CN116829146A

CN116829146A - 包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的用于治疗脑部疾病的复合药物组合物

Info

Publication number: CN116829146A
Application number: CN202180092279.9A
Authority: CN
Inventors: 李知贤; 金垠静
Original assignee: Dr Noah Biotechnology Co ltd
Current assignee: Dr Noah Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-01-28
Filing date: 2021-10-28
Publication date: 2023-09-29
Also published as: AU2021423178A9; CA3203537A1; KR20220109296A; KR102784009B1; WO2022163971A1; AU2021423178A1; JP2024505458A; EP4285901A1; KR20240151718A; EP4285901A4

Abstract

本发明涉及一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的用于治疗脑部疾病的复合药物组合物，更具体地涉及一种用于预防或治疗脑部疾病的组合物，所述组合物包含：在神经元保护和神经元分化促进方面表现出协同作用的胆碱酯酶抑制剂以及抗氧化剂。

Description

包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的用于治疗脑部疾病的复合药物组合物

技术领域

本申请要求享有2021年1月28日提交的韩国专利申请号10-2021-0012659的优先权，其整个说明书通过引用全文并入本文。

本发明涉及一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的用于治疗脑部疾病的复合药物组合物，更具体地涉及一种用于预防或治疗脑部疾病的组合物，该组合物包含：在神经元保护和神经元分化促进方面表现出协同作用的胆碱酯酶抑制剂以及抗氧化剂。

背景技术

根据2010年韩国统计公布的数据，65岁及以上老年人占2011年总人口的11.4％，预计到2050年将达到37.4％，使韩国成为超老龄社会。随着近几年老龄化问题已成为社会问题，公众对老年人群的特点和老年人的福利(包括住房、健康、文化和休闲)方面的兴趣越来越大，对统计数据的需求也日益增加。

这种转变的核心是老龄化人口的增长，这使得慢性变性疾病成为比过去50年中已成为死亡主要原因的急性传染病更大的问题。在慢性变性疾病中，脑血管疾病是非常重要的一种，在单因死亡率方面排名第二。

这些脑血管疾病可分为两种主要类型。一种是由脑出血引起的出血性脑部疾病，另一种是由大脑血管堵塞引起的缺血性脑部疾病。出血性脑部疾病最常见于交通事故，而缺血性脑部疾病更常见于老年人。

在短暂性脑缺血的情况下，大脑的氧气和葡萄糖供应被切断，导致神经元经历ATP减少和水肿，造成大范围脑损伤。神经元死亡发生在脑缺血后相当长的一段时间，称为迟发性神经元死亡。在使用蒙古沙鼠短暂性前脑缺血模型的实验中，已经报道了迟发性神经元死亡，其中在诱导5分钟脑缺血之后4天，在海马体CA1区观察到神经元死亡(Kirino T,SanoK.Acta Neuropathol.,62:201-208,1984；Kirino T.Brain Res.,239:57-69,1982)。

脑缺血引起的神经元死亡有两种普遍公认的机制。一种是兴奋性神经元死亡机制，其中脑缺血导致过量的细胞外谷氨酸蓄积，并且这种增加的谷氨酸由于过量的细胞内钙蓄积而导致神经元死亡(Kang TC等人,J.Neurocytol.,30:945-955,2001)，另一种是氧化性神经元死亡，它是由于缺血-再灌注过程中突然氧合导致自由基增加而引起DNA和细胞质损伤所致(Won MH等人,Brain Res.,836:70-78,1999；Sub AY.,Chen YM.,J.Biomed.Sci.,5:401-414,1998；Flowers F,Zimmerman JJ.New Horiz.6:169-180,1998)。

在这些机制研究的基础上，人们开展了许多研究，以确定有效抑制脑缺血期间神经元死亡的物质或阐明其机制。然而，目前能有效抑制脑缺血所致的神经元死亡的物质还很少。

组织型纤溶酶原激活剂是迄今为止FDA批准的唯一脑缺血治疗方法，它是一种血栓溶解剂，这意味着它会溶解引起脑缺血的血栓，使得可以更快地供应氧和葡萄糖。因此，它不直接保护神经元，所以需要快速使用，并且因为它是血栓溶解剂，因此如果过量或频繁使用，会使血管壁变薄，最终引起出血性脑血管疾病。此外，在MK-801(一种有效抑制早期钙离子流入的钙离子通道阻滞剂)的情况下，曾进行了临床试验，但由于该药物的副作用而被放弃。在日本，三菱公司的依达拉奉(edaravone)是一种合成抗氧化剂，由于在日本的临床试验取得了成功，因此仅在日本被用作世界上唯一一种治疗严重痛风的药物，年销售额达3000亿韩元，但可以说，尽管担心副作用，但由于缺乏药物，它仍在使用。

另一方面，由于认知功能障碍例如阿尔茨海默病主要发生在60岁以上的老年人群中，因此考虑到韩国人口的老龄化(其进展速度非常快)和严重的心理困扰以及不仅对患者自身，而且对其家庭、社会和国家造成的经济负担，对这些疾病发病机理的研究是必不可少的。此外，这方面的研究迫切需要开发能够预防或改善疾病的有效药物，目前的药物只能改善疾病症状或减缓疾病的进展。

阿尔茨海默病的病因可分为外部因素和内部因素，外部因素包括年龄、遗传原因和由环境影响引起的毒性物质，内部因素包括由于乙酰胆碱浓度降低而引起的神经传递减少、由于细胞因子而引起的神经炎症、由于β-淀粉样蛋白聚集和tau蛋白过度磷酸化而引起的细胞毒性，以及由于氧化应激而引起的神经元死亡。神经元死亡已被指出是许多脑部疾病的基本病理，已经对引发细胞死亡的因素和分子机制进行了深入研究。然而，之前开发的蛋白水解酶和广谱细胞凋亡抑制剂受困于副作用和降低的临床有效性。

发明详述

技术问题

因此，发明人对临床安全的公开物质进行了开发用于治疗缺血性脑部疾病和神经变性疾病的协同治疗组合的初步研究，发现多奈哌齐与N-乙酰半胱氨酸的组合比单独使用每种药物具有显著增强的神经保护和分化促进作用，并完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

此外，本发明的目的是提供一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

此外，本发明的目的是提供一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

此外，本发明的目的是提供一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

此外，本发明的目的是提供一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

此外，本发明的目的是提供一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

此外，本发明的目的是提供一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

本发明的另一个目的是提供一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

此外，本发明的目的是提供一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

此外，本发明的目的是提供一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

本发明的另一个目的是提供一种治疗除人以外的动物的缺血性脑部疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

本发明的另一个目的是提供一种治疗除人以外的动物的神经变性疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

本发明的另一个目的是提供胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗缺血性脑部疾病的药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供一种治疗缺血性脑部疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

本发明的另一个目的是提供胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供一种治疗神经变性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

技术方案

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

此外，本发明提供了一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

此外，本发明提供了一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

此外，本发明提供了一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

此外，本发明提供了一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

此外，本发明提供了一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

此外，本发明提供了一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

此外，本发明提供了一种由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

此外，本发明提供了一种基本上由胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂组成的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种治疗除人以外的动物的缺血性脑部疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种治疗除人以外的动物的神经变性疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗缺血性脑部疾病的药物中的用途。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种治疗缺血性脑部疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种治疗神经变性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

以下，将对本发明进行详细描述。

本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物。

本发明提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物。

在本发明中，“胆碱酯酶抑制剂”是指抑制神经递质乙酰胆碱的酶促降解，从而增加乙酰胆碱在突触间隙中作用的持续时间和水平的化合物。有两种酶主要负责乙酰胆碱的分解，即乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。“胆碱酯酶抑制剂”包括抑制或降低这些酶中的一者或二者的作用的物质。

在本发明的组合物和方法中，胆碱酯酶抑制剂被认为是药学上有效的。如本文所用的，“药学上有效的”是指胆碱酯酶抑制剂对人是治疗有用的。因此，该术语不包括用作杀虫剂的胆碱酯酶抑制剂，例如涕灭威(2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-(甲基氨基甲酰基)肟)、克百威(2,3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃基-甲基氨基甲酸酯)和甲萘威(甲基氨基甲酸1-萘基酯)，也不包括对人类足以致命的用作化学武器的胆碱酯酶抑制剂，例如沙林(2-(氟-甲基磷酰基)氧基丙烷)、VX(S-[2-(二异丙基氨基)乙基]-O-乙基甲基硫代膦酸酯)和索曼(soman)(3-(氟-甲基-磷酰基)氧基-2,2-二甲基-丁烷)。大多数胆碱酯酶抑制剂、杀虫剂和化学武器是准可逆或不可逆的；大多数药学上有效的胆碱酯酶抑制剂是可逆的。

药学上有效的胆碱酯酶抑制剂是本领域熟知的。例如，它们可包括但不限于7-甲氧基他克林、阿伐美林、安贝氯铵(ambenonium)、安塞克林(anseculin)、槟榔碱、西维美林、胞磷胆碱、地美溴铵(demacarium)、多奈哌齐、依酚氯铵(edrophonium)、依斯的明、筒箭毒(fasciculin)、庚基-毒扁豆碱、石杉碱甲及其类似物、艾考哌齐、伊匹达克林、利诺吡啶、美曲磷酯、米拉美林、新斯的明、nomeostigmine、吡斯的明、去甲吡斯的明(norpyridostigmine)、他克林、毒扁豆碱、利斯的明、subcomeline、舒罗吖啶、他克林类似物、他克林、他沙利定、维吖啶、占诺美林、齐罗硅酮(zifrosilone)、伊托必利、阿考替胺、石杉碱、加兰他敏以及它们的盐，并且最优选地，该胆碱酯酶抑制剂可以是多奈哌齐。

多奈哌齐是具有下式1所示结构的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病中的轻度至中度痴呆。在阿尔茨海默病中，据报道大脑中会发生胆碱能神经系统紊乱，多奈哌齐通过增加大脑中的乙酰胆碱来激活大脑中的胆碱能神经元。目前商业上使用的多奈哌齐是片剂(丸剂)的形式，并且以口服药物的形式给予患有阿尔茨海默病的患者。

[式1]

作为多奈哌齐的药学上可接受的盐，与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是可用的。酸加成盐从下述酸得到：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸；以及无毒的有机酸，例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸(alkanoate)、羟基链烷酸和链烷二酸(alkanedioate)、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸。可以使用的这些药学上无毒的盐包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐(toxybenzoate)、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐，但不限于这些。

在本发明中，“抗氧化剂”是一种通过除去体内产生的活性氧而帮助保护人体免受氧化应激的物质，其类型是本领域公知的。例如，抗氧化剂可包括N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、α-硫辛酸、东莨菪亭、连翘苷、异阿魏酸、γ-谷维素、反式茴香脑、硫辛酸、半胱胺、没食子酸、丹酚酸、维生素E、高乌甲素、L-硒代甲硫氨酸、硒、辅酶Q10、维生素A、儿茶素、daltro等，但不限于这些，优选地，它可以是N-乙酰半胱氨酸、α-硫辛酸、daltron或它们的盐，最优选地，它可以是N-乙酰半胱氨酸或其盐。

N-乙酰半胱氨酸是一种具有下式2的结构的用于抑制氧化应激的药物，其在约50年前开发并主要用作祛痰药或用于治疗对乙酰氨基酚(其是一种镇痛药)中毒。已知N-乙酰半胱氨酸通过直接与过氧化物、过氧化氢、羟基自由基等反应以降低氧化应激或通过提供半胱氨酸(谷胱甘肽生物合成的原料)间接促进谷胱甘肽的合成而表现出抗氧化作用。几十年来，N-乙酰半胱氨酸被广泛应用于各种临床领域，例如急性呼吸窘迫综合征的治疗、急性肺型氧中毒的治疗，以及预防造影剂引起的急性肾衰竭，并且被认为是一种无副作用的安全药物。

[式2]

根据本发明的一个实施方案，证实了与单独的药物相比，包含多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸的组合药物具有显著更好的神经元细胞保护和分化促进作用。

因此，与单独使用每种药物相比，包含多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸的本发明组合物可以在更低剂量下表现出更加改善的效果，因此其具有减少副作用和改善脑部疾病治疗效果(即协同作用)的优点。

具有作用A和作用B的两种单一化合物的Bliss药物独立组合反应C为：C ＝ A+ B- A* B，其中每个作用表示为0至1的分级抑制值(参见Bliss (1939)Annals of AppliedBiology)。Bliss值定义为实验反应与所计算的独立Bliss值之间的差异，指示所组合的两种组分的作用是叠加的还是协同的。

Bliss值为零(0)，被认为是叠加性的。术语“叠加的”是指将两种类型的目标药物组合的结果是每种药物的各自效果的总和。

术语“协同作用”或“协同的”用于表示两种药物组合的反应大于单个药物反应的总和。更具体地，在体外环境中，协同作用的一种衡量标准被称为“Bliss协同作用”。Bliss协同作用是指超过由先前定义的Bliss值所确定的“Bliss独立值”。如果Bliss值大于0，则认为是协同作用的指征。当然，本发明中使用的“协同作用”的概念包括通过其它和/或替代方法测量的体外协同作用。

在本发明中，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合在体外的生物效应(包括但不限于抗炎效应)大于或等于该组合的单个组分的总和的事实可能与Bliss值相关。此外，本文所用的“协同作用”包括其中组分的组合表现出等于或大于单个组分之和的活性的情况，其可通过其它和/或替代的方法测量。

在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物用于治疗脑部疾病，有效量的胆碱酯酶抑制剂或其药学上有效的盐、衍生物或代谢物可与有效量的抗氧化剂或其药学上有效的盐以足以实现协同作用的量组合。

在本发明的一个实施方案中，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂可以1:0.1至2000的摩尔比，优选以1:1至1000的摩尔比，更优选以1:50至500的摩尔比，甚至更优选以1:100至400的摩尔比，最优选以1:100至350的摩尔比组合。

在本发明中，缺血性脑部疾病也称为脑血管疾病，并且可包括但不限于由于血栓形成、栓塞、脑血管增厚、脑血管闭塞等引起的向脑供血的血管中的任何病理异常。缺血性脑部疾病的非限制性实例可包括中风、脑出血、脑梗塞、头部创伤、脑循环代谢紊乱、血管性痴呆和脑功能性昏迷。

在本发明中，神经变性疾病可选自以下各项：阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、认知功能障碍、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、橄榄体-脑桥-小脑萎缩(OPCA)、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性震颤、皮质基底节变性、弥漫性路易体病、帕金森-ALS-痴呆综合征、尼曼-匹克病和皮克病，但不限于这些。

认知功能障碍，由于与衰老密切相关，因此可包括但不限于任何其中部分神经系统或整个大脑中迅速发生神经细胞异常死亡，导致大脑和脊髓功能丧失，从而降低认知能力的疾病，这与正常衰老过程不同。认知功能障碍的非限制性实例可包括轻度认知障碍、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体病、皮质基底节变性、学习障碍、失认症、健忘症、失语症、失用症和谵妄。

“预防”是指降低病理现象的频率或严重程度的任何操作。预防可以是完全的或部分的。在这种情况下，这可能意味着与不使用组合物的情况相比，个体癌变的症状减少的现象。

“治疗”是指在临床上干预以改变待治疗靶标或细胞的天然过程的任何行为，其可在临床病症进展时进行或阻止它。

期望的治疗效果可包括预防疾病的发生或复发、缓解症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、降低疾病进展的速率、缓解或暂时缓解疾病状况，或改善预后。

在本发明的组合物中，多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸可以同时、分别或依次施用，并且多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸可以在体内共同起作用以表现出脑部疾病预防或治疗活性。

通常，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂将作为组合物同时施用，然而，即使在交错的时间将每种活性剂施用至人体，通过在体内分别施用的每种活性成分的同时作用，也可以获得同等水平的治疗活性。

具体地，“同时施用”是指通过相同的施用途径将两种活性成分一起施用，或基本上同时通过相同或不同的施用途径分别施用(例如两次施用之间的时间间隔为15分钟或更短)。分别施用是指两种活性成分以一定的时间间隔(例如相隔3天)通过相同或不同的施用途径进行施用。依次施用是指根据患者的疾病状态，通过相同或不同的施用途径以一定的前述和下述规则施用两种活性成分。

施用途径可以是口服或肠胃外。肠胃外施用可包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、鞘内、心内、经皮、皮下、鞘内、脑室内(脑室下区域)、脑内、腹腔内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠施用。

本发明的药物组合物可以仅包含药学有效量的多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸，或者可以还包含药学上可接受的载体。“药学有效量”是指产生大于或等于阴性对照的反应的量，优选地是在治疗或预防脑部疾病中通过共施用两种活性成分达到足以延长寿命、改善运动、抑制神经炎症、抑制神经元细胞死亡或促进神经元细胞分化的量。

根据施用途径，本发明的药物组合物可以多种方式与药学上可接受的载体一起通过本领域已知的方法进行配制，以产生组合胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的协同作用。“药学上可接受的”是指生理上可接受的组合物，并且当对人施用时是无毒的，其不干扰活性成分的作用并且通常不会引起胃肠紊乱、过敏反应(例如头晕)或类似反应。载体包括所有种类的溶剂、分散介质、水包油或油包水乳剂、水性组合物、脂质体、微珠和微体。

该组合物中包含的药学上可接受的载体是通常用于药物制剂中的那些，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。其它药学上可接受的载体是本领域已知的。

除了上述成分之外，药物组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂等。具体地，对于口服施用，可以使用粘合剂、活性剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、着色剂或调味剂等，对于注射剂，可以使用缓冲剂、防腐剂、非流动剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等的混合物，对于局部施用，可以使用基质、赋形剂、润滑剂、防腐剂等。

此外，本发明的组合物可以常规药物制剂的形式使用。肠胃外制剂包括无菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂或冻干制剂、注射剂、透皮制剂、鼻吸入剂等，对于口服施用，其可配制为片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂或糯米纸剂。在注射剂的情况下，它们可以制备成单剂量安瓿或多剂量制剂。在注射剂的情况下，它们必须是无菌的，并防止被微生物例如细菌和真菌污染。用于注射剂的合适载体的实例包括但不限于溶剂或分散介质，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其混合物和/或植物油。更优选地，合适的载体包括Hanks溶液、林格溶液、含有三乙醇胺的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或等渗溶液，例如无菌注射用水、10％乙醇、40％丙二醇和5％右旋糖。为了保护注射剂免受微生物污染，注射剂还可含有各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。此外，在大多数情况下，注射剂还可包含等渗剂，例如糖或氯化钠。

此外，本发明的药物组合物可以通过允许将活性物质转运至靶位点的任何装置进行施用。优选的施用方式和制剂包括静脉内、皮下、皮内、肌内或滴注。注射制剂可使用水性溶剂(例如盐水或静脉内溶液)、非水性溶剂(例如植物油、高级脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、醇(例如乙醇、苯甲醇、丙二醇或甘油)等)来制备，并且包含医药载体，所述医药载体例如防止腐败的稳定剂(例如抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、BHA、生育酚、EDTA等)、乳化剂、调节pH的缓冲剂，以及抑制微生物生长的防腐剂(例如硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苯甲醇等)。使用本发明的组合物治疗或预防神经变性疾病的方法包括向有需要的个体施用有效量(药学有效量)的本发明的治疗组合物。药学有效量可以由本领域技术人员基于医学领域公知的因素容易地确定，所述因素例如疾病类型、患者的年龄、体重、健康状况、性别、患者对药物的敏感性、施用途径、施用方法、剂量数、治疗持续时间，以及联合使用或同时使用的药物。

此外，本发明的药物组合物可以使用本领域已知的方法进行配制，以便在施用于哺乳动物后提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。

本发明组合物的总有效量可以以单次剂量施用或在延长的时间期间以多剂量的分次治疗方案施用至患者。根据疾病的严重程度，本发明的药物组合物可以具有不同量的活性成分。本发明的药物组合物的优选总体剂量可以是每天每千克患者体重约0.01μg至10000mg，最优选0.1μg至500mg。然而，应当注意，向患者施用的药物组合物的有效剂量不仅由配制方法、施用途径和治疗次数决定，还由多种因素决定，包括患者的年龄、体重、健康状况、性别、疾病的严重程度、饮食和排泄率，并且根据这些考虑，本领域普通技术人员将能够确定本发明组合物的适当的有效剂量。本发明的药物组合物在其配制、施用途径和施用方法方面没有特别限制，只要它们表现出本发明的效果即可。

根据施用的方法和途径，可以将本发明的组合物配制为使组分多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸同时包含在一种制剂中，或者可以分别配制每种组分，并根据施用单位(例如每天或每天一次)而包含在一个包装中。分别配制的多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸的剂型可以相同或不同。配制本发明的药物组合物的具体方法以及可包含在该制剂内的药学上可接受的载体是如上文关于药物组合物所述的，并参考本领域已知的那些。

本发明还提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物。

本发明还提供了一种包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物。

本发明的食品组合物包括所有形式的功能性食品、营养补充剂、保健食品和食品添加剂。

上述类型的食品组合物可根据本领域已知的常规方法制备成各种形式。例如但不限于，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂可以是液化的、粒化的、胶囊化的和粉末状的，用于以茶、果汁和饮料的形式食用。此外，多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸可以通过将它们与目前已知对感染性疾病有效的活性成分混合而配制成组合物。此外，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂可以添加到饮料(包括酒精饮料)、水果及其加工产品(例如罐装、瓶装、果酱、橘子酱等)、鱼、肉及其加工产品(例如火腿、咸牛肉香肠等)、面包和面条(例如乌冬面、荞麦面、拉面、意大利面、通心粉等)、果汁、各种饮料、饼干、麦芽、乳制品(例如黄油、奶酪等)、可食用植物油、人造黄油、植物蛋白、蒸煮食品、冷冻食品、各种调味品(例如味噌、酱油、调味酱等)等，包括但不限于功能性食品。此外，胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂可以配制成粉末或浓缩物形式，用作添加剂。

本发明的食品组合物中的多奈哌齐和N-乙酰半胱氨酸的优选量包括但不限于占最终制备的食品的0.1至90重量％。更优选地，本发明的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分的食品组合物可以以保健功能食品或膳食补充剂的形式制备，特别是与已知有效对抗感染性疾病的活性成分组合。

本发明还提供了一种治疗除人以外的动物的缺血性脑部疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

本发明还提供了一种治疗除人以外的动物的神经变性疾病的方法，该方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

本发明提供了胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗缺血性脑部疾病的药物中的用途。

本发明提供了一种治疗缺血性脑部疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

本发明提供了胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。

本发明提供了一种治疗神经变性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

本发明的“有效量”是指当施用于个体时，表现出改善、治疗、预防、检测、诊断或抑制或减少缺血性脑部疾病和神经变性疾病的效果的量，“个体”可以是动物，优选动物，包括哺乳动物，特别是人，并且可以是源自动物的细胞、组织、器官等。个体可以是需要所述效果的患者。

本发明的“治疗”综合地是指改善缺血性脑部疾病和神经变性疾病或所述疾病的症状，其可包括治愈、基本上预防、或改善缺血性脑部疾病和神经变性疾病的状况，并且包括缓解、治愈或预防由所述疾病引起的一种或大多数症状，但不限于这些。

在本发明中，术语“包含”与“包括”或“特征在于”同义使用，并且在组合物或方法中，不排除未提及的其它组分要素或方法步骤。术语“由…组成”是指排除未另外指定的其它要素、步骤或成分。术语“基本上由…组成”是指在组合物或方法的范围内，包括所描述的组成要素或步骤，以及基本上不影响其基本性质的组成要素或步骤。

有益效果

与单独施用相比，通过组合施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂，本发明的组合物可以表现出对缺血性脑部疾病和神经变性疾病的增强的预防和治疗效果，其具有减少由每种药物过量施用或长期施用所引起的副作用的效果。

附图说明

图1是评价诱导神经细胞(SH-SY5Y)的氧化应激之后，多奈哌齐单用、N-乙酰半胱氨酸(NAC)单用或多奈哌齐+NAC联用(NDC-002)的治疗后活性氧减少量(抗氧化作用)的结果。

图2是通过测量多奈哌齐或NAC单独或联合治疗与脂多糖(LPS)(一种炎症应答诱导物质)一起处理后在小胶质细胞(BV2细胞)中产生的白介素-6(IL-6)水平来评价抗炎作用的结果。

图3是测量多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC组合治疗用LPS处理后的小胶质细胞中产生的NO浓度的结果。

图4是通过测量在多奈哌齐和抗氧化剂类药物联合治疗用LPS处理后所产生的NO的量来评价NAC样药物对小胶质细胞的抗炎作用的结果。

图5是通过测量多奈哌齐和抗氧化剂类药物联合治疗用LPS处理后的活细胞数来评价NAC样药物对小胶质细胞的细胞毒性的结果。

图6是测量多奈哌齐单用、抗氧化剂类药物单用或多奈哌齐+抗氧化剂类药物联合治疗用LPS处理后的小胶质细胞中产生的NO浓度的结果。

图7是评价在神经祖细胞(ReNcell VM)中多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后运动神经元标志物HB9的表达水平的结果。

图8是通过测量在神经祖细胞中胆碱酯酶抑制剂药物和NAC联合治疗后运动神经元标志物HB9的表达水平和活细胞数目来评价多奈哌齐样药物的分化促进效果和细胞毒性的结果。

图9是通过测量在神经祖细胞中多奈哌齐和抗氧化剂类药物联合治疗后运动神经元标志物HB9的表达水平来评价NAC样药物的分化促进作用的结果。

图10是通过测量在神经祖细胞中多奈哌齐和抗氧化剂类药物联合治疗后的活细胞数来评价NAC样药物的细胞毒性的结果。

图11是在小鼠胎脑的原代培养神经元中多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后，测量参与突触可塑性调节的PSD-95和pCREB的表达差异的结果。

图12是在中风-再灌注动物模型诱导21天后，多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后第1、3、7、14、21天通过转棒潜伏期试验(Rotarod latency test)的恢复增加来评价组合化合物与单一化合物相比的运动功能恢复效果的结果。

图13是在中风-再灌注动物模型诱导21天后，立即采取多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后脑损伤程度的定量结果。

具体实施方式

以下通过下述实施方案对本发明进行了详细描述。然而，以下实施方案旨在举例说明本发明，并且本发明不受它们的限制。

实施例1：多奈哌齐+NAC组合药物的抗氧化作用

在脑血管疾病中，缺血性中风由于缺血区域血流量减少而产生大量自由基，导致氧化的代谢物积累。这些自由基可引起氧化应激，其会影响许多器官，包括脑细胞。为了使来自自由基的损害最小化，细胞会激活抗氧化剂和抗氧化酶以除去自由基中间体，并抑制氧化反应以保护细胞和身体。

在本发明中，将神经元细胞(SH-SY5Y)用H₂O₂处理以诱导氧化应激，并且在用对照、单用多奈哌齐(5μM)、单用N-乙酰半胱氨酸(NAC)(5μM)和多奈哌齐(2.5μM)+NAC(2.5μM)联合治疗后测量反应性氧物质(ROS)的产生。

结果，如图1所示，与对照组相比，联合治疗组中ROS显著减少，并且与多奈哌齐和NAC单一治疗组相比，联合治疗组显示减少率显著提高，这表明联合治疗对抗氧化作用具有协同作用(**P<0.01，****P<0.0001，单因素方差分析)。

实施例2：多奈哌齐+NAC组合药物的抗炎作用

在本发明中，用LPS处理小胶质细胞(BV2细胞)以产生炎症反应，并且在多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后测量一氧化氮(NO)或炎症标志物(IL-6)的表达，以确定药物的神经炎症缓解作用。

用LPS处理小胶质细胞以诱导炎症反应，并在多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后测量炎症标志物IL-6的表达，观察到多奈哌齐+NAC联合治疗的抗炎效果最显著，如图2所示(****P<0.0001，单因素方差分析)。

如图3所示，定量了用LPS处理小胶质细胞之后，在多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗后NO产量的减少，证实了与相同浓度的单一药物相比，多奈哌齐+NAC的组合表现出显著增强的抗炎作用(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，单因素方差分析)。

为了证实在多奈哌齐和NAC的联合治疗中观察到的抗炎作用是否也在多奈哌齐、NAC和类似药物的组合中观察到，通过测量用LPS处理的小胶质细胞在与多奈哌齐类似的抗氧化剂药物(22种类型)+NAC的联合治疗后产生的NO量和活细胞数，在所述类似药物的药物组合中未显示细胞毒性的浓度下证实了抗炎作用。

结果，如图4和5所示，与仅LPS组相比，多奈哌齐+抗氧化剂联合治疗也显示出NO的显著降低，如图6所示，与相同浓度的单一药物相比，多奈哌齐+抗氧化剂联合治疗的效果被证实是协同的(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，单因素方差分析)。

实施例3：多奈哌齐+NAC组合药物的神经祖细胞分化作用

采取单用多奈哌齐、单用NAC和多奈哌齐+NAC联合治疗可分化成神经元和胶质细胞的神经祖细胞ReNcell VM(永生化的人神经祖细胞系)，然后用可选择性和特异性地结合运动神经元的抗体(抗HB9抗体)进行免疫染色。然后，通过分析HB9阳性信号的水平确定运动神经元的数目，并测量神经祖细胞分化为运动神经元的程度。

结果证实，与每个单独物质治疗组相比，联合治疗组在促进神经祖细胞分化方面显示出协同作用，如图7所示(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，单因素方差分析)。

为了证实多奈哌齐以外的乙酰胆碱酯酶抑制剂+NAC的联合治疗以及多奈哌齐+抗氧化剂联合治疗的情况下，神经祖细胞是否具有向运动神经元分化的能力，分别用与多奈哌齐相似的胆碱酯酶抑制剂(8种类型)+NAC、或多奈哌齐+与NAC相似的抗氧化药物(15种类型)处理神经祖细胞，并测定HB-9水平和活细胞数，证实了类似药物组合促进运动神经元细胞分化的作用和细胞毒性。

结果，如图8所示，与对照组相比，8种多奈哌齐样药物+NAC的联合治疗显示出显著增加的向运动神经元的分化促进作用。此外，如图9和图10所示，与对照组相比，15种多奈哌齐+NAC样药物的联合治疗也证实了显著增加的向运动神经元的分化促进作用，如同在多奈哌齐+NAC的联合治疗中所见到的(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，单因素方差分析)。

实施例4：多奈哌齐+NAC组合药物的增强突触可塑性作用

多奈哌齐单用、NAC单用或多奈哌齐+NAC联合治疗小鼠原代神经元培养物，并通过蛋白质印迹法测定突触可塑性的生物标志物PSD-95和pCREB的表达。

结果，如图11所示，与对照组相比，多奈哌齐+NAC联合治疗组中的PSD-95表达增加和pCREB增加都具有协同趋势，证实了多奈哌齐+NAC组合药物的突触可塑性增强作用(**P<0.01，单因素方差分析)。

作为参考，存在类型特异性生物标志物以鉴定增强认知和记忆功能。它们包括通过抑制神经元细胞死亡、抑制β淀粉样蛋白形成和积累、抑制神经炎症、调节神经递质产生、分泌和代谢以及调节突触可塑性而带来的神经保护作用。

突触可塑性的调节是一种重要的认知效应，它参与神经元之间的信号传导，其生物标志物包括：突触后致密区蛋白-95(PSD-95)、CREB和BDNF。

突触后致密区蛋白-95(PSD-95)是重要的功能分子家族，是突触后致密区(PSD)的一部分，并在诱导长期增强作用(LTP)中起重要作用，包括NMDA受体和CaMKII。通过直接或间接结合神经连接蛋白(neuroligin)、NMDA受体、AMPA受体和钾离子通道，它们在突触可塑性和LTP期间突触变化的安全性中起重要作用(Ehrlich等人,PSD-95is required foractivity-driven synapse stabilization,PNAS2007./Nagura等人,Impaired synapticclustering of postsynaptic density proteins and altered signal transmissionin hippocampal neurons,and disrupted learning behavior in PDZ1 and PDZ2ligand binding deficient PSD-95knockin mice,Molecular Brain,2012.)。

另一方面，cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是一种与涉及记忆和突触可塑性的各种基因的启动子位点结合的转录因子，且已知CREB的激活诱导参与记忆形成和巩固的基因(例如BDNF)的转录(Mizuno等人,CREB phosphorylation as a molecular marker ofmemory processing in the hippocampus for spatial learning.Behavioural BrainResearch,2002./Kida等人,Functional roles of CREB as a positive regulator inthe formation and enhanced of memory,Brain Research Bulletin,2014)。

因此，可以得出结论，多奈哌齐+NAC联合治疗协同地增加PSD-95和pCREB表达，将对改善认知和记忆具有协同作用。

实施例5：在体内实验模型中证实多奈哌齐+NAC联合用药与单一药物相比的协同作用

使用斯普拉格-道利大鼠(SD大鼠)的脑梗塞-再灌注模型建立中风模型，并在所述脑梗塞-再灌注模型后立即静脉内注射单独的多奈哌齐、单独的NAC和多奈哌齐+NAC组合(NDC-002)21天。

使用中风实验动物模型中的运动协调性的代表性试验，即，转棒潜伏期试验，并在单用多奈哌齐、单用NAC和多奈哌齐+NAC联合治疗后的第1、3、7、14和21天测量动物的运动功能，相对第1天的结果分析运动功能的恢复率。

结果，如图12所示，证实了与溶媒施用组相比，仅有NDC-002施用组显示出恢复率的显著性增加，表明NDC-002组合药物的运动功能恢复效果。(**P<0.01，单因素方差分析)。

此外，与仅施用多奈哌齐或仅施用NAC的组相比，施用多奈哌齐+NAC组合药物的组中运动功能的恢复率显示出显著增加，证实了NDC-002组合药物在运动功能恢复中的协同作用(###P<0.001，单因素方差分析)。

在中风-再灌注模型后立即施用单独的多奈哌齐、单独的NAC和多奈哌齐+NAC组合药物21天，之后采用神经元(NeuN)、小胶质细胞(GFAP)标记抗体和细胞核染色溶液(DAPI)对脑组织进行免疫组织化学染色，从而分析脑损伤程度(*P<0.05，单因素方差分析)。

如图13所示，证实了与溶媒施用组相比，仅有NDC-002组合药物施用组显示出脑损伤程度的显著降低。

工业实用性

与单独施用相比，通过共施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂，本发明的组合物可表现出增强的脑部疾病预防和治疗效果，并且可减轻因每种药物的过量或长期施用而引起的副作用，因此具有很高的工业实用性。

Claims

1.用于预防或治疗缺血性脑部疾病的药物组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缺血性脑部疾病选自下述：中风、脑出血、脑梗塞、头部创伤、脑循环代谢紊乱、血管性痴呆和脑功能性昏迷。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂是至少一种选自下述的物质：7-甲氧基他克林、阿伐美林、安贝氯铵、安塞克林、槟榔碱、西维美林、胞磷胆碱、地美溴铵、多奈哌齐、依酚氯铵、依斯的明、筒箭毒、庚基-毒扁豆碱、石杉碱甲及其类似物、艾考哌齐、伊匹达克林、利诺吡啶、美曲磷酯、米拉美林、新斯的明、nomeostigmine、吡斯的明、去甲吡斯的明、他克林、毒扁豆碱、利斯的明、subcomeline、舒罗吖啶、他克林类似物、他克林、他沙利定、维吖啶、占诺美林、伊托必利、阿考替胺、石杉碱、加兰他敏和齐罗硅酮，或它们的盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂是至少一种选自下述的物质：N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、α-硫辛酸、东莨菪亭、连翘苷、异阿魏酸、γ-谷维素、反式茴香脑、硫辛酸、半胱胺、没食子酸、丹酚酸、维生素E、高乌甲素、硒、辅酶Q10、维生素A、儿茶素、daltron和L-硒代甲硫氨酸，或它们的盐。

5.用于预防或治疗神经变性疾病的药物组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述神经变性疾病选自下述：阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、认知功能障碍、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、橄榄体-脑桥-小脑萎缩(OPCA)、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性震颤、皮质基底节变性、弥漫性路易体病、帕金森-ALS-痴呆综合征、尼曼-匹克病和皮克病。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物展现出神经元分化促进作用。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂和所述抗氧化剂是同时、分别或依次施用。

9.用于预防或改善缺血性脑部疾病的食品组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分。

10.用于预防或改善神经变性疾病的食品组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂作为活性成分。

11.根据权利要求9或10所述的食品组合物，其中所述食品是保健功能食品。

12.治疗除人以外的动物的缺血性脑部疾病的方法，所述方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

13.治疗除人以外的动物的神经变性疾病的方法，所述方法包括同时、分别或依次施用胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂。

14.胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗缺血性脑部疾病的药物中的用途。

15.治疗缺血性脑部疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。

16.胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。

17.治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含胆碱酯酶抑制剂和抗氧化剂的组合物。