CN116782885A - 固体δ9-四氢大麻酚(δ9-thc)组合物 - Google Patents
固体δ9-四氢大麻酚(δ9-thc)组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种固体Δ9‑THC组合物，其含有Δ9‑THC和粉末形成物，并且具有形成可流动的Δ9‑THC粉末的Δ9‑THC与粉末形成物的摩尔比。该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β‑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2‑羟丙基‑β‑环糊精(HPbCD)和三甲基‑β‑环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。本发明还涉及制备本发明的固体Δ9‑THC组合物的方法。Δ9‑THC可以是合成的Δ9‑THC，也可以是提取的Δ9‑THC。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月17日提交的美国专利申请63/053,205；2021年2月26日提交的美国专利申请63/154,151；和2021年2月26日提交的美国专利申请63/154,153的优先权。每个申请的公开内容通过引用并入本文。
背景技术
长期以来，大麻一直是许多文化中的一种传统药物和药品。直到20世纪初，大麻一直被用于治疗从哮喘到偏头痛的各种疾病。关于天然大麻素化合物的概述，参见DavidT.Brown ed.,Cannabis,Hardwood Academic Publishers 1998,ISBN 90-5702-291-5。四氢大麻酚(THC)，更具体地说是(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)及其异构体，是大麻中的作用于精神的活性成分。最近，尽管Δ9-THC是一种受管制的物质，但已发现它作为刺激食欲和止吐的治疗用途。市售Δ9-THC产品的一个实例是(通用名屈大麻酚)。目前，Δ9-THC产品被制成用于口服的软明胶胶囊，其中药物溶解在油中。缺点是在这种制剂中，Δ9-THC不稳定。因此，必须将其储存在低温(4℃)下。Δ9-THC对光、氧和热化学不稳定。化合物的低稳定性和将药物制剂储存在冰箱中的需要是药物产品的严重缺点。因此，需要Δ9-THC的稳定制剂，其可以例如在环境条件下长时间储存。
此外，纯化的Δ9-THC是一种粘稠、棕色、粘性的树脂状材料，与松树树液和/或橡胶泥相似。因此，Δ9-THC非常难以配制，并且不易于掺入通常可用于其它固体药物化合物的标准剂型中。鉴于与其制剂相关的困难，需要一种方法来获得这种固体粉末状态的药物。
因此，还需要含有特定的、已知量的Δ9-THC的Δ9-THC制剂，其可用于制备用于治疗用途的Δ9-THC药物组合物。可流动粉末提供了开发其他剂型的可能性，例如用于肺部递送的干粉制剂和用于口服或舌下施用的片剂。存在固体Δ9-THC组合物的需求，而本发明满足了这种需求。
发明内容
本发明涉及固体Δ9-THC组合物，其包含、基本上由或由Δ9-THC和粉末形成物(powder former)组成，具有可形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比，并且其中粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。在一些实施方案中，Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比可以在约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。在一种固体Δ9-THC组合物中，粉末形成物是阿斯巴甜。在另一种固体Δ9-THC组合物中，粉末形成物是咖啡因。在另一种固体Δ9-THC组合物中，粉末形成物是L-缬氨酸。
本发明还涉及制备固体Δ9-THC组合物的方法，包含、基本上由或由以下步骤组成：在可形成可流动的Δ9-THC粉末的条件和摩尔比下，将Δ9-THC与粉末形成物组合，其中粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。一种制备固体Δ9-THC组合物的方法包含以下步骤：将Δ9-THC和粉末形成物溶解在溶剂体系中以形成溶液，和从溶液中去除溶剂以产生固体Δ9-THC组合物。在本发明的方法或组合物中，Δ9-THC可以是合成的Δ9-THC或可以是提取的Δ9-THC。
本发明提供了药物组合物，其包含、基本上由或由本发明的固体Δ9-THC组合物和药学上可接受的载体组成，其中Δ9-THC以药物有效量存在于组合物中。本发明还提供了治疗疾病、障碍或病症的方法，包含、基本上由或由以下步骤组成：向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明的固体Δ9-THC组合物，或向有需要的患者施用含有固体Δ9-THC组合物的治疗组合物。
附图说明
图1显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/腺嘌呤粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/咖啡因粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/谷氨酰胺粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/组氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/乳糖粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/D-甘露醇粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/烟酰胺粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图9显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/L-哌可啉酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/糖精粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/L-色氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图12显示了冷冻干燥的1:1Δ9-THC/L-缬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-天冬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-谷氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图15显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-亮氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图16显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-蛋氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图17显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图18显示了冷冻干燥的1:2Δ9-THC/L-苯丙氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图19显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-脯氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图20显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-丝氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图21显示了通过蒸发制备的1:1Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图22显示了通过蒸发制备的1:1Δ9-THC/咖啡因粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图23显示了通过蒸发制备的1:1Δ9-THC/L-哌可啉酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图24显示了通过物理混合制备的1:1Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图25显示了通过物理混合制备的1:1Δ9-THC/咖啡因粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图26显示了通过物理混合制备的1:1Δ9-THC/乳糖粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图27显示了通过物理混合制备的1:1Δ9-THC/L-哌可啉酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图28显示了冷冻干燥的2:1Δ9-THC/EGCG粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图29显示了冷冻干燥的1:2Δ9-THC/L-谷氨酰胺粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图30显示了通过旋转蒸发制备的1:1Δ9-THC/HPbCD粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图31显示了通过旋转蒸发制备的1:1Δ9-THC/TOMBC粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图32显示了冷冻干燥的1:2Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图33显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图34显示了冷冻干燥的2:1Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图35显示了冷冻干燥的4:1Δ9-THC/阿斯巴甜粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图36显示了冷冻干燥的1:2Δ9-THC/L-缬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图37显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/L-缬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图38显示了冷冻干燥的2:1Δ9-THC/L-缬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图39显示了冷冻干燥的4:1Δ9-THC/L-缬氨酸粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图40显示了冷冻干燥的1:2Δ9-THC/咖啡因粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图41显示了冷冻干燥的1:4Δ9-THC/咖啡因粉末的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
固体Δ9-THC组合物
本发明涉及一种固体Δ9-THC组合物，其包含、基本上由或由作为第一组分的Δ9-THC和作为第二组分的粉末形成物组成。在本发明的固体Δ9-THC组合物中，Δ9-THC和粉末形成物以形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比存在。可流动粉末是松散颗粒的固体组合物，作为粉末的整体性质流动。一般来说，作为示例，粉末可以流过孔(例如，沙子流过沙漏)或者可以倾倒(例如，糖从袋中倒出)。在某些情况下，可流动的粉末可能带有影响其流动的静电或摩擦电荷，并可能导致其粘附在表面上。
在本发明的固体Δ9-THC组合物中，粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。每种粉末形成物均可单独用于本发明的固体Δ9-THC组合物中。两种、三种、四种、五种或更多种、至多所有粉末形成物的混合物的组合，可用于本发明的固体Δ9-THC组合物。
粉末形成物包括氨基酸天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸和缬氨酸，它们可以是L-氨基酸、D-氨基酸或D,L-氨基酸。氨基酸粉末形成物可以是L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸及其混合物。当粉末形成物是哌可啉酸时，它可以是L-哌可啉酸、D-哌可啉酸或D,L-哌可啉酸。
本发明的固体Δ9-THC组合物具有Δ9-THC和粉末形成物，以形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比组合。Δ9-THC与粉末形成物的示例性摩尔比可以在约4:1至约1:4的范围内，可以在约3:1至约1:3的范围内，可以在约2:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。本发明的固体Δ9-THC组合物不限于这些示例性的摩尔比。不同的粉末形成物可以具有不同的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比，在该摩尔比下，可产生可流动的Δ9-THC粉末。
一种固体Δ9-THC组合物包含Δ9-THC和粉末形成物，该组合物具有形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比，并且其中粉末形成物选自由天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸及其混合物组成的组。Δ9-THC与粉末形成物的示例性摩尔比可以在约4:1至约1:4的范围内，可以在约3:1至约1:3的范围内，可以在约2:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。
本发明的固体Δ9-THC组合物包含Δ9-THC和作为粉末形成物的L-缬氨酸，并且具有形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比。Δ9-THC与L-缬氨酸粉末形成物的示例性摩尔比可以在约4:1至约1:4的范围内，可以在约3:1至约1:3的范围内，可以在约2:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。
本发明的另一种固体Δ9-THC组合物包含Δ9-THC和作为粉末形成物的阿斯巴甜，并且具有形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比。Δ9-THC与阿斯巴甜粉末形成物的示例性摩尔比可以在约4:1至约1:4的范围内，可以在约3:1至约1:3的范围内，可以在约2:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。
本发明的另一种固体Δ9-THC组合物包含Δ9-THC和作为粉末形成物的咖啡因，并且具有形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比。Δ9-THC与咖啡因粉末形成物的示例性摩尔比可以在约1:1至约1:4的范围内，可以在约1:1至约1:3的范围内，可以在约1:1至约1:2的范围内，或者可以是约1:1。
制备固体Δ9-THC组合物的方法
本发明的固体Δ9-THC组合物可以通过本领域已知的各种方法制备，这些方法将Δ9-THC与根据本发明的粉末形成物组合。例如，固体Δ9-THC组合物可以通过冻干(冷冻干燥)Δ9-THC和粉末形成物的溶液或通过缓慢或旋转蒸发溶液中的溶剂来制备。本发明的固体Δ9-THC组合物也可以通过简单混合Δ9-THC和粉末形成物来制备。因此，本发明涉及一种通过在形成可流动的Δ9-THC粉末的条件下，将Δ9-THC与粉末形成物组合来制备固体Δ9-THC组合物的方法。将Δ9-THC和粉末形成物以形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比组合。示例性的摩尔比已经在上文讨论并在下文的实施例中示出。
本发明涉及一种通过将Δ9-THC和粉末形成物溶解在溶剂体系中形成溶液来制备固体Δ9-THC组合物的方法。如果首先分别将Δ9-THC和粉末形成物溶解，那么可以将这些溶液组合并形成含有Δ9-THC和粉末形成物的溶液。Δ9-THC和粉末形成物以将溶剂去除后形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比存在于溶液中。然后从溶液中去除溶剂，例如通过冻干或蒸发，得到可流动的粉末。可以使用溶解Δ9-THC和粉末形成物两者的溶剂以及溶剂混合物，使得Δ9-THC和粉末形成物保留在溶液中。合适的溶剂包括，例如，二恶烷、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯和C2-C4醇(乙醇、丙醇等)。可以使用水，但是水应该与用于溶解Δ9-THC的溶剂混溶，并且水的量不能多到导致Δ9-THC从溶液中沉淀出来。
本发明的Δ9-THC粉末组合物也可以通过将合成的Δ9-THC和刚刚描述的粉末形成物以形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比组合来制备。或者，本发明的Δ9-THC粉末组合物也可以通过将提取的Δ9-THC和刚刚描述的粉末形成物以形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比组合来制备。
在本发明的一种方法中，将(1R,4R)-2-薄荷油-1,8-二醇((+)-p-Menth-2-ene-1,8-diol)与橄榄醇反应以制备合成的Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，参见US2007/0287843，其通过引用并入本文。(1R,4R)-2-薄荷油-1,8-二醇可以由包括2-蒈烯环氧化物(2-careneepoxide)、溶剂、水和酸催化剂的反应混合物制备，其中(1R,4R)-2-薄荷油-1,8-二醇不溶于该溶剂，参见第[0013]段。(1R,4R)-2-薄荷油-1,8-二醇也可以通过混合2-蒈烯环氧化物和3-蒈烯环氧化物、溶剂、水和酸催化剂来制备，其中(1R,4R)-2-薄荷油-1,8-二醇不溶于该溶剂，参见第[0014]段。因此，当由2-蒈烯制备的环状化合物或由2-蒈烯和3-蒈烯的混合物制备的环状化合物与未取代的间苯二酚或取代的间苯二酚(如橄榄醇)反应时，可以合成Δ9-THC，参见第[0015]段。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到THC粉末。
本发明的另一种方法是在“一锅”缩合和磺酰化反应次序中制备合成的Δ9-THC，该反应首先产生粗Δ9-THC芳基磺酸酯，然后水解产生合成的Δ9-THC，参见WO 2009/099868，其通过引用并入本文。可以在酸催化剂和非碱性脱水剂存在下，通过缩合取代的间苯二酚化合物来合成Δ9-THC，参见第[0017]段。缩合反应完成后，在碱存在下，通过用芳基磺酰卤化物处理反应混合物来磺化反应混合物，产生芳基磺酸盐，参见[0019]段。分离的芳基磺酸盐然后水解形成合成的Δ9-THC，参见第[0020]段。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到THC粉末。
在本发明的一种方法中，通过用有机铝基路易斯酸催化剂处理第一中间体化合物来制备合成的Δ9-THC，参见WO 2007/041167，其通过引用并入本文。第一中间体化合物是式I的化合物：
其中：
R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、OH、受保护的羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和
R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基，参见第2页第29行至第3页第9行。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的另一种方法中，将6,12-二氢-6-羟基-大麻二酚进行环缩合以制备合成的Δ9-THC，参见EP 0494665，其通过引用并入本文。环缩合在选自由烃、芳烃和氯代烃组成的组的溶剂中进行，参见权利要求9。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的另一种方法中，大麻二酚(CBD)存在于有机溶剂中，并在在分子筛的存在下加热环化以制备合成的Δ9-THC，参见US 8324408，其通过引用并入本文。将溶解在有机溶剂中的CBD与分子筛接触，同时在反射下煮沸，参见权利要求2。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成Δ9-THC与与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的另一种方法中，由CBD制备合成的Δ9-THC，参见WO 2002/070506，其通过引用并入本文。在氮气气氛下，将催化剂加入到在有机溶剂中的包含CBD的反应混合物中。，参见3。将NaHCO3加入到反应混合物中并搅拌，参见4。使混合物分离成水相和有机相。Id.。去除有机相，并从有机相中洗脱Δ9-THC。Id.。然后使用例如上文描述的那些方法将所得的合成的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的一种方法中，用非极性溶剂从植物材料中提取Δ9-THC，然后进行真空蒸馏和色谱分析，参见US 6,365,416，其通过引用并入本文。用非极性有机溶剂提取大麻植物材料以形成提取物，参见权利要求1。从提取物中去除溶剂，得到提取物残余物。Id.。将萃取残余物进行第一次低压闪蒸，其中第一馏出物含有Δ9-THC。Id.。可以对第一馏出物进行第二次低压闪蒸，以产生含有Δ9-THC的第二馏出物。Id.。将第一和第二馏出物进行柱色谱、常规HPLC或反相HPLC，得到含有Δ9-THC的产物。Id.。然后使用例如上文描述的那些方法将提取的THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的另一种方法中，使用超临界流体从大麻植物中提取Δ9-THC，参见例如US 2003/0050334和WO 2020/102898，它们均通过引用并入本文。将该植物置于超临界流体(优选液态CO2)中，单独或与其它共溶剂组合以提取Δ9-THC，参见US2003/0050334中的第[0053]段。提取发生在>65℃的温度下，用于从植物材料中选择性地提取Δ9-THC而不是CBD，参见WO 2020/102898中的权利要求1。然后使用例如上文描述的那些方法将提取的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
在本发明的另一种方法中，通过在密闭容器中辐射微波反应混合物从而从大麻植物中提取Δ9-THC，该反应混合物包含含有CBD的样品、路易斯酸和溶剂，参见US2021/0002247，其通过引用并入本文。然后使用例如上文描述的那些方法将提取的Δ9-THC与粉末形成物组合，该粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、谷氨酰胺、组氨酸、乳糖、甘露醇、烟酰胺、哌可啉酸、糖精、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。例如，通过在溶剂体系中组合形成溶液，然后从溶液中去除溶剂，得到Δ9-THC粉末。
固体Δ9-THC组合物的用途
如上所述，本领域已知Δ9-THC可用于治疗各种疾病、障碍和病症。那么本发明的固体Δ9-THC组合物和含有它们的药物组合物也可用于治疗这些疾病、障和病症。可用本发明的固体Δ9-THC组合物治疗的疾病、障碍或病症包括但不限于：疼痛(包括但不限于急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛和癌症疼痛)、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病；帕金森病；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；多发性硬化症；额颞叶痴呆；朊病毒疾病；路易体痴呆；进行性核上性麻痹；血管性痴呆；正常压力脑积水；创伤性脊髓损伤；艾滋病毒痴呆；酒精引起的神经毒性；唐氏综合征；癫痫或任何其他相关的神经或精神神经退行性疾病)、炎性或自身免疫性疾病、纤维化、癌症、恶心和呕吐、糖尿病、肥胖症和代谢综合征。
因此，本发明涉及治疗这种疾病、障碍或病症的方法，该方法包括、基本上由或由以下步骤组成：向有需要的患者施用治疗有效量的本发明固体Δ9-THC组合物，或向有需要的患者施用含有本发明固体Δ9-THC组合物的治疗组合物。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指对哺乳动物的疾病、障碍或病症的任何治疗，包括：预防或防止疾病、障碍或病症，即，使临床症状不发展；抑制疾病、障碍或病症，即阻止或制止临床症状的发展；和/或缓解疾病、障碍或病症(包括缓解与病症或障碍相关的不适)，即引起临床症状的消退。本领域技术人员将理解，在人类医学中，不是总能区分“预防”和“制止”，因为最终的诱发事件可能是未知的、潜伏的，或者直到事件发生后很久才确定为患者。因此，如本文所用，术语“预防性治疗”旨在作为“治疗”的一个要素，包括“预防”和“制止”疾病、障碍或病症。术语“防止”意味着包括“预防性治疗”。
本发明的另一方面涉及本发明的固体Δ9-THC组合物在治疗上述疾病、障碍和病症中的用途。因此，本发明进一步涉及用于治疗这些疾病、障碍和病症的药物的制备。
含有固体Δ9-THC组合物的组合物
本发明涉及药物组合物，其含有本发明的固体Δ9-THC组合物和药学上可接受的载体。药物组合物包括维生素组合物。固体Δ9-THC组合物可以作为可流动的粉末存在，并且可以与载体混合。Δ9-THC以药物有效量存在于组合物中。如上所述，这些药物组合物在治疗上可用于治疗或预防例如上文所讨论的那些疾病。本发明的这种组合物可以是固体剂型或用本发明的固体Δ9-THC组合物制成的溶液。
本发明的组合物可以是含有根据本发明的固体Δ9-THC组合物的任何药物形式。该组合物可以是，例如，片剂、胶囊、可消费制剂、可注射组合物、局部组合物、可吸入组合物或透皮组合物。
该组合物通常含有例如约0.1重量％至约99.9重量％的本发明的固体Δ9-THC组合物，例如约0.5重量％至约99重量％的本发明的固体Δ9-THC组合物，以及例如99.5重量％至0.5重量％的至少一种合适的药物赋形剂或溶剂。在一个实施方案中，组合物可以是约5％重量％至约75重量％的本发明的固体Δ9-THC组合物，其余为至少一种合适的药物赋形剂、溶剂或至少一种其它佐剂，如下所述。
“根据本发明的Δ9-THC的治疗有效量”是与治疗效果相关的量，例如可以是约5mg-约2,000mg、约50mg-约1500mg、约100mg-约1000mg、约250mg-约750mg或约500mg。治疗任何特定患者的任何特定疾病、障碍或病症所需的实际量可能取决于各种因素，包括，例如，所治疗的具体疾病、障碍或病症；所治疗的疾病状态及其严重性；使用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用方式；施用时间；施用途径；和排泄率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的任何药物；和医学领域中众所周知的其他因素。这些因素在Goodman and Gilman的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”,Tenth Edition,A.Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-HillPress,155-173,2001中被论述，其通过引用并入本文。
依据组合物的类型，药学上可接受的载体可以选自本领域已知的任何一种载体或载体的组合。载体的选择取决于药物形式以及所使用的所需施用方法。载体不应显著改变固体Δ9-THC组合物，例如，使固体Δ9-THC组合物变粘或使Δ9-THC组分变油。载体也不应该与所用的固体Δ9-THC组合物不相容，例如产生任何不希望的生物效应或以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用。
本发明的药物组合物可以通过制剂领域已知的方法制备，例如参见第18版的雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1990)，其通过引用并入本文。在固体剂型中，本发明的固体Δ9-THC组合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，或(a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(I)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
药物制剂领域已知的药学上可接受的佐剂也可用于本发明的药物组合物中。这些包括但不限于防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。还可以适当地包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。如果需要，本发明的药物组合物还可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
如上所述的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和在药物领域中已知的其它包衣和外壳)来制备。它们可以含有安抚剂，并且也可以是这样的组合物，它们以延迟的方式在肠道的特定部分释放活性化合物。可以使用的包埋组合物的非限制性实例是聚合物质和蜡。如果合适，活性化合物也可以是微胶囊形式，含有一种或多种上述赋形剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可以通过将本发明的固体Δ9-THC组合物与，例如合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在常温下可以是固体，但在体温下可以是液体，因此当在合适的体腔中时，其会熔化并释放其中的活性成分。
适于局部施用的组合物，如本领域已知，包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶、涂剂、水包油或油包水乳剂(例如乳膏、软膏、糊剂或泡沫)；或溶液或悬浮液(例如滴剂)。本发明的组合物可旨在用于局部施用，在这种情况下，载体可适当地包含溶液、乳剂、软膏或凝胶基质。例如，载体或基质可包含一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(例如水和醇)以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部施用的药物组合物中。如果旨在用于透皮施用，该组合物可以包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部制剂可含有浓度为约0.1％至约10％w/v(每单位体积重量)的本发明化合物。
除了上述局部施用方法之外，还存在各种将本发明的活性固体Δ9-THC组合物局部施用至肺部的方法。一种这样的手段可以包括由本发明的固体Δ9-THC组合物组成的可吸入颗粒的干粉吸入剂制剂，其中接受治疗的患者吸入该制剂。干粉制剂通常包括载体颗粒，固体Δ9-THC组合物颗粒可以粘附到载体颗粒上。载体颗粒可以是任何可接受的药理学惰性材料或这些材料的组合。例如，载体颗粒可以由一种或多种选自糖醇；多元醇，例如山梨醇、甘露醇或木糖醇，以及结晶糖(包括单糖和二糖)；无机盐，例如氯化钠和碳酸钙；有机盐，例如乳酸钠；和其它有机化合物，例如尿素、多糖(例如环糊精和糊精)的材料组成。载体颗粒可以是结晶糖，例如单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)或二糖(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或乳糖)。
除了上述的局部施用方法之外，还存在各种通过这些方法全身施用本发明的活性固体Δ9-THC组合物的方法。一种这样的手段包括由本发明的固体Δ9-THC组合物组成的可呼入颗粒的气溶胶悬浮液，接受治疗的患者吸入该悬浮液。固体Δ9-THC组合物将以药物有效量通过肺被吸收到血流中。可吸入颗粒可以是液体或固体，其颗粒尺寸足够小，以在吸入时通过嘴和喉部。
因为固体Δ9-THC组合物可以在制备过程中保持，所以固体剂型是本发明药物组合物的一个实施方案。可以使用口服施用的剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和悬浮剂。可以使用肺部施用的剂型，包括计量吸入剂、干粉吸入剂或气雾剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂(也称为药学上可接受的载体)混合。
实施例
实施例1-3和6的X射线粉末衍射(XRPD)：Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统被配置用于使用线源X射线束反射布拉格-布伦塔诺(BraggBrentano)几何结构。X射线光源是在40kV和44mA下操作的铜长细聚焦管。该光源在样品上提供入射束轮廓，该轮廓从高角度的窄线变为低角度的宽矩形。在线X射线源上使用束调节狭缝，以确保沿着线和垂直于线的最大光束尺寸小于10mm。布拉格-布伦塔诺几何结构是由被动发散和接收狭缝控制的准聚焦几何结构，样品本身充当光学器件的聚焦部件。布拉格-布伦塔诺几何结构的固有分辨率部分取决于所用的衍射仪半径和接收狭缝的宽度。通常，Rigaku Smart-Lab的峰宽为0.1°2θ或更小。X射线束的轴向发散由入射和衍射光束路径中的5.0度索勒(Solle)狭缝控制。在低背景Si支架中制备粉末样品，使用轻微的手动压力保持样品表面平坦并与样品支架的参考表面齐平。使用每分钟6°2θ(有效步长为0.02°2θ)的连续扫描，从2到40°2θ对每个样品进行分析。
实施例4和5的X-射线粉末衍射(XRPD)：还使用PANalytical X’pert PRO MPD或PANalytical Empyrean衍射仪，使用由Optix长细焦点源产生的Cu辐射的入射光束，收集XRPD图案。使用一个椭圆梯度多层反射镜聚焦Cu KαX射线通过试样并到达探测器上。在分析之前，对硅试样(NIST SRM 640f)进行了分析，以验证Si 111峰的观察位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3微米厚的薄膜之间，并在透射几何学中进行分析。使用光束阻挡、短的防散射延伸和防散射刀口来最小化空气产生的背景。用于入射和衍射光束的索勒狭缝用于最小化轴向发散的加宽。使用扫描位置敏感检测器(X'Celerator)收集衍射图案，该检测器位于距离试样和数据收集器软件v.5.5 240mm处。
实施例1：通过冷冻干燥(冻干)制备的固体Δ9-THC组合物
使用市售的Δ9-THC-乙腈溶液(Cayman Chemical)，每mL约50mgΔ9-THC。通过重量分析法确定实际浓度，方法是将小瓶去皮重并记录其重量，加入1mL溶液，蒸发溶液，在室温下真空干燥样品12小时，然后重新称量小瓶。实际浓度被确定为51mg/mL。将300μl的Δ9-THC乙腈溶液分配到1打兰(dram)小瓶中，并使其在室温下蒸发，使得每个小瓶中含有约15.3mg的Δ9-THC。
将Δ9-THC(约15.3mg)溶解在二恶烷(使用3mL溶剂)中，并转移到25mL圆底烧瓶中。将粉末形成物(基于Δ9-THC：粉末形成物的摩尔比为1:1、1:2或1:4的量)溶解在H2O(2mL)中，并且，如果需要，加入二恶烷(2mL)以形成溶液。将粉末形成物溶液加入到圆底烧瓶中的Δ9-THC溶液中。然后将圆底烧瓶浸入干冰/丙酮浴或液氮中以冷冻溶液，同时用手连续旋转烧瓶以使表面积最大化并在烧瓶周围形成均匀的薄层。冷冻后，将圆底烧瓶连接到LabConco冻干机上，使用Edwards RV8真空泵在约-50℃下预平衡。将样品放置过夜(18小时)，第二天取出。
使用所述程序冻干Δ9-THC和几种粉末形成物，以确定是否会得到可流动的粉末。使用L-天冬酰胺、L-亮氨酸和L-天冬氨酸的实验需要在约45℃下加热过夜，以获得澄清的溶液。在这些情况下，趁热将粉末形成物的溶液加入到Δ9-THC溶液中。为了将沉淀的风险降至最低，将圆底烧瓶快速浸入干冰/丙酮浴或液氮中以冷冻溶液。
根据相同的程序，在没有粉末形成物的情况下，从单独的二恶烷中冻干Δ9-THC，得到凝胶，从二恶烷/水(～75/25体积比)中冻干Δ9-THC，得到发粘(tacky)凝胶。可流动粉末的质子(1H)NMR分析显示存在的THC是Δ9-THC。将Δ9-THC：粉末形成物的可流动粉末样品在低于环境温度(约-18℃)下储存21-30天，并观察是否有可流动粉末残留。然后将Δ9-THC可流动粉末的样品放置在环境温度下，再次观察是否还有可流动粉末残留。这些结果也显示在表1和表2中。
表1.
表2.
使用Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统表征可流动粉末，它们的X-射线粉末衍射(XRPD)图显示在图1-20中。Δ9-THC/阿斯巴甜粉末(图2)、Δ9-THC/乳糖粉末(图6)和Δ9-THC/β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸粉末(图17)仅显示了无定形晕圈(halo)。每个粉末样品的XRPD图显示存在一些粉末形成物和无定形晕圈。
实施例2：通过蒸发制备的固体Δ9-THC组合物
将Δ9-THC(约15.3mg，如实施例1中制备)溶解在甲醇(MeOH)(1mL)中。向溶液中加入粉末形成物(基于Δ9-THC：粉末形成物的摩尔比为1:1的量)。如果需要，加入额外的甲醇(1-3mL)直到固体完全溶解。将小瓶不加盖，在环境温度下快速蒸发(FE)。所用的粉末形成物是阿斯巴甜、咖啡因、组氨酸、乳糖和L-哌可啉酸。蒸发后，Δ9-THC/组氨酸混合物形成凝胶。其它Δ9-THC/粉末形成物混合物是可流动的粉末，并且是在环境温度下保持可流动的粉末。获得了Δ9-THC/阿斯巴甜粉末(图21)、Δ9-THC/咖啡因粉末(图22)和Δ9-THC/L-哌可啉酸粉末(图23)的XRPD图。每个XRPD图显示存在一些结晶粉末形成物和无定形晕圈。
实施例3：通过物理混合制备的固体Δ9-THC组合物
将Δ9-THC(约15.3mg，如实施例1中制备)和粉末形成物(基于Δ9-THC：粉末形成物的摩尔比为1:1的量)置于1打兰小瓶中。用玻璃搅拌棒和金属刮刀混合固体。所用的粉末形成物是阿斯巴甜、咖啡因、组氨酸、乳糖和L-哌可啉酸。得到的材料是粉末。得到的材料是可流动的粉末，并且是在环境温度下保持可流动的粉末。Δ9-THC/组氨酸混合物得到发粘固体。获得了Δ9-THC/阿斯巴甜粉末(图24)、Δ9-THC/咖啡因粉末(图25)、Δ9-THC/乳糖粉末(图26)和Δ9-THC/L-哌可啉酸粉末(图27)的XRPD图。XRPD图显示存在一些结晶粉末形成物和无定形晕圈。
实施例4：通过冷冻干燥(冻干)制备的固体Δ9-THC组合物
将一粒Teavigo胶囊(Healthy Origins，94％表没食子儿茶素没食子酸酯，EGCG)倒入小瓶(净重207.7mg；表没食子儿茶素没食子酸酯的含量为195.2mg)。加入水(1mL)并将混合物搅拌大约30分钟，得到粘稠的粉红色悬浮液。将悬浮液通过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的小瓶中，得到透明的粉红色溶液。未证实溶液中表没食子儿茶素没食子酸酯的含量。
将一部分表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液(374μL)与Δ9-THC的乙腈溶液(1mL50mg/mL溶液，Cayman Chemicals)组合，得到澄清、略带粉棕色的溶液。将溶液在环境温度下搅拌1天，然后在氮气流下从广口瓶中覆盖有穿孔箔的小瓶中蒸发。得到一种透明、棕色、粘稠的油状物。用超声将叔丁醇(1mL)和水(200μL)分散到油中，产生澄清的橙色溶液。通过在干冰和异丙醇浴中旋转，将溶液在小瓶壁上冻结成薄层，将小瓶置于广口瓶中，在-87.1℃温度下和0.159托下，连接到Labconco FreeZone 2.5升-84℃台式冷冻干燥机。一天后，取出样品，观察到自由流动的、蓬松的、浅粉红色的非双折射固体。获得2:1Δ9-THC/EGCG粉末的XRPD图，显示2个无定形晕圈(图28)。
将Δ9-THC的乙腈溶液(1mL 50mg/mL溶液，Cayman Chemicals)加入到干净的小瓶中，在冰箱中储存大约1个月，并在氮气流下蒸发，形成棕色油。用超声将该油溶解在叔丁醇(2mL)中。用超声将两摩尔当量的L-谷氨酸胺(45.8mg，Sigma-Aldrich)溶解在水(2mL)中。在搅拌下，将L-谷氨酰胺溶液加入到Δ9-THC溶液中，并观察到沉淀。加入额外的水(2mL)和叔丁醇(2mL)，得到澄清的溶液。通过在干冰和异丙醇浴中旋转，将溶液在烧瓶壁上冻结成薄层，将烧瓶置于广口瓶中，在-86.9℃温度下和约0.2托下，连接到Labconco FreeZone2.5升-84℃台式冷冻干燥机。一天后，取出样品，观察到自由流动的、蓬松的、非常浅的紫色的非双折射固体。2:1Δ9-THC/L-谷氨酰胺粉末的XRPD图显示存在一些结晶粉末形成物和无定形晕圈(图29)。
实施例5：通过旋转蒸发制备的固体Δ9-THC组合物
将Δ9-THC的乙腈溶液(1mL 50mg/mL溶液，Cayman Chemicals)加入干净的小瓶中。加入一摩尔当量的羟丙基-β-环糊精(HPbCD)(248.4mg，TCI America)，产生一种浆液。超声下加入甲醇(3mL)，观察到澄清的淡黄色溶液。用55℃水浴旋转蒸发(Buchi RotavaporR-114)该溶液大约2分钟。白色固体铺在小瓶中，没有观察到油。将样品置于在环境温度下的真空烘箱中1天，得到自由流动的灰白色粉末，该粉末是不透明和非双折射的。获得1:1Δ9-THC/羟丙基-β-环糊精(HPbCD)粉末的XRPD图，显示无定形晕圈。
将Δ9-THC的乙腈溶液(1mL 50mg/mL溶液，Cayman Chemicals)加入干净的小瓶中。加入一摩尔当量的三甲基-β-环糊精(TOMBC)(227.4mg，TCIAmerica)，产生澄清的溶液。将该溶液在环境温度下旋转蒸发(Buchi Rotavapor R-114)大约2分钟，观察到体积保持一致。在32℃的水浴中继续旋转蒸发，样品快速蒸发，产生白色固体。将样品放置在旋转蒸发器上约4小时。刮去所得白色/灰白色固体，观察到其为玻璃状。将样品置于在环境温度下的真空烘箱中1天。取出后，观察到破裂的玻璃状非双折射固体。获得1:1Δ9-THC/三甲基-β-环糊精(TOMBC)粉末的XRPD图，显示无定形晕圈。
实施例6：通过冻干制备的固体Δ9-THC组合物(比例研究)
使用市售的Δ9-THC-乙腈溶液(Cayman Chemical)，每mL约50mgΔ9-THC。通过重量分析法确定实际浓度，方法是将小瓶去皮重并记录其重量，加入1mL溶液，蒸发溶液，在室温下真空干燥样品12小时，然后重新称量小瓶。实际浓度被确定为51mg/mL。将300μl的Δ9-THC乙腈溶液分配到1打兰小瓶中，并使其在室温下蒸发，使得每个小瓶中含有约15.3mg的Δ9-THC。
将Δ9-THC(约15.3mg)溶解在二恶烷(使用3mL溶剂)中，并转移到25mL圆底烧瓶中。将粉末形成物(基于Δ9-THC：粉末形成物的摩尔比为1:1、1:2、1:4、2:1或4:1的量)溶解在H2O(2mL)中，如果需要，加入二恶烷(2mL)以形成溶液。将粉末形成物溶液加入到圆底烧瓶中的Δ9-THC溶液中。然后将圆底烧瓶浸入干冰/丙酮浴中以冷冻溶液，同时用手连续旋转烧瓶以使表面积最大化并在烧瓶周围形成均匀的薄层。冷冻后，将圆底烧瓶连接到LabConco冻干机上，使用Edwards RV8真空泵在约-50℃预平衡。将样品放置过夜(18小时)，第二天取出。
使用所述程序冻干Δ9-THC和粉末形成物(阿斯巴甜、咖啡因和L-缬氨酸)，以确定是否会产生可流动的粉末。将Δ9-THC可流动粉末样品在低于环境温度(约-18℃)下储存7天，并观察是否有可流动粉末残留。然后将Δ9-THC可流动粉末的样品在环境温度下放置7天，并再次观察，看是否还有可流动粉末残留。这些结果如表3所示。
表3.
使用Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统表征可流动粉末，它们的X-射线粉末衍射(XRPD)图显示在图32-41中。
实施例7：通过冻干制备的固体Δ9-THC组合物(湿度研究)
使用市售的Δ9-THC乙腈溶液(Cayman Chemical)，每mL约50mgΔ9-THC。通过重量分析法确定实际浓度，方法是将小瓶去皮重并记录其重量，加入1mL溶液，蒸发溶液，在室温下真空干燥样品12小时，然后重新称量小瓶。实际浓度被确定为51mg/mL。将1,000μl的Δ9-THC乙腈溶液分配到1-打兰小瓶中，并使其在室温下蒸发，使得每个小瓶中含有约50mg的Δ9-THC。对于以下每个实验，使用了四个1-打兰小瓶，总共大约200mgΔ9-THC。
7.1按比例放大的1:1Δ9-THC：阿斯巴甜粉末：将Δ9-THC(～200mg)溶解在1,4-二恶烷(使用8-12mL溶剂)中，并转移至50mL圆底烧瓶中。在另一个小瓶中，将阿斯巴甜(1摩尔当量，187.3mg)用二恶烷和水溶解。将阿斯巴甜溶液加入到圆底烧瓶中的Δ9-THC溶液中。然后将圆底烧瓶浸没在液氮中以冷冻溶液，同时用手连续旋转烧瓶以使表面积最大化并在烧瓶周围形成均匀的薄层。冷冻后，将圆底烧瓶连接到LabConco冻干机上，使用EdwardsRV8真空泵在约-50℃下预平衡。将样品放置过夜，第二天取出。
7.2按比例放大的1:1Δ9-THC：L-缬氨酸粉末：将Δ9-THC(～200mg)溶解在1,4-二恶烷(使用8-12mL溶剂)中，并转移至50mL圆底烧瓶中。在另一个小瓶中，将L-缬氨酸(1摩尔当量，74.5mg)用二恶烷和水溶解。将缬氨酸溶液加入到圆底烧瓶中的Δ9-THC溶液中。然后将圆底烧瓶浸没在液氮中以冷冻溶液，同时用手连续旋转烧瓶以使表面积最大化并在烧瓶周围形成均匀的薄层。冷冻后，将圆底烧瓶连接到LabConco冻干机上，使用Edwards RV8真空泵在约-50℃下预平衡。将样品放置过夜，第二天取出。
7.3按比例放大的1:1Δ9-THC：咖啡因粉末：将Δ9-THC(～200mg)溶解在1,4-二恶烷(使用8-12mL溶剂)中，并转移至50mL圆底烧瓶中。在另一个小瓶中，将咖啡因(1摩尔当量，123.4mg)用二恶烷和水溶解。将咖啡因溶液加入到圆底烧瓶中的Δ9-THC溶液中。然后将圆底烧瓶浸没在液氮中以冷冻溶液，同时用手连续旋转烧瓶以使表面积最大化并在烧瓶周围形成均匀的薄层。冷冻后，将圆底烧瓶连接到LabConco冻干机上，使用Edwards RV8真空泵在约-50℃下预平衡。将样品放置过夜，第二天取出。
然后对每种放大的双组分混合物进行二次取样，并在不同的湿度条件下进行应力处理。通过目测检查材料，并在第1天、3天、7天和28天后倾倒观察流动性。可流动粉末的湿度应力数据如表4所示。
表4.
Claims (16)
1.一种固体Δ9-THC组合物，其包含Δ9-THC和粉末形成物，并且具有形成可流动的Δ9-THC粉末的Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比，其中所述粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。
2.根据权利要求1所述的固体Δ9-THC组合物，其中Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比在约4:1至约1:4的范围内，在约3:1至约1:3的范围内，在约2:1至约1:2的范围内，或是约1:1。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体Δ9-THC组合物，其中所述粉末形成物选自天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸及其混合物。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的固体Δ9-THC组合物，其中所述粉末形成物是阿斯巴甜。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的固体Δ9-THC组合物，其中粉末形成物是咖啡因，并且Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比在约1:1至约1:4的范围内。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的固体Δ9-THC组合物，其中所述粉末形成物是L-缬氨酸。
7.一种制备固体Δ9-THC组合物的方法，其包含在形成可流动的Δ9-THC粉末的条件和摩尔比下将Δ9-THC与粉末形成物组合的步骤，其中所述粉末形成物选自由腺嘌呤、阿斯巴甜、咖啡因、乳糖、甘露醇、烟酰胺、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、哌可啉酸、糖精、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、缬氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)和三甲基-β-环糊精(TOMBC)及其混合物组成的组。
8.根据权利要求7所述的制备固体Δ9-THC组合物的方法，其包含以下步骤：将Δ9-THC和粉末形成物溶解在溶剂体系中形成溶液，和从溶液中去除溶剂，得到固体Δ9-THC组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中溶解步骤包含以下步骤：将Δ9-THC溶解在溶剂体系中以形成Δ9-THC溶液，将粉末形成物溶解在溶剂体系中以形成粉末形成物溶液，将Δ9-THC溶液和粉末形成物溶液组合以形成含有Δ9-THC和粉末形成物化合物的组合溶液，和从所述组合溶液中去除溶剂以得到固体Δ9-THC组合物。
10.根据权利要求7、8或9中任一项所述的方法，其中Δ9-THC与粉末形成物的摩尔比在约4:1至约1:4的范围内，在约3:1至约1:3的范围内，在约2:1至约1:2的范围内，或是约1:1。
11.根据权利要求7、8、9或10中任一项所述的方法，其中所述Δ9-THC是合成的Δ9-THC。
12.根据权利要求7、8、9或10中任一项所述的方法，其中所述Δ9-THC是提取的Δ9-THC。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中通过冻干或蒸发从所述溶液中去除所述溶剂。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的固体Δ9-THC组合物和药学上可接受的载体，其中Δ9-THC以药物有效量存在于组合物中。
15.治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的固体Δ9-THC组合物在制备用于治疗有需要的患者中的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
16.权利要求14所述的包含固体Δ9-THC组合物的药物组合物在制备用于治疗有需要的患者中的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
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