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CN116635397A - 改进的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法 - Google Patents

改进的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法 Download PDF

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CN116635397A
CN116635397A CN202180088356.3A CN202180088356A CN116635397A CN 116635397 A CN116635397 A CN 116635397A CN 202180088356 A CN202180088356 A CN 202180088356A CN 116635397 A CN116635397 A CN 116635397A
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FIS Fibriga Italian Synthetic Fabrics Jsc
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Abstract

本发明的目的是一种改进的制备群勃龙(I‑b)和/或醋酸群勃龙(I‑a)的方法，所述方法包含在酸存在下使其中R是H或Ac的式(II)的化合物与氧化剂反应。

Description

改进的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法
技术领域
本发明涉及改进的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法。
背景技术
醋酸群勃龙是一种在商标名称诸如尤其是Finajet和Finaplix下销售的小分子，它是一种雄激素和促蛋白合成类固醇(AAS)药物，被用在兽医学中，特别是通过促进牛的肌肉生长来提高家畜的收益性。
该药物是一种合成的雄激素和促蛋白合成类固醇，并因此是雄激素受体(AR)的激动剂，所述雄激素受体是雄激素如睾酮和二氢睾酮(DHT)的生物靶标。它具有强合成代谢作用和高雄激素作用，以及强孕激素作用和弱糖皮质激素作用。醋酸群勃龙是一种雄激素酯，并且在体内是群勃龙的持久前药。
醋酸群勃龙于1963年被发现，并于二十世纪70年代早期引入用于兽医学应用。
醋酸群勃龙是一种合成的雌烷类固醇和诺龙(19-去甲睾酮)的衍生物。它是群勃龙的C17β乙酸酯，群勃龙本身是δ9,11-19-去甲睾酮(δ9,11-19-NT)或雌-4,9,11-三烯-17β-醇-3-酮。其它群勃龙酯包括群勃龙庚酸酯、群勃龙六氢苄基碳酸酯和群勃龙十一烷酸酯。
醋酸群勃龙具有以下化学式(I-a)：
并且化学名称是17β-乙酰氧基-雌-4,9,11-三烯-3-酮。
所描述的醋酸群勃龙的合成途径较长，并且一些反应收率非常低。
Zhang等人(复旦学报医学版2002,29(3),211-212)公开了醋酸群勃龙的制备方法。所述方法包含下述步骤：用雌-4,9-二烯-3,17-二酮(VI)作为起始材料，以甲醇和对甲苯磺酸作为催化剂对3-位置中的羰基基团进行保护，然后用硼氢化钠将17-位的羰基基团还原成羟基基团。将得到的产物(IV)在酸性条件下脱保护，以恢复3-位的羰基基团。通过用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)氧化，将得到的(17β)-17-羟基雌-5,9-二烯-3-酮(II-b)由此转化成群勃龙(I-b)。在最后一步中，用乙酸酐对群勃龙的17-位置中的羟基基团进行酯化反应以得到醋酸群勃龙(I-a)，其中具体途径如下：
所描述的途径具有多且长的步骤和多种副产物，得不到固体产物，质量低，收率低，需要高毒性溶剂苯，并且不利于工业化生产。
根据在中国专利CN102399253中公开的途径，(17β)-17-羟基雌-4,9-二烯-3-酮(VII)被用作原料。通过用乙酰氯和乙酸酐乙酰化，得到二乙酰基烯醇酯(VIII)。此后进行在位置3中的乙酰基基团的水解和氧化脱氢化，以得到醋酸群勃龙，并且具体途径如下：
该途径首先进行17-位羟基酯化，接下来3-位的羰基基团的烯醇-酯化难度大并且转化率低。3-位的烯醇酯的连续选择性水解较困难，容易发生17-位的乙酰基基团的过度水解。所得中间体(II-a)的纯化困难，并且工艺放大困难。
中国专利CN102924553的途径描述了Zhang等人的优化工艺。其中保护3-位的羰基基团的酸性催化剂由对甲苯磺酸改为乙酰氯/甲醇。该途径使用大量酸性试剂即乙酰氯，这意味着大腐蚀，对生产设备要求高，为此需要耐腐蚀设备。因此，废物量大，并且总收率没有显著提高。
中国专利CN108017682公开的途径从具有4,9开环的化合物开始。通过用硼氢化钾还原并随后酸催化缩合，得到(17β)-17-羟基雌-5,9-二烯-3-酮(II-b)。接下来用DDQ氧化脱氢，并酯化，得到醋酸群勃龙，并且具体途径如下：
硼氢化钾还原是非选择性的，并且难以控制；而且酸催化的闭环缩合具有低收率。最后，中间体和产物需要纯化，因为质量差。
中国专利CN110437294公开的途径与Zhang等人(复旦学报医学版2002,29(3),211-212)公开的途径非常相似。两种途径的区别在于用于保护3-位的羰基基团的保护基团，由甲醇缩酮变为亚乙基二氧基缩酮。
此外，现有技术方法具有与方法的差再现性相关的缺点。
这些用于制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的现有技术方法没有描述包括使用酸进行氧化反应的制备方法。
因此，需要一种以高收率和质量制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法。
发明内容
因此，本发明解决的问题是提供一种更好的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法，其能够克服上面参考已知的现有技术报道的缺点。
该问题通过所附权利要求中概述的群勃龙和/或醋酸群勃龙的合成方法得以解决，其定义是本说明书的组成部分。
根据本发明的方法的其它特征和优点将源自下文报告的作为本发明的效果提供的本发明的实现实施例的描述。
实施方案的描述
本发明的目的是一种制备群勃龙(I-b)和/或醋酸群勃龙(I-a)的方法，所述方法包含在有机溶剂中使式(II)的化合物
其中R是H或Ac；
与氧化剂反应，特征在于，在酸存在下进行所述反应。
本发明涉及一种制备式(I)的化合物的方法：
其中R是H或Ac；
所述方法包含在有机溶剂中使式(II)的化合物
其中R是H或Ac；
与氧化剂反应，特征在于，在酸存在下进行所述反应，所述酸选自羧酸、无机酸、磺酸。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，所述酸是乙酸或三氟乙酸。
根据一个优选实施方案，用被包含在0.5至1.5分子当量之间、更优选约1分子当量的量的乙酸或三氟乙酸进行本发明的方法。
实际上已经令人惊讶地发现，所述酸添加允许以优异的收率和/或非常高的转化率制备化合物(I)。
体积是指每单位产物(即步骤起始材料的重量)的溶剂体积。因此，例如，1体积是1升/1公斤，或1毫升/1克，或1微升/1毫克。因此，10体积是指例如每1毫克物质10微升。
本发明的方法的有机溶剂可以是烃溶剂、氯代溶剂、乙酸酯溶剂、腈等。
烃溶剂的例子是甲苯，而氯代溶剂的例子是氯仿、二氯甲烷(DCM)、氯苯等，并且乙酸酯的例子是乙酸异丙酯或乙酸乙酯，而腈溶剂的例子是乙腈。
根据一个优选实施方案，使用二氯甲烷作为有机溶剂进行本发明的方法。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，二氯甲烷的量被包含在5至15体积之间，更优选约10体积。
根据一个更优选实施方案，用被包含在0.5至1.5分子当量之间的量的乙酸或三氟乙酸和被包含在5-15体积之间的量的有机溶剂进行本发明的方法，再更优选地，乙酸或三氟乙酸的量是约1分子当量，并且有机溶剂的量是约10体积。
根据一个更优选实施方案，用约1分子当量的量的乙酸或三氟乙酸完成本发明的方法，并且有机溶剂的量是约10体积。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在被包含在-10℃至10℃范围内、更优选地在-5℃至5℃之间或在约0℃的温度，进行所述反应。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，氧化剂的量被包含在0.5至1.5分子当量范围内，优选1至1.2分子当量，还更优选约1.1分子当量。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，所述氧化剂是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，因为它是提供最佳杂质特性的氧化剂。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，乙酸或三氟乙酸的量被包含在0.8至1.2分子当量的范围内，且2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的量被包含在1至1.2分子当量的范围内。
如果所述方法从化合物(II)开始，根据本发明的方法的摩尔收率被包含在70％至90％之间，通常为约75-85％。
如果所述方法从化合物9(10)-脱氢诺龙(DHN)开始，且具体途径如下，根据本发明的方法的摩尔收率被包含在60％至75％之间：
如果所述方法从DHN开始，根据本发明的方法的摩尔收率通常被包含在65％至70％之间。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的中间体和化合物，特别是式(IV)、(I)和(II)的那些，可以从制备它们的反应混合物中分离或处于未分离的形式。
根据优选实施方案，所有分离的中间体和化合物通常呈固体或分离的油的形式。
根据优选实施方案，所有未分离的中间体和化合物通常呈有机溶剂或水的溶液的形式。
此外，实际上已经令人惊讶地发现，所述酸添加允许制备化合物(I)，其中将式(II)的化合物几乎完全转化为式(I)的化合物，并且具有稳健的结果再现性。
相反，酸的缺失会抑制式(II)的化合物向式(I)的化合物的转化，也降低收率并增加杂质的形成。
在酸存在下进行反应，避免了对使用大量过量氧化剂的需要。因此，使用乙酸或三氟乙酸作为酸进行氧化反应，会实现减少氧化剂用量的优点。
根据现有技术，所用氧化剂的量大于1.2摩尔当量，优选大于1.3摩尔当量；相反，在本发明的方法中，氧化剂的量优选为至多1.2摩尔当量。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在无水条件下进行反应。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在无水条件下进行反应。实际上已经发现，湿气或水的存在对氧化反应是有害的，因为水的存在会提供含有更多杂质的产物和更低的转化率。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在氧化反应混合物中的水的量应低于2000ppm，以保证最终产物中的杂质的量低于0.10％。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，在氧化反应混合物中的水的量应低于1000ppm。
本发明的方法可以进一步包含通过乙酰化其中R是H的式(I)的化合物即式(I-b)的化合物
来制备式(I-a)的化合物的步骤
通常在有机溶剂中在乙酸酐和催化剂存在下进行式(I-b)的化合物的乙酰化反应。
具体地，可以在一锅中进行本发明的方法，即从氧化步骤开始并继续至乙酰化步骤，从而生产式(I-a)的醋酸群勃龙，将在氧化步骤中得到的式(I-b)的化合物群勃龙保留在溶液中，即不以固体形式分离它。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在一锅中进行乙酰化步骤和氧化步骤。
特别地，在氧化反应结束时，可以将乙酸酐加入到反应混合物中，从而在一锅中实现整个工艺。
可以用上述优选实施方案的组合中的任一种进行本发明的方法。
所述酸可以用于进行式(II)的化合物的氧化反应：
其中R是H或Ac；
以提供式(I)的化合物：
其中R是H或Ac。
根据优选实施方案，乙酸或三氟乙酸可以用于进行式(II)的化合物的氧化反应：
其中R是H或Ac；
以提供式(I)的化合物：
其中R是H或Ac。
根据优选实施方案，乙酸或三氟乙酸可以用于制备式(I)的化合物：
其中R是H或Ac。
因此可以方便地使用乙酸或三氟乙酸与氧化剂进行式(II)的化合物的氧化反应：
其中R是H或Ac；以提供式(I)的化合物：
其中R是H或Ac。
此外，在本发明的另一个方面是一种制备式(XIV)的化合物的方法：
所述方法包含在有机溶剂中使式(XV)的化合物与氧化剂反应：
特征在于，在酸存在下进行所述反应。
根据优选实施方案，本发明的方法涉及一种制备式(XIV)的化合物的方法，所述方法包含在有机溶剂中使式(II)的化合物与氧化剂反应，特征在于，在酸存在下进行所述反应，所述酸选自羧酸、无机酸、磺酸。
根据优选实施方案，乙酸或三氟乙酸可以用于进行式(XV)的化合物的氧化反应以提供式(XIV)的化合物。
上面给出的本发明的方法的所有特征和优选实施方案可以以每种可能的组合方式组合以实现要求保护的方法。
有机化学领域的技术人员可以理解，考虑到收率和/或转化率的增加，本发明的方法允许提高生产力。
在本发明的一个实施方案中，根据上述方法制备的式(I-b)的群勃龙和/或式(I-a)的醋酸群勃龙可以被包括在药物组合物中，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或与其它活性药物成分的组合和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实验部分
起始材料群勃龙和醋酸群勃龙可以根据众所周知的现有技术方法或例如如在CN108017682、CN 102399253、CN 102924553或CN 110437294中所述进行制备，或可以在市场上购买。
悬浮液是指固体材料悬浮于溶剂或溶液中，即固体与溶剂的混合物，其为液体。所述溶剂也含有其它化合物或固体。
室温(RT)是指被包含在20℃至25℃的值范围内的温度，它被定义为舒适的室内温度范围。
摩尔当量是指，在给定的化学反应中，一种物质的摩尔量与另一种物质的摩尔量发生反应。
实施例1:从其中R是H的式(II)的化合物(即化合物(II-b))开始，用乙酸制备其中R是H的式(I)的化合物(即化合物(I-b)，群勃龙).
向47.9g 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)在375mL无水二氯甲烷(DCM)中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入54.9g化合物(II-a)和11.5mL乙酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mL DCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mLMeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复3次。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL冷丙酮洗涤2次。将湿固体在真空下在40℃干燥，以76％收率和98.2％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
实施例2:从其中R是H的式(II)的化合物(即化合物(II-b))开始，用三氟乙酸制备其中R是H的式(I)的化合物(即化合物(I-b)，群勃龙).
向47.9g DDQ在375mL无水DCM中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入54.9g化合物(II-a)和15.42mL三氟乙酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mL DCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复3次。将得到的悬浮液冷却至0℃并在该温度搅拌0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL冷丙酮洗涤2次。将湿固体在真空下在40℃干燥，以80％收率和99.3％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
实施例3:从其中R是H的式(II)的化合物(即化合物(II-b))开始，用甲磺酸制备其中R是H的式(I)的化合物(即化合物(I-b)，群勃龙).
向47.9g DDQ在375mL无水DCM中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入54.9g化合物(II-a)和13mL甲磺酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mL DCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空下在搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。重复该添加/浓缩方案，直到残余DCM低于2％w/w(通过GC分析)。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL冷丙酮洗涤2次。将湿固体在真空下在40℃干燥，以70％收率和98.0％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
实施例4:从9(10)-脱氢诺龙(DHN)开始，用乙酸制备式(I-b)的化合物。
将100g DHN在250mL DCM、50mL MeOH和1.4g的PTSA中的溶液历时至少2h逐滴加入100mL DCM、350mL MeOH和60.7mL原乙酸三甲酯的搅拌溶液中。在加入结束时，将加料漏斗用33.3mL DCM冲洗，并将冲洗液转移进反应混合物中。IPC分析表明反应结束以后，向混合物中加入500mL水并搅拌0.5-2h。将水相抛弃并向有机相中加入400mL水和5g PTSA的混合物。IPC分析表明反应结束以后，将两相混合物分离，并通过在搅拌下在室温加入水(100mL)和NaHCO3(0.2g)的溶液来中和有机相，这使pH达到7-8。分相，并向有机相中加入200mLDCM。将得到的溶液在真空下浓缩至约200mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复，直到溶液无水。达到该限度以后，将混合物蒸发最后一次，直到总体积达到300mL。将混合物用24.1mL乙酸处理，并逐滴加到95.8g DDQ在700mL DCM中的搅拌悬浮液中，维持内部温度在0-7℃之间。加入结束以后，将添加容器用50mL DCM冲洗，并将冲洗液与反应混合物合并，将其在0-7℃搅拌直到达到完全转化(通过HPLC)。通过在0-7℃加入由38.2g的Na2S2O5水溶液(30％按重量计)、73mL水和20mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至室温，搅拌0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用2x100mL DCM洗涤。将得到的两相混合物分离，并将有机相用200mL水、20mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。相分离以后，将有机层再次用200mL水、60mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。分相，并将有机层用200mL水、100mL MeOH和7.7g NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的过滤溶液在真空搅拌下浓缩至300mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入300mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至300mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用100mL丙酮洗涤2次。将湿固体在40℃最大值在真空下干燥，以65％收率和>99.0％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
根据实施例4的条件，保持底物浓度、温度、酸类型和溶剂以及任何其它参数/变量不变，已经进行了十次实验。
表1：条件的对比，使用相同的酸：
试验 DDQ当量 AcOH当量 T(°) Resa％
1 1.1 1.15 0-5 68
2 1 1.15 5 62
3 1 0.8 5 64
4 1 1.2 8-10 61
5 1.1 1 0-7 61
6 0.5 1 5 50
7 1.15 1 5 67
8 1 1 5 69
9 1.2 1.5 5 60
10 1.1 2 5 64
实施例5:从9(10)-脱氢诺龙(DHN)开始，用三氟乙酸制备其中R是H的式(I)的化合物.
将100g DHN在250mL DCM、50mL MeOH和1.4g的PTSA中的溶液历时至少2h逐滴加入100mL DCM、350mL MeOH和60.7mL原乙酸三甲酯的搅拌溶液中。在加入结束时，将加料漏斗用33.3mL DCM冲洗，并将冲洗液转移进反应混合物中。IPC分析表明反应结束以后，向混合物中加入500mL水并搅拌0.5-2h。将水相抛弃并向有机相中加入400mL水和5g PTSA的混合物。IPC分析表明反应结束以后，将两相混合物分离，并通过在搅拌下在室温加入水(100mL)和NaHCO3(0.2g)的溶液来中和有机相，这使pH达到7-8。分相，并向有机相中加入200mLDCM。将得到的溶液在真空下浓缩至约200mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。重复该添加/浓缩方案，直到溶液无水。达到该限度以后，将混合物蒸发最后一次，直到总体积达到300mL。将混合物用24.1mL三氟乙酸处理，并逐滴加入95.8g DDQ在700mL DCM中的搅拌悬浮液中，维持内部温度在0-7℃之间。加入结束以后，将添加容器用50mL DCM冲洗，并将冲洗液与反应混合物合并，将其在0-7℃搅拌直到达到完全转化(通过HPLC)。通过在0-7℃加入由38.2g的Na2S2O5水溶液(30％按重量计)、73mL水和20mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至室温，搅拌0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用2x100mL DCM洗涤。将得到的两相混合物分离，并将有机相用200mL水、20mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。相分离以后，将有机层再次用200mL水、60mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。分相，并将有机层用200mL水、100mL MeOH和7.7g NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的过滤溶液在真空下在搅拌下浓缩至300mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入300mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至300mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用100mL丙酮洗涤2次。将湿固体在40℃最大值在真空下干燥，以70％收率和>99.0％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
实施例6:通过乙酰化式(I-b)的化合物来制备醋酸群勃龙(即化合物(I-a)).
向25g群勃龙和0.3g 4-DMAP在187.5mL DCM中的搅拌混合物中加入共计30g乙酸酐，并将得到的溶液在20℃搅拌。在残余群勃龙低于0.5％A/A(通过HPLC)以后，将溶液在搅拌下用31.1g NaHCO3在250mL水中的溶液处理。将水层抛弃，并将有机层用125mL水洗涤。相分离以后，将合并的水洗液用125mL DCM重萃取。将有机相合并，并通过保持内部温度低于30℃在真空下浓缩。向得到的溶液中加入二异丙基醚(125mL)，并将混合物在真空下浓缩至100mL(总体积)，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入二异丙基醚(100mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至100mL(总体积)。重复该添加/浓缩方案，直到残余DCM低于1％w/w(通过GC分析)。将混合物冷却至-15℃并逐滴加入冷的二异丙基醚(100mL)。在-15℃的内部温度，给溶液接种0.5g醋酸群勃龙。将混合物在-15℃保持8h，此后将它过滤。将滤饼用25mL冷二异丙基醚洗涤并在真空下在40℃干燥，以69％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例7:从其中R是Ac的式(II)的化合物(即化合物(II-a))开始，用乙酸制备其中R是Ac的式(I)的化合物(即化合物(I-a)，醋酸群勃龙).
向36g DDQ在350mL无水DCM中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入50g化合物(II-a)和9.5g乙酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mLDCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空下在搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复3次。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL冷丙酮洗涤2次。将湿固体在真空下在40℃干燥，以78％收率和大于98.0％A/A纯度(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例8:从其中R是Ac的式(II)的化合物(即化合物(II-a))开始，用三氟乙酸制备其中R是Ac的式(I)的化合物(即化合物(I-a)，醋酸群勃龙).
向36g DDQ在350mL无水DCM中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入50g化合物(II)和12mL三氟乙酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mLDCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空下在搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复3次。将得到的悬浮液冷却至0℃并在该温度搅拌0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL丙酮洗涤。将湿固体在真空下在40℃干燥，以82％收率和大于99.0％A/A纯度(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例9:从其中R是Ac的式(II)的化合物(即化合物(II-a))开始，用甲磺酸制备其中R是Ac的式(I)的化合物(即化合物(I-a)，醋酸群勃龙).
向36g DDQ在350mL无水DCM中的冷混合物中，在搅拌下逐滴加入50g化合物(II)和10.3mL甲磺酸在150mL无水DCM中的溶液，同时将内部温度保持在-5℃。将加料漏斗用25mLDCM冲洗，并将该等分试样加入反应混合物中。4小时以后，反应转化率达到99.25％(通过HPLC)。通过加入由5.7g的Na2S2O5、50mL水和10mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆温热至15-23℃并搅拌0.5h，此后将它过滤。将滤饼用2x40mL DCM洗涤并抛弃固体。将得到的两相混合物分离，并将有机相用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤2次。分相，并将有机层用100mL水、10mL MeOH和3.9g的NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的溶液在真空下在搅拌下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入150mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至150mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将该添加/浓缩方案重复3次。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用50mL冷丙酮洗涤2次。将湿固体在真空下在40℃干燥，以72％收率和大于98.0％A/A纯度(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例10:用Metrohm 787KF Trinito记录Karl Fischer分析。将产物溶解在MeOH中。使用以下反应物分析了两个样品：Hydranal-Composite 5(Riedel deRef.34805)、Hydranal Methanol Rapid(Riedel de/>Ref.37817)和Hydranal WaterStandard 1.0(Riedel de/>Ref.34828用于计算系数)。
在实施例1、2、3、4、5、6中制备的氧化反应混合物中的水含量为0.10％，通常氧化反应混合物的KF是在0.05％至0.20％之间。
实施例11：通过HPLC鉴定和定量式(I)和(II)的化合物以及确定化学纯度的分析方法：
-柱:Poroshell EC120 C18,150×4.6mm,2.7μm，或等同物；
-柱温:45℃；
-流动相A:Milli Q水+0.02％v/v H3PO4；
-流动相B:乙腈/甲醇75:25v:v；
-梯度
时间(min) ％A ％B
0 80 20
2 80 20
7 60 40
18 60 40
33 0 100
42 0 100
45 80 20
50 80 20
-流速：1.0mL/min；
-紫外检测器:229nm；
-进样体积:5μL；
-分析时间:45min；
-稀释剂:ACN:甲醇:Milli Q水(34:33:33v:v:v)+0.02％v/v H3PO4。
实施例12：通过HPLC从式(II)的化合物到式(I)的化合物的氧化反应转化的分析方法：
柱:Kinetex EVO C18 100A,150×4.6mm,2.6μm，或等同物；
柱温:25℃；
流动相A:Milli Q水；
流动相B:乙腈；
梯度
时间(min) ％A ％B
0 80 20
2 80 20
17 0 100
27 0 100
27.1 80 20
32 80 20
流速：1.0mL/min；
紫外检测器:229nm；
进样体积:5μL；
分析时间:27min；
稀释剂:乙腈+0.075％v/v三乙胺

Claims (15)

1.用于制备式(I)的化合物的方法：
其中R是H或Ac；
所述方法包含在有机溶剂中使式(II)的化合物与氧化剂反应：
其中R是H或Ac；
特征在于，在酸存在下进行所述反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自羧酸、无机酸、磺酸。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的方法，其中所述酸是乙酸或三氟乙酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述乙酸或三氟乙酸的量被包含在0.5至1.5分子当量之间。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述二氯甲烷的量被包含在5-15体积范围内。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所述乙酸或三氟乙酸的量是约1分子当量，且二氯甲烷的量是约10体积。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述氧化反应混合物中的水浓度低于2000ppm的水或低于1000ppm的水。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述氧化剂的量被包含在0.5至1.5分子当量范围内。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述氧化剂是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述乙酸或三氟乙酸的量被包含在0.8至1.2分子当量的范围内，且2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的量被包含在1至1.2分子当量的范围内。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含通过乙酰化其中R是H的式(I)的化合物来制备式(III)的化合物的步骤
13.根据权利要求12所述的方法，其中在一锅中进行权利要求1和权利要求12的步骤。
14.酸用于进行式(II)的化合物的氧化反应
其中R是H或Ac；
以提供式(I)的化合物的用途
其中R是H或Ac。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述酸是乙酸或三氟乙酸。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117659109A (zh) * 2023-11-22 2024-03-08 浙江仙居君业药业有限公司 群勃龙的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2745291A1 (fr) * 1996-02-28 1997-08-29 Roussel Uclaf Procede industriel de fabrication de trenbolone
CN102399253A (zh) * 2011-11-23 2012-04-04 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法
CN102924553A (zh) * 2012-09-26 2013-02-13 宜城市共同药业有限公司 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法
CN108017682A (zh) * 2017-12-27 2018-05-11 浙江仙居君业药业有限公司 一种醋酸群勃龙的合成方法
CN110437294A (zh) * 2019-07-21 2019-11-12 浙江神洲药业有限公司 一种制备群勃龙醋酸酯的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3610876B2 (ja) * 2000-04-28 2005-01-19 株式会社デンソー 配信方法、それに用いられる通信端末及び配信局
AU2002237748A1 (en) * 2000-10-19 2002-05-21 Loudeye Technologies, Inc. System and method for selective insertion of content into streaming media
US20080005349A1 (en) 2004-04-16 2008-01-03 Utstarcom Distributed multimedia streaming system
EP2793479A4 (en) * 2011-12-12 2015-07-01 Lg Electronics Inc DEVICE AND METHOD FOR RECEIVING MULTIMEDIA CONTENT
ES2645101T3 (es) * 2013-01-17 2017-12-04 Intel IP Corporation Autentificación de URL de contenidos para dash
CN109510999B (zh) * 2013-03-06 2022-08-30 交互数字专利控股公司 一种wtru及由wtru执行的方法
EP2819417B1 (en) * 2013-06-24 2020-03-04 Canon Kabushiki Kaisha Method and device for streaming video from a server based on expected usages
US9258747B2 (en) * 2013-09-17 2016-02-09 Intel IP Corporation User equipment and methods for fast handover failure recovery in 3GPP LTE network
KR102628917B1 (ko) * 2015-09-18 2024-01-25 소니그룹주식회사 송신 장치, 수신 장치, 및 데이터 처리 방법
GB201705230D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Bluebox Aviation Systems Ltd Wireless content distribution
WO2018237191A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Verance Corporation ACQUISITION AND TREATMENT OF METADATA BASED ON A WATERMARK
EP3721636B1 (en) * 2017-12-07 2024-10-09 Koninklijke KPN N.V. Method for adaptive streaming of media
US12075133B2 (en) * 2018-01-31 2024-08-27 Qualcomm Incorporated Dynamic conditional advertisement insertion
US11039206B2 (en) * 2018-04-09 2021-06-15 Hulu, LLC Differential media presentation descriptions for video streaming
JP7179510B2 (ja) * 2018-07-05 2022-11-29 日本放送協会 受信機、放送設備、放送システムおよびプログラム
US11240280B2 (en) * 2019-02-19 2022-02-01 Apple Inc. Low latency streaming media
US20200275148A1 (en) * 2019-02-25 2020-08-27 Qualcomm Incorporated Event-Based Content Replacement In Live Media Services
CN110933482B (zh) 2019-12-06 2023-03-31 腾讯科技（深圳）有限公司 视频加载方法、装置、计算机可读存储介质和计算机设备
EP3873097A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-01 Streamroot Method for playing on a player of a client device a content streamed in a network

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2745291A1 (fr) * 1996-02-28 1997-08-29 Roussel Uclaf Procede industriel de fabrication de trenbolone
CN102399253A (zh) * 2011-11-23 2012-04-04 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法
CN102924553A (zh) * 2012-09-26 2013-02-13 宜城市共同药业有限公司 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法
CN108017682A (zh) * 2017-12-27 2018-05-11 浙江仙居君业药业有限公司 一种醋酸群勃龙的合成方法
CN110437294A (zh) * 2019-07-21 2019-11-12 浙江神洲药业有限公司 一种制备群勃龙醋酸酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张沪跃 等: "高收率合成醋酸群勃龙", 《复旦学报（医学版）》, vol. 29, no. 3, 31 May 2002 (2002-05-31), pages 211 - 21 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117659109A (zh) * 2023-11-22 2024-03-08 浙江仙居君业药业有限公司 群勃龙的合成方法

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