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CN116615221A - 用于治疗细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的靶向il-2、il-9和il-15信号传导的拮抗肽 - Google Patents

用于治疗细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的靶向il-2、il-9和il-15信号传导的拮抗肽 Download PDF

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CN116615221A
CN116615221A CN202180058511.7A CN202180058511A CN116615221A CN 116615221 A CN116615221 A CN 116615221A CN 202180058511 A CN202180058511 A CN 202180058511A CN 116615221 A CN116615221 A CN 116615221A
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CN
China
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cytokine
syndrome
peptide
cell
disease
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CN202180058511.7A
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田谷丰
纳兹利·阿兹米
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Bionis Treatment Co
Original Assignee
Bionis Treatment Co
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Publication date
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Abstract

γc‑家族白介素‑2(IL‑2)、白介素‑9(IL‑9)和白介素‑15(IL‑15)细胞因子与诸如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症等重要的人类疾病有关。描述了调节经由IL‑2、IL‑9或IL‑15γc‑细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导，以用于抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的组合物、方法和试剂盒。

Description

用于治疗细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的靶 向IL-2、IL-9和IL-15信号传导的拮抗肽
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月24日递交的美国临时申请63/043,636的权益，其在此通过引用整体并入本文中。
电子序列表的引用
本申请连同电子序列表一起递交。电子序列表提供为标题为BION014WOSEQLIST.txt的文件，其大小为15,648字节，于2021年6月21日生成。电子序列表中的信息通过引用整体并入本文中。
技术领域
本实施方案涉及调节经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导，使用γc-细胞因子拮抗肽或其衍生物来抑制、减轻、减少免疫介导疾病如细胞因子释放综合征(也称为细胞因子风暴)和细胞因子风暴相关病症的严重程度、其治疗、延迟发作或预防。
背景技术
细胞因子是介导各种细胞功能的多种可溶性因子，如生长、功能分化和促进或预防程序性细胞死亡(凋亡细胞死亡)。与激素不同，细胞因子不是由专门的腺体组织产生的，而是由多种细胞类型产生的，如上皮细胞、基质细胞或免疫细胞。
γc家族细胞因子是一组哺乳动物细胞因子，主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生，并控制多种淋巴细胞的正常和病理激活。这些细胞因子对于胸腺中T细胞的早期发育以及它们在外周的稳态是严格需要的。
发明内容
本文公开的一些实施方案涉及治疗性化合物、包含其的组合物、使用其治疗疾病状态的方法和/或其制造方法。
一些实施方案涉及组合物。在一些实施方案中，组合物包含治疗化合物，即γc-细胞因子拮抗肽或其衍生物，其量足以抑制经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导，从而抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作，或预防至少一种细胞因子风暴相关病症。在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体。
在组合物的一些实施方案中，至少一种细胞因子风暴相关病症(例如，至少一种细胞因子风暴相关病症)选自：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与冠状病毒疾病(例如，COVID、COVID-19等)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎、急性间质性肺炎和/或任何以上病症的组合。
在组合物的一些实施方案中，治疗化合物是γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物和/或以上的组合中的至少一种。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的γc盒D螺旋区的部分序列。
在组合物的一些实施方案中，部分序列包含各种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的γc盒D螺旋区的至少5个氨基酸的连续嵌段。
在组合物的一些实施方案中，部分序列包含各种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的γc盒D螺旋区的1-10个氨基酸的连续嵌段。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含11-50个氨基酸。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽还包含在N端、C端、侧链残基或以上的组合处的缀合物。
在组合物的一些实施方案中，缀合物包含一种或多种选自以下的另外的部分：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔傶血兰蛋白(KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽还包含信号肽。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含SEQ ID NO:1(BNZ-γ)的序列
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽和γc拮抗肽衍生物具有相似的物理化学特性，但不同的IL-2、IL-9和IL-15生物活性。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约60％的同一性。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约90％的同一性。
在组合物的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约95％的同一性。
在组合物的一些实施方案中，药学上可接受的载体配制用于局部、经口和/或肠胃外递送。
在组合物的一些实施方案中，药学上可接受的载体配制用于局部递送。
在组合物的一些实施方案中，药学上可接受的载体配制用于经口递送。
在组合物的一些实施方案中，药学上可接受的载体配制用于肠胃外递送。
在一些实施方案中，抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的方法包括向有需要的对象给予一种或多种本文提供的组合物，从而抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症。
在抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的方法的一些实施方案中，所述至少一种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或不同的冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
在一些实施方案中，设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法，所述γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物被构造为调节和/或阻断经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导来抑制、减轻至少一种细胞因子风暴相关病症、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症，所述方法包括以下步骤：使用计算机从氨基酸序列数据库获得至少一种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的氨基酸序列，基于至少一种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的序列组装γc细胞因子拮抗肽和/或其衍生物，其中所述γc细胞因子拮抗肽和/或其衍生物调节和/或阻断经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的部分序列。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，序列包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的至少5个氨基酸的连续嵌段。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，序列包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的1-10个氨基酸个连续嵌段。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含11至50个氨基酸。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽还包含N端、C端、侧链残基或以上的组合处的缀合物。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽还包含信号肽。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽包含SEQ ID NO:1(BNZ-γ)的序列
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约60％的同一性。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约90％的同一性。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约95％的同一性。
在设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法的一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽及其衍生物具有相似的物理化学特性，但不同的IL-2、IL-9和IL-15生物活性。
在一些实施方案中，抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的试剂盒包括本文提供的一种或多种组合物。
在试剂盒的一些实施方案中，至少一种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或另一冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
附图的简要说明
图1A显示了人γc细胞因子家族成员的D螺旋区的比对。
图1B示出了γc盒(SEQ ID NO:8)和IL-2/IL-15盒(SEQ ID NO:9)基序，其产生位于γc细胞因子的D螺旋区周围的共有序列。
图2示出了氨基酸的生化特性的示意图。
图3A显示了PT-18增殖测定中BNZ-γ对IL-15和IL-9活性的抑制。
图3B显示了在IL-2或IL-15和0、0.1、1或10μM BNZ-γ存在下生长的CTLL-2细胞的增殖测定。
图4显示了BNZ-γ对STAT5的IL-15介导的酪氨酸磷酸化的抑制。
图5显示了用于研究BNZ-γ对细胞因子风暴的抑制作用的细胞因子风暴动物系统的示意图。
图6显示以2mg/kg每周两次给药的BNZ-γ在小鼠中能够100％保护细胞因子风暴诱导的死亡。BNZ-γ的保护效应具有统计学意义(P＝0.008)。
图7显示小鼠中以2mg/kg每周两次给药的BNZ-γ在7天的病毒挑战中极大减少了促炎细胞因子血浆水平，并阻断细胞因子风暴致死性的发生。
具体实施方式
本文的一些实施方案涉及组合物、方法和试剂盒，其包含一种或多种治疗化合物，所述治疗化合物调节经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导以用于抑制、减轻免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症、减少免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的发作或预防免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症。γc-家族的细胞因子包括一组哺乳动物细胞因子，其主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生，并控制多种淋巴细胞的正常和病理激活。公开了目标疾病的描述以及治疗化合物的给药、生产和商业化的方法。
概述
到目前为止，已经鉴定了超过100种细胞因子，且其被认为是通过从原始基因库中进行基因复制的方式来产生的(参见Bazan,J.F.1990,Immunol.Today 11:350 4)。支持这一观点的是，一组细胞因子在其多亚基受体系统中共享一种组分是常见的。T细胞中最有文献记载的共享细胞因子亚基是常见的γ亚基(γc亚基)。
γc亚基为6种已知的细胞因子(白介素2(IL-2)、白介素4(IL-4)、白介素7(IL 7)、白介素9(IL-9)、白介素15(IL-15)和白介素21(IL-21)所共享，其统称为“γc细胞因子”或“γc家族细胞因子”，且在转换针对所有这些细胞因子的细胞激活信号中起着必不可少的作用。另外，对于每种γc细胞因子，都有一个或两个私有的细胞因子特异性受体亚基，当与γc亚基复合时，其产生完全功能的受体(Rochman et al.,2009,Nat Rev Immunol 9:48090)。
γc家族细胞因子是一组哺乳动物细胞因子，其主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生，并控制多种淋巴细胞的正常和病理激活。这些细胞因子对于胸腺中T细胞的早期发育以及它们在外周的稳态是严格需要的。例如，在缺乏γc亚基的情况下，T、B和NK细胞不会在小鼠中发育(Sugamura et al.,1996,Annu Rev Immunol 14:179 205)。
γc细胞因子在构成免疫系统的淋巴细胞，特别是T、B和NK细胞的发育中起重要作用。此外，γc细胞因子与多种人类疾病有关。因此，抑制γc细胞因子活性的因子将为阐明淋巴细胞亚群的发育机制和治疗免疫病症和γc细胞因子介导的疾病提供有用的工具。
已知编码小鼠中γc亚基或人类中γc亚基突变的基因的生殖系耗尽会通过破坏NK、T和B细胞的正常外观或功能而造成严重联合免疫缺陷(SCID)。在证明缺乏来自这些小鼠和人类患者的淋巴细胞对γc细胞因子的响应的研究(Sugamura et al.,1995,AdvImmunol 59:225-77)中示出了γc亚基在γc细胞因子IL-2、4、7、9、15、21的信号传导中的重要性。这表明γc亚基和γc细胞因子之间的相互作用的破坏将有效阻断通过γc细胞因子家族成员的细胞内信号传导事件。因此，根据本文公开的一些实施方案的拮抗肽有望有效地阻断患有由IL-2、IL-9或IL-15γc细胞因子家族成员的失调介导的疾病的人的病理性变化。
申请人提出了新颖的组合物、方法和试剂盒，其包含一种或多种治疗化合物，所述治疗化合物调节经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导以用于抑制、减轻、减少免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的发作或预防免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症。申请人还设计了新颖的低分子量治疗化合物，本文称为“Simul-Block”，其抑制IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。这些包括化学物质和肽的低分子量治疗化合物通常比抗体的免疫原性低，并且可以用作单独的方法，或与抗体介导或小分子介导的方法互补，用于在临床干预中调节IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子活性。
与IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子相关的病理
最近的研究表明，IL-2、IL-9或IL-15γc细胞因子的表达失调和功能障碍可导致多种人类免疫和造血疾病。
IL-2
尽管IL-2在历史上被认为是一种原型T细胞生长因子，但缺乏IL-2表达的敲除小鼠的产生表明，IL-2对体内常规T细胞的生长或发育并非至关重要。然而，IL-2的过度表达导致T细胞亚群；调节性T细胞(T-regs)的优先扩增(Antony et al.,2006,J Immunol 176:5255-66)。T-regs抑制其他细胞的免疫反应，并因而起到维持外周耐受的作用(Sakaguchiet al.,2008,Cell 133:775-87)。外周耐受的破坏被认为会导致人类自身免疫性疾病。
因此，T-regs的免疫抑制功能被认为可以防止自身免疫性疾病的发展(Sakaguchiet al.,2008,Cell 133:775-87)。T-regs也与癌症有关，其中实体瘤和恶性血液病与T-regs的数量增加有关(De Rezende et al.,2010,Arch Immunol Ther Exp 58:179-90)。
IL-9
相比其他γc细胞因子家族成员，IL-9的作用表征仍不完全。IL-9基因耗尽的小鼠看起来正常，且在淋巴和造血室中不缺乏任何细胞亚群。然而，最近的研究揭示了IL-9在Th17(由白介素17诱导的T辅助细胞)细胞生成中的体内作用(Littman et al.,2010,Cell140:845-58；Nowak et al.,2009,J Exp Med 206:1653-60)。
IL-15
IL-15至关重要地涉及NK细胞、NK-T细胞、一些上皮内淋巴细胞亚群(IELs)、γδ-T细胞和记忆表型CD8 T细胞的发育(Waldmann,2007,J Clin Immunol 27:1-18；Tagaya etal.,1996,EMBO J 15:4928-39)。小鼠中IL-15的过度表达导致NK-T细胞和CD8细胞型T细胞白血病的发展(Fehniger et al.,2001,J Exp Med 193:219-31；Sato et al.2011,Blood117:4032-40)。这些实验诱导的白血病似乎与人类的LGL(大颗粒淋巴细胞)白血病相似，因为在这两种情况下，白血病细胞都表达CD8抗原。
还怀疑IL-15介导的自分泌机制可能参与CD4 T淋巴细胞的白血病转化(Azimi etal.,1998,Proc Natl Acad Sci 95:2452-7；Azimi et al.,1999,J Immunol 163:4064-72；Azimi et al.,2000,AIDS Res Hum Retroviruses 16:1717-22；Azimi et al.,2001,Proc Natl Acad Sci98:14559-64)。例如，导致成人T细胞白血病的嗜CD4 HTLV I通过产生IL-15和IL-15Rα来诱导病毒转化的T细胞的自分泌生长(Azimi et al.,1998,Proc NatlAcad Sci 95:2452-7)。
除了白血病转化外，最近的研究表明IL-15参与了Celiac病(CD)——一种自身免疫性疾病的病理发展。已知IL-15通过诱导细胞溶解酶(即，颗粒酶和穿孔素)以及干扰素-γ的表达，刺激NK、CD8和肠上皮内淋巴细胞(IEL)细胞分化为淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞。CD是一种免疫介导的肠病，其由表达特定HLA-DQ等位基因的个体食用含麸质的食物引发。
这种疾病在西方人群中的患病率为1％。目前唯一的CD治疗方法是从患者的饮食中完全消除麸质。CD的病理主要由肠粘膜的广泛损伤引起，这是由浸润到肠固有层的活化CD8 T细胞引起的。这些CD8 T细胞似乎通过涉及IL-15的机制被激活。最近的一篇出版物在小鼠中表明，肠上皮细胞异位过度表达IL-15导致肠病的发展，这与CD患者的病变非常相似。IL-15活性的中和显著减少了病理变化。因此，阻断IL-15激活CD8 T细胞的干预似乎为常规无麸质饮食提供了管理CD的替代策略。用于治疗γc细胞因子介导的病症的当前策略
由于γc细胞因子被认为与许多人类疾病有关，因此提出了数种通过抑制γc细胞素家族活性来治疗γc细胞因子相关疾病的方法。这些方法包括使用细胞因子特异性单克隆抗体来中和体内靶向的细胞因子的活性；使用靶向私有细胞因子特异性受体亚基(除共享的γc亚基外的亚基)的单克隆抗体选择性地抑制细胞因子活性；以及使用阻断下游细胞内细胞因子信号转导途径的化学抑制剂。
虽然细胞因子特异性抗体通常是设计治疗方法的首选，但共享受体组分的细胞因子显示出重叠的功能(Paul,W.E.,1989,Cell57:521-4)，并且不止一种细胞因子可以协同导致疾病(参见本文所述的实施例)。因此，涉及中和单一细胞因子的方法在治疗与细胞因子相关的人类疾病中可能无效。
还提出了设计经由识别共享受体组分的抗体抑制多种细胞因子功能的治疗方法的策略。然而，细胞因子受体系统的多亚基性质以及单一细胞因子的功能性受体可以呈现不同的构型这一事实使得这种方法变得困难。
例如，功能性IL-15受体可以是IL-15Rβ/γc或IL-15Rα/β/γc(Dubois et al.,2002,Immunity 17:537-47)。针对IL-15Rβ受体(TMβ1)的抗体是IL-15功能的有效抑制剂，但仅当受体复合物中不存在IL-15Rα分子时才如此(Tanaka et al.,1991,J Immunol 147:2222-8)。因此，单克隆抗受体抗体的有效性，无论是针对共享亚基还是私有亚基产生的，都可能是上下游相关的，并且在体内是不可预测的。
尽管针对与疾病发病机制相关的生物活性因子或受体的单克隆抗体的临床应用已成为惯例，但很少有成功结果的证明。此外，建立适合临床的单克隆抗体治疗是一个漫长且困难的过程，成功产生中和抗体在很大程度上取决于运气。例如，由于γc亚基在经由γc家族细胞因子介导的信号传导中的关键重要性，已经进行了许多针对γc亚基的多克隆和单克隆抗体的尝试，并且在小鼠和人类中存在许多识别γc亚基的商业抗体。然而，奇怪的是，这些抗γc亚基抗体都没有阻断γc细胞因子的功能。
单克隆抗体的治疗用途的另一个问题是，单克隆抗体通常是通过用人蛋白免疫啮齿类动物而产生的，因此产生的抗体是外来蛋白，并因此具有高度的免疫原性。为了避免这个问题，对单克隆抗体的氨基酸序列进行分子修饰，使得抗体分子被识别为人免疫球蛋白(一种称为人源化的过程)，但这一过程需要时间和费用。
靶向作为用于抑制多种γc细胞因子的现有替代实例的JAK3
γc亚基和γc细胞因子之间的相互作用导致称为Janus激酶3(Jak3)的细胞内蛋白酪氨酸激酶的激活。Jak3进而磷酸化多种信号传导分子，包括STAT5和PI3激酶。γc亚基和Jak3的相互作用是非常特异的。事实上，没有其他受体分子募集Jak3进行信号转导(O’Shea,2004,Ann Rheum Dis 63:(附件II):ii67-7)。因此，可以通过阻断Jak3激酶的活性来完成通过γc亚基抑制细胞因子信号传导。因此，靶向Jak3的激酶活性的多种小分子化学抑制剂已被引入市场(Pesu et al.,2008,Immunol Rev 223:132-42)。一种这样的实例为CP690,550。
这些蛋白激酶抑制剂的主要缺点是对Jak3激酶缺乏特异性。这些药物阻断ATP(三磷酸腺苷)分子与Jak3激酶的结合，这是许多蛋白激酶的常见生化反应，并因此倾向于阻断与作用对于各种组织中正常细胞的健康至关重要的Jak3激酶无关的多种细胞内蛋白激酶的作用。因此，需要经由γc亚基进行信号传导的更特异性的抑制剂。
因此，非常需要一种替代的非小分子化学策略来治疗γc细胞因子相关疾病。
γc盒的发现
γc细胞因子的C端(D螺旋)包含提出的与多亚基细胞因子受体的常见γc亚基相互作用的位点(Bernard et al.,2004J Biol Chem 279:24313-21)。所有在小鼠和人类中鉴定的γc细胞因子的氨基酸的生化特性的比较揭示出，在γc细胞因子家族成员中，D螺旋中的许多位置处的氨基酸的化学性质，例如疏水性、亲水性、碱性/酸性是保守的，如果不是完全相同的话。
相反，与γc细胞因子IL-4相关但不与γc亚基结合的IL-13的序列在D螺旋区中与γc细胞因子表现出显著的同源性，表明D螺旋区中的序列同源性与γc亚基的结合相关。如图1A所示，人类中γc细胞因子家族成员的D螺旋区的氨基酸序列的比对揭示了这些细胞因子中中等序列同源性的基序，在本文称之为“γc盒”。
γc盒(SEQ ID NO:8)包含19个氨基酸，其中在19个位置中，位置4、5和13分别完全保守为苯丙氨酸、亮氨酸和谷氨酰胺。在γc盒的位置6、7和11处的保守型较小，其中氨基酸是共享物理化学性质的两个或三个相关氨基酸之一；第6位可能被极性氨基酸谷氨酸、天门冬氨酸或谷氨酰胺占据；非极性氨基酸丝氨酸或精氨酸可以占据第7位；并且位置11被非极性脂肪族氨基酸亮氨酸或异亮氨酸占据。位置9和16可以被非极性氨基酸异亮氨酸或极性氨基酸赖氨酸占据。参见图1B。在γc细胞因子的亚家族中，γc盒的氨基酸组合物中的一些差异在位置9和16处保守。比较物种中γc细胞因子表明，异亮氨酸通常存在于IL-2/15亚家族的第9和16位处，而其他γc家族成员通常在这些位置中具有赖氨酸。不希望受到特定理论的束缚，异亮氨酸和赖氨酸在生物化学上不同，并因此可能在IL-2/15亚家族和其他γc细胞因子之间产生特定的构象差异。
γc细胞因子之间的γc盒基序的保守性得到了位于D螺旋区中的谷氨酰胺(Gln,Q)残基对于γc细胞因子与γc亚基(Bernard et al.,2004 J Biol Chem 279:24313-21)的结合至关重要这一发现的支持。
γc细胞因子活性的调节剂
可通过破坏γc细胞因子和γc亚基之间的相互作用，例如通过引入可以与γc亚基相互作用而不会通过多亚基细胞因子受体刺激信号传导的竞争性抑制剂，来阻断γc家族细胞因子的活性。不受特定理论的束缚，参与γc家族细胞因子与γc亚基结合的保守γc盒基序提供了可用于设计γc细胞因子信号传导的肽调节剂的核心碱基氨基酸序列。
基于结合γc亚基的细胞因子中保守γc盒基序的识别，申请人设计了一种新型的19聚体定制衍生肽，它是一种人工合成的肽，结合了人IL-2和IL-15γc盒的氨基酸序列。该19聚体肽，本文称为BNZ-γ，由以下氨基酸序列组成：I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)，其中通过粗体字符所示的氨基酸在IL-2和IL-15之间保守，并且下划线的氨基酸表示氨基酸的物理化学性质保守的位置(参见图2)。
在一些实施方案中，γc细胞因子拮抗肽及其衍生物，其在本文中也称为19-merBNZ-γ氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的定制衍生肽或复合肽衍生物，能够抑制IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子中的一种或多种的活性。19-mer BNZ-γ氨基酸序列的定制肽衍生物包括部分氨基酸序列与以下氨基酸序列显示约60％-70％、70％-80％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或99.8％同一性的任何肽：I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)。19-mer BNZ-γ氨基酸序列的定制肽衍生物包括部分氨基酸序列与I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)显示出同一性百分比等于或至少为约以下值的任何肽：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.8％，或包括和/或跨越上数值的范围。例如，定制肽可与SEQ ID NO:1共享60％-90％的同一性、与SEQ ID NO:1共享60％-99％的同一性、与SEQ ID NO:1共享75％-99％的同一性、与SEQ ID NO:1共享60％-80％的同一性等。定制肽衍生物还包括任何肽，其中该肽衍生物的部分氨基酸序列包含与以下序列的氨基酸具有相似的物理化学特性的氨基酸：I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)。例如，具有相似物理化学特性的氨基酸将包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸，其为芳香族氨基酸。图2显示了可被可被以下序列的氨基酸取代的具有相似物理化学特性的氨基酸的图示：I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)。
在数项实施方案中，定制衍生肽的氨基酸残基保留与BNZ-γ的氨基酸残基相似的物理化学特性，但表现出与来自原始19聚体肽的IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员不同的生物抑制特异性。BNZ-γ的肽衍生物长度可以为19、20、21、22、23、24、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50，或超过50个氨基酸。BNZ-γ的肽衍生物可具有等于或至少为以下值的氨基酸长度：19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50，或包括和/或跨越上述值的范围。
在一些实施方案中，定制肽衍生物可缀合至现有生物蛋白/肽的N端、C端和/或侧链残基。在一些实施方案中，BNZ-γ的肽衍生物可通过复合肽的N端、C端和/或侧链缀合至其他部分。其他部分可包括稳定复合肽或其他部分的蛋白质或肽，包括但不限于：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔傶血兰蛋白(KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。
申请人发现19-mer BNZ-γ抑制IL-2、IL-15和IL-9诱导的细胞增殖，但不抑制IL-3或IL-4诱导的细胞增殖。参见图3A、图3B和实施例2。申请人进一步证明BNZ-γ抑制IL-15介导的细胞内细胞因子信号转导分子STAT-5的磷酸化。参见图4和实施例5。这些结果表明，保守的IL-2和IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以调节IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。
数项实施方案涉及一种或多种治疗化合物，所述治疗化合物调节经由IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员中的至少一种的信号传导以用于抑制、减轻、减少免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的发作或预防免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症。在一些实施方案中，治疗化合物是γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合中的一种或多种。在一些实施方案中，治疗化合物是19-mer BNZ-γ(SEQ ID NO:1)、19-mer BNZ-γ的定制肽衍生物(如本文其他地方公开的)和/或以上的组合。
在一些实施方案中，本文公开的任何定制肽衍生物可包含一个或多个肽内烃接头元件。在一些实施方案中，19-mer BNZ-γ(SEQ IDNO:1)包含一个或多个肽内烃接头元件。在一些实施方案中，19-mer BNZ-γ(SEQ ID NO:1)包含一个或多个肽内烃接头元件，其连接在SEQ ID NO:1上位置隔开4个残基的两个分离的氨基酸。在一些实施方案中，BNZ-γ(SEQ ID NO:1)包含一个或多个肽内烃接头元件，其连接在SEQ ID NO:1上位置隔开7个残基的两个分离的氨基酸。在一些实施方案中，19-mer BNZ-γ(SEQ ID NO:1)包含一个或多个肽内烃接头元件，其连接在SEQ ID NO:1上位置隔开4个残基和在SEQ ID NO:1上位置隔开7个残基的两个分离的氨基酸。
数项实施方案涉及图1A中所示的IL-15或IL-2的γc盒基序的定制肽衍生物。其他实施方案涉及定制衍生肽，其是结合人IL-15和IL-2γc盒基序的氨基酸序列的人工复合肽。数项实施方案涉及具有显示出与IL-15或IL-2的γc盒基序的氨基酸序列的约60％-70％、70％-80％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或99.8％同一性的部分氨基酸序列的IL-15或IL-2的γc盒基序的定制肽衍生物。在一些实施方案中，IL-15或IL-2的γc盒基序的定制肽衍生物包括任何肽，其与IL-15或IL-2的γc盒基序的氨基酸序列共享等于或至少为约以下值的同一性百分比的部分氨基酸序列：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.8％或包括和/或跨越上述值的范围。IL-15或IL-2的γc盒基序的定制肽衍生物还包括任何肽，其中该肽衍生物的部分氨基酸序列包含与IL-15或IL-2的γc盒基序的序列的氨基酸具有相似的物理化学特性的氨基酸。
数项实施方案涉及定制肽衍生物，其将抑制IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的一个、全部或选择的成员的功能。在一些实施方案中，定制肽衍生物选择性地靶向单独的IL-2、IL-9或IL-15γc细胞因子家族成员。例如，定制肽衍生物可以选择性地抑制IL-2、IL-9或IL-15的功能。在其他实施方案中，定制肽衍生物可以抑制2种或更多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员。
例如，本实施方案的定制肽衍生物可以选择性地抑制IL-2与IL-9和IL-15中的一种或多种组合；IL-9与IL-2和IL-15中的一种或多种组合；或IL-15与IL-2和IL-9中的一种或多种组合的功能。在其他实施方案中，定制肽衍生物可完全靶向所有IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员。
不希望受特定理论的约束，定制肽衍生物可以通过减少IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子与γc亚基的结合，例如，作为竞争性抑制剂而抑制IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的所有或选择的成员的功能。此类定制肽衍生物可用于不同应用，包括作为临床药物。
数项实施方案涉及定制肽衍生物，其将调节(包括增强或降低)IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子中的一个、两个或更多个选择的成员的功能。在一些实施方案中，定制肽衍生物选择性地靶向单个IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员。例如，定制肽衍生物可以选择性地增强或抑制IL-2、IL-9或IL-15的功能。在其他实施方案中，定制肽衍生物可以增强或抑制两个或更多个IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以通过抑制由一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子诱导的细胞增殖，来抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以通过抑制由一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子介导的细胞内细胞因子信号传导分子的磷酸化，来抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以通过抑制由一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子诱导的细胞增殖和通过抑制由一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子介导的细胞内细胞因子信号传导分子的磷酸化，来抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的IL-2和/或IL-15保守γc盒基序的定制肽衍生物可以通过一种或多种其他的机制，来抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的肽序列抑制一种或多种由一种或多种本文公开的细胞因子(例如，IL-2、IL-9和IL-15)诱导的细胞类型的增殖。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的肽序列抑制一种或多种本文公开的由IL-2、IL-9或IL-15细胞因子诱导的细胞类型的增殖。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的肽序列抑制一种或多种本文公开的由一些但非全部IL-2、IL-9和IL-15细胞因子诱导的细胞类型的增殖。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1抑制IL-2、IL-9和IL-15诱导的细胞增殖。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以通过抑制一种或多种由本文公开的一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子介导的细胞内细胞因子信号传导分子的磷酸化，来抑制一种或多种IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的活性。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以抑制一种或多种本文公开的由全部IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子介导的细胞内细胞因子信号传导分子的磷酸化。在一些实施方案中，一种或多种本文公开的保守IL-2和/或IL-15γc盒基序的定制肽衍生物可以抑制一种或多种本文公开的由一些但非全部IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子介导的细胞内细胞因子信号传导分子的磷酸化。
同样，例如，本文公开的肽可用于抑制IL-15介导的细胞内细胞因子信号传导分子STAT-5的磷酸化。
本文提供了用以调节IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子信号传导的复合肽和组合物、方法及试剂盒。术语“复合肽”、“复合肽衍生物”、“定制肽”、“拮抗肽”、“拮抗肽衍生物”、“寡肽”、“多肽”、“肽”和“蛋白质”当提及根据本实施方案提供的“定制肽衍生物”时可互换使用，并且可用于表示任何长度的一系列氨基酸残基。本实施方案的肽可以是线性的或环状的。本实施方案的肽可包括天然氨基酸、非天然氨基酸、(D)立体化学构型的氨基酸、(L)立体化学构型的氨基酸、(R)立体化学构型的氨基酸、(S)立体化学构型的氨基酸或以上的组合。
本实施方案的肽还可以含有一种或多种罕见氨基酸(如4-羟基脯氨酸或羟基赖氨酸)、有机酸或酰胺和/或常见氨基酸的衍生物，如具有酯化的C端羧酸酯(例如，苄基、甲基或乙酯)或酰胺化的和/或具有N端氨基的修饰(例如，乙酰化或烷氧基羰基氨基)的氨基酸，它们具有或不具有任何种类的侧链修饰和/或取代。可存在于本实施方案的定制肽衍生物中的侧链修饰和/或取代。可存在于本实施方案的定制肽衍生物中的侧链修饰、取代或它们的组合包括但不限于，α-甲基、α-烯基、烷基化、甲基化、苄基化、叔丁基化、甲苯酰化、烷氧基羰基氨基等。
可能存在的除常见氨基酸以外的残基包括但不限于青霉胺、四亚甲基半胱氨酸、五亚甲基半胱氨酸、巯基丙酸、正亮氨酸、五亚甲基-巯基丙酸、2-巯基苯、2-巯基苯胺、2-巯基脯氨酸、鸟氨酸、氨基异丁酸、二氨基丁酸、氨基己二酸、间氨基甲基苯甲酸和二氨基丙酸。
本实施方案的肽可以通过本领域技术人员已知的各种方法生产和获得。例如，肽可以通过基因工程，基于编码本实施方案肽的核苷酸序列生产，或者通过肽固相合成等方式化学合成，或者以它们的组合生产和得到。固相肽合成领域的技术人员可以容易地在(D)以及(L)，或(R)以及(S)立体化学构型中掺入天然或非天然氨基酸。对于固相肽合成领域技术人员来说显而易见的是，利用(D)、(L)、(R)或(S)立体化学构型中的一种或多种或其组合中的α取代的(如α-烯基)天然或非天然氨基酸，制造和获得含有一种或多种本实施方案的肽内烃接头元件的肽。在一些实施方案中，可以通过催化一个或多个闭环复分解来生成连接α取代的氨基酸(例如，α-烯基氨基酸)的肽内烃接头元件。在一些实施方案中，可以通过在肽合成期间在树脂结合的肽上使用亚苄基双(三环己基-膦)-二氯钌(Grubb催化剂)催化闭环复分解来生成一个或多个肽内烃接头元件。在一些实施方案中，在一个或多个已知的肽合成过程中，也可以考虑其他闭环合成反应和/或机制。本领域技术人员可以基于本公开的保守γc盒基序和氨基酸的生化特性的知识合成定制肽衍生物，如图2中所述。
本实施方案的肽还可包含两个或更多个α-烯基取代的氨基酸。在一些实施方案中，两个或更多个α-烯基取代的氨基酸经由掺入α-烯基取代的氨基酸处的一个或多种肽内烃接头元件连接。在一些实施方案中，α-烯基取代的氨基酸用于通过肽合成期间的闭环复分解催化肽内烃接头元件的形成。肽内接头元件在本公开的定制肽衍生物的相同序列上连接分离的氨基酸。在一些实施方案中，本公开的肽是线性或环状的。
在一些实施方案中，在与复合肽的二级结构中的单个α-螺旋转角相关的氨基酸位置处掺入一个或多个肽内烃接头元件。在一些实施方案中，当复合肽包含一个或多个不连续的单个α-螺旋转角时，与复合肽的单个α螺旋转角相关的氨基酸位置对应于复合肽的氨基酸位置i和i+4，其中i是单个α-螺旋转角的第一个氨基酸位置，且i+4是单个α-螺旋转角的最后一个氨基酸位置，并且其中氨基酸位置i和i+4包括α-烯基取代的氨基酸，并且其中i和i+40位置隔开4个残基(4个间隔)。
在一些实施方案中，固相肽合成领域的技术人员可以容易地合成包含多于一个肽内烃接头元件的复合肽，使得复合肽包含多于一个α-螺旋转角。在一些实施方案中，多于一个的单个α-螺旋转角是不连续的，即多于一个单个α-螺旋转角不共享取代的氨基酸。例如，在一些实施方案中，复合肽可包含一个或多个式1的肽内烃接头元件(参见表1)，其跨越复合肽的一个以上非连续的单个α-螺旋转角。
不希望与包含一个或多个本实施方案的肽内烃接头元件的任何特定肽结合，包含一个连接位置隔开4个残基的两个分离的氨基酸的肽内烃接头元件，或一个α-螺旋转角(位置i和位置i+4)的通用肽实例可以具有在使用Grubb催化剂催化闭环复分解之前，在肽的固相合成期间在位置i和i+4中的每个处掺入的S-戊烯基丙氨酸(S5Ala)，同时肽仍然经树脂结合在固相载体上。这将导致包含以下所示的(SEQ ID NO:10)位置隔开4个残基的肽内烃接头元件的肽序列：
SEQ ID NO:10
在一些实施方案中，在与复合肽的二级结构中的双α-螺旋转角相关的氨基酸位置处掺入一个或多个肽内烃接头元件。在一些实施方案中，当复合肽包括一个或多个不连续的双α-螺旋转角时，与复合肽的双α-螺旋转角相关的氨基酸位置对应于复合肽的氨基酸位置i和i+7，其中i是双α-螺旋转角的第一个氨基酸位置，且i+7是双α-螺旋转角的最后一个氨基酸位置，并且其中氨基酸位置i和i+7包括α-烯基取代的氨基酸，并且其中i和i+7的位置隔开7个残基(7个间隔)。
不希望与包含一个或多个本实施方案的肽内烃接头元件的任何特定肽结合，包含连接位置隔开7个残基的两个分离的氨基酸的一个肽内烃接头元件或两个α-螺旋转角(位置i和位置i+7)的通用肽实例可以具有在使用Grubb催化剂催化闭环复分解之前，在肽的固相合成期间，在位置i处掺入的R-辛烯基丙氨酸(R8Ala)和在位置i+7处掺入的S-戊烯基丙氨酸(S5Ala)，同时肽仍然经树脂结合在固相载体上。这将导致包含以下所示的(SEQ IDNO:11)位置隔开7个残基的肽内烃接头元件的肽序列：
SEQ ID NO:11
在一些实施方案中，固相肽合成领域的技术人员可以容易地合成包含多于一个肽内烃接头元件的复合肽，使得复合肽包含多于一个双α-螺旋转角。在一些实施方案中，多于一个双α-螺旋转角是不连续的，即多于一个的双α-螺旋转角不共享取代的氨基酸。例如，在一些实施方案中，复合肽可包含一个或多个式2的肽内烃接头元件(参见表1)，其跨越复合肽的一个以上非连续双α-螺旋转角。
固相肽合成领域的技术人员可以通过在肽中成对的非重叠氨基酸位置处掺入α-烯基取代的氨基酸，容易地合成包含本实施方案的一个以上的肽内烃接头元件的肽，其中在固相肽合成期间，在使用Grubb催化剂催化闭环复分解之前，每对中的每个α-烯基取代的氨基酸放置隔开(相隔4个残基)的单个α-螺旋转角或隔开的双α-螺旋转角(相隔7个残基)，同时肽仍然经树脂结合在固相载体上。在一些实施方案中，单个肽可包含跨越单个α-螺旋转角(相隔4个残基)的多于一个肽内烃接头元件，可以包含跨越双α-螺旋转角(相隔7个残基)的烃接头元件，或者可以包含单个α-螺旋转角(相隔4个残基)和双α-螺旋转角(相隔7个残基)肽内烃连接元件的组合。
含有一种或多种本实施方案的肽内烃接头元件的肽可利用可商购获得的(D)以及(L)或(R)以及(S)立体化学构型的Boc或Fmoc保护的α-烯基取代的天然或非天然氨基酸，通过固相肽合成来产生。Fmoc保护的α-烯基取代的氨基酸和在可用于本实施方案的定制肽衍生物的合成的闭环复分解之后产生的烃接头元件包括但不限于表1：
表1
闭环复分解之后的烃接头元件
闭环复分解之后的烃接头元件
在一些实施方案中，肽内烃接头可通过一个或多个化学反应进一步官能化。在一些实施方案中，存在于肽内烃接头(例如，表1中的式1至式2)中的一个或多个碳-碳双键可用于有机化学反应以添加一个或更多个另外的化学官能团。例如，烯烃反应可用于包含本实施方案的一个或多个肽内烃连接元件的定制肽衍生物。烯烃反应的非限制性实例包括硼氢化、氧汞化、水合、氯化、溴化、添加HF、HBr、HCl或HI、二羟基化、环氧化、氢化和环丙烷化。在一些实施方案中，可以在烯烃反应之后实现肽内烃接头元件的一个或多个另外的化学官能化。非限制性实例包括一个或多个化学基团取代基的共价加成，如与环氧化物和羟基的亲核反应等。在一些实施方案中，烯烃反应可用于向本实施方案的一个或多个肽间和/或肽内烃接头元件附接生物素、放射性同位素、治疗剂(非限制性实例包括雷帕霉素、长春碱、紫杉醇等)、非蛋白质荧光化学基团(非限制性实例包括FITC、酰肼、罗丹明、马来酰亚胺等)，以及蛋白质荧光基团(非限制性实例包括GFP、YFP、mCherry等)。
表2中提供了包含一个或多个肽内烃接头元件的复合肽的非限制性实例。表2中的实例关于用于合成本实施方案的单个α-螺旋转角(4个间隔)和/或双α-螺旋转角(7个间隔)肽内烃接头元件的任何特定的α-烯基取代的氨基酸和/或本实施方案的定制肽衍生物中的任何特定氨基酸立体化学构型(例如，表2中用“d”表示的(D)立体化学构型)不受限制。
表2
*下标表示相应的烃连接的α-烯基取代的氨基酸对
一些实施方案还涉及包含编码本发明肽的核苷酸序列的多核苷酸。“核苷酸序列”、“多核苷酸”或“核酸”可以互换使用，并且被理解为意指双链DNA、单链DNA或所述DNAs的转录产物(例如RNA分子)。多核苷酸可以被给予细胞或对象并由细胞或对象表达，而不是给予肽本身。数项实施方案还涉及包含编码本发明肽的多核苷酸序列的遗传构建体。遗传构建体还可以包含另外的调控元件，如启动子和增强子，以及任选的选择性标记。
治疗γc细胞因子介导的疾病的方法
数项实施方案涉及治疗化合物如γc拮抗肽和/或其衍生物的用途，以靶向γc亚基受体，其活性和/或丰度可在治疗γc细胞因子介导的疾病的中通过IL-2、IL-9和/或IL-15细胞因子信号传导直接调节。根据本实施方案的治疗化合物的使用允许设计和组合的灵活性，这实现了采用小分子化学抑制剂或抗细胞因子受体抗体的常规策略无法实现的更全面的结果。
本文描述了调节IL-2、IL-9和/或IL-15γc家族细胞因子作用的新方法。此类操作可产生治疗免疫疾病如细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关疾病的有效临床干预方法。
在一些实施方案中，描述了用于抑制、减轻、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的组合物、方法和试剂盒。在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少以下一种或多种疾病的严重程度、治疗、延迟以下一种或多种疾病的发作或预防以下的一种或多种疾病：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或其他冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
数项实施方案涉及治疗化合物，其将调节全部或选择的IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子成员的信号传导。在一些实施方案中，治疗化合物选择性地调节单个IL-2、IL-9或IL-15γc细胞因子家族成员的信号传导。在其他实施方案中，治疗化合物可以全面地调节全部IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子家族成员(Simul-Block)的信号传导。在一些实施方案中，治疗化合物可以选择性地调节IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子的亚集的信号传导。不希望受到特定理论的束缚，治疗化合物可以通过减少IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子与γc亚基的结合，例如，作为竞争性抑制剂，来调节全部或选择的IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子成员的功能。
细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症
如本文其他部分公开的，在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少细胞因子释放综合征和/或一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟细胞因子释放综合征和/或一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防细胞因子释放综合征和/或一种或多种细胞因子风暴相关病症。
还涉及到多种IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子家族成员，其参与了细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症。细胞因子释放综合征描述了一种急性全身炎症综合征。在整个炎症反应过程中，机体通过促炎细胞因子分子和抗炎细胞因子分子之间的信号传导平衡来紧密管理和调节反应。在细胞因子释放综合征(也称为细胞因子风暴)和细胞因子风暴相关病症中，机体经历了促炎细胞因子信号传导的不平衡增加，进一步产生了免疫细胞对促炎细胞因子产生增加的积极反馈，并可迅速导致损害性全身炎症免疫反应、严重疾病、发烧、多器官功能障碍综合征和最终死亡(D'Elia,R.V.et al.,2013,Clin VaccineImmunol 20:319-27；Tisoncik,J.R.et al.,2012,Microbiol Mol Biol Rev 76:16-32)。细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症病因的特征在于外源性炎症损伤，包括病毒、细菌和真菌感染，以及非感染性病况，如自身免疫性疾病、肺浸润性病况、基于T细胞的免疫治疗、抗体治疗、创伤、移植物抗宿主病，以及本文中描述的许多其他实例。IL-2、IL-9和/或IL-15通过驱动细胞毒性免疫细胞的增殖和存活，并诱导产生促炎细胞因子，如IL-6、IFN-γ、TNFα、MCP-1和GM-CSF，来参与各种细胞因子风暴免疫病理学的发病机制(Agostini,C.et al.,1996,J Immunol 157:910-8；Chien,J.et al.,2006,Respirology11:715-22；McKinstry,K.K.et al.,2019,PLoS Pathog 15:e1007989；Nakamura,R.etal.,2010,J Virol 84:5574-82)。IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子诱导延长的促炎性放大，并驱动细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的发病机制。
多器官功能障碍综合征(MODS)是指急性病患者的进行性器官功能障碍，使得无法维持稳态，且需要干预。它是感染性(脓毒病、脓毒性休克)和非感染性病况如与严重急性胰腺炎、手术或创伤相关的全身炎症反应综合征(SIRS)后的严重后果。血清IL-15升高与MODS相关，并可预测疾病严重程度和死亡率。IL-15升高，并且已经在患有严重急性胰腺炎的患者、患有术后脓毒病的患者和严重受伤的创伤患者中观察到(Ueda,T.et al.,2007,Surgery 142:319-26；Kimura,A.et al.,2012,J Surg Res 175:e83-8；Cahill,L.A.etal.,2020,Injury 51:819-29)。IL-15还支持致病性自然杀伤细胞增殖和存活，从而直接促进免疫发病机制(Guo,Y.et al.,2015,J Immunol 195:2353-64；Guo,Y.et al.,2017,JImmunol 198:1320-33；Lamparello,A.J.et al.,2019,J Am Coll Surg 229:S310)。
脓毒病是一种由宿主对感染反应失调引起的临床综合征。脓毒病和随后的全身炎症反应可导致多器官功能障碍综合征和死亡。脓毒性休克是一种由血管扩张和血流分布受损引起的分布性休克。脓毒性休克被定义为具有循环、细胞和代谢异常的脓毒病，与单独的脓毒病相比，这些异常与更高的死亡风险相关。临床上，这包括满足脓毒病标准的患者，尽管进行了充分的液体复苏，但他们仍需要血管加压剂来维持平均动脉压(Singer,M.etal.,2016,JAMA 315:801-10)。脓毒性休克期间IL-2和IL-15均升高。在内毒素血症患者中观察到与IL-2相关的脓毒性休克，并具有同时上调的TNFα和内毒素(Endo,S.et al.,1992,Circ Shock 38:264-74；Blackwell,T.S.et al.,1996,Br J Anaesth 77:110-7)。IL-15通过传播NK细胞功能和IFN-γ的产生而参与疾病发病机制，显著加剧脓毒性休克的严重程度(Guo,Y.et al.,2015,J Immunol 195:2353-64；Guo,Y.et al.,2017,J Immunol 198:1320-33)。
移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体刺激后复杂免疫反应的结果。GVHD以急性和/或慢性方式发生，这是供体T细胞(移植物细胞)识别宿主中存在不同于供体细胞的组织相容性抗原的结果。这种初始抗原识别导致供体来源的T细胞分化为CD4和CD8效应细胞，产生促炎细胞因子和直接的CD8 T细胞毒性效应，后者是与GVHD相关的炎症效应和宿主组织损伤的原因。众所周知，γc细胞因子家族的成员参与CD4和CD8 T细胞的活化，γc细胞因子数量与GVHD发病机制的正相关已有报道。在临床前动物模型中，在慢性和急性GVHD诱导早期观察到供体CD4 T淋巴细胞产生的IL-2增加(Via,C.S.et al.,1991,J Immunol 146:2603-9；Antin,J.H.et al.,1992,Blood 80:2964-8)。动物研究确定IL-2对急性GVHD的发展至关重要，并导致供体抗宿主细胞毒性T淋巴细胞的发展，并且在经历急性和慢性GVHD的患者中不受调节(Via,C.S.et al.,1993,Int Immunol 5:565-72；Hechinger,A.K.et al.,2015,Blood 125:570-80)。两种IL-2受体拮抗抗体的预防性使用显示了对供体外周血干细胞移植后恶性血液病患者中GVHD的有益影响(Fang et al.,2012,Biol Blood MarrowTransplant.18:754-62)。IL-15也是患者中急性GVDH的早期标志物，因为IL-15的血清水平也已显示在移植后的第一个月内GVHD患者中急剧升高(Chik et al.2003,J PediatrHematol Oncol.25:960-4；Thiant,S.et al.,2010,Bone Marrow Transplant 45:1546-52)。在临床前动物模型中，供体来源的IL-15已被证明有助于急性GVDH，并且以CD8 T细胞依赖性方式对疾病进展至关重要，而IL-15的消除可防止GVHD疾病发作(Blaser et al.,2005,Blood 105:894-901；Blaser,B.W.etal.,2006,Blood 108:2463-9)。
异基因造血细胞移植(HCT)是治疗多种恶性血液病和非恶性血液病症的有效方法。所需的多能造血干细胞来源于相关或不相关供体的骨髓或外周血。同种异体HCT的最佳结果从(HLA)匹配的兄弟姐妹获得。然而，HLA匹配供体的可用性可能有限，并且大多数患者通常通过其父母容易获得半匹配的半相合供体，称为半相合供体移植或HLA半相合HCT。HLA半相合HCT的主要挑战是严重的双向同种反应性，这通常导致移植排斥、GVHD和严重的细胞因子释放综合征的高发生率。IL-2和IL-15各自上调，并有助于GVHD和细胞因子释放综合征。IL-2和IL-15已显示在HLA半相合HCT后患有严重细胞因子释放综合征的患者中上调，并与非常差的生存率相关(Abboud,R.et al.,2016,Biol Blood Marrow Transplant 22:1851-60；Yarkoni,S.et al.,2012,Biol Blood Marrow Transplant 18:523-35)。
结节病是一种多器官病症，其特征是T淋巴细胞、单核吞噬细胞和非干酪性肉芽肿在受累组织中聚集。约90％的患者出现肺部病理和肺部疾病，这占与该疾病相关的发病率和死亡率的大部分。通常涉及的其他组织包括皮肤、眼睛和淋巴结。来自结节病患者的研究确定，IL-2通过刺激原位增殖或通过来自外周血的细胞募集，对激活肺内淋巴细胞群至关重要(Forrester,J.M.et al.,1994,J Immunol 153:4291-302；Agostini,C.et al.,1996,J Immunol 157:910-8；Vissinga,C.et al.,1996,Hum Immunol 48:98-106；Agostini,C.et al.,2000,Curr Opin Rheumatol 12:71-6；Prasse,A.et al.,2000,Clin ExpImmunol 122:241-8；Logan,T.F.et al.,2005,Thorax 60:610-1)。活化的T细胞驱动肺泡巨噬细胞的募集和分化，导致单核细胞、NK细胞和淋巴细胞群自发释放IFN-γ和TNFα(Robinson,B.W.et al.,1985,J Clin Invest 75:1488-95；Prior,C.et al.,1991,Am RevRespir Dis 143:53-60；Prasse,A.et al.,2000,Clin Exp Immunol 122:241-8；Hao,W.etal.,2014,Proc Natl Acad Sci 111:16065-70)。另外，IL-2通过促进患者的B细胞分化和免疫球蛋白的过量产生，有助于高丙种球蛋白血症的发展(Hunninghake,G.W.et al.,1981,J Clin Invest 67:86-92；Agostini,C.et al.,2000,Curr Opin Rheumatol 12:71-6)。在肺结节病期间，IL-15由巨噬细胞产生，并与IL-2和TNFα协同作用，以刺激促炎和细胞毒性支气管肺泡灌洗液(BALF)T细胞，有助于T细胞肺泡炎(Agostini,C.et al.,1996,JImmunol 157:910-8；Muro,S.et al.,2001,J Allergy Clin Immunol 108:970-5)。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种以过度免疫激活为特征的致命综合征。HLH在出生至18个月大的婴儿中发生频率较高，但也在所有年龄段的儿童和成人中观察到。HLH可作为家族性或偶发性病症发生，并可由多种破坏免疫稳态的免疫损伤引发。感染可触发免疫细胞激活。值得注意的是，HLH样综合征与SARS-CoV-2感染后的COVID-19患者相关(Mehta,P.et al.,2020,Lancet 395:1033-4)。其他免疫触发因素包括恶性肿瘤或自身免疫(Ramos-Casals,M.et al.,2014,Lancet 383:1503-16)。HLH通过T细胞和自然杀伤细胞细胞毒性中的原发性或获得性缺陷传播，这些缺陷阻止了它们终止免疫应答的能力(Brisse,E.etal.,2015,Cytokine Growth Factor Rev 26:263-80)。因此，高细胞介质症是免疫细胞活化的结果和驱动因素，并涉及IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-6的升高(Zinter,M.S.et al.,2019,Blood 134:103-4)。IL-2与HLH期间致病性、抗凋亡的IL-2活化的淋巴细胞和IL-2驱动的细胞因子风暴的存活有关(Fadeel,B.et al.,1999,Br J Haematol 106:406-15；Trottestam,H.et al.,2011,Blood 118:4577-84；Shaw,T.Y.et al.,2016,JInvestig Med High Impact Case Rep 4:2324709616647409)。
血管渗漏综合征(VLS)和系统性毛细血管渗漏综合征(SCLS或Clarkson病)是以严重发作的低血压、低蛋白血症和血浓缩为特征的疾病病症的重叠命名。这种病症的特点是血管通透性过大、肺水肿、血氧浓度降低和急性肾损伤。VLS最常与脓毒病相关，但也由严重创伤、再灌注损伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和烧伤引起(Duan,C.et al.,2017,Mil Med Res 4:11)。与IL-2癌症治疗相关的药物毒性也显示在VLS病理学中显现(Funke,I.et al.,1994,Ann Hematol 68:49-52；Lentsch,A.B.et al.,1999,Cancer Immunol Immunother 47:243-8；Lourdes,L.S.et al.,2012,Case Rep Hematol2012:954201；Poust,J.C.et al.,2013,Anticancer Drugs 24:1-13；Xie,Z.et al.,2014,J Clin Cell Immunol 5:1000213)。IL-2诱导的VLS也会导致与脓毒性休克的那些相似的心血管症状，心率和心输出量增加，全身外周阻力降低，以及记载的冠状动脉疾病、缺血、心肌梗死、心律失常、室性心律失常和室上性心律失常和死亡的出现(White,R.L.et al.,1994,Cancer 74:3212-22；Tan,M.C.et al.,2016,J Cardiol Cases 15:28-31)。IL-2激活内皮细胞并介导免疫效应细胞募集和嗜中性粒细胞增多，导致IFN-γ、TNFα的表达，以及一氧化氮和组织损伤(Wei,S.et al.,1993,J Immunol 150:1979-87；Orucevic,A.et al.,1998,Cancer Metastasis Rev 17:127-42；Rafi,A.Q.et al.,1998,J Immunol 161:3077-86；Jillella,A.P.et al.,2000,Leuk Lymphoma 38:419-22；Assier,E.et al.,2004,JImmunol 172:7661-8；Carey,P.D.et al.,1997,Surgery 122:918-26)。特别地，已表明IFN-γ在给予IL-2后6小时内在患者血液中不受调节(Orucevic,A.et al.,1998,CancerMetastasis Rev 17:127-42；Lentsch,A.B.et al.,1999,Cancer Immunol Immunother47:243-8)。此外，在症状性SCLS患者的血管周血单核细胞上证明了识别IL-2的β链的Tac抗原表达增加。Tac阳性细胞的增加与血管泄漏发作和不良疾病预后显著相关(Cicardi,M.etal.,1990,Ann Intern Med 113:475-7)。另外，肺内皮细胞上高亲和力IL-2受体复合物的功能性表达是IL-2细胞因子介导的病理的主要原因。重要的是，IL-2诱导淋巴细胞耗尽小鼠中的VLS，这表明这种反应与NK、T或B细胞无关。肺内皮细胞中的IL-2Rα表达也被IL-2增加，这表明存在正反馈回路，而IL2R的抑制作用防止VLS症状。这些细胞中的IL-2信号传导导致高一氧化氮分泌，这是一种在VLS中升高的强效血管扩张剂，且对内皮细胞有毒(Krieg,C.et al.,2010,Proc Natl Acad Sci 107:11906-11)。
Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解(TEN)是由细胞免疫反应失调引起的严重粘膜皮肤反应，通常是对药物的反应。SJS和TEN的特征是表皮广泛坏死和脱落。IL-2和IL-15与SJS/TEN中的皮肤免疫炎症有关。活检确定SJS/TEN患者血管周围真皮中的IL-2可能支持致病性淋巴细胞的增殖(Caproni,M.et al.,2006,Br J Dermatol 155:722-8；Chung,W.H.et al.,2012,J Dermatol Sci 66:190-6；Abe,R.,2015,J Dermatol42:42-8)。患者血清中IL-15的升高也与疾病严重程度强烈相关(Stern,R.S.et al.,2017,J Invest Dermatol 137:1004-8；Su,S.C.et al.,2017,J Invest Dermatol 137:1065-73)，并且可能对诱导致病性促炎反应和上调SJS/TEN患者血清中升高的促炎细胞因子TNFα、IL-6、IL-1、IL-8、GM-CSF、MIP-1α和MIP-1β至关重要(McInnes,I.B.et al.,1997,NatMed 3:189-95；Kim,Y.S.et al.,1998,J Immunol 160:5742-8；Su,S.C.et al.,2017,JInvest Dermatol 137:1065-73)。IL-15还直接有助于SJS/TEN的免疫病理学，因为IL-15对维持持久的细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞的持久性和增强MHC的抗原呈递至关重要，这有助于延长的超敏反应(Zhang,X.et al.,1998,Immunity 8:591-9；Waldmann T.A.et al.,1999,Annu Rev Immunol 17:19-49；Becker,T.C.et al.,2002,J Exp Med 195:1541-8；Tourkova,I.L.et al.,2005,J Immunol 175:3045-52；Jabri,B.et al.,2015,Nat RevImmunol 15:771-83)。
哮喘患者肺部虚弱的过敏原损伤可导致局部细胞因子风暴致病条件。哮喘是由慢性气道炎症引起的，其特征是可逆性气道阻塞、气道高反应性(AHR)、嗜酸性粒细胞和2型T细胞浸润气道黏膜下层、粘液分泌过多和气道重塑。成人过敏性呼吸道疾病与吸入性过敏原的活性Th2 T细胞免疫反应有关，而正常健康对象中的Th1免疫表型则相反。来自哮喘患者的淋巴细胞显示出更高丰度的IL-2私有受体链(CD25)，并且能够显著增加嗜酸性粒细胞增殖(Yang,J.et al.,1993,J Allergy Clin Immunol 91:792-801)。此外，动物模型确定，IL-2信号传导通过引导积极驱动肺过敏反应的驻留的、IL-2依赖的致病性Th2记忆细胞而有助于AHR(Hondowicz,B.D.et al.,2016,Immunity 44:155-66)。另外，先天免疫细胞来源的IL-2与临床前模型中驱动嗜酸性粒细胞性结晶性肺炎有关(Roediger,B.et al.,2015,JAllergy Clin Immunol 136:1653-63)。IL-9也是过敏性哮喘发病机制中的主要致病性细胞因子。临床前模型确定IL-9在过敏原挑战后对肺嗜酸性粒细胞增多、气道重塑、粘液分泌过多和AHR有积极作用(Shimbara,A.et al.,2000,J Allergy Clin Immunol 105:108-15；Dong,Q.et al.,1999,Eur J Immunol 29:2130-9；Soussi-Gounni,A.et al.,2001,JAllergy Clin Immunol 107:575-82；Zhou,Y.et al.,2001,Respir Res2:80-4)。IL-9诱导肥大细胞和气道上皮细胞释放致病性IL-2和IL-13，并促进向致病性Th2免疫表型的转变(Temann,U.A.et al.,2002,J Clin Invest 109:29-39；Temann,U.A.et al.,2007,IntImmunol 19:1-10；Arras,M.et al.,2001,Am J Respir Cell Mol Biol 24:368-75；Barnes,P.J.et al.,2008,JClin Invest 118:3546-56)。来自过敏性哮喘患者的PBMC来源的T细胞也被证明能积极产生IL-9(Jia,L.et al.,2017,BMC Immunol 18:38；Moretti,S.et al.,2017,Nat Commun 8:14017)。
鼻窦炎是由于感染、过敏、空气污染和鼻子结构失调导致的鼻腔粘膜和邻近鼻窦粘膜的炎症性病症。如果不加以解决，慢性炎症可导致局部细胞因子风暴致病条件。鼻窦炎可分为伴有或不伴有鼻息肉发生。血清细胞因子研究表明，IL-2在无鼻息肉的鼻窦炎患者中上调(Rai,G.et al.,2018,Ann Lab Med 38:125-31；Schlosser,R.J.et al.,2016,JAMAOtolaryngol Head Neck Surg 142:731-7)。在有鼻息肉的鼻窦炎患者中，活检和鼻窦粘膜样本显示IL-9表达上调，如通过免疫组织化学和mRNA定量确定的(Bequignon,E.et al.,2020,J Transl Med 18:136；Lin,H.et al.,2015,Am J Rhinol Allergy 29:e18-23；Olcott,C.M.et al.,2016,Int Forum Allergy Rhinol 6:841-7)。
感染细胞因子风暴相关病症
如本文其他地方公开的，在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少由感染引起的细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟由感染引起的细胞因子风暴相关病症的发作或预防由感染引起的细胞因子风暴相关病症。
冠状病毒是一种有害的人类病原体，是～33％成人和儿童所有社区获得性呼吸道感染的原因，并且可诱发细胞因子风暴致病条件。人类冠状病毒可分为低致病性和高致病性冠状病毒。值得注意的高致病性冠状病毒疾病是由MERS-CoV感染引起的中东呼吸综合征、SARS-CoV感染诱发的严重急性呼吸综合征和SARS-CoV-2感染诱发的COVID-19。这些病毒感染下呼吸道，且导致大量炎性细胞浸润和促炎细胞因子/趋化因子反应升高，导致急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和致命性肺炎。
血清IL-15是冠状病毒诱导的病毒性细支气管炎疾病严重程度的预测性生物标志物(Leahy et al.,2015,Eur Resp J 47:212-22)。此外，IL-15在患MERS感染患者中显著上调，并与病毒的神经毒力强烈相关(Li et al.,2004,J Virol 78:3398-406；Mahallawi etal.,2018,Cytokine 104:8-13)。患者中炎性细胞因子和趋化因子水平的升高与疾病预后不良、免疫病理学和致病性炎性细胞向肺部的浸润强烈相关(Channappanavar et al.,2017,Semin Immunopathol 39:529-39)。在SARS期间，IL-2的早期诱导和随后IL-6的过量产生是参与肺损伤的免疫病理过程的主要驱动因素(Chien etal.,2006,Respirology 11:715-22)。此外，评估SARS-CoV免疫应答的临床前模型注意到动物肺中IL-2的显著增加，与效应T淋巴细胞的流入和急性肺炎相关(Chen et al.,2009,J Virol 84:1289-1301)。非人灵长类动物的SARS-CoV感染确定了较年轻动物肺中IL-15的显著增加(Clay et al.,2014,Immun Ageing 11:4；1742-4933-11-4)。SARS-CoV-2感染后，在患COVID-19患者中记录到血浆IL-2、IL-9和IL-15水平升高(Guo et al.,2020,Military Med Res 7:1；Huang et al.,2020,Lancet 395:497-506；Liu et al.,2020,J Med Virol 92:491-4；Liu et al.,2020,EBioMedicine 55:102763)。另外，在需要ICU干预的严重COVID-19病例中发现IL-2升高，并伴有肺中性粒细胞浸润增加(Huang et al.,2020,Lancet 395:497-506；Liu et al.,2020,EBioMedicine 55:102763)。IL-2在急性间质性肺炎期间驱动致病性中性粒细胞的严重肺浸润，且被显示在冠状病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征、传播肺泡损伤和肺水肿、血液氧合不良(低氧)和指示血管渗漏综合征的急性肾损伤期间防止中性粒细胞凋亡(Lesur etal.,2000,Crit Care Med 12:3814-22；Okamoto et al.,2002,Blood 99:1289-98；Yuki,K.et al.,2020,Clin Immunol 215:108427；Channappanavar et al.,2017,SeminImmunopathol 39:529-39；Guo,J.et al.,2020,J Am Heart Assoc 9:e0162219)。
最近在SARS-CoV-2感染和/或暴露后的儿童中鉴定了一种与COVID-19相关的新出现的称为儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的病况。患有MIS-C的儿童有多个器官可表现出极度炎症，包括心脏、肺、肾脏、大脑、皮肤、眼睛和/或胃肠器官(cdc.gov/mis-c/)，并可表现出症状，包括但不限于发烧、腹痛、呕吐、腹泻、休克、皮疹、呼吸困难和嘴唇或脸发青(Chiotos,K.et al.,2020,J Pediatric Infect Dis Soc,出版中)。正在出现的信息详细说明了与川崎病中观察到的类似的高炎症反应，并且在一些患者中，可能导致心力衰竭(Belhadjer,Z.et al.,2020,Circulation,出版中；Panupattanpong,S.et al.,2020,Cleve Clin J Med,出版中)。γc细胞因子IL-2和IL-15被充分证明是SARS-CoV-2感染后高炎症免疫反应的致病驱动因素，并且可能在MIS-C患者中上调。此外，一项研究表明，阻断TNFα(一种由γc细胞因子信号传导诱导的促炎细胞因子)在MIS-C患者中显示出治疗效果(Dolinger,M.T.et al.,2020,J Pediatr Gastroenterol Nutr,出版中)，这提供了IL-2和/或IL-15抑制将对MIS-C治疗具有治疗效果的支持。
病毒性出血热(VHFs)由四个不同的病毒家族引起；沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)和黄病毒科(Flaviviridae)，并被充分证明可诱发全身炎症性病况。每个家族中的值得注意的成员包括沙粒病毒拉沙病毒、布尼亚病毒裂谷热病毒和克里米亚-刚果出血热病毒、黄病毒黄热病病毒和登革热病毒，以及丝状病毒埃博拉病毒和马尔堡病毒。IL-2、IL-9和IL-15与VHFs的致病机制有关，且是疾病严重程度和不良预后的标志物。
拉沙病毒(LASV)是拉沙出血热的病原体。临床前LASV模型中IL-15水平的升高与经由自然杀伤细胞介导的树突状细胞和巨噬细胞的杀伤的抗原呈递细胞(APCs)的损失有关(Russier et al.,2014,JVirol 88:13811-20；Schaeffer et al.,2018,PLoS Pathog14:e1007430；Schaeffer et al.,2019,Viruses 11:287)。APCs的失调限制了效应T细胞的激活，并增加了病毒血症和疾病严重程度(Baize et al.,2009,J Virol83:5890-903)。裂谷热病毒的临床前模型显示IL-2、IL-9和IL-15在致命疾病结果中的上调(Ermler et al.,2013,J Virol 87:4846-60)。
升高的IL-2、IL-9和IL-15与感染克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)的临床前模型和成人中的致死性疾病结果明显相关(Papa et al.,2009,Clin Microbiology andInfection 16:843-7；Ozsurekci et al.,2013,JMed Virol 85:1955-9；Ruiz et al.,2013,Animal Models for the Study of Human Disease,927-70；Papa et al.,2015,JMed Virol 88:21-7；Smith et al.,2019,PLoS Pathogens 15:e1008050；Welch at al.,2019,PLoS Pathog15:e1008183)。所有这三种细胞因子都与感染期间病毒诱导的细胞因子风暴的严重程度有关。在患有晚期黄热病病毒感染的患者和临床前模型中观察到IL-15升高。研究表明，IL-15不是由PBMCs产生的，而是由来自受损器官的组织产生的。经由这一机制，IL-15与其他促炎细胞因子一起，可能在病毒复制缺失的情况下加剧肾脏和淋巴器官中的组织损伤(Bae et al.,2008,J Infect Dis 197:1577-84；Engelmann et al.,2014,PLoS Negl Trop Dis 8:e0003295)。
患有登革热(DF)或进行性登革热出血热(DHF)的患者血清中IL-2和IL-15的升高与疾病严重程度有关。DF早期IL-2升高有助于向进行性DHF中观察到的致病性免疫应答过渡(Chaturvedi et al,2000,FEMS Immunol Med Microbiol 28:183-8)。值得注意的是，与健康对照相比，患有DHF的患者中的IL-2水平更高(Kurane et al.,1991,J Clin Invest88:1473-80)。IL-15也是DHF严重程度和不良疾病预后的明确标志物(Firberg et al,2018,PLoS Negl Trop Dis 12:e0006975；Patro et al.,2019,Viruses 88:34；v110100034)。
IL-2和IL-15水平升高与不同EBOV毒株的致命埃博拉病毒(EBOV)感染相关(Villinger et al.,1999,J Infect Dis 179:S188-91；Sullivan et al.,2003,J Virol77:9733-7；Wauguier et al.,2010,PLoS Negl Trop Dis 4:e0000837；Mcelroy et al.,2014,J Infect Dis 210:558-66；Falasca et al.,2015,Cell Death Differ 22:1250-9；Mcelroy et al.,2014,Proc Natl Acad Sci 112:4719-24；Banadyga et al,2019,OpenForum Infect Dis6:ofz046)。EBOV结合和Tim-1信号传导的随后激活替代了TCR依赖性激活信号传导，导致IL-2和其他促炎细胞因子的分泌和细胞因子释放综合征(Younan etal.,2017,MBio 8:00847-17；Younan et al.,2019,PLoS Pathog 15:e1008068)。与EBOV感染相似，在非人类灵长类动物模型中，在马尔堡感染期间IL-2和IL-15升高，表明这些γc细胞因子家族成员在感染期间的致病作用(Bixler et al.,2015,Viruses 7:5489-507；Linet al.,2015,J Virol 89:9875-85)
流感病毒是上呼吸道和/或下呼吸道的急性呼吸道疾病的原因，并经常导致细胞因子风暴致病条件。患A型流感病毒感染(IAV)患者和临床前动物模型血清中IL-2、IL-9和IL-15水平升高已得到充分证明。值得注意的是，所有这三种细胞因子都是疾病严重程度的标志物。在高致病性H7N9相关细胞因子风暴期间，IL-2在患者中显著上调，并通过将炎症细胞向感染组织募集而有助于疾病发病机制(Chi et al.,2013,JInfect Dis 208:1962-7；Guo et al.,2015,Sci Rep 5:srep10942)。此外，产生IL-2的记忆T细胞反应经由涉及促炎自然杀伤细胞的机制介导较强的肺部炎症和急性呼吸窘迫综合征(McKinstry et al.,2019,PLoS Pathog 15:e1007989)。NK细胞是IFN-γ的有效产生者，且有助于巨噬细胞活化。类似地，IL-9升高与致病性H7N9感染有关，并有助于致病性炎性细胞浸润和粘液细胞化生(Buchwietz et al.,2007,Toxicol Pathol 35:424-35；Guo et al.,2015,Sci Rep 5:srep10942)。IL-15在感染H1N1的患者中显著上调(Huang et al.,2013,Arch Virol 158:2267-72)。IL-15通过在感染期间促进抗原特异性细胞毒性CD8+ T细胞的存活和诱导CD8+ T细胞产生细胞毒性分子颗粒酶B和穿孔素和IFN-γ，参与了介导IVA期间的肺部发病机制。总之，IL-2、IL-9和IL-15各自有助于流感感染的发病机制(Nakamura et al.,2010,JVirol 84:5574-82)。
汉坦病毒是一个主要由啮齿类动物传播的病毒家族，著名的毒株是Sin Nombre、Puumala和Andes汉坦病毒。汉坦病毒是汉坦病毒肺综合征(HPS，也称为汉坦病毒心肺综合征和肾综合征出血热)的病因。感染与细胞因子风暴免疫发病机制、急性休克和血管渗漏有关。IL-2在汉坦病毒感染患者的血清中上调，并与促炎免疫细胞亚群的早期异常诱导和疾病严重程度相关(Sadeghi et al.,2011,BMC Immunol 12:65；Outinen et al.,2016,Infect Dis(Lond)48:682-7；Maleki et al.,2019,J Infect Dis 219:1832-40)。从HPS患者尸体解剖中获得的组织活检确定，IL-2在肺和脾脏中升高，这支持其免疫病理功能(Moriet al.,1999,J Infect Dis 179:295-302)。值得注意的是，IL-2治疗和IL-2升高与毛细血管渗漏综合征相关。Puumala汉坦病毒感染也会导致持续性细胞毒性NK细胞的诱导。研究表明，Puumala感染的NK细胞上调表达并释放IL-15和IL-15Rα，诱导其他NK细胞为具有细胞毒性，并对NK细胞裂解具有抗性(et al.,2010,J Exp Med 208:13-21；Braun etal.,2014,PLoS Pathog 10:e1004521；/>et al.,2019,J Intern Med 285:510-23)。IL-15的损失减少了病毒激活的NK细胞，表明IL-15激活并延长了致病性NK细胞的存活(Braun et al.,2014,PLoS Pathog 10:e1004521)。此外，血清IL-15升高也与致命疾病结果相关，使IL-15成为有助于疾病结果的明确致病性宿主因子(Maleki et al.,2019,JInfect Dis 219:1832-40)。
Epstein-Barr病毒(EBV)是一种广泛传播的γ疱疹病毒，其主要为B细胞向性的。未能控制EBV感染会导致激活的免疫细胞聚集，并可能发展成危及生命的细胞因子风暴病况(Cron,R.Q.et al.2019Cytokine Storm Syndrome.Cham:Springer InternationalPublishing)。效应T细胞、自然杀伤细胞和不变的自然杀伤T(iNKT)细胞有助于IL-2和IL-15的产生，这导致NK细胞和细胞毒性CD8 T细胞的增强激活(Cron,R.Q.etal.2019CytokineStorm Syndrome.Cham:Springer International Publishing)。此外，在患有症状性EBV感染和EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的患者中，IL-2水平升高(Han,X.C.et al.,2017,J Crit Care 39:72-7；Hornef,M.W.et al.,1995,Clin Diagn Lab Immunol 2:209-13；Linde,A.et al.,1992,J Infect Dis 165:994-1000；Lotz,M.et al.,1986,J Immunol136:3636-42)，这导致无法清除受感染的B细胞并促进T细胞驱动的免疫激活、不受控制的促炎细胞因子产生和细胞因子风暴致病环境。此外，在来自EBV相关癌症患者的活检中观察到IL-9的表达增强，这可能在患者中EBV感染的T细胞的增殖中起作用(Yang,L.et al.,2004,Cancer Res 64:5332-7)。
约33％的感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者同时感染丙型肝炎病毒(HCV)。当与仅患有慢性HCV的患者相比时，感染HCV和HIV的患者表现出增强的进行性肝纤维化，并表现出细胞因子风暴肝环境的倾向(Kushner et al.,2013,PLoS One 8:e60387)。活化的肝星状细胞(HSCs)介导HCV诱导的肝纤维化。HCV/HIV共感染期间HSCs的激活增强会增加HSCs积累的细胞外基质沉积，这会导致肝纤维化，增加肝硬化，并导致肝衰竭。在患者中，HSC活化与增加的IL-15血清丰度和淋巴细胞表达相关，表明IL-15具有明确的致病作用(Allisonet al.,2009,J Infect Dis 200:619-23；Veenhuis et al.,2017,Clin Infect Dis 64:589-96)。随后的工作分析了HIV/HCV共感染患者的肝活检，确定了IL-15rs10833 AA基因型的存在，该基因型与晚期肝纤维化、血清炎性生物标志物增加和持续的病毒学反应相关(Jiménez-Sousa et al.,2016,Liver Int 36:1258-66)。
肺曲霉菌病描述了一组由过敏、气道或肺部浸润、皮肤感染或由一种曲霉菌真菌物种引起的肺外传播引起的肺部疾病。导致肺部并发症的常见曲霉病真菌菌株包括烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和土曲霉(A.terreus)。曲霉菌物种在自然界中随处可见，且吸入感染性分生孢子是一种常见现象。随后的组织浸润并不常见，但可发生在与恶性血液病、造血细胞移植或实体器官移植相关的免疫功能低下患者中，并导致肺部细胞因子风暴致病条件。分析感染曲霉菌的患者的功能性细胞因子基因多态性表明，IL-15的高产生是疾病严重程度和对慢性空洞性肺曲霉病易感性的生物标志物(Sambatakou,H.et al.,2006,Int J Immunogenet 33:297-302；Smith,N.L.D.et al.,2014,Clin MicrobiolInfect 20:O480-8)。IL-15调节多形核白细胞的功能并刺激IL-8的分泌，以响应曲霉属物种的菌丝(Winn,R.M.et al.,2003,J Infect Dis 188:585-90)。IL-15还通过促进自然杀伤细胞活性，而促进IFN-γ的致病性产生(Strengell,M.et al.,2003,J Immunol 170:5464-9；Smith,N.L.D.et al.,2014,Immunology 143:499-511)。
中毒性休克综合征是一种危及生命的疾病并发症，其原因是免疫识别由葡萄球菌属(staph)或链球菌属(strep)细菌产生的细菌毒素，通常分别称为staph或strep感染。这两种细菌产生的毒素都会导致细胞因子风暴免疫反应，并且患者通常会出现严重发烧、高血压，且可能经历健康状况的急剧下降，导致多系统器官衰竭。金黄色葡萄球菌(Staphlococcus aureus)外毒素是一种超级抗原，能够激活大量T细胞，导致产生大量细胞因子。传统的T细胞活化是在抗原呈递细胞(APCs)识别和呈递抗原之后进行的。APCs处理抗原并在细胞表面与II类主要组织相容性复合物(MHC)复合表达它们，其继而被抗原特异性T细胞受体识别。相反，金黄色葡萄球菌产生的外毒素超抗原不需要抗原呈递细胞的处理，并且可以直接与II类MHC分子的恒定区相互作用(Li,H.et al.,1998,Immunol Rev 163:177-86)。超级抗原激活T细胞会导致促炎细胞因子的大量不协调释放。细胞因子的释放是双相的，最初释放IL-2和IL-1、TNFα和IL-6，随后逐渐增加IFN-γ和IL-12(Faulkner,L.et al.,2005,J Immunol 175:6870-7；Silversides,J.A.et al.,2010,Curr Infect Dis Rep 12:392-400)。响应于外毒素超抗原，人外周血单个核细胞分泌IL-2和其他促炎细胞因子，包括TNFα、IL-6、IFN-γ以及趋化因子，包括MCP-1(Kappler,J.et al.,1989,Science 244:811-3；Parsonnet,J.et al.,1989,Rev Infect Dis 11:S263-9；Krakauer,T.et al.,1999,Immunol Res 20:163-73；Faulkner,L.et al.,2005,J Immunol 175:6870-7；Silversides,J.A.et al.,2010,Curr Infect Dis Rep 12:392-400；Kimber,I.et al.,2013,Tox Sci 134:49-63)。在临床前动物模型中的研究证明了IL-2对中毒性休克细胞因子风暴发病机制的至关重要的作用，其显示IL-2缺失后中毒性休克综合征相关症状的否定(Uchiyama,T.et al.,1986,Microbiol Immunol 30:469-83；Tokman,M.G.et al.,1995,Shock 3:145-51；Kalyan,S.et al.,2004,J Infect Dis 189:1892-6；Khan,A.A.et al.,2009,PLoS One 4:e8473；Kimber,I.et al.,2013,Tox Sci 134:49-63)。
神经莱姆病是由疏螺旋体属致病螺旋体引起的全身感染引起的。约10％-15％的感染患者在莱姆病感染后经历中枢神经系统接种，这可能导致细胞因子风暴致病条件。神经莱姆病的临床表现包括脑膜炎、神经根炎和周围性面瘫。IL-2在患有该疾病的患者的血清和脑脊液中上调，可能促进脑膜炎症、免疫T细胞激活和促炎细胞因子如IFN-γ的产生(Cerar,T.et al.,2013,Clin Vaccine Immunol 20:1578-84；Pietikainen,A.et al.,2016,J Neuroinflammation 13:273；Rauer,S.et al.,2018,Dtsch Arztebl Int 115:751-6；Nordberg,M.et al.,2011,J Neuroimmunol 232:186-93)。
自身免疫性疾病细胞因子风暴相关病症
如本文其他部分公开的，在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少自身免疫性疾病细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟自身免疫性疾病细胞因子风暴相关病症的发作或预防自身免疫性疾病细胞因子风暴相关病症。
幼年特发性关节炎(JIA)，也称为斯蒂尔病，是一种慢性特发性炎症性病症，与细胞因子风暴病况相关，其主要累及患者关节。JIA是16岁以下儿童最常见的关节炎类型。来自PBMCs的IL-2释放的增加可能通过支持浸润患者关节液的异常T细胞表型的增殖和存活而促进疾病发病机制(De Maria et al.,1987,Eur J Immunol 17:1815-9；Lashine etal.,2015,Lupus 24:240-7)。IL-2也参与了巨噬细胞活化综合征(MAS)的诱导。MAS的特点是压倒性炎症的发作，其最常见于患有JIA的儿童中。高IL-2水平是MAS的早期疾病标志物，且与JIA患者的临床状态以及贫血、高甘油三酯血症和高铁血症强烈相关(Schulert etal.,2014,Best Pract Res Clin Rheumatol 28:277-92；Lerkvaleekul et al.,2018,Open Access Rheumatol 10:117-28)。此外，IL-2可能调节患者中细胞毒性中性粒细胞的功能(Jarvis et al.,2007,Pediatr Rheumatol Online 5:13)。在JIA患者的滑液中也发现了IL-15水平的增加(Ruprecht et al.,2005,J Exp Med 201:1793-1803)。IL-15可以消除调节性T细胞(Tregs)的功能，以及防止滑膜炎期间浸润性致病效应T细胞的凋亡(Smolewska et al.,2004,Scand J Rheumatol 33:7-12；Macaubas,2009,Nat RevRheumatol 5:616-26)。
综合征(SS)是一种慢性多系统炎症性病症，以唾液和泪腺淋巴细胞浸润为特征，且导致泪腺和唾液腺功能减退。患者经历眼睛干燥(干燥性角膜结膜炎)和口腔干燥(口干)的组合。也可能出现其他疾病表现，包括皮肤和其他粘膜表面干燥。系统性腺外特征包括关节炎、肾炎、血细胞减少、肺炎、高丙种球蛋白血症、特异性自身抗体和血管炎。神经系统表现包括周围神经病变、脊髓病和认知障碍。与SS相关的淋巴瘤风险显著。SS的发病机制涉及先天性和适应性免疫反应之间的复杂相互作用，导致自身免疫和慢性炎症，这对疾病的建立和发展至关重要。产生IL-2的T淋巴细胞有助于疾病病理(Youinou et al.,2011,Arthritis Res Ther 13:227)。从唾液腺活检获得的浸润性CD4+ T淋巴细胞的分析确定了这些细胞对IL-2和IFN-γ的上调，以及SS患者唾液和泪液中IL-2的富集(Fox etal.,1994,J Immunol 152:5532-9；Boumba et al.,1995,Br J Rheumatol 34:326-33；Streckfus et al.,2001,Clin Oral Investig 5:133-5；Chen et al.,2019,Sci Rep 9:7319)。另外的证据表明疾病进展中产生B淋巴细胞的IL-2和IFN-γ(Harris et al.,2000,Nat Immunol 1:475-82)。小涎腺活检还揭示出，SS患者的唾液腺上皮细胞高度产生IL-15(Sisto et al.,2016,Pathology 48:602-7)。此外，IL-15介导的T淋巴细胞和B淋巴细胞刺激与疾病发病机制有关(Sisto et al.,2017,Clin Exp Med 17:341-50)。最近还鉴定出IL-9在自身抗体治疗后被患有SS的唾液腺上皮细胞上调。该观察结果将IL-9置于NF-κB诱导的促炎细胞因子级联的下游，促进疾病恶化(Lisi et al.,2012,Lab Invest 92:615-24)。
系统性硬化是一种慢性多系统炎症性疾病，其特征是广泛的血管功能障碍和皮肤和内部器官的进行性纤维化(Pattanaik,D.et al.,2015,Front Immunol 6:272)。IL-2、IL-9和IL-15都与进行性免疫激活和疾病发病机制相关。硬皮病患者血清中IL-2的存在强烈支持T细胞活化，并与疾病进展和严重程度相关(Baraut,J.et al.,2010,Autoimmun Rev10:65-73；Gourh,P.et al.,2009,Arthritis Rheum 60:3794-806；Kahaleh,M.B.et al.,1989,Ann Intern Med 110:446-50；Needleman,B.W.et al.,1992,Arthritis Rheum 35:67-72)。IL-9在系统性硬化症患者的皮肤和器官活检中升高，并与增强的免疫激活、免疫细胞组织浸润和毒性以及疾病严重程度相关(Guggino,G.et al.,2017,Clin Exp Immunol190:208-16)。IL-15被涉及为疾病早期发作和肺部疾病严重程度的标志物。患者血清中IL-15水平升高与肺功能受损、纤维化和血管性肺病以及早期疾病发病机制中的血管病变相关(Wuttge,D.M.et al.,2007,Arthritis Res Ther 9:R85)。
炎症性肌病共同描述一组异质性自身免疫性炎性疾病，其表现在骨骼肌中，并且可进展为细胞因子风暴致病性病况。炎症性肌病包括皮肌炎、多发性肌炎、散发性包涵体肌炎和坏死性自身免疫性肌病。患有皮肌炎和多发性肌炎的患者中血清IL-2显著上调，并与传播促炎性先天免疫活性有关(De Paepe,B.et al.,2015,Int J Mol Sci 16:18683-713；Gono,T.et al.,2014,Rheumatology 53:2196-203)。皮肌炎和多发性肌炎都常伴有快速进行性或慢性间质性肺病，这些患者中的血清IL-2降低会改善这种疾病(Gono,T.et al.,2014,Rheumatology 53:2196-203)。IL-15也被证明直接促进疾病的发病机制。患者血清中IL-15的过度表达由与浸润性T细胞和浸润性巨噬细胞相互作用的驻留肌肉细胞介导(Baird,G.S.et al.,2008,Arch Pathol Lab Med 132:232-8；Notarnicola,A.et al.,2015,Scand J Rheumatol 44:224-8)。
巨细胞动脉炎(也称为Horton病、颅动脉炎和颞动脉炎)是最常见的多系统自身免疫性病症，其特征是一组称为系统性血管炎的多系统自体免疫性病症中的血管炎症。这些疾病通常可以表现为系统性炎症综合征和细胞因子风暴发病机制。脉管病变产生的T细胞细胞因子通常是多功能的，包括IL-2、IFN-γ、IL-17、IL-21和GM-CSF，支持T细胞调节的一般缺陷(Watanabe,R.et al.,2017,Joint Bone Spine 84:421-6)。IL-2也在锁骨下和主动脉巨细胞动脉炎患者的颞动脉中上调，进一步支持细胞因子的致病作用(Weyand,C.M.etal.,1997,Arthritis Rheum 40:19-26)。患者活检的细胞因子分析确定，IL-9过度表达和Th9极化在具有跨壁炎症和小血管血管炎的动脉中占主导地位。除了IL-17外，IL-9的组织表达与全身炎症反应的强度相关(Ciccia,F.et al.,2015,Rheumatology 54:1596-604)。
基于T细胞的免疫治疗细胞因子风暴相关病症
如本文其他地方公开的，在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少基于T细胞的免疫治疗细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟基于T细胞的免疫治疗细胞因子风暴相关病症的发作或预防基于T细胞的免疫治疗细胞因子风暴相关病症。
基于T细胞的疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已被广泛用于针对癌症、传染病和调节自身免疫性病症。尽管CAR T细胞疗法在对标准疗法无反应的恶性血液病中诱导了持久缓解，但早期病例报告记录了与非预期的细胞因子风暴相关的多系统器官衰竭、神经毒性和死亡。已经证实，肿瘤细胞抗原接合后不受控制的CAR T细胞活化可诱导与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征中发现的那些类似的全身炎症反应(Bonifant,C.L.et al.,2016,Mol Ther Oncolytics 3:16011)。全身炎症反应诱导高水平的IL-2，以及其他促炎细胞因子，如IFN-γ、TNFα、IL-6和MCP-1，导致发热、低血压、肺水肿、肾灌注减少、各种心血管毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(Bonifant,C.L.etal.,2016,Mol Ther Oncolytics 3:16011；Brudno,J.N.et al.,2016,Blood 127:3321-30；Lee,Y.G.et al.,2019,Nat Commun 10:2681)。IL-2被确立为严重CAR T细胞诱导的细胞因子风暴和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的关键生物标志物(Wang,Z.et al.,2018,Biomark Res 6:4)。临床前研究还表明，CAR T细胞在刺激后经历更强的克隆扩增，并产生更高的免疫刺激细胞因子，如IL-2(Adusumilli,P.S.et al.,2014,Sci Transl Med6:261ra151；Yang,Y.et al.,2017,Sci Transl Med 9:eaag1209)。
T细胞双特异性抗体治疗被设计为经由同时结合T细胞抗原如CD3或CD28和肿瘤特异性抗原来重定向T细胞介导的恶性癌细胞裂解。然而，由于抗原依赖性和非依赖性机制中的非特异性T细胞活化以及由此产生的全身促炎细胞因子产生，该疗法通常可能导致患者中严重的细胞因子风暴致病毒性(Link,B.K.et al.,1998,Int J Cancer 77:251-6；Belani,R.et al.,1995,J Hematother 4:395-402)。IL-2驱动细胞毒性免疫细胞的增殖和促炎细胞因子的释放，尽管在患者队列和临床前模型中诱导了具有调节表型的T细胞(Gogishvili,T.et al.,2009,PLoS One 4:e4643；Li,J.et al.,2019,Sci Transl Med11:eaax8861；Suntharalingam,G.et al.,2006,N Engl J Med 355:1018-28)。
肺浸润细胞因子风暴相关病症
如本文其他地方公开的，在一些实施方案中，本文所述的治疗化合物可用于抑制、减轻、减少浸润细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟浸润细胞因子风暴相关病症的发作或预防肺浸润细胞因子风暴相关病症。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种响应于各种病因的疾病病理学，包括肺炎、创伤、感染、脓毒病、肺纤维化和间质性肺病(ILD)，其可导致高致病性细胞因子风暴环境。ARDS的进展经历不同的阶段，从肺泡毛细血管损伤开始、一个以肺功能和愈合改善为特征的增殖阶段和一个标志着急性疾病过程的结束的最后的纤维化阶段。肺上皮和内皮细胞损伤的特点是炎症、细胞凋亡、坏死和肺泡毛细血管通透性增加，其导致肺泡水肿和蛋白沉积的发展。肺泡水肿继而减少气体交换，导致低氧血症。包括中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的多种免疫细胞已被证明有助于ARDS中的组织损伤(Han,S.H.et al.,2015,JImmunol 194:855-60)。中性粒细胞流入肺部已被证明与ARDS的严重程度相关，并可能直接促进该疾病的发病机制(Williams,A.E.et al.,2014,Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 306:L217-30)。患ARDS患者肺部和血清中IL-2和IL-15量的增加与更差的疾病预后相关(Agouridakis,P.et al.,2002,Eur J Clin Invest 32:862-7)。IL-2和IL-15都驱动中性粒细胞和巨噬细胞的增殖，以及免疫细胞和非免疫细胞表达促炎细胞因子IL-8、IL-6、IFN-γ、TNFα和GM-CSF、MCP-1和其他促纤维化细胞因子，促进肺损伤(Agostini,C.etal.,1996,J Immunol 157:910-8；Nakamura,R.et al.,2010,J Virol 84:5574-82；Wei,S.et al.,1993,J Immunol 150:1979-87；Welbourn,R.et al.,1990,Ann Surg 212:728-33；Welbourn,R.et al.,1991,Ann Surg 214:181-6)。IL-2防止ARDS中中性粒细胞的凋亡、肺泡损伤的传播和血管渗漏综合征(Lesur,O.et al.,2000,Crit Care Med 12:3814-22；Carey,P.D.et al.,1997,Surgery 122:918-26；Wei,S.et al.,1993,J Immunol 150:1979-87)，并且在患有肺纤维化的患者的血清中被上调，并且被认为有助于肺中的致病性ARDS免疫应答(Tsoutsou,P.G.et al.,2006,Respir Med 100:938-45)。另外，在临床前肺纤维化模型中，IL-9的表达升高显示出具有可能导致ARDS进展的直接致病功能(van denS.et al.,2007,Am J Respir Cell Mol Biol 37:202-9；Sugimoto,N.et al.,2019,Am J Respir Cell Mol Biol60:232-43)。在ILD相关ARDS中，IL-15在患者肺部中上调，并被认为有助于异常Th1介导的慢性炎症反应(Muro,S.et al.,2001,J Allergy ClinImmunol 108:970-5)，而IL-2直接激活肺泡巨噬细胞，导致先天免疫细胞活化和募集到炎症部位并释放促纤维化细胞因子(Gruss,H.J.et al.,1996,J Immunol 157:851-7；Hogaboam,C.M.et al.,1999,J Immunol 163:2193-201；Semenzato,G.et al.,2000,Allergy 55:1103-20)。IL-15也由活化的巨噬细胞产生，其作用是募集自然杀伤细胞并诱导IFN-γ的产生，这进一步导致临床前模型中巨噬细胞功能增强和全身性和致命性炎症反应(Biber,J.L.et al.,2002,216:31-42；Strengell,M.et al.,2003,J Immunol 170:5464-9)。
肺炎是指肺实质的肺部炎症，其几乎完全由细菌、真菌、寄生虫或病毒感染引起。具体来说，感染会导致细支气管和肺泡发炎，并充满流体或脓液，其随后可能变成固体。这限制了氧气的摄取并诱导缺氧。患社区获得性肺炎(CAP)患者血清中的IL-2升高，并且是住院死亡率和疾病严重程度的可靠预测指标(Makarevich,A.et al.,2011,Eur Resp J 38:1474)。CAP可由多种传染源引起，包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、军团菌属细菌、鼻病毒、冠状病毒和流感。IL-2在经历肺炎支原体或肺炎球菌的患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中也显著增加(Koh,Y.Y.et al.,2001,Pediatrics 107:E39)。IL-2升高与BALF中观察到的大量中性粒细胞和淋巴细胞同时存在，这些细胞类型也与急性呼吸窘迫综合征期间IL-2驱动的肺发病机制有关。评估流感和副流感引起的肺炎的临床前研究还确定，IL-2在受感染动物的BALF液中上调(Carding,S.R.et al.,1993,J Exp Med 177:475-82；Sarawar,S.R.etal.,1993,Reg Immunol 5:142-50；Sarawar,S.R.et al.,1994,J Virol 68:3112-9；Mo,X.Y.et al.,1995,J Virol 69:1288-91)。患有CAP的患者血清中IL-9和IL-15均显著上调(Haugen,J.et al.,2015,PLoS One 10:e0138978)。IL-15表达在患有细菌性肺炎的患者中显著高(Liu,M.et al.,2018,Clin Respir J 12:974-85)，并且在肺囊虫肺炎和耐抗生素金黄色葡萄球菌肺炎的动物模型中的研究确定，IL-9的中和增强了病原体清除并减轻了病原体相关的炎症(Li,T.et al.,2018,Front Immunol 9:1118；Xu,W.et al.,2020,ActaBiochim Biophys Sin 52:133-40)。
急性间质性肺炎(也称为Hamman-Rich综合征)是一种罕见且暴发性形式的间质性肺病，且具有弥漫性肺泡损伤的组织病理学表现。该疾病通常影响先前没有肺病或吸烟史的健康个体(Bruminhent,J.et al.,2011,Case Rep Med 2011:628743)。在临床前模型中，IL-2表达已被证明通过传播自然杀伤细胞细胞毒性和上调IFN-γ介导的基因表达来帮助驱动急性间质性肺炎的病理学，从而导致肺中的长期致病性炎症(Okamoto,M.et al.,2002,Blood 99:1289-98；Segawa,S.et al.,2010,Clin Exp Immunol 160:394-402)。
另外的方法
数项实施方案涉及单独或与其他IL-2和IL-9γc细胞因子家族成员组合选择性抑制IL-15活性的治疗性拮抗肽作为细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴相关病症的治疗剂的用途。在一些实施方案中，选择性地抑制IL-2、IL-15、IL-9、IL-2和IL-15的组合、IL-2和IL-9的组合，和/或IL-15和IL-9的组合活性的定制衍生物拮抗肽被用作用于治疗细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴相关疾病的治疗剂。在一些实施方案中，选择性抑制IL-2和IL-15的组合、IL-2和IL-9的组合，和/或IL-15和IL-9的组合的定制衍生物拮抗肽的效应可以是相加的或协同性的。数项实施方案涉及使用BNZ-γ来治疗细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴相关病症。数项实施方案涉及使用SEQ ID NO:1来治疗细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴相关病症。
数项实施方案涉及治疗化合物单独或组合作为细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴相关病症的治疗剂的用途。在一些实施方案中，治疗化合物是BNZ-γ。在一些实施方案中，治疗化合物是SEQ ID NO:1。在一些实施方案中，治疗化合物是SEQ ID NO:1的复合肽衍生物。
当组合的效果等于组合中个体的效果之和(例如，两种或更多种治疗化合物的组合的效果等于每种治疗化合物单独的效果之总和)时，观察到相加效应。当组合的效果大于组合中的个体的效果之和(例如，两种或多种治疗化合物的组合的效果比每种治疗化合物的单独效果之和大)时，观察到协同效应。协同效应大于相加效应。在人类患者、非人类患者、非患者人类志愿者、体内模型、离体模型、体外模型等中可能会出现相加效应、协同效应或两者。
在一些实施方案中，本文公开的两种或更多种治疗化合物可组合使用。在一些实施方案中，本文公开的两种或更多种治疗化合物在组合使用时产生相加效应。在一些实施方案中，本文公开的两种或更多种治疗化合物在组合使用时产生协同效应。协同效应的范围可以为约>1至约100倍。在一些实施方案中，协同效应为约2至约20倍。在一些实施方案中，协同效应为约20至约100倍。在一些实施方案中，协同效应为从>1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍，或在任何两个上数值限定的范围内。
另一实施方案涉及化合物(非肽、非蛋白质)的开发，其具有类似于19-mer氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)且能够配合到γc亚基的口袋中以在结构上阻碍IL-2、IL-9或IL-15γc细胞因子接近γc亚基进行结合的空间结构。一些实施方案涉及使用结构类似的化合物作为IL-2、IL-9和IL-15γc细胞因子活性的抑制剂。已经描述了这样的分子模拟策略，以进一步细化结构上类似于现有生物肽/蛋白质的合成化合物的开发(Orzaez et al.,2009,Chem Med Chem 4:146-60)。另一实施方案涉及化合物(非肽、非蛋白质)的给药，其具有与19-mer氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)类似的的3D结构，以用于抑制、减轻减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。
数项实施方案涉及给予氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的肽，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。另一实施方案涉及氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQID NO:1)的衍生肽的给药，其中所述氨基酸序列的衍生肽与氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的肽具有相似的物理化学特性，但具有不同的IL-2、IL-9和IL-15生物活性，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。另一实施方案涉及将缀合至现有生物蛋白/肽的N端和C端或侧链残基的氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的肽给予至患者中，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。
数项实施方案涉及将针对包含氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的肽产生的多克隆和单克隆抗体作为免疫原给予至患者中，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。另一实施方案涉及将针对氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的衍生肽产生的多克隆和单克隆抗体作为免疫原给予至患者中，其中所述衍生肽的氨基酸序列具有与氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)的肽相似的物理化学特性，但具有不同的IL-2、IL-9或IL-15生物活性，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。
治疗化合物的给药
本实施方案还包括一种或多种选自γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。本实施方案还包括药物组合物，其包括一种或多种与药学上可接受的载体组合的治疗化合物。该药物组合物可包括药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的治疗化合物，或本实施方案的其他组合物。
本实施方案提供了使用药物组合物的方法，所述药物组合物包含在合适的稀释剂或载体中的有效量的治疗化合物。本实施方案的治疗化合物可根据用于制备药学上有用的组合物的已知方法配制。治疗化合物可以作为唯一的活性材料或与其他已知的活性材料、与药学上合适的稀释剂(例如磷酸盐、乙酸盐、Tris-HCl)、防腐剂(例如硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、乳化化合物、增溶剂、佐剂和/或载体如牛血清白蛋白一起在混合物中组合。
在一些实施方案中，包括一种或多种包含本文公开的一种或多种治疗化合物的组合物和试剂盒。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒用于预防和/或治疗一种或多种疾病。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。
在一些实施方案中，一种或多种包含一种或多种治疗化合物的组合物和试剂盒经由本文提供的任何给药途径给予至有需要的对象。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒包含一种或多种治疗有效量的治疗化合物，以调节一种或多种选自IL-2、IL-9和IL-15的γc-细胞因子的信号传导。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒包含一种或多种治疗有效量的治疗化合物，以预防和/或治疗一种或多种疾病。在一些实施方案中，一种或多种包含一种或多种治疗化合物的组合物和试剂盒另外还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合。
在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒中的一种或多种治疗化合物被配制为适合于给予至对象，以用于预防和/或治疗一种或多种疾病。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒中的一种或多种治疗化合物被配制为适合于给予至对象，以用于预防和/或治疗细胞因子风暴相关病症。
在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒中的一种或多种选自SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1的衍生物的治疗化合物被配制为适合于给予至对象，以用于预防和/或治疗一种或多种疾病。在一些实施方案中，一种或多种组合物和试剂盒中的一种或多种选自SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1的衍生物的复合肽被配制为适合于给予至对象，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。
当涉及根据本实施方案提供的“抑制、减轻、减少一种或多种疾病的严重程度、治疗、延迟一种或多种疾病的发作或预防一种或多种疾病”时，术语“疾病”、“病症”和“生物状况”可互换使用。
在一些实施方案中，一种或多种复合肽的一种或多种衍生物包含与一种或多种复合肽共享约60％至约99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，一种或多种复合肽的一种或多种衍生物包含与一种或多种复合肽共享60-70％、70-80％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或99.8％，或由任何两个上数值定义的范围内的同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，一种或多种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或另一冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
合适的载体及其制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版1980Mack Publishing CO和Overview of Antibody Drug Delivery(Awwad et al.,2018,Pharmaceutics 10:83)中。另外，此类组合物可含有与聚乙二醇(PEG)、金属离子复合的治疗化合物，或掺入聚合化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶等中，或掺入脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或成球细胞中。这样的组合物将影响治疗化合物的物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。治疗化合物可与针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体缀合，或与组织特异性受体的配体偶联。
根据诸如疾病类型、对象状况和/或靶向部位等因素，可以适当选择给予本实施方案的治疗化合物的方法。治疗化合物可局部、经口、肠外、直肠或通过吸入给药。治疗化合物的局部给药可通过视情况配制成洗剂、搽剂(香膏)、溶液、软膏、乳膏、糊剂、凝胶或其他适当的局部递送剂系统来实现(Gupta et al.,2016,Indo Amer J Pharm Res 6:6353-69)。局部制剂组分可包括润肤剂和/或硬化剂，如鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、羊脂醇、石蜡、凡士林、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂醇、白蜡或黄蜡；乳化剂和/或增溶剂，如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酸酯60、泊洛沙姆、山梨醇单硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、丙二醇单硬脂酸酯；保湿剂，如甘油、丙二醇、聚乙二醇；增稠/胶凝剂，如卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、胶态二氧化硅、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、海藻酸、海藻酸钠、气相二氧化硅；防腐剂，如苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、咪脲、山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苯乙酸汞、氯丁醇、苯氧乙醇；渗透增强剂，如丙二醇、乙醇、异丙醇、油酸、聚乙二醇；抗氧化剂如丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯；缓冲剂，如柠檬酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠；以及媒介物试剂，如纯水、丙二醇、己二醇、油醇、碳酸丙烯酯和矿物油(Chang etal.,2013,AAPS J 15:41-52)。经口制剂组分可包括脂肪酸和衍生物，如月桂酸、辛酸、油酸；胆盐，如胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘胆酸钠；螯合剂，如柠檬酸、水杨酸钠；含烷基糖苷的聚合物、阳离子聚合物、阴离子聚合物和纳米颗粒；以及表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基麦芽糖苷月桂酸钠、polaxamer、肉豆蔻酸钠、十二烷基硫酸钾、quillayasaponin和蔗糖棕榈酸(Liu etal.,2018,Expert Opin Drug Del 15:223-33；Aguirre et al.,2016,Adv Drug DelivRev 106:223-41)。术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹腔内注射、脑池内注射或输注技术。这些组合物通常包括有效量的治疗化合物，单独或与有效量的任何其他活性物质组合。数种非限制性的给药途径是可能的，包括胃肠外、皮下、关节内、支气管内、腹腔内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、侧脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、椎管内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、推注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮。
本文公开的一种或多种治疗化合物可以以由本领域普通技术人员基于各种参数确定的任何剂量、经由任何给药途径和以任何给药频率给药。其非限制性实例包括正在治疗的病况、病况的严重程度、患者依从性、治疗效果、副作用等。
本实施方案的药物组合物中包含的治疗性化合物的量、药物组合物的剂型、给药频率等可根据诸如疾病类型、对象的状况和/或靶向部位等因素适当地选择。组合物中所含的此类剂量和所需药物浓度可受许多参数影响，包括预期用途、患者体重和年龄以及给药途径。将首先使用动物研究进行前导研究，并根据领域接受的实践进行人类给药比例调整。
在一实施方案中，将已用编码至少一种治疗化合物的多核苷酸基因修饰的宿主细胞给予对象，以用于抑制、减轻、减少一种或多种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗、延迟一种或多种细胞因子风暴相关病症的发作或预防一种或多种细胞因子风暴相关病症。多核苷酸由宿主细胞表达，从而在对象中产生治疗化合物。优选地，宿主细胞对于对象是同种异体的或自体的。
另一方面，一种或多种选自γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物可与其他疗法组合使用，例如，抑制癌细胞增殖和生长的疗法，和/或与其他免疫调节剂、抗生素、抗病毒药物、类固醇、抗菌化合物、抗真菌化合物和基于T细胞的免疫疗法组合使用。短语“联合治疗”包括给予一种或多种选自γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物和一种或多种另外的治疗剂，作为旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的治疗效果的特定治疗方案的一部分。这些治疗剂的组合给药通常在限定的时间段内进行(通常为分钟、小时、天或周，取决于所选择的组合)。
组合疗法旨在包括以顺序方式给予这些治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给药，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。例如，通过向对象给予具有固定比例的每种治疗剂的单个胶囊或每种治疗药物的多个单个胶囊，可以实现基本上同时的给药。每种治疗剂的连续或基本上同时给药可以通过适当的途径进行，包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同的途径或不同的途径给药。治疗剂的给药顺序并不狭窄严格。
联合治疗还可以包括将上述治疗剂与其他生物活性成分(诸如但不限于第二种和不同的治疗剂)和非药物治疗(诸如但不限于手术、放射治疗或天然产品和软膏)进一步组合给药。在联合治疗进一步包括放射治疗的情况下，只要实现治疗剂和放射治疗的组合的共同作用的有益效果，就可以在任何合适的时间进行放射治疗。例如，在适当的情况下，当将放射治疗暂时从治疗剂的给药中移除时，可能数天或甚至数周，仍能获得有益的效果。
在某些实施方案中，一种或多种选自γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物可以与选自以下的至少一种抗增殖剂组合给药：化疗剂、抗代谢物、抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素剂、抗菌剂、抗真菌剂、基于T细胞的免疫疗法、抗肿瘤剂、免疫治疗剂和放射治疗剂。
在某些实施方案中，一种或多种选自γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物可以与选自以下的至少一种抗炎剂组合给药：类固醇、皮质类固醇和非甾体抗炎药。
还提供了用于执行任何上述方法的试剂盒。试剂盒可包括一种或多种选自根据本实施方案的γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合的治疗化合物。在一些实施方案中，试剂盒可以包括说明书。说明书可以是书面形式或图画文字形式，也可以是录音媒体，包括录音带、音频CD、录像带、DVD、CD-ROM等。试剂盒可包括包装。
另外的实施方案
在方法的一些实施方案中，复合肽包含氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)(BNZ-γ)。在方法的一些实施方案中，复合肽衍生物与SEQ IDNO:1的肽共享至少约60％的同一性。在方法的一些实施方案中，复合肽衍生物与SEQ IDNO:1的肽共享至少约90％的同一性。在方法的一些实施方案中，复合肽衍生物与SEQ IDNO:1的肽共享至少约95％的同一性。在方法的一些实施方案中，复合肽和复合肽衍生物具有相似的物理化学特性，但不同的IL-2、IL-9或IL-15生物活性。
在方法的一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物抑制一种或多种γc细胞因子的活性。在方法的一些实施方案中，一种或多种γc-细胞因子选自：IL-2、IL-9和IL-15。在方法的一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物抑制IL-2、IL-15和IL-9的活性。在方法的一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物抑制IL-2和IL-15的活性。在方法的一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物抑制IL-15和IL-9的活性。在方法的一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物抑制IL-2和IL-9的活性。
在一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物包含信号肽。在一些实施方案中，复合肽或复合肽衍生物在复合肽或复合肽衍生物的N端、C端或侧链残基处进一步缀合至一个或多个另外的部分。在复合肽或复合肽衍生物的一些实施方案中，所述一种或多种另外的部分选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔傶血兰蛋白(KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方案中，提供了复合肽或复合肽衍生物，其包含至少两种α-烯基取代的氨基酸，并且其中所述至少两种α-烯基取代的氨基酸经由至少一个肽内烃接头元件连接。在复合肽的一些实施方案中，所述包含至少两种α-烯基取代的氨基酸通过闭环复分解连接形成至少一个肽内烃接头元件，其中所述闭环复分解通过Grubb催化剂催化。
在一些实施方案中，复合肽中的氨基酸选自：天然氨基酸、非天然氨基酸、(D)立体化学构型氨基酸、(L)立体化学构型氨基酸、(R)立体化学构型氨基酸和(S)立体化学构型氨基酸，并且其中所述至少两种α-烯基取代的氨基酸选自S-戊烯基丙氨酸(CAS:288617-73-2；S5Ala)和R-辛烯基丙氨酸(CAS:945212-26-0；R8Ala)。
在复合肽的一些实施方案中，通过至少一个肽内烃连接的所述至少两种α-烯基取代的氨基酸被n-2个氨基酸分离，其中n表示肽内连接所包含的氨基酸数量。
在复合肽的一些实施方案中的，当通过至少一个肽内烃连接的至少两种α-烯基取代的氨基酸被三个氨基酸分离时，至少一个肽内烃接头元件跨越复合肽的单个α-螺旋转角。
在复合肽的一些实施方案中，当复合肽包含一个或多个不连续的单个α-螺旋转角时，与复合肽的单个α-螺旋转角相关的氨基酸位置对应于复合肽的氨基酸位置i和i+4，其中i是单个α-螺旋转角的第一个氨基酸位置，且i+4是单个α-螺旋转角的最后一个氨基酸位置，并且其中氨基酸位置i和i+4包括α-烯基取代的氨基酸。在复合肽的一些实施方案中，当第i位置处的α-烯基取代的氨基酸是S5Ala时，第i+4位置处的α-烯基取代的氨基酸也是S5Ala，通过闭环复分解形成的烃接头元件通过式1示出。
在复合肽的一些实施方案中，当由至少一种肽内烃连接的至少两个α-烯基取代的氨基酸被六个残基分开时，至少一个肽内烃接头元件跨越复合肽的双α-螺旋转角。
在复合肽的一些实施方案中，当复合肽包含一个或多个不连续的双α-螺旋转角时，与复合肽的双α-螺旋转角相关的氨基酸位置对应于复合肽的氨基酸位置i和i+7，其中i是双链α-螺旋转角的第一个氨基酸位置，且i+7是双链α-螺旋转角的最后一个氨基酸位置，并且其中氨基酸位置i和i+7包括α-烯基取代的氨基酸。在复合肽的一些实施方案中，当位置i处的α-烯基取代的氨基酸是R8Ala，位置i+7处的α烯基取代氨基酸是S5Ala时，通过闭环复分解形成的烃接头元件由式2表示。
在一些实施方案中，复合肽包含至少两个白介素(IL)蛋白γ-c盒D螺旋区的氨基酸序列，其中所述复合肽包含氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQID NO:1)，并且其中所述复合肽包含至少两个α-烯基取代的氨基酸，并且其中所述至少两个α-烯基取代的氨基酸经由至少一个肽内烃接头元件连接。
在复合肽的一些实施方案中，肽内烃接头中存在的一个或多个碳-碳双键用于一种或多种有机化学反应，以添加一个或多个另外的化学官能团。在复合肽的一些实施方案中，一种或多种有机化学反应包括烯烃反应。在复合肽的一些实施方案中，烯烃反应选自：硼氢化、羟汞化、水合、氯化、溴化、添加HF、HBr、HCl或HI、二羟基化、环氧化、氢化和环丙烷化。在复合肽的一些实施方案中，可以在烯烃反应之后添加一个或多个另外的化学官能团，其中一个或多个另外的化学官能团包括共价添加一个或多个化学基团取代基，其中一个或多个化学基团取代基的共价添加包括与环氧化物和羟基的亲核反应。在复合肽的一些实施方案中，一个或多个另外的化学官能团选自：生物素、放射性同位素、治疗剂、雷帕霉素、长春花碱、紫杉醇、非蛋白质荧光化学基团、FITC、酰肼、罗丹明、马来酰亚胺、蛋白质荧光基团、GFP、YFP和mCherry。
在一些实施方案中，提供了药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的肽缀合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合，其中所述肽缀合物或其衍生物调节选自IL-2、IL-9和IL-15的两种或更多种γc-细胞因子的活性，其中所述肽缀合物包含氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ ID NO:1)，并且其中其衍生物包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列共享至少90％同一性的肽序列。
在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物抑制选自IL-2、IL-9和IL-15的两种或更多种γc-细胞因子的活性。在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物还包含N端、C端或其侧链残基处的另外的缀合物。
在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物还包含信号肽。在一些实施方案中，药物组合物还包含稳定肽缀合物或其衍生物结构并提高其生物活性的蛋白质，其中所述蛋白质选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、免疫球蛋白G(IgG)的Fc区、用作支架的生物蛋白、聚乙二醇(PEG)，以及以上的衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，其衍生物包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列共享至少95％同一性的肽序列。
在一些实施方案中，提供了治疗细胞因子风暴相关疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的对象给予本文提供的药物组合物，其中所述细胞因子风暴相关疾病选自：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或其他冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病,巨噬细胞活化综合征,综合征,系统性硬化症,炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
在一些实施方案中，提供了用于治疗患者中的细胞因子风暴相关疾病的试剂盒。
在一些实施方案中，试剂盒包含药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的肽缀合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合，其中所述肽缀合物或其衍生物调节选自IL-2、IL-9和IL-15的两种或更多种γc-细胞因子的活性，其中所述肽缀合物包含氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQ IDNO:1)，并且其中其衍生物包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列共享至少90％同一性的肽序列。
在试剂盒的一些实施方案中，所述病况为以下一种或多种：细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或其他冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
定义
如本文所用，术语“患者”或“对象”是指本文所公开的复合肽的任何实施方案的接受者，并且包括动物界内的所有生物。在一些实施方案中，包括任何脊椎动物，包括但不限于人类和其他灵长类动物(例如黑猩猩和其他猿类和猴类物种)、农场动物(例如牛、羊、猪、山羊和马)、家养哺乳动物(例如狗和猫)、实验动物(例如啮齿类动物，如小鼠、大鼠和豚鼠)和鸟类(例如，家禽、野鸟和猎鸟，如鸡、火鸡和其他鹑鸡类鸟、鸭子、鹅等)。在优选实施方案中，动物属于哺乳动物家族，如人类、牛、羊、猪、猫、水牛、犬、山羊、马、驴、鹿和灵长类动物。最优选的动物是人类。在一些实施方案中，患者是男性或女性。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或其任何变型(例如，治疗(treatment)、治疗(treating)等)，是指诊断生物学病况患者的任何治疗，如细胞因子释放综合征、细胞因子风暴、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、系统性毛细血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、冠状病毒感染、与COVID-19(或其他冠状病毒疾病)相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、流感病毒感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、莱姆病、自身免疫性疾病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴、嵌合抗原受体T细胞治疗诱导的细胞因子风暴、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、T细胞双特异性抗体治疗诱导的细胞因子风暴、肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
如本文所用，术语治疗包括：(i)预防或延迟尚未表现出与生物学病况相关症状的风险患者中与目标生物学病况相关的症状的出现；(ii)改善被诊断患有生物学病况的患者中与目标生物学病况相关的症状；(iii)预防、延迟或改善与患有生物学病况的风险患者或诊断患者中与目标生物学病况相关的并发症、病况或疾病相关的症状的出现；(iv)减缓、延迟或停止生物学病况的进展；和/或(v)预防、延迟、减缓、停止或改善炎症的细胞事件；和/或(vi)预防、延迟、减缓、停止或改善生物学病况的组织学异常和/或其他临床测量。
本文中使用的术语“症状”是指患者患有特定病况或疾病的常见迹象或体征。
本文中使用的术语“有效量”是指引发期望生物反应所需的量。根据本实施方案，有效量的γc拮抗剂是在至少一种用于治疗生物学病况的生物因子中提供可观察效果所必需的量。
“重组DNA技术”或“重组”是指使用技术和工艺以从微生物(例如细菌、酵母)、无脊椎动物(昆虫)、哺乳动物细胞或生物体(例如，转基因动物或植物)中产生特定多肽，这些细胞或生物体已用克隆或合成DNA序列转化或转染，以实现异源肽的生物合成。天然糖基化模式只能利用哺乳动物细胞表达系统实现。原核生物表达系统缺乏向合成的蛋白质添加糖基化的能力。酵母和昆虫细胞提供了一种可能不同于天然模式的独特的糖基化模式。
“核苷酸序列”是指单独片段形式的多核苷酸或作为更大DNA构建体的组成部分的多核苷酸，其来源于以基本上纯的形式分离至少一次的DNA或RNA，没有污染性内源物质，且量或浓度能够通过标准分子生物学方法(如Current Protocols in Molecular Biology中概述的)实现其互补核苷酸序列的鉴定、操纵和回收。
“重组表达载体”是指包含转录单元的质粒，所述转录单元包含以下元件的组装体：(1)在基因表达中具有调节作用的一种或多种基因元件，包括启动子和增强子，(2)编码根据本实施方案的多肽的结构或编码序列，和(3)适当的转录和翻译起始序列，以及如果需要，终止序列。旨在用于酵母和哺乳动物系统的结构元件优选包括能够实现由酵母或哺乳动物宿主细胞胞外分泌翻译的多肽的信号序列。
“重组微生物表达系统”是指合适的热微生物，例如诸如大肠杆菌等细菌或诸如酿酒酵母等酵母的基本同质单一培养物，其已将重组转录单元稳定地整合到染色体DNA中，或携带重组转录单元作为残余质粒的组成部分。通常，构成重组微生物表达系统的宿主细胞是单个祖先转化细胞的后代。重组微生物表达系统将在诱导与待表达的结构核苷酸序列相连的调节元件后表达异源多肽。
如本文所用，章节标题仅用于组织目的，且不得解释为以任何方式限制描述的主题。本申请中引用的所有文献和类似材料，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文和互联网网页均通过引用整体明确地并入本文中，用于任何目的。当并入的参考文献中的术语定义与本教导中提供的定义不同时，应以本教导中所提供的定义为准。将理解，在本教导中讨论的温度、浓度、时间等之前存在隐含的“约”，使得轻微的和非实质性的偏差在本文中本教导的范围内。
尽管本发明已在某些实施方案和实例的上下文中公开，但本领域技术人员将理解，本发明超出具体公开的实施方案，扩展到本发明的其他替代实施方案和/或用途及其明显的修改和等效物。另外，虽然已经详细地示出和描述了本发明的数种变型，但是基于本公开，本领域技术人员将容易想到在本发明范围内的其他修改。
还可以设想，可以进行实施方案的特定特征和方面的各种组合或子组合，并且仍然落在本发明的范围内。应当理解，所公开的实施方案的各种特征和方面可以彼此组合或替换，以形成所公开的发明的不同模式或实施方案。因此，本文公开的本发明的范围不应受到上述特定公开实施方案的限制。
然而，应当理解的是，该详细描述虽然指示了本发明的优选实施方案，但仅通过说明的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
实施例
以下实施例仅出于说明目的提供，且不应视为限制。
实施例1-评估γc拮抗肽抑制活性的方法
使用哺乳动物细胞测定确定了根据本实施方案制备的任何定制衍生物肽抑制一种γc细胞因子家族成员作用的能力，以测量其对γc细胞因子家族成员的增殖响应。
对于六种γc细胞因子中的每种，将指示细胞系:NK92(一种可通过美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的人NK细胞系NK92(目录号CRL-2407))、CTLL-2(一种可从ATCC获得的鼠CD8 T细胞系)和PT-18(一种鼠肥大细胞系及其亚克隆PT-18β)用人IL-2Rβ基因转染，以制备响应于IL-2和IL-15(Tagaya et al.,1996,EMBO J.15:4928-39)的细胞，并用于定量确定γc细胞因子的生长促进活性(关于方法学参考，参见来自Wiley和Sons的Currentprotocols in Immunology)。当通过比色WST-1测定在一定浓度范围内测量时，指示细胞显示出半线性剂量依赖性响应(关于试剂和方法的详细描述，参见Clontech PT3946-1和相关用户手册，通过引用并入本文中)。
一旦确定了从指示细胞系产生50％和95％最大应答的细胞因子的适当剂量，即将各种浓度(范围为从1pM–10μM)的纯化或合成的定制衍生物肽加入到含有细胞因子和指示细胞的每个孔中。450nm处光吸收的减少被用作抑制细胞因子刺激的细胞增殖的指标。通常，细胞被细胞因子刺激，使得含有指示细胞系和细胞因子的孔的吸光度在2.0和3.0之间，其通过添加抑制肽而降低到0.1-0.5的范围。
实施例2–通过BNZ-γ选择性抑制某些γc细胞因子的生长促进活性
使用如上所述的PT-18β细胞，确定了BNZ-γ肽特异性地抑制选择的γc细胞因子的生长促进活性的能力(图3A)。IL-3(一种支持PT-18β细胞生长的非γc细胞因子)被用作阴性对照。简言之，将PT-18β细胞用由HEK293T细胞产生的BNZ-γ肽的两种不同稀释液(转染了BNZ-γ表达构建体的HEK293T细胞的原始上清液的1:20或1:60稀释液)孵育，或者在IL-3、IL-9、IL-15或IL-4(1nM的培养物中的各种细胞因子)存在下，在没有BNZ-γ肽的情况下孵育。
在引入BNZ-γ肽和细胞因子后2天，使用WST-1测定确定下表的生长响应。IL 3(一种非γc细胞因子)的生长促进活性不受BNZ-γ抑制。相反，IL-15和IL-9的活性被BNZ-γ肽显著(p<0.01学生T检验)减少。被IL-4(另一种γc细胞因子)刺激的细胞增殖，未受到添加BNZ-γ肽的影响。IL-3、IL-9、IL-15和IL-4的结果如图3A所示。
在类似的测定中，使用了鼠细胞系CTTL2。在该测定中，将细胞用0.5nM重组IL-2在RPMI 10％胎牛血清中培养。为了建立增殖测定，将细胞从细胞因子中洗涤3次。将细胞以50pM的IL-2或IL-15的最终浓度以1x10(5)个细胞/孔接种在96孔板中。向每个孔添加各种浓度的BNZ-γ肽(0.1、1和10μM)。将细胞培养20小时，并在最后4小时内，将3H-胸苷添加到板中。收获细胞并测量放射性以确定细胞增殖水平。数据如图3B所示。
实施例3-通过测定作为细胞增殖标志物掺入的3H-胸苷测量γc细胞因子活性抑制的方法
通过3H-胸苷掺入测定测量拮抗剂定制衍生肽对γc细胞因子诱导的指示细胞群增殖的抑制。简言之，将放射性标记的胸苷(1microCi)给予20-50,000个在细胞因子存在下经历增殖的细胞。通过使用常规收获机器(例如，来自Perkin-Elmer的FiltermateUniversal Harvester)将细胞结合的放射性捕获到玻璃纤维过滤器来测量细胞结合的放射活性，之后使用b-计数器(例如1450，Trilux微板闪烁计数器)测量放射性。
实施例4-通过测定作为细胞增殖标志物掺入的细胞追踪染料测量γc细胞因子活性抑制的方法
将指示细胞在选定的γc细胞因子存在下或在选定的γc细胞因子和选择的定制衍生肽存在下孵育。然后使用细胞追踪染料，例如来自Invitrogen的CMFDA,C2925，在体外标记细胞群，并使用流式细胞仪(例如，Beckton-Dickinson FACScalibur)监测每个细胞分裂处的细胞绿色荧光的衰减。通常，响应于γc细胞因子刺激，对应于细胞经历的分裂次数的7～10个不同的峰值将出现在绿色荧光通道上。用选定的γc细胞因子和拮抗剂定制衍生肽孵育细胞将峰的数目减少到仅1-3，这取决于抑制的程度。
实施例5-通过定制肽衍生物拮抗剂抑制细胞内信号传导
除了刺激细胞增殖外，γc细胞因子与其受体的结合导致多种细胞内事件。(Rochman et al.,2009,Nat Rev Immunol 9:480-90；Pesu etal.,2005,Immunol Rev203:127-42)。细胞因子与其受体结合后，一种称为Jak3(Janus激酶3)的酪氨酸激酶立即被募集到质膜处的受体。这种激酶磷酸化多种蛋白质的酪氨酸残基，包括γc亚基、STAT5(信号转导和转录激活物5)和PI3(磷脂酰肌醇3)激酶的亚基。其中，STAT5的磷酸化在许多研究中被认为与由γc细胞因子起始的细胞增殖有关(Hennighausen和Robinson,2008,GenesDev 22:711-21)。根据这些公布的数据，无论是否检测到BNZ-γ肽抑制PT-18β细胞中由IL-15刺激的STAT5分子的酪氨酸磷酸化(图4中示出的结果)。
在BNZ-γ肽存在或不存在的情况下，IL-15刺激PT-18β细胞。根据常规方法从细胞中提取细胞质蛋白(Tagaya et al.,1996,EMBO J15:4928-39)。使用标准SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)解析提取的细胞质蛋白，并使用免疫印迹通过抗磷酸-STAT5抗体(Cell Signaling Technology,目录号9354,Danvers MA)确认磷酸化状态(参见图4，上图)。为了确认每个泳道代表相似的总蛋白负载，然后剥离膜，并用抗STAT5抗体(Cell Signaling Technology,目录号9358)重新探测(参见图4，下图)。
这些结果证明了PT-18β细胞中通过IL-15诱导STAT5(一种信号传导的标志物)的酪氨酸磷酸化，并且STAT5的酪氨酸磷酸化被BNZ-γ肽显著减少。
实施例6-γc拮抗肽衍生物的合理设计
基于图1B中所示核心γc盒序列(SEQ ID NO:8)和IL-2/IL-15盒序列(SEQ ID NO:9)，通过用具有如图2中指定的相同物理化学特性的氨基酸取代核心序列的限定氨基酸，制备了衍生肽。
实施例7-鉴定拮抗定制衍生肽的抑制特异性的方法
通过测定定制衍生肽抑制细胞因子响应性细胞系对各种γc细胞因子的增殖响应的能力，确定拮抗定制衍生肽的IL-2、IL-9和/或IL-15γc细胞因子抑制特异性。例如，小鼠细胞系CTLL-2被用于确定候选肽是否抑制IL-2和IL-15的功能。PT-18β细胞被用于确定候选肽是否抑制IL-4和IL-9的功能。PT-18(7α)细胞被用于确定候选肽是否抑制IL-7的功能，并且PT-18(21α)细胞被用于确定候选肽是否抑制IL-21的功能。PT-18(β)表示通过基因转染外源表达人IL-2Rβ的PT-18细胞的亚克隆(Tagaya et al.,1996,EMBO J 15:4928-39)，PT-18(7α)表示通过基因转染表达人IL-7Rα的亚克隆，并且PT-18(21Rα)细胞表达人IL-21Rα。
另一种选择是使用对一系列细胞因子有反应的其他细胞系。该细胞系的一个例子是可通过ATCC商购获得的人NK细胞系NK92(目录号CRL-2407)。该细胞系是IL-2依赖性细胞系，其响应于其他细胞因子，包括IL-9、IL-7、IL-15、IL-12、IL-18、IL-21(Gong et al.,1994,Leukemia 8:652-8；Kingemann et al.,1996,Biol Blood Marrow Transplant 2:68-75；Hodge DL et al.,2002,J Immunol 168:9090-8)。
实施例8-γc-拮抗肽的制备
通过手动和自动过程化学合成定制衍生物γc拮抗肽。
手动合成：采用经典的液相合成法，其涉及将一个氨基酸的羧基或C端与另一氨基酸的氨基或N端偶联。可选地，利用固相肽合成(SPPS)。
自动合成：许多商业公司提供一定成本的自动化肽合成。这些公司使用各种商业肽合成仪，包括Applied Biosystems(ABI)提供的合成仪。定制衍生物γc拮抗肽由自动肽合成仪合成。
实施例9-使用重组技术生物生产定制衍生物γc拮抗肽
定制衍生物γc拮抗肽被生物合成为前肽，其由适当的标记肽、信号肽或来源于增强或稳定BNZ-γ肽的结构并提高其生物活性的已知人类蛋白质的肽组成。如果需要，应设计进行到肽N端的适当酶切割序列，以从最终蛋白质中去除肽的标签或任何部分。
将编码在3’端处具有终止密码子的定制衍生肽的核苷酸序列被插入商业载体中，后者具有源自大肠杆菌硫氧还蛋白的标签部分和介于标签部分和编码定制衍生肽和终止密码子的核苷酸序列之间的特殊肽序列的被适当的蛋白水解酶(例如肠激酶)识别和消化的特殊肽序列。合适载体的一个例子是可从Invitrogen,CA获得的pThioHis质粒。可以使用其他表达载体。
实施例10-将定制肽和衍生物缀合至载体蛋白以用于免疫目的和针对定制肽的抗体产生
BNZ-γ或其衍生物被用于免疫动物以获得多克隆和单克隆抗体。通过使用戊二醛或间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯的常规方法，将肽缀合到适当载体蛋白(例如，牛血清白蛋白、钥孔傶血兰蛋白(KLH)等)的N端或C端。然后将缀合的肽与合适的佐剂一起用于免疫动物，如兔子、啮齿动物或驴。使用常规方法检查所得抗体的特异性。如果产生的抗体与免疫原性肽反应，则根据实施例1-3中所述的细胞增殖测定测试其抑制单种γc细胞因子活性的能力。由于衍生肽的复合性质，由于这些肽的复合特性，有可能产生同时识别两种不同细胞因子的单一抗体。
实施例11-用于大规模生产定制衍生物γc拮抗肽的方法
通过使用所述的无细胞系统大规模生产重组蛋白(Takai et al.,2010,CurrPharm Biotechnol 11:272-8)。简言之，将编码γc拮抗肽和标签的cDNAs亚克隆到适当的载体中(Takai et al.,2010,Curr Pharm Biotechnol 11:272-8)，对其进行体外转录，随后立即进行体外翻译以产生标记的肽。然后使用识别标记的表位的固定化抗体纯化前多肽，用蛋白水解酶处理，并使用常规18％ Tricine-SDS-PAGE(Invitrogen)和常规comassie染色测试洗脱物(其主要含有目标定制衍生肽)的纯度。如果未达到所需的肽纯度(>98％)，则对混合物进行常规HPLC(高效液相色谱)以进一步纯化。
实施例12-使用人源化的NSG小鼠模型进行细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的治疗研究
为了研究细胞因子风暴的BNZ-γ抑制，使用了淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)。LCMV是一种在野生型小鼠中具有最小免疫反应的鼠非细胞裂解病毒(Abdul-Hakeem,M.S.Viruses Teaching Immunology:Role of LCMV Model and Human ViralInfections in Immunological Discoveries.2019Viruses 11)。因此，疾病病理的程度取决于免疫介导的细胞毒性。这些挑战需要利用人源化的免疫系统小鼠模型来评估小鼠中细胞因子风暴的BNZ-γ抑制作用。人体免疫系统的体内研究的一个主要进展是以下发展，即可以在严重免疫缺陷的小鼠中建立功能性人类免疫系统，如免疫受损的NOD/Scid/Il2rg-/-(NSG)小鼠(Shultz et al.,2012,Nat Rev Immunol 12:786-98)。NSG小鼠缺乏γc-细胞因子信号传导所需的功能性γc亚基，在淋巴细胞中极为缺乏，并且允许在腹腔内给予Ficoll梯度纯化的人外周血单核细胞(huPBMCs)后非常有效的人免疫系统植入。LCMV感染前的人源化导致人类淋巴细胞随后的扩增，以及动物中尚未解决的免疫病理学，其提供了研究响应于LCMV挑战的细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)的BNZ-γ抑制的机会(参见图5)。
实施例13-BNZ-γ防护细胞因子风暴诱导的死亡
为了测试BNZ-γ处理对细胞因子风暴的效果，11只NSG小鼠分别移植了200万个huPBMCs，并允许14天的时间来允许进行人类免疫细胞扩增。在第15天，将小鼠慢性感染106pfu的LCMV。在第16天，向受感染的小鼠给予2mg/kg的PBS媒介物(n＝5)或BNZ-γ(n＝6)。此后，按照每周两次的给药计划继续处理，并在最初感染LCMV后的5周研究期间内监测动物死亡率。观察到在整个研究持续期间每周两次以2mg/kg药物剂量给药的完全BNZ-γ介导的细胞因子风暴诱导的死亡率防护。接受PBS媒介物的所有动物(n＝5)均在研究期间的第4-12天死亡。接受2mg/kg BNZ-γ处理的所有动物(n＝6)均存活了5周的研究期(参见图6)。
实施例14-BNZ-γ有效阻断细胞因子风暴的促炎细胞因子诱导
假设BNZ-γ将通过同时阻断IL-2、IL-9和/或IL-15信号传导来防护细胞因子风暴引起的死亡，其导致造成致命细胞因子风暴的关键促炎细胞因子的下调。为了验证这一假设，在感染后第一周内的早期时间点评估LCMV挑战后每只动物中的γc细胞因子信号传导下游的关键促炎细胞因子的血浆水平。选择早期时间点以准确追踪过度免疫反应发育阶段中的促炎细胞因子水平，以代表我们的动物模型中的细胞因子风暴致病环境，并准确代表细胞因子风暴相关病症中观察到的严重疾病和死亡率。
在感染后第1、3和7天，从PBS媒介物处理的每只动物(n＝5)和BNZ-γ(2mg/kg)处理的每只动物(n＝6)中抽取血液采集物。测定了促炎细胞因子IL-6、IFN-γ、TNF-α和MCP-1的血浆浓度。来自PBS媒介物对照组的一只小鼠在感染后第4天死亡，这允许在未处理队列中对感染后第7天的n＝4只小鼠进行测量。在每个时间点报告对照未处理组相对于BNZ-γ处理组的每种促炎细胞因子的平均血浆水平，表示为pg/ml(参见图7)。BNZ-γ对7天测量期结束时测得的每种促炎性疾病的血浆水平均表现出强烈的抑制作用。对于PBS媒介物对照处理组，促炎细胞因子IL-6、IFN-γ和MCP-1显示感染后第1、3和7天血浆水平中的连续逐渐增加，而TNF-α在感染后的测量期持续时间内显示出范围为～3.5-4pg/ml的相对恒定水平。在测量期间内，BNZ-γ处理显示IL-6和TNF-α血浆水平的明显的逐渐降低。与PBS媒介物对照组相比，BNZ-γ处理的动物在感染后第7天血浆中的所有促炎细胞因子水平都显著降低，分别为IL-6的血浆水平下降了6倍、IFN-γ下降了4.5倍、TNF-α下降了7倍，且MCP-1下降了7.5倍。
实施例15-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)的方法
一名患有细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)的人类患者被鉴定。在由医生确定的一段时间内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状有所改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例16-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的多器官功能障碍综合征的方法
一名患有多器官功能障碍综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例17-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的全身炎症反应综合征的方法
一名患有全身炎症反应综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例18-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的脓毒病的方法
一名患有脓毒病(脓毒性休克)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例19-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的移植物抗宿主病的方法
一名患有移植物抗宿主病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例20-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关半相合供体移植的方法
一名患有细胞因子风暴相关半相合供体移植的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例21-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的结节病的方法
一名患有结节病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例22-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的方法
一名患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例23-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的血管渗漏综合征的方法
一名患有血管渗漏综合征(系统性毛细血管渗漏综合征)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例24-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的Stevens-Johnson综合征的方法
一名患有Stevens-Johnson综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例25-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的中毒性表皮坏死溶解的方法
一名患有中毒性表皮坏死溶解的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例26-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关哮喘过敏性肺部炎症的方法
一名患有细胞因子风暴相关哮喘过敏性肺部炎症的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例27-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关鼻窦炎的方法
一名患有细胞因子风暴相关鼻窦炎的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例28-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关病毒感染的方法
一名患有细胞因子风暴相关病毒感染(冠状病毒感染、流感感染、汉坦病毒感染、Epstein-Barr病毒感染)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例29-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的与COVID-19相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的方法
一名患有与COVID-19相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例30-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的病毒性出血热的方法
一名患有病毒性出血热(拉沙出血热、裂谷热、Crimean-Congo出血热、黄热病、登革热、埃博拉病毒引起的发热、马尔堡病毒引起的发热)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例31-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关HIV/HCV共感染肝纤维化的方法
一名患有细胞因子风暴相关HIV/HCV共感染肝纤维化的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例32-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关真菌感染的方法
一名患有细胞因子风暴相关真菌感染的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例33-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的肺曲菌病的方法
一名患有肺曲菌病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例34-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的细胞因子风暴相关细菌感染的方法
一名患有细胞因子风暴相关细菌感染(葡萄球菌感染、链球菌感染)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例35-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的中毒性休克综合征的方法
一名患有中毒性休克综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例36-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的神经莱姆病的方法
一名患有神经莱姆病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例37-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的幼年特发性关节炎的方法
一名患有幼年特发性关节炎(斯蒂尔病)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例38-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的巨噬细胞活化综合征的方法
一名患有巨噬细胞活化综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例39-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的综合征的方法
一名患有综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例40-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的系统性硬化症的方法
一名患有系统性硬化症的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例41-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的炎症性肌病的方法
一名患有炎症性肌病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例42-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的系统性血管炎的方法
一名患有系统性血管炎的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例43-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的巨细胞动脉炎的方法
一名患有巨细胞动脉炎(Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例44-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的基于T细胞的免疫治疗诱导的细胞因子风暴的方法
一名患有基于T细胞的免疫治疗(嵌合抗原受体T细胞治疗、T细胞双特异性抗体治疗)-诱导的细胞因子风暴的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例45-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的免疫效应细胞相关神经毒性综合征的方法
一名患有免疫效应细胞相关神经毒性综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例46-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的肺浸润的方法
一名患有肺浸润的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例47-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的成人型呼吸窘迫综合征的方法
一名患有成人型呼吸窘迫综合征的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例48-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的间质性肺疾病的方法
一名患有间质性肺疾病的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
实施例49-通过给予治疗化合物治疗人类患者中的肺炎的方法
一名患有肺炎(细菌性肺炎、真菌性肺炎、寄生虫诱导的肺炎、病毒性肺炎、社区获得性肺炎、急性间质性肺炎)的人类患者被鉴定。在由医生确定的时间段内，向该患者给予如由医生确定的有效剂量的治疗化合物，例如，包含BNZ-γ的序列的复合肽或其衍生物，或所述治疗化合物的组合。如果患者的症状改善，或者如果疾病的进展已经停止或减缓，则确定治疗是有效的。确定该患者被治疗。
参考文献
本文公开的以及以下列出的所有参考文献均通过引用整体并入本文中。
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序列表
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<160> 23
<170> PatentIn version 3.5
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<220>
<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置5的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置1的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> R-辛烯基丙氨酸；连接至位置16的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置9的R-辛烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> D立体化学构型
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> D立体化学构型
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> D立体化学构型
<400> 22
Ala Ile Lys Glu Ala Leu Gln Arg Ala Ile His Ile Val Gln Ser Ala
1 5 10 15
Ile Asn Thr Ser
20
<210> 23
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial)
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置5的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置1的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置17的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> S-戊烯基丙氨酸；连接至位置13的S-戊烯基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> D立体化学构型
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> D立体化学构型
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> D立体化学构型
<400> 23
Ala Ile Lys Glu Ala Leu Gln Arg Phe Ile His Ile Ala Gln Ser Ile
1 5 10 15
Ala Asn Thr Ser
20

Claims (47)

1.组合物，其包含：
有效量的治疗化合物，其中所述有效量的治疗化合物的量足以调节经由至少一种IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员的信号传导，并从而抑制、减轻至少一种细胞因子风暴相关病症、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症；以及
药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、与COVID-19相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、自身免疫性疾病、巨噬细胞活化综合征、基于T细胞的免疫治疗、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和肺浸润。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述病毒感染是由于以下中的一种或多种引起：冠状病毒、流感病毒、拉沙病毒、裂谷热病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、黄热病病毒、登革热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、汉坦病毒和Epstein-Barr病毒。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS-CoV中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的组合物，其中所述自身免疫性疾病是由于以下中的一种或多种引起：幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎和颞动脉炎。
6.如权利要求2所述的组合物，其中所述基于T细胞的免疫治疗是嵌合抗原受体T细胞治疗和T细胞双特异性抗体治疗中的一种或多种。
7.如权利要求2所述的组合物，其中所述肺浸润是由于以下中的一种或多种引起：成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述治疗化合物是以下中的至少一种：γc细胞因子拮抗肽、γc细胞因子拮抗肽衍生物或以上的组合。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的部分序列。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述部分序列包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的至少5个氨基酸的连续嵌段。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述部分序列包含至少IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的1-10个氨基酸的连续嵌段。
12.如权利要求8-11中任一项所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含11至50个氨基酸。
13.如权利要求8-12中任一项所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽还包含N端、C端、侧链残基或以上的组合处的缀合物。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述缀合物包含一种或多种选自以下的另外的部分：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔傶血兰蛋白(KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。
15.如权利要求8-14中任一项所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽还包含信号肽。
16.如权利要求8-15中任一项所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含SEQ IDNO:1(BNZ-γ)的序列。
17.如权利要求8-15中任一项所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽由SEQ IDNO:1的序列组成。
18.如权利要求8所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽和所述γc拮抗肽衍生物具有相似的物理化学特性，但不同的IL-2、IL-9或IL-15生物活性。
19.如权利要求8所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约60％的同一性。
20.如权利要求8所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约90％的同一性。
21.如权利要求8所述的组合物，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQ ID NO:1的肽共享至少约95％的同一性。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体配制用于局部、经口和/或肠胃外递送。
23.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体配制用于局部递送。
24.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体配制用于经口递送。
25.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体配制用于肠胃外递送。
26.抑制、减轻至少一种细胞因子风暴相关病症、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症的方法，所述方法包括：
向有需要的对象给予权利要求1-25中任一项所述的组合物，
从而抑制、减轻所述至少一种细胞因子风暴相关病症、减少所述至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗所述至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟所述至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防所述至少一种细胞因子风暴相关病症。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述至少一种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、病毒感染、与COVID-19相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、自身免疫性疾病、巨噬细胞活化综合征、基于T细胞的免疫治疗、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和肺浸润。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述病毒感染是由于以下一种或多种引起：冠状病毒、流感病毒、拉沙病毒、裂谷热病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、黄热病病毒、登革热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、汉坦病毒和Epstein-Barr病毒。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS-CoV中的一种或多种。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是由于以下一种或多种引起：幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎和颞动脉炎。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述基于T细胞的免疫治疗是嵌合抗原受体T细胞治疗和T细胞双特异性抗体治疗中的一种或多种。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述肺浸润是由于以下中的一种或多种引起：成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
33.设计γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物的方法，所述γc-细胞因子拮抗肽和/或其衍生物被构造为调节和/或阻断经由至少一种IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员的信号传导来抑制、减轻至少一种细胞因子风暴相关病症、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症，所述方法包括以下步骤：
使用计算机从氨基酸序列数据库获得至少一种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的氨基酸序列，
基于所述至少一种IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员的序列，组装γc细胞因子拮抗肽和/或其衍生物，
其中所述γc细胞因子拮抗肽和/或其衍生物调节和/或阻断经由所述至少一种IL-2、IL-9和IL-15γc-细胞因子家族成员的信号传导。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含至少两个IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的部分序列。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述部分序列包含至少两个IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的至少5个氨基酸的连续嵌段。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述部分序列包含至少两个IL-2和IL-15γc-细胞因子家族成员中的各种的γc盒D螺旋区的1-10个氨基酸的连续嵌段。
37.如权利要求33-36中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含11至50个氨基酸。
38.如权利要求33-37中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽还包含在N端、C端、侧链残基或以上的组合处的缀合物。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽还包含信号肽。
40.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽及其衍生物具有相似的物理化学特性，但不同的IL-2、IL-9和IL-15生物活性。
41.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽包含SEQ IDNO:1(BNZ-γ)的序列。
42.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽由SEQ IDNO:1的序列组成。
43.如权利要求33-40中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQID NO:1的肽共享至少约60％的同一性。
44.如权利要求33-40中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQID NO:1的肽共享至少约90％的同一性。
45.如权利要求33-40中任一项所述的方法，其中所述γc细胞因子拮抗肽衍生物与SEQID NO:1的肽共享至少约95％的同一性。
46.试剂盒，其用于抑制、减轻至少一种细胞因子风暴相关病症、减少至少一种细胞因子风暴相关病症的严重程度、治疗至少一种细胞因子风暴相关病症、延迟至少一种细胞因子风暴相关病症的发作或预防至少一种细胞因子风暴相关病症，所述试剂盒包含：
权利要求1-25中任一项所述的组合物。
47.如权利要求46所述的试剂盒，其中所述至少一种细胞因子风暴相关病症选自：细胞因子释放综合征、多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征、脓毒病、脓毒性休克、移植物抗宿主病、半相合供体移植、结节病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管渗漏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、哮喘过敏性肺部炎症、鼻窦炎、冠状病毒、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV、流感病毒、拉沙病毒、裂谷热病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、黄热病病毒、登革热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、汉坦病毒和Epstein-Barr病毒、与COVID-19相关的儿童多系统炎症综合征(MIS-C)、病毒性出血热、HIV/HCV共感染肝纤维化、真菌感染、肺曲菌病、细菌感染、中毒性休克综合征、神经莱姆病、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、综合征、系统性硬化症、炎症性肌病、系统性血管炎、巨细胞动脉炎、Horton病、颅动脉炎、颞动脉炎、巨噬细胞活化综合征、基于T细胞的免疫治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗、T细胞双特异性抗体治疗、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和肺浸润、成人型呼吸窘迫综合征、间质性肺疾病、肺炎、社区获得性肺炎和急性间质性肺炎。
CN202180058511.7A 2020-06-24 2021-06-22 用于治疗细胞因子释放综合征和细胞因子风暴相关病症的靶向il-2、il-9和il-15信号传导的拮抗肽 Pending CN116615221A (zh)

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