CN116585494A - 癌症诊断成像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种配体‑SIFA‑螯合剂缀合物，其在单个分子内包含三个单独的部分：(a)一种或多种能够结合到PSMA的配体，(b)硅‑氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键，以及(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性阳离子。
Description
本申请是申请号为202080021643.8、申请日为2020年1月30日、发明名称为“癌症诊断成像剂”的中国发明专利申请的分案申请。
本发明涉及配体-SIFA-螯合剂缀合物，其在单个分子内包含：(a)一种或多种能够结合到PSMA的配体，(b)硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键并且氟原子以18F标记，以及(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性阳离子。
在本说明书中，引用了许多文件，包括专利申请和制造商手册。这些文献的公开内容虽然被认为与本发明的可专利性无关，但在此以引入的方式整体并入。更具体地说，所有引用的文献均以引用的方式并入，其并入程度如同每个单独的文献均具体地且单独地被指示以引用方式并入一般。
前列腺癌
前列腺癌(PCa)在过去几十年里仍然是男性最常见的恶性疾病，其发病率高，存活率低。由于在前列腺癌中的过表达，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCPII)证明了其作为开发用于PCa的腔内放射疗法和成像的高灵敏放射性标记剂的优良靶标的合格性。前列腺特异性膜抗原是细胞外水解酶，其催化中心包含两个锌(II)离子与一个桥连氢氧基(hydroxido)配体。它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但也被报道了它在肾脏、唾液腺、小肠、脑中的生理表达，以及在健康的前列腺组织中较低程度的生理表达。在肠中，PSMA通过将蝶酰聚-γ-谷氨酸盐转化为蝶酰谷氨酸盐(叶酸盐)来促进叶酸盐的吸收。在脑中，它将N-乙酰基-L天冬氨酰基-L-谷氨酸盐(NAAG)水解为N-乙酰基-L-天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是在前列腺癌上皮细胞上高度过表达的II型跨膜糖蛋白。尽管其名称如此，但PSMA还以不同程度在众多种非前列腺癌的新血管系统中表达。在证实PSMA表达的最常见的非前列腺癌中包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。
PSMA靶向分子的一般必要结构包括结合单元，该结合单元涵盖连接到P1’谷氨酸酯部分的锌结合基团(诸如脲、次膦酸酯或氨基磷酸酯)，这保证了对PSMA的高亲和力和特异性，并且通常进一步连接到效应子官能团。效应子部分柔性更高，且在一定程度上能够耐受结构修饰。入口通道容纳两个对配体结合重要的其他突出的结构特征。第一个是精氨酸补丁(arginine patch)，即入口通道壁处的带正电荷区域，并且是在PSMA的P1位置优选带负电荷的官能团的机理解释。这似乎是在配体-支架内优选掺入带负电荷残基的原因。据我们所知，迄今为止尚未对正电荷对PSMA配体的影响进行过深入分析。在结合后，精氨酸侧链的协同重新定位可导致S1疏水辅助袋(pocket)的打开，这是第二种重要结构，其已被证明可容纳几种基于脲的抑制剂的碘苄基，从而有助于它们对PSMA的高亲和力。
Zhang等发现了PSMA的远端结合位点，所述远端结合位点可用于二齿结合模式(Zhang等，Journal of the American Chemical Society 132,12711-12716(2010))。所谓的芳烃结合位点是由Arg463、Arg511和Trp541的侧链形成的简单结构基序，并且是GCPII入口盖的一部分。末端抑制剂部分对芳烃结合位点的接合可导致对PSMA的抑制剂亲和力因亲合性效应而大幅增加。PSMAI&T的开发意图是以这种方式与PSMA相互作用，尽管没有可用的结合模式的晶体结构分析。根据Zhang等的必要特征是接头单元(在PSMA I&T的情况下为辛二酸)，该接头单元有助于GCPII的入口盖的开放构象，从而使得能够实现芳烃结合位点可及性。进一步证明，接头的结构组成对肿瘤靶向性和生物活性以及成像对比度和药物代谢动力学有显著影响，这些性质对于高成像质量和高效靶向腔内放射疗法两者都至关重要。
目前在临床环境中使用两类PSMA靶向抑制剂。一方面，存在具有用于放射性核素络合的螯合单元的示踪剂，诸如PSMA I&T或相关化合物。另一方面存在小分子，其包括靶向单元和效应分子。
18F标记
最近，几个团队已致力于开发用于PCa诊断的新型的18F标记的基于脲的抑制剂。18F标记的基于脲的PSMA抑制剂18F-DCFPyl在原发性和转移性肿瘤的检测中表现出有前景的结果。基于PSMA-617的结构，最近开发了18F标记的类似物PSMA-1007，其显示出相当的肿瘤与器官比。
用于引入18F标记物的一个有吸引力的方法是使用硅氟化物受体(SIFA)。硅氟化物受体描述于例如Lindner等Bioconjugate Chemistry 25,738-749(2014)中。为了保持硅-氟化物键，使用硅氟化物受体引入了在硅原子周围需要空间位阻基团的必要性。这转而使得硅氟化物受体高度疏水。就与靶分子，特别是与靶分子PSMA的结合来说，可利用由硅氟化物受体提供的疏水部分来建立放射性诊断化合物或放射性治疗化合物与疏水袋的相互作用，如Zhang等，Journal of the American Chemical Society 132,12711-12716(2010)中所述。然而，在结合之前，引入到分子中的较高程度的亲脂性就具有适合的体内生物分布(即在非靶组织中低的非特异性结合)的放射性药物的开发来说造成了严重的问题。
未能解决疏水性问题
尽管进行了许多尝试，但在现有技术中还没有令人满意地解决由硅氟化物受体引起的疏水性问题。
为了进一步解释，Schirrmacher E.等(Bioconjugate Chem.2007,18,2085-2089)使用高效标记合成子对(二叔丁基氟甲硅烷基)苯甲醛([18F]SIFA-A，硅氟化物受体的一个例子)合成了不同的18F标记肽。SIFA技术导致意想不到地有效的同位素19F–18F交换，并且以225到680GBq/μmol(6081–18 378Ci/mmol)的高比活性，以几乎定量的产率产生18F合成子，而无需应用HPLC纯化。最终使用[18F]SIFA-苯甲醛，以高放射化学产率标记N-末端氨基-氧基(N-AO)衍生化肽AO-Tyr3-octreotate(AO-TATE)、环(fK(AO-N)RGD)和N-AO-PEG2-[D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-Ala-His-Thi-Nle-NH2](AO-BZH3，铃蟾肽衍生物)。然而，标记的肽是高度亲脂性的(可使用该论文中所述的条件从HPLC保留时间中得出)，因此不适合在动物模型或人中进行进一步评价。
在C.等(Bioconjugate Chem.,2009,20(2),第317-321页)中，已描述了蛋白质(大鼠血清白蛋白，RSA)的第一种基于SIFA的Kit样放射性氟化。作为标记剂，4-(二叔丁基[18F]氟甲硅烷基)苯硫醇(Si[18F]FA-SH)通过简单的同位素交换以40-60％的放射化学产率(RCY)产生，并在20-30min内将产物以12％的总RCY直接偶合到马来酰亚胺衍生化的血清白蛋白上。技术上简单的标记程序不需要任何复杂的纯化程序，并且是Si-18F化学成功应用于PET体内成像的简单示例。小鼠的时间-活性曲线和μPET图像显示，大部分活性位于肝脏中，因此证实标记剂太亲脂并且将体内探针导向肝胆排泄和广泛的肝脏代谢。
C.等(参见Bioconjug Chem.2010年12月15日；21(12):2289-96)随后尝试藉由合成和评价新的SIFA-octreotate类似物(SIFA-Tyr3-octreotate、SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-octreotate和SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-octreotate)来克服SIFA技术的主要缺点，即所得放射性药物的高亲脂性。在这些化合物中，在肽和SIFA部分之间引入了亲水接头和药物代谢动力学改性剂，即碳水化合物和PEG接头加上碳水化合物。作为缀合物的亲脂性的量度，确定了log P(ow)并且发现其对于SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-octreotate为0.96，且对于SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-octreotate为1.23。这些结果显示，SIFA部分的高亲脂性只能通过应用亲水性部分得到略微补偿。首项成像研究证实过高的肝清除/肝脏摄取，因此从未转入首项人研究。
Bernard-Gauthier等(Biomed Res Int.2014；2014:454503)综述了文献中已报道的大量不同的SIFA物质，范围从小的辅基和其他低分子量化合物到标记的肽和最近的亲合体(affibody)分子。基于这些数据，迄今尚未解决基于SIFA的辅基的亲脂性问题；即，尚未描述将SIFA缀合肽的总体亲脂性降低到低于大约-2.0的logD的方法。在Lindner S.等(Bioconjug Chem.2014年4月16日；25(4):738-49)中描述了合成作为特定GRP受体配体的聚乙二醇化铃蟾肽(PESIN)衍生物和作为特定αvβ3结合剂的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的单字母代码)肽，并将其用硅-氟受体(SIFA)部分标记。为了抵消SIFA部分的高亲脂性，引入了各种亲水性结构修饰，导致logD值降低。SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PESIN、SIFA-Ser(β-Lac)-PESIN、SIFA-Cya-PESIN、SIFA-LysMe3-PESIN、SIFA-γ-羧基-d-Glu-PESIN、SIFA-Cya2-PESIN、SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-PESIN、SIFA-(γ-羧基-d-Glu)2-PESIN、SIFA-RGD、SIFA-γ-羧基-d-Glu-RGD、SIFA-(γ-羧基-d-Glu)2-RGD、SIFA-LysMe3-γ-羧基-d-Glu-RGD。所有这些肽(已经过改良和衍生化以旨在降低亲脂性)均显示出+2到-1.22范围内的logD值。
鉴于上文，可以看出本发明的技术问题在于，提供含有硅氟化物受体并且同时以良好的体内性质为特征的放射性诊断。
如下文将变得显而易见的，本发明使用以高亲和力结合到前列腺特异性抗原(PSMA)的特异性缀合物作为靶标确立了原理验证。因此，可以看出本发明的又一技术问题在于，提供用于医学指征(其为癌症，优选前列腺癌)的改进诊断。
这些技术问题通过权利要求的主题来解决。因此，在第一方面，本发明涉及配体-SIFA-螯合剂缀合物，其在单个分子内包含：(a)一种或多种能够结合到PSMA的配体，(b)硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键并且氟原子以18F标记，以及(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性阳离子。
配体-SIFA-螯合剂缀合物包含三个单独部分。这三个单独的部分为a)一种或多种能够结合到PSMA的配体，(b)硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键，以及(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性阳离子。
对于诊断成像，SIFA部分上的氟原子为18F。18F可通过与19F的同位素交换引入。
虽然能够结合到疾病相关靶分子的某些配体可以是环肽，但此类环肽不是本文所设想的螯合基团，因为疏水性SIFA部分的问题在不存在另外的螯合部分的情况下没有得到解决。因此，除了能够结合到PSMA的配体之外，本发明的化合物还需要亲水性螯合基团。需要亲水性螯合基团来降低由SIFA部分的存在引起的化合物的疏水性。
关于本发明第一方面的配体是在功能方面来定义。这是因为本发明在结构方面并不依赖于配体的特定性质。相反，本发明的关键方面是硅氟化物受体和螯合剂或螯合物在单个分子内的组合。这两个结构元件(SIFA和螯合剂)展现出空间接近性。优选地，两个元件的两个原子之间的最短距离小于或等于更优选小于且甚至更优选小于或者或此外，优选不超过25个共价键，优选不超过20个化学键，且甚至更优选不超过15个化学键将SIFA部分的原子和螯合剂的原子分开。
根据第一方面的(c)项的阳离子是非放射性阳离子。其优选为非放射性金属阳离子。下面进一步给出了示例。
因此，缀合物属于在SIFA部分经放射性标记的第一方面的术语，以及完全没有放射性标记的分子。在后一种情况下，螯合基团可以是冷(非放射性)离子的络合物，或者可不含任何离子。
本发明人惊讶地发现，将硅氟化物受体置于亲水螯合剂(诸如但不限于DOTAGA或DOTA)附近，有效地屏蔽或补偿了SIFA部分的亲脂性，其程度使化合物的总体疏水性在使化合物适于体内施用的范围内转变。
这些化合物、尤其是本发明的PSMA靶向化合物的又一优点是，当与其他PSMA靶向放射性药物(诸如PSMA I&T)比较时，它们在小鼠肾脏中惊人的低累积。不希望受特定理论的束缚，似乎是结构元件SIFA与螯合剂的组合提供了肾脏中累积的意外降低。
就亲脂性/亲水性来说，logP值(有时也称为logD值)是一种本领域公认的量度。
术语“亲脂性”是指溶解于或吸收于脂质溶液中，或吸附于脂质样表面或基质的能力。它表示与水相比对脂质(字面含义)，或对有机液体或非极性液体，或对偶极矩小的液体、溶液或表面的偏好。术语“疏水性”在本文中以等同含义使用。形容词亲脂的和疏水的以与上述名词性实词对应的含义使用。
分子在两种互不相溶或基本互不相溶的溶剂的界面处的质量流量取决于其亲脂性。分子越亲脂，它在亲脂性有机相中就越易溶。已采用在水与正辛醇之间观察到的分子的分配系数作为亲脂性的标准测量度。物质A的分配系数P定义为比率P＝[A]正辛醇/[A]水。通常报告的数字是logP值，它是分配系数的对数。在分子可电离的情况下，原则上在两个相中都会存在多种不同的微量物质(分子的电离形式和非电离形式)。描述可电离物质的总体亲脂性的量是分布系数D，定义为比率D＝[所有微量物质的浓度的总和]正辛醇/[所有微量物质的浓度的总和]水。类似于logP，经常报告分布系数的对数logD。在上述logP的测定中，经常使用诸如磷酸盐缓冲盐水的缓冲体系作为水的替代。
如果要评估和/或定量确定第一分子上取代基的亲脂特性，则可评估对应于该取代基的第二分子，其中所述第二分子是通过例如断开连接所述取代基与第一分子的其余部分以及连接由此获得的(所述)一个或多个游离价与一个或多个氢的键而获得的。
或者，可确定取代基对分子的logP的贡献。取代基X对分子R-X的logP的贡献πXX定义为πXX＝logPR-X–logPR-H，其中R-H是未取代的母体化合物。
大于1的P值和D值以及大于0的logP值、logD值和πXX值指示亲脂/疏水特性，而小于1的P值和D值以及小于0的logP值、logD值和πXX值指示相应分子或取代基的亲水特性。
根据本发明表征亲脂性基团或整个分子的亲脂性的上述参数可通过实验手段确定和/或通过本领域已知的计算方法预测(参见例如Sangster，辛醇-水分配系数：基础和物理化学(Octanol-water Partition Coefficients:fundamentals and physicalchemistry)，John Wiley&Sons，Chichester.(1997))。
在优选的实施方案中，本发明化合物的logP值为-5到-1.5。特别优选logP值为-3.5到-2.0。
在优选的实施方案中，根据本发明的配体包含肽、模拟肽或取代的脲，或由肽、模拟肽或取代的脲组成，取代基包括氨基酸。应理解，包含肽或模拟肽的配体还包含非肽和非模拟肽部分。就分子量来说，优选低于15kDa、低于10kDa或低于5kDa的分子量。因此，术语“配体”还涵盖小蛋白质。靶分子不受特别限制，并且包括酶、受体、表位、转运体、细胞表面分子和细胞外基质的蛋白质。优选的是与疾病相关的靶点。特别优选的是在给定疾病中因果相关的靶标，或在给定疾病中高度过表达的靶标和/或其抑制可在罹患给定疾病的患者中引起有益作用的靶标。配体优选为具有表示为IC50的优选亲和力的高亲和力配体，所述优选亲和力低于50nM、低于20nM或低于5nM。
尤其优选那些以高亲和力与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的配体。
优选地，硅-氟化物受体(SIFA)部分具有由式(I)表示的结构：
其中F被理解为涵盖19F和18F两者，R1S和R2S独立地为直链或支链的C3-C10烷基，优选地，R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，并且更优选地，R1S和R2S为叔丁基；R3S为C1-C20烃基，其可包含一个或多个芳族单元和一个或多个脂族单元和/或最多3个选自O和S的杂原子，优选地，R3S为C6-C10烃基，其包含芳环并且可包含一个或多个脂族单元；更优选地，R3S为苯基环，且最优选地，R3S为苯基环，其中含Si取代基和由标记的键处于对位，并且其中SIFA部分经由由标记的键附接到缀合物的其余部分。
更优选地，硅-氟化物受体(SIFA)部分具有由式(Ia)表示的结构：
其中t-Bu指示叔丁基；
并且F被理解为涵盖19F和18F两者。
优选的螯合基团包括以下(i)、(ii)或(iii)中的至少一种。
(i)具有8到20个环原子的大环环结构，所述环原子中的2个或更多个、更优选3个或更多个选自氧原子或氮原子。优选地，6个或更少的环原子选自氧原子或氮原子。尤其优选地，3或4个环原子为氮原子或氧原子。在氧原子和氮原子中，优选的是氮原子。与大环环结构相组合，优选的螯合基团可包含2个或更多个(诸如2到6个，优选2到4个)羧基和/或羟基。在羧基和羟基中，优选的是羧基。
(ii)具有8到20个主链(骨架)原子的无环、开链螯合结构，所述主链原子中的2个或更多个、更优选3个或更多个是选自氧原子或氮原子的杂原子。优选地，6个或更少的骨架原子选自氧原子或氮原子。在氧原子和氮原子中，优选的是氮原子。更优选地，开链螯合结构是包含2个或更多个、更优选3个或更多个选自氧原子或氮原子的杂原子与2个或更多个(诸如2到6个，优选2到4个)羧基和/或羟基的组合的结构。在羧基和羟基中，优选的是羧基。
(iii)含有季碳原子的支链螯合结构。优选地，除了SIFA/配体部分之外，季碳原子还被3个相同的螯合基团取代。取代的螯合基团可包括酰胺。取代的螯合基团可包括芳族基团。取代的螯合基团可包括羟基吡啶酮。
在优选的具体示例中，螯合基团是选自以下的螯合剂的残基：双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四碳-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(DO2A)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)、1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N’,N”,N”’1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)、N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺N,N’,N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N'-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)、四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)(缩写为Me-3,2-HOPO)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧基丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三(羟基吡啶酮)(THP)、三联吡啶-双(亚甲基胺四乙酸(TMT)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸](TRAP)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、3-[[4,7-双[[2-羧基乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，所述残基是通过将螯合剂中所含的羧基经由酯或酰胺键共价结合到缀合物的其余部分而提供的。
特定螯合剂如下所示：
在上述示例性螯合剂中，特别优选的是选自TRAP、DOTA和DOTAGA的螯合剂。
金属或阳离子螯合大环和无环化合物是本领域众所周知的，并且可从许多制造商获得。虽然根据本发明的螯合部分不受特别限制，但应当理解，许多部分可由技术人员以现成的方式使用，而无需再费周折。
螯合基团可包括非放射性的螯合阳离子。
可被螯合基团螯合的阳离子的优选示例为Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Ni、Cu、Ga、Zr、Y、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、In、Sn、Te、Pr、Pm、Tb、Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Re、Pt、Hg、Au、Pb、At、Bi、Ra、Ac、Th的非放射性阳离子；更优选Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Th和Er的阳离子。阳离子可以是Ga。阳离子可以是Lu。
因此，配体优选能够结合到前列腺特异性膜抗原(PSMA)。
更优选地，配体具有由式(II)表示的结构：
其中m为2到6、优选2到4、更优选2的整数；n为2到6、优选2到4、更优选2或3的整数；R1L为CH2、NH或O，优选NH；R3L为CH2、NH或O，优选NH；R2L为C或P(OH)，优选C；并且其中所述配体经由由标记的键附接到缀合物的其余部分。
配体可具有由式(IIa)表示的结构：
其中n为2到6的整数；并且其中所述配体经由由标记的键附接到缀合物的其余部分。
本领域已知的许多PSMA结合剂根据本发明都适合。以上优选实施方案是优选的一组PSMA结合剂的结构定义。
特别优选第一方面的缀合物为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
SIFA为硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与氟原子之间的共价键并且氟原子以18F标记；优选地，SIFA为上文所定义的式(I)且更优选式(Ia)的SIFA部分；
m为2到6、优选2或3、更优选2的整数；
n为2到6、优选2或3、更优选2或4的整数；
R1L为CH2、NH或O，优选NH；
R3L为CH2、NH或O，优选NH；
R2L为C或P(OH)，优选C；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
X2选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；
L1为具有选自以下的结构的二价连接基团：低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，优选具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构的二价连接基团。
L1可任选地被一个或多个独立地选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代。
X3选自酰胺键和酯键、醚、胺和下式的连接基团：
其中在NH基团处由标记的键结合到RB，并且由标记的另一个键结合到SIFA；优选地，X3为酰胺键；RB为三价偶合基团。
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键和酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中由标记的酰胺键是利用所述螯合基团形成，并且由标记的另一个键结合到RB；以及下式的连接基团：
其中在羰基末端由标记的键是利用所述螯合基团形成，并且由标记的另一个键结合到RB；优选地，X4为酰胺键。
RCH是含有螯合的非放射性阳离子、优选非放射性金属阳离子的螯合基团，其中所述螯合基团和任选的螯合阳离子的优选实施方案如上文所定义。
术语“低聚”在低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)中使用时，优选被理解为是指其中2到20个、更优选2到10个亚基通过相同术语中所指定的键型连接的基团。如本领域技术人员将理解的，在括号中指示两种不同类型的键的情况下，两种类型的键均包含在相关基团中(例如在“低聚(酯-酰胺)”中，包含酯键和酰胺键)。
优选L1在其主链内包含总共1到5个、更优选总共1到3个且最优选总共1或2个酰胺键和/或酯键，优选酰胺键。
因此，术语低聚酰胺形容具有CH2或CHR基团链的部分，其中散布有选自NHCO或CONH的基团。每次出现的R部分为选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的任选的取代基。
还优选-X1-L1-X2-表示以下结构(L-1)和(L-2)中的一种：-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)- (L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)- (L-2)
其中R6至R10独立地选自C2到C10亚烷基，优选直链的C2到C10亚烷基，所述亚烷基可各自被一个或多个独立地选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代。
尤其优选的是，R6和R7中的碳原子总数为4到20个，更优选4到16个，在任选的取代基中不含碳原子。尤其优选的是，R8至R10中的碳原子总数为6到20个，更优选6到16个，在任选的取代基中不含碳原子。
特别优选的是，–X1-L1-X2-表示以下结构(L-3)和(L-4)中的一种：
-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-3)
-C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-4)
其中R11至R15独立地选自C2到C8亚烷基、优选直链的C2到C8亚烷基。
尤其优选的是，R11和R12或R13至R15中的碳原子总数分别为8到18个，更优选8到12个，再更优选9或10个。
优选地，RB具有由式(IV)表示的结构：
其中：A选自N、CR16，其中R16为H或C1-C6烷基和5到7元碳环基或杂环基团；优选地，A选自N和CH，并且更优选地，A为CH；(CH2)a处由标记的键是利用X2形成，并且a为0到4、优选0或1且最优选0的整数；(CH2)b处由标记的键是利用X3形成，并且b为0到4、优选0到2且更优选0或1的整数；并且(CH2)c处由标记的键是利用X4形成，并且c为0到4、优选0到2且更优选0或1的整数。
作为根据本发明的缀合物，甚至更优选式为(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如上文所定义，包括其所有优选的实施方案。
对于式(IIIa)的化合物，优选b+c≥1。
对于式(IIIa)的化合物，还优选b+c≤3。
对于式(IIIa)的化合物，更优选b为1并且c为0。
对于式(III)的化合物，还优选–X4-RCH表示选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，所述螯合剂的一个羧基经由酰胺键结合到缀合物的其余部分。
在式(III)的化合物的优选实施方案中，所述化合物是式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、R1L、R2L、R3L、X1、L1、b、c、X4和RCH如上文所定义；并且r是0或1。
尤其优选的是，–N(H)-RCH表示选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，所述螯合剂的一个羧基经由酰胺键结合到缀合物的其余部分。
为了用于PET成像中，所述化合物需要发射正电子的原子。所述化合物包含用于医学用途的18F。本发明最优选的化合物是其中F包括18F并且M3+是指非放射性金属阳离子者。
在本文的化合物中，非放射性金属阳离子M可与一个或多个COO-基团螯合。M可与一个或多个N原子螯合。M可与一个或多个N原子或一个或多个COO-基团螯合。M可与一个或多个N原子和一个或多个COO-基团螯合。在显示螯合的非放射性金属阳离子M的情况下，其所螯合的酸基仅代表性地显示为COO-，等同的第四种酸也可被部分螯合，因此可能不是字面上的COOH。
PSMA-SIFA1(5)
和其异构体：
PSMA-SIFA2(6)
和其异构体
PSMA-SIFA3(7)
和其异构体
PSMA-SIFA4(8)
和其异构体
PSMA-SIFA5(9)
和其异构体
PSMA-SIFA 10
和其异构体：
PSMA-SIFA 11
和其异构体：
用于这些最优选化合物的优选标记方案如上文所定义。
在又一方面，本发明提供一种药物成像组合物，其包含一种或多种如上文所公开的本发明的缀合物或化合物，或者由一种或多种如上文所公开的本发明的缀合物或化合物组成。
在又一方面，本发明提供一种诊断组合物，其包含一种或多种如上文所公开的本发明的缀合物或化合物，或者由一种或多种如上文所公开的本发明的缀合物或化合物组成。
所述药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的示例是本领域众所周知的，且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(诸如油/水乳液)、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含此类载体的组合物可通过众所周知的常规方法配制。这些药物组合物可以适当的剂量施用给受试者。适合的组合物的施用可通过不同的方式实现，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、真皮内、鼻内或支气管内施用实现。特别优选地，通过例如注射和/或递送到胰腺中的部位，或注射和/或递送到脑动脉中，或直接注射和/或递送到脑组织中来实施所述施用。还可将所述组合物直接施用到靶部位，例如通过基因枪(biolistic)递送到外部或内部靶部位，如胰腺或脑。剂量方案将由主治医师和临床因素确定。如医学领域中众所周知的，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的大小、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用的时间和途径、一般健康状况以及同时施用的其他药物。药物活性物质可以每剂量0.1ng到10mg/kg体重的量存在；然而，可设想低于或高于该示例性范围的剂量，尤其是在考虑到上述因素的情况下。
在又一方面，本发明提供一种或多种用于诊断医学中的如上文所公开的本发明化合物。
在医学中的优选用途是在核医学(诸如核诊断成像，也被称为核分子成像)和/或与过表达(优选PSMA在患病组织上的过表达)相关的疾病的靶向放射疗法中。
在又一方面，本发明提供用于对癌症、优选前列腺癌进行诊断和/或分期的方法中的如上文所定义的本发明化合物。前列腺癌并不是表达PSMA的唯一癌症。表现PSMA表达的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。因此，本文所述的具有PSMA结合部分的任一化合物均可用于具有PSMA表达的癌症的诊断、成像或治疗。
优选的适应症是癌症(诸如但不限于高分级神经胶质瘤、肺癌，尤其是前列腺癌和转移前列腺癌)的检测或分期，患有中风险到高风险的原发性前列腺癌的患者中的转移性疾病的检测，以及患有生化复发性前列腺癌的患者中甚至在低血清PSA值下转移性部位的检测。另一优选的适应症是新生血管形成(neoangiogensis)的成像和可视化。
在又一方面，本发明提供一种用于对癌症、优选前列腺癌进行诊断和/或分期的方法中的如上文所定义的本发明缀合物或化合物。
附图说明
图1：9种参照物质在OriginPro 2016G中测定的示例性相关性。
图2a：[19F][natGa]-rhPSMA7-rac([19F][natGa]D/L-Dap-R/S-DOTAGA-rhPSMA-7-rac)(批次10，于TUM的核医学系(Department of Nuclear Medicine)用于生产([18F][natGa]D/L-Dap-R/S-DOTAGA-rhPSMA-7的前体)的质量控制。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％ B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％B45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图2b：峰归属：与对映异构体纯的D-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.1共注射的来自图2a的D-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.1rhPSM7-rac。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图2c：D-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.1的HPLC谱。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％ B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图3a：峰归属：与对映异构体纯的L-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.2共注射的来自图2a的L-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.2rhPSM7-rac。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图3b：L-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA-7.2的HPLC谱。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％ TFA；溶剂B：MeCN+0.1％ TFA。梯度：25–35％ B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图4a：峰归属：与对映异构体纯的D-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA-7.3共注射的来自图2a的D-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA-7.3rhPSM7-rac。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图4b：D-Dap-D-DOTAGA-rhPSMA-7.3的HPLC谱。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％ TFA；溶剂B：MeCN+0.1％ TFA。梯度：25–35％ B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图5a：峰归属：与对映异构体纯的D-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA-7.3共注射的来自图2a的L-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA-7.4rhPSM7-rac。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％TFA；溶剂B：MeCN+0.1％TFA。梯度：25–35％B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图5b：L-Dap-D-DOTAGA-rhPSMA-7.4的HPLC谱。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％ TFA；溶剂B：MeCN+0.1％ TFA。梯度：25–35％ B 0-40min,95–95％ B 40-45min,35–35％ B 45-50min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm，样品：1mM(DMSO),10μL。
图6a：rhPSMA7.1和rhPSMA7.2与PSMA的结合亲和力(IC50[nM])。使用LNCaP细胞(150000个细胞/孔)和((4-[125I]碘苯甲酰基)KuE([125I]IB-KuE；c＝0.2nM)作为放射性配体(1h,4℃,HBSS+1％BSA)来确定亲和力。将数据表示为平均值±SD(n＝3，在3个不同的实验中)。
图6b：rhPSMA7异构体与PSMA的结合亲和力[nM]的确定。四列中的每一列显示用于rhPSAM7.1(左)到rhPSMA7.4(右)的个体亲和力测量值。条件如图6a的说明中所述。
图7：图6a和图6b中所示的个体IC50[nM]测量值的描绘。删除了rhPSMA7.1的5号值。条件如对图6a的说明(legend)中所述。
图8：个体内化测量值[[125I]IB-KuE的％]的描绘。在1小时时的内化活性(c＝0.5nM)作为参照配体([125I]I-BA)KuE(c＝0.2nM)的％在LNCaP细胞(37℃,DMEM F12+5％BSA,125000个细胞/孔)上确定。针对非特异性结合(10μmol PMPA)校正数据，并将其表示为平均值±SD(n＝3)。
图9：rhPSMA异构体的logP′s的个体测量值的描绘。
图10：经18F标记的rhPSMA示踪剂在注射后1h在荷LNCaP肿瘤的SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g计)。将数据表示为平均值±SD(对于rhPSMA7.1，n＝4；对于rhPSMA7.2，n＝5；对于rhPSMA7.3，n＝4；对于rhPSMA7.4，n＝5且对于rhPSMA7-rac，n＝3)。
图11：与PMPA(8mg/kg)共注射的18F-rhPSMA在注射后1h在荷LNCaP肿瘤的SCID小鼠中的生物分布[％ID/g]。将数据表示为平均值±SD(n＝3)。
图12：由酰胺键代谢裂解产生的可能物质。iL：裂解形成具有增加的亲脂性的物质；DF：脱氟；nd：不可检测，因为没有放射性。
图13：左图：重叠峰1(rhPSMA7.2)和2(rhPSMA7.3)的图形分析；右图：通过SystatPeakFit软件对峰谱的去卷积和积分)；上图：拟合的实验数据，下图：去卷积的单峰。
图14a：对相对变化(以注射的外消旋混合物的％变化计)进行定量，以评价峰4(rhPSMA7.1)的经典积分(通过HPLC程序)和去卷积(通过′PeakFit′)的再现性。这两种方法对于该峰值表现出相似的性能。
图14b：对相对变化(以注射的外消旋混合物的％变化计)进行定量，以评价峰3(rhPSMA7.4)的经典积分(通过HPLC程序)和去卷积(通过′PeakFit′)的再现性。这两种方法对于该峰值表现出相似的性能。
图15：每个rhPSAM7.1-7.4异构体在血液、肝脏、肾脏、肿瘤和尿液中相对于其在注射溶液([18F][natGa]rhPSMA7-rac)中的比例的百分比变化。将数据表示为平均值±D(n＝4；还参见图16)。
图16：用于每一样品和实验的每个rhPSAM7.1-7.4异构体在血液、肝脏、肾脏、肿瘤和尿液中相对于其在注射溶液([18F][natGa]rhPSMA7-rac)中的比例的百分比变化。用Systat PeakFit实施分析。
图17：左图：具有肝脏样品的TLC板的TLC扫描仪谱(30.07.2018，总cts：142cts)。由于其不良统计量和有限的有效性，因此去除了cts<200的数据集。右图：具有肝脏样品的TLC板的磷光图像(Phophoimage)：移动示踪剂的长拖尾。
图18：左图：具有质量控制样品的TLC板的TLC扫描仪谱(01.08.2018，总cts：384)。右图：具有尿液、肾脏、肝脏、肿瘤、血液和QK样品的TLC板的示例性磷光图像。
图19：在示踪剂临床应用之前，作为核医学系质量控制的一部分对[F-18]rhPSMA7-rac进行的放射性TLC分析(30.07.2018)。请注意，甚至在配制缓冲液中(因此在不存在蛋白质的情况下)也观察到示踪剂的拖尾。
图20：通过放射性-TLC对尿液样品中的游离[F-18]氟化物和“完整”[F-18]rhPSMA7-rac的定量(30.07.2018)。
图21：左图：从4只注射相应[F-18]rhPSAM-7.x示踪剂的正常小鼠收集和汇集的尿液的放射性HPLC分析。右图：掺入相应的[F-18]rhPSAM-7.x示踪剂持续1h(7.1.、7.2.)、0.5h(7.3.)和2h(7.4.)时间段的“冷”尿液的放射性HPLC分析。HPLC-条件：溶剂A：H20+0.1％ TFA；溶剂B：MeCN+0.1％ TFA；梯度：5％等度0-3min,25–35％ B 3-43min,95–95％ B43-48min；流量：1mL/min，柱：Nucleosil 100-5C18,125×4.6mm。
图22：尿液中的放射性物质通过滤筒固定和TLC的分离。上图：注射[F-18]rhPSMA7.330min后的小鼠尿液的放射性HPLC分析在1.6min显示小比例示踪剂并且在约34.5min显示完整示踪剂。下图(左)：将注射[F-18]rhPSMA7.3 30min后的小鼠尿液稀释，并进行STRATA-X滤筒固定。用MeCN/水(60/40v/v+1％ TFA)洗涤和洗脱滤筒；仅检测到完整的示踪剂。下图(右)：通过TLC分析来自滤筒固定的穿透物(breakthrough)(非保留组分)和最终从滤筒中用MeCN/水洗脱的级分(下图，右)。在滤筒的洗脱物中发现了96.1％[F-18]rhPSMA7.3和仅3.9％[F-18]氟化物，而在滤筒的穿透物中发现了相反的比率(3.4％[F-18]rhPSMA7.3和仅96.6％[F-18]氟化物)。
图23：向小鼠的新鲜和非放射性尿液中添加[F-18]rhPSMA7.3，之后添加0.5μmol冷F-19-氟化物；孵育2h。将放射性完全(98.5％)转化为表示[F-18]氟化物的非常亲水的级分(在1.6min的峰)。注意：随后将1.6min的峰固定在QMA滤筒上，并用NaCl(1M)(＝氟化物)洗脱。
图24：如通过SUV最大所证实的18F-rhPSMA-7(左)和18F-rhPSMA-7.3(右)的临床生物分布和于肿瘤病变中的摄取。将数据表示为平均值±SD。
图25：如通过SUV平均所证实的18F-rhPSMA-7(左)和18F-rhPSMA-7.3(右)的临床生物分布和于肿瘤病变中的摄取。将数据表示为平均值±SD。
图26.如通过SUV最大与背景的比率所证实的18F-rhPSMA-7(左)和18F-rhPSMA-7.3(右)的临床生物分布和于肿瘤病变中的摄取。将数据表示为平均值±SD。
图27：如通过SUV平均与背景的比率所证实的18F-rhPSMA-7(左)和18F-rhPSMA-7.3(右)的临床生物分布和于肿瘤病变中的摄取。将数据表示为平均值±SD。
图28：18F-rhPSMA-7.3PET成像的两个临床病例示例。
实施例说明本发明。
实施例1：材料和方法
Fmoc-(9-芴基甲氧基羰基-)和所有其他受保护的氨基酸类似物购自Bachem(Bubendorf,Switzerland)或Iris Biotech(Marktredwitz,Germany)。三苯甲基氯聚苯乙烯(TCP)树脂获自PepChem(Tübingen,Germany)。Chematech(Dijon,France)交付螯合剂DOTAGA-酐、(R)-DOTA-GA(tBu)4和(S)-DOTA-GA(tBu)4。所有必要的溶剂和其他有机试剂均购自Alfa Aesar(Karlsruhe,Germany)、Sigma-Aldrich(Munich,Germany)或VWR(Darmstadt,Germany)。通过手动操作，使用Intelli-混合器注射器振荡器(Neolab,Heidelberg,Germany)实施肽的固相合成。使用各自装配有SPD-20A UV/Vis检测器(220nm,254nm)的Shimadzu梯度系统(Shimadzu Deutschland,Neufahrn,Germany)进行分析和制备型反相高压色谱(RP-HPLC)。Nucleosil100C18(125×4.6mm,5μm粒径)柱(CS GmbH,Langerwehe,Germany)用于以1mL/min的流动速率进行分析测量。文中引用了具体的梯度和对应的保留时间tR。利用Multospher 100RP 18(250×10mm,5μm粒径)柱(CS GmbH,Langerwehe,Germany)，以5mL/min的恒定流动速率进行制备型HPLC纯化。使用Nucleosil100C18(5μm,125×4.0mm)柱(CS GmbH,Langerwehe,Germany)进行分析和制备型放射性RP-HPLC。用于所有HPLC操作的洗脱剂均为水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，两者均含有0.1％三氟乙酸。在expressionL CMS质谱仪(Advion有限公司，Harlow,UK)上获取用于表征物质的电喷雾电离-质谱。在Bruker AVHD-300或AVHD-400光谱仪上在300K下记录NMR谱。使用SevenEasy pH计(Mettler Toledo,Gieβen,Germany)测量pH值。
合成方案
1)遵循Fmoc-策略的固相肽合成
TCP-树脂负载(GP1)
通过在室温搅拌TCP-树脂(1.95mmol/g)和Fmoc-AA-OH(1.5当量)于含DIPEA的无水DCM(4.5当量)中的溶液2h来实施用Fmoc保护的氨基酸(AA)负载三苯甲基氯聚苯乙烯(TCP)树脂。通过添加甲醇(2mL/g树脂)将残留的三苯甲基氯封闭15min。随后将树脂过滤并用DCM(2×5mL/g树脂)、DMF(2×5mL/g树脂)、甲醇(5mL/g树脂)洗涤，并且在真空中干燥。通过下式确定Fmoc-AA-OH的最终负荷l：
树脂上的酰胺键形成(GP2)
对于构建单元与树脂结合肽的缀合，将TBTU和HOBT的混合物用于用DIPEA或2,4,6-三甲基吡啶作为碱在DMF中的溶液(10mL/g树脂)预活化5min。合成方案中给出了每个缀合步骤的确切化学计量和反应时间。在反应后，用DMF(6×5mL/g树脂)洗涤树脂。
树脂上的Fmoc脱保护(GP3)
将树脂结合的Fmoc-肽用20％哌啶在DMF中的溶液(v/v,8mL/g树脂)处理5min并且随后处理15min。之后，用DMF(8×5mL/g树脂)彻底洗涤树脂。
树脂上的Dde脱保护(GP4)
将Dde保护肽(1.0当量)溶解于2％肼一水合物在DMF中的溶液(v/v,5mL/g树脂)中并且振荡20min(GP4a)。在本Fmoc基团的情况下，通过在室温添加咪唑(0.92g/g树脂)、羟胺盐酸盐(1.26g/g树脂)于NMP(5.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液保持3h进行Dde脱保护(GP4b)。在脱保护后，用DMF(8×5mL/g树脂)洗涤树脂。
从树脂上裂解肽，同时将酸不稳定性保护基团脱保护(GP 5)
将完全保护的树脂结合肽溶解于TFA/TIPS/水(v/v/v；95/2.5/2.5)的混合物中并且振荡30min。滤出溶液，并以相同方式将树脂再处理30min。合并两次滤液，再搅拌5h，并在氮气流下浓缩。将残余物溶于叔丁醇和水的混合物中并随后冷冻干燥后，获得粗制肽。
natGa-络合(GP6)
对于natGa-络合，将肽(1.0当量)溶解于tBuOH于H2O中的3:1(v/v)混合物中并添加Ga(NO3)3(3.5当量)的水溶液。在75℃下将所得混合物加热30min后，通过RP-HPLC纯化肽。
2)PSMA结合基序的合成
Glu-脲-Glu((tBuO)EuE(OtBu)2)
根据先前公布的用于tBu保护的Glu-脲-Lys(EuK)的步骤(方案1)1合成tBu保护的Glu-脲-Glu结合基序(EuE)。
(1H-咪唑-1-羰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(i)
将含有2.0g(7.71mmol,1.0当量)L-谷氨酸二叔丁酯HCl盐的DCM溶液在冰上冷却30min，之后用2.69mL TEA(19.28mmol,2.5当量)和3.3mg(0.3mmol,0.04当量)DMAP处理。再搅拌5min后，经30min的时间段缓慢添加溶解于DCM中的1.38g(8.84mmol,1.1当量)1,1'-羰基二咪唑(CDI)。将反应混合物进一步搅拌过夜，并使其升温到室温。使用8mL饱和NaHCO3终止反应，同时进行水(2×)和盐水(2×)的洗涤步骤并经Na2SO4干燥。在真空中去除残留溶剂，并且粗产物(S)-2-(1H-咪唑-1-甲酰胺基)戊二酸二叔丁酯(i)不进一步纯化即使用。
(((S)-1,5-二-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸5-苄酯1-(叔丁酯)(ii)
将2.72g(7.71mmol,1.0当量)粗产物(S)-2-(1H-咪唑-1-甲酰氨基)戊二酸二叔丁酯(i)溶解于1,2-二氯乙烷(DCE)中并在冰上冷却30min。向该溶液中添加2.15mL(15.42mmol,2.0当量)TEA和2.54g(7.71mmol,1.0当量)H-L-Glu(OBzl)-OtBu·HCl并且将溶液在40℃搅拌过夜。蒸发残留溶剂，并使用硅胶快速色谱，用含有乙酸乙酯/己烷/TEA(500:500:0.8；v/v/v)的洗脱剂混合物纯化粗产物。在去除溶剂后，获得呈无色油状物的(((S)-1,5-二-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸5-苄酯-1-(叔丁酯)(ii)。
(tBuO)EuE(OtBu)2(iii)
为了合成(tBuO)EuE(OtBu)2，将3.17g(5.47mmol,1.0当量)5-苄基-1-(叔丁基)-(((S)-1,5-二-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸盐(ii)溶解于75mLEtOH中并且向该溶液中添加0.34g(0.57mmol,0.1当量)活化炭载钯(10％)。最初用H2吹扫装有反应混合物的烧瓶，并且将溶液在室温、轻H2压力(气球)下搅拌过夜。将粗产物通过硅藻土纯化并且在真空中蒸发溶剂。获得呈吸湿固体的产物(iii)(84％)。HPLC(10％到90％B，15min内)：tR＝11.3min。单同位素计算质量(C23H49N2O9)：488.3；实测值：m/z＝489.4[M+H]+,516.4[M+Na]+。
方案1tBuO)EuE(OtBu)2的合成：a)DCI、TEA、DMAP(DCM)；b)H-L-Glu(OBzl)-OtBu·HCl、TEA(DCE)；c)Pd/C(10％)、H2(EtOH)。
3)硅-氟化物受体的合成
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲酸(SiFA-BA)
根据先前公布的步骤(方案2)2合成SiFA-BA。所有反应均在干燥的反应容器中使用真空气体歧管在氩气下实施。
((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(i)
向4-溴苄基醇(4.68g,25.0mmol,1.0当量)于无水DMF(70mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(2.04g,30.0mmol,1.2当量)和TBDMSCl(4.52g,30.0mmol,1.2当量)并将所得混合物在室温搅拌16h。然后将混合物倾倒到冷水H2O(250mL)中并用Et2O(5×50mL)萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱(二氧化硅，5％EtOAc/汽油)纯化，得到呈无色油状物的i(7.18g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝0.10(6H,s,SiMe2t-Bu),0.95(9H,s,SiMe2tBu),4.69(2H,s,CH2OSi),7.21(2H,d),7.46(2H,d)。HPLC(50％到100％ B，15min内)：tR＝15min。
二-叔丁基{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]苯基}氟硅烷(ii)
在–78℃在磁力搅拌下，将tBuLi于戊烷中的溶液(7.29mL,1.7mol/L,12.4mmol2.4当量)添加到((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(i)(1.56g,5.18mmol,1.0当量)于干THF(15mL)中的溶液中。在已将反应混合物在–78℃搅拌30min后，将所得悬浮液经30min的时间段逐滴添加到二-叔丁基二氟硅烷(1.12g,6.23mmol,1.2当量)于干THF(10mL)中的冷却(–78℃)溶液中。将反应混合物经12h的时间段升温至室温，然后用饱和NaCl水溶液(100mL)水解。将有机层分离并用二乙醚(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状物的ii(1.88g,95％)。将其不进一步纯化即用于后续反应。NMR谱与文献[2]中报道的数据一致。HPLC(50％到100％ B，20min内)：tR＝19min。
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲醇(iii)
将催化量的浓HCl水溶液(0.5mL)添加至ii(1.88g,4.92mmol,1.0当量)于甲醇(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在减压下去除溶剂和挥发物。将残余物再溶解于二乙醚(40mL)中并且将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用二乙醚(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到固化的呈浅黄色油状物的iii(1.29g,98％)。产物不进一步纯化即使用。NMR谱与文献[2]中报道的数据一致。HPLC(50％到100％ B，15min内)：tR＝8.2min。
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲醛(iv)
将醇iii(1.37g,5.10mmol,1.0当量)于干二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加到氯铬酸吡啶盐(2.75g,12.8mmol,2.5当量)于干二氯甲烷(60mL)中的搅拌冰冷悬浮液中。在已将反应混合物在0℃搅拌30min且在室温搅拌2.5h后，添加无水二乙醚(40mL)并从黑色胶样材料中倾析出上清液溶液。将不溶的材料用二乙醚彻底洗涤并将合并的有机相通过短硅胶垫(10cm每g粗产物)以用于过滤。在真空中去除溶剂，得到呈浅黄色油状物的醛iv(1.31g,96％)。NMR谱与文献[2]中报道的数据一致。HPLC(50％到100％B，15min内)：tR＝10.5min。
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲酸(v)
在室温下，将1M KMnO4水溶液(30mL)添加到iv(1.31g,4.92mmol,1.0当量)、叔丁醇(30mL)、二氯甲烷(3.3mL)和1.25M NaH2PO4·H2O缓冲液(20mL)(pH 4.0–4.5)的混合物中。在已将混合物搅拌25min后，将其冷却到5℃，此后添加过量的KMnO4(0.78g,4.92mmol,1.0当量)。然后通过添加饱和Na2SO3水溶液(50mL)将反应猝灭。在添加2M HCl水溶液后，所有MnO2均溶解。用二乙醚(3×100mL)萃取所得溶液。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供白色固体，将其通过从Et2O/正己烷(1:3，持续12h)再结晶加以纯化，得到v(0.84g,60％)。NMR谱与文献[2]中报道的数据一致。HPLC(50％到100％ B，15min内)：tR＝8.5min。
方案2SiFA-BA的合成：a)TBDMSCl、咪唑(DMF)；b)tBuLi、二-叔丁基二氟硅烷(THF)；c)HCl(MeOH)；d)氯铬酸吡啶盐(DCM)；e)KMnO4(DCM、叔丁醇、NaH2PO4缓冲液)。
4)rhPSMA-7.1–7.4的合成
用于rhPSMA-7的四种不同异构体的制备的第一合成步骤是相同的，并且是从树脂结合的Fmoc-D-Orn(Dde)-OH开始，应用上述标准Fmoc-SPPS方案，一起实施。在用20％于DMF中的哌啶裂解Fmoc基团(GP3)后，使(tBuO)EuE(OtBu)2(2.0当量)与HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和DIPEA(6.0当量)于DMF中缀合4.5h。在用2％肼于DMF中的混合物裂解Dde基团(GP4a)后，添加琥珀酸酐(7.0当量)和DIPEA(7.0当量)于DMF中的溶液并使其反应2.5h。通过将HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和DIPEA(6.0当量)于DMF中的混合物添加到树脂中来实现Fmoc-D-Lys(OtBu)·HCl(2.0当量)的缀合。在预活化5min后，添加溶解于DMF中的Fmoc-D-Lys(OtBu)·HCl(2.0当量)并使其反应2.5h(GP2)。通过添加20％哌啶于DMF中的混合物进行后续Fmoc基团的裂解(GP3)。最后，分离树脂以合成rhPSMA-7.1–7.4(方案3)。
rhPSMA-7.1(D-Dap-(R)-DOTA-GA)：
将Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0当量)在HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中的混合物中预活化并且添加到树脂结合肽中保持2.5h。使用溶解于NMP和DMF的混合物中的咪唑和羟胺盐酸盐进行3h随后的正交Dde脱保护。将SiFA-BA(1.5当量)与作为活化试剂的HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)的侧链的游离胺于DMF中反应2h。在用哌啶进行Fmoc脱保护(GP3)后，使(R)-DOTA-GA(tBu)4(2.0当量)与HOAT(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中缀合2.5h。根据GP5，在TFA中进行从树脂的裂解以及同时酸不稳定性保护基团的脱保护。如GP6中所述，实施肽的natGa络合。
rhPSMA-7.2(L-Dap-(R)-DOTA-GA)：
将Fmoc-L-Dap(Dde)-OH(2.0当量)在HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中的混合物中预活化2.5h。如针对rhPSMA-7.1所述实施随后的正交Dde脱保护、SiFA-BA缀合和Fmoc-裂解。使(R)-DOTA-GA(tBu)4(2.0当量)与HOAT(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中缀合2.5h。根据GP5，在TFA中进行从树脂的裂解以及同时酸不稳定性保护基团的脱保护。如GP6中所述，实施肽的natGa络合。
rhPSMA-7.3(D-Dap-(S)-DOTA-GA)：
将Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0当量)在HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中的混合物中预活化2.5h。如针对rhPSMA-7.1所述实施随后的正交Dde脱保护、SiFA-BA缀合和Fmoc-裂解。使(S)-DOTA-GA(tBu)4(2.0当量)与HOAT(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中缀合2.5h。根据GP5，在TFA中进行从树脂的裂解，以及同时酸不稳定性保护基团的脱保护。如GP6中所述，实施肽的natGa络合。
rhPSMA-7.4(L-Dap-(S)-DOTA-GA)：
将Fmoc-L-Dap(Dde)-OH(2.0当量)在HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中的混合物中预活化2.5h。如针对rhPSMA-7.1所述实施随后的正交Dde脱保护、SiFA-BA缀合和Fmoc-裂解。使(S)-DOTA-GA(tBu)4(2.0当量)与HOAT(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)于DMF中缀合2.5h。根据GP5，在TFA中进行从树脂的裂解，以及同时酸不稳定性保护基团的脱保护。如GP6中所述，实施肽的natGa络合。
rhPSMA-7.1：
HPLC(10％到70％ B，15min内)：tR＝10.5min。
HPLC(25％到35％B，40min内)：tR＝31.4min。
rhPSMA-7.2：
HPLC(10％到70％ B，15min内)：tR＝10.4min。
HPLC(25％到35％B，40min内)：tR＝27.9min。
rhPSMA-7.3：
HPLC(10％到70％ B，15min内)：tR＝10.4min。
HPLC(25％到35％B，40min内)：tR＝28.1min。
rhPSMA-7.4：
HPLC(10％到70％ B，15min内)：tR＝10.5min。
HPLC(25％到35％B，40min内)：tR＝29.1min。
rhPSMA-7.1-7.4：
单同位素计算质量(C63H96FGaN12O25Si)：1536.6实测值：m/z＝1539.4[M+H]+,770.3[M+2H]2+。
方案3rhPSMA-7.1–7.4的合成：a)20％哌啶、(DMF)；b)(tBuO)EuE(OtBu)2、HOAt、TBTU、DIPEA、(DMF)；c)2％肼(DMF)；d)琥珀酸酐、DIPEA、(DMF)；e)Fmoc-D-Lys(OtBu)·HCl、HOAt、TBTU、DIPEA、(DMF)；f1)Fmoc-D-Dap(Dde)-OH、HOAt、TBTU、2,4,6-三甲基吡啶、(DMF)；f2)Fmoc-L-Dap(Dde)-OH、HOAt、TBTU,2,4,6-三甲基吡啶、(DMF)；g)咪唑、羟胺盐酸盐、(NMP、DMF)；h)SiFA-BA、HOAt、TBTU、DIPEA(DMF)；i1)(R)-DOTA-GA(tBu)4、HOAt、TBTU、2,4,6-三甲基吡啶(DMF)；i2)(S)-DOTA-GA(tBu)4、HOAt、TBTU、2,4,6-三甲基吡啶(DMF)；j)裂解和脱保护：TFA、TIPS、H2O；k)Ga(NO3)3、(tBuOH、H2O)。
5)18F-标记
对于18F标记，应用之前公布的程序3，略作修改。简单地说，将18F水溶液通过SAX滤筒(Sep-Pak Accell Plus QMA碳酸盐轻型(Carbonate light))，用10mL水对其进行预处理。在用10mL空气干燥后，通过用10mL无水乙腈且之后用20mL空气冲洗滤筒来去除水。用溶解于500μL无水乙腈中的100μmolOHˉ洗脱18F。在标记前，加入于无水乙腈(1M,30μL)中的30μmol草酸。将该混合物作为整体或等分试样用于10-25nmol PSMA-SiFA(1mM于无水DMSO中)的氟化。将所得反应混合物在室温孵育5分钟。对于示踪剂的纯化，使用Sep-Pak C18轻型滤筒，该滤筒先用10mL EtOH预处理，之后用10mL H2O溶液处理。将标记混合物用9mL PBS(pH 3)稀释，并通过滤筒，之后是10mL H2O。用500μL EtOH于水中的4:1混合物(v/v)洗脱肽。通过放射性RP-HPLC和放射性TLC(硅胶60RP-18F254s，流动相：MeCN于补充有10％2M NaOAc水溶液和1％ TFA的H2O中的3:2混合物(v/v))确定标记化合物的放射化学纯度。
6)125I-标记
用于体外研究的参照配体([125I]I-BA)KuE是根据以前公布的步骤1制备的。简单地说，将0.1mg甲锡烷基化前体(SnBu3-BA)(OtBu)KuE(OtBu)2溶解于含有20μL过乙酸、5.0μL(21MBq)[125I]NaI(74TBq/mmol,3.1GBq/mL,40mM NaOH,Hartmann Analytic,Braunschweig,Germany)、20μL MeCN和10μL乙酸的溶液中。将反应溶液在室温孵育10min，加载于滤筒上并用10mL水冲洗(C18 Sep Pak Plus滤筒，用10mL MeOH和10mL水预处理)。在用2.0mL EtOH/MeCN的1:1混合物(v/v)洗脱后，将放射性溶液在和缓氮流下蒸发至干燥并用200μL TFA处理30min，随后蒸发TFA。将([125I]I-BA)KuE的粗产物通过RP-HPLC(20％到40％B，20min内)(tR＝13.0min)纯化。
体外实验
1)IC50的确定
使PSMA-阳性LNCaP细胞在补充有10％胎牛血清且维持在37℃下加湿的5％CO2气氛中的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dublecco modified Eagle medium)/营养混合物F-12(含Glutamax-I)(1:1)(Invitrigon)中生长。对于PSMA亲和力(IC50)的确定，在实验前24±2小时收获细胞并将其接种于24孔板(1.5×105个细胞于1mL中/孔)中。在去除培养基后，将细胞用500μL HBSS(汉克斯平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution)，Biochrom，Berlin，Germany，添加1％牛血清白蛋白(BSA))处理一次且在冰上静置15min，以供在200μLHBSS(1％BSA)中平衡。接着，添加每孔25μL的溶液，含有HBSS(1％BSA，对照)或浓度增加的相应配体(10-10–10-4M，于HBSS中)，随后添加25μL于HBSS(1％BSA)中的([125I]I-BA)KuE(2.0nM)。对于每个浓度，将所有实验进行至少三次。在冰上孵育60min后，通过去除培养基并用200μL HBSS连续冲洗来终止实验。将两个步骤的介质合并成一个级分且代表游离放射性配体的量。之后，将细胞用250μL的1M NaOH溶解，并与下一洗涤步骤的200μL HBSS合并。在γ计数器中实现结合放射性配体和游离放射性配体的定量。
2)内化
对于内化研究，在实验前24±2小时收获LNCaP细胞并将其接种于24孔板(1.25×105个细胞于1mL中/孔)中。在去除培养基后，将细胞用500μL DMEM-F12(5％ BSA)洗涤一次，并在200μL DMEM-F12(5％ BSA)中于37℃静置平衡至少15min。用25μl DMEM-F12(5％BSA)或100μM PMPA溶液对每一孔进行封闭处理。接着，添加25μl 68Ga/18F标记的PSMA抑制剂(5.0nM)，并且将细胞在37℃孵育60min。通过将24孔板置于冰上3min并连续去除培养基来终止实验。用250μL HBSS冲洗每个孔，并将来自这前两个步骤的百分比(fraction)合并，表示游离放射性配体的量。通过用250μL冰冷的PMPA(10μM，于PBS中)溶液孵育细胞5min，并再次用250μL冰冷的PBS冲洗，以实现表面结合活性的去除。通过在250μL 1M NaOH中孵育细胞并结合后续用250μL 1.0M NaOH洗涤的步骤的百分比来确定内化活性。每次实验(对照和封闭)均以一式三份进行。在γ计数器中对游离活性、表面结合活性和内化活性进行定量。所有内化研究均伴有使用([125I]I-BA)KuE(c＝0.2nM)的参照物研究，这些研究以类似方式进行。针对非特异性内化对数据进行了校正，并将其归一化为针对放射性碘化的参照化合物所观察到的特异性内化。
3)辛醇-水分配系数
在埃彭道夫管(Eppendorf tube)中，将大约1MBq的标记示踪剂溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)和正辛醇的1mL 1:1混合物(以体积计)中。在将悬浮液在室温剧烈混合3分钟后，将小瓶以15000g离心3分钟(Biofuge 15,Heraus Sepatech,Osterode,Germany)，并在γ计数器中测量两个层的100μL等分试样。将实验重复至少六次。
4)HSA结合
对于HSA结合的确定，以0.5mL/min的恒定流动速率使用Chiralpak HSA柱(50×3mm,5μm,H13H-2433)。新鲜制备流动相(A：NH4OAc，50mM于水中，pH 7，和B：异丙醇)用于每次实验且仅使用1天。将柱保持在室温，且在检测到信号后停止每次运行，以减少采集时间。将所有物质以0.5mg/ml浓度溶解于50％2-丙醇和50％50mM pH 6.9乙酸铵缓冲液中。所选参照物质展示出13％到99％的HSA结合范围，因为假设了关于肽的众多种白蛋白结合。连续注射所有9种参照物质，以用OriginPro 2016G建立非线性回归。
表1：用于校准HSA-柱的参照物质4。
保留时间是对所进行的实验的示例性显示；tR：保留时间；Lit.HSA：人血清白蛋白结合的文献值[％]；Log K HAS：人血清白蛋白结合的对数K。
体内实验
所有动物实验均根据德国一般动物福利法规(general animal welfareregulations in Germany)和动物护理与使用机构指南(the institutional guidelinesfor the care and use of animals)进行。为了实现肿瘤异种移植，将LNCaP细胞(107个细胞/200μL)悬浮在达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基/营养混合物F-12(含Glutamax-I(1:1)和Matrigel(BD Biosciences,Germany))的1:1混合物(v/v)中，并且经皮下接种到6-8周龄CB17-SCID小鼠(Charles River,Sulzfeld,Germany)的右肩上。当肿瘤已生长到5–8mm的直径(接种后3–4周)时，使用小鼠。
1)生物分布
将大约1–2MBq(<0.2nmol)的18F标记的PSMA抑制剂注射到荷LNCaP肿瘤的雄性CB-17SCID小鼠的尾静脉中，并在注射后1h处死(n＝4-5)。取出所选器官，称重，并在γ计数器中测量。
2)代谢研究
a)分析设置
使用装配有SPD-20AUV/Vis检测器(220nm,254nm)的Shimadzu梯度系统(ShimadzuDeutschland,Neufahrn,Germany)进行分析型反相高压色谱(RP-HPLC)。将Multospher100RP18(125×4.6mm,5μm粒径)柱(CS GmbH,Langerwehe,Germany)用于以1mL/min的流动速率进行分析测量。用于所有HPLC操作的洗脱剂均为水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，两者均含有0.1％三氟乙酸。通过将UV-光度计的出口连接到HERM LB 500检测器(BertholdTechnologies GmbH,Bad Wildbad,Germany)来检测放射性。用于所有HPLC操作的梯度均为：5％ B等度0-3min，25-35％ B 3-43min，95–95％ B 43-48min。
对于放射性薄层色谱，使用涂覆有硅胶60RP-18F254s的铝片，其中流动相由MeCN于补充有10％2M NaOAc水溶液和1％ TFA的H2O中的3:2混合物(v/v)组成。使用扫描-RAM放射性TLC检测器(LabLogic Systems有限公司，Sheffield,United Kingdom)或CR 35BIO磷光成象仪(Duerr Medical GmbH,Bietigheim-Bissingen,Germany)进行分析。
b)rhPSMA-7.1–7.4的代谢稳定性的确定
对于体内代谢研究，将8–12MBq(<0.6nmol)的相应18F标记配体(rhPSMA-7.1–7.4)注射到雌性健康CB17-SCID小鼠(n＝4)的尾静脉中。使小鼠处于麻醉状态30min，并使用膀胱导管收集尿液。将尿液样品汇集并以9000rpm离心5min，以去除悬浮固体。将上清液直接用于上述条件下的放射性HPLC分析。为了证实19F与肽结合的18F的同位素交换正在尿液中发生，将每种化合物与雌性健康CB-17-SCID小鼠的尿液样品孵育一定的时间间隔，通过放射性HPLC和/或放射性TLC对所述尿液样品进行分析。此外，通过添加过量的Na19F(0.5μmol)并与18F标记的rhPSMA-7.3孵育2h来实施本实验。
c)rhPSMA-7.1–7.4的体内分布的确定
为了对每种异构体(rhPSMA-7.1–7.4)的相对摄取进行定量，对荷瘤雄性CB-17-SCID小鼠注射rhPSMA-7的外消旋混合物(180–280MBq,SA＝247–349GBq/μmol，于Klinikumrechts der Isar处以完全自动化程序产生)。使动物处于麻醉下30min并处死。收集尿液、血液、肝脏、肾脏和肿瘤，并按照下文所述程序进行处理。以9000rpm将尿液样品离心5min，得到透明溶液，并直接进行放射性HPLC分析。将血液用H2O稀释到1mL，并以13000g离心两次，持续5min。将上清液收集并加载于Strata X滤筒(33μm聚合反相500mg，用5mL MeOH预处理，之后用5mL H2O预处理)上。在用5mL H2O洗涤后，将滤筒用MeCN于H2O(补充有1％ TFA)中的6:4混合物(v/v)洗脱。用水稀释洗脱物，并通过放射性-HPLC进行分析。使用Potter-Elvehjem组织研磨机(Kontes Glass Co,Vineland,USA)或MM-400球磨机(Retsch GmbH,Haan,Germany)将肿瘤、肾脏和肝脏组织均质化。
I)Potter-Elvehjem组织研磨机
将肿瘤和肾脏分开地在组织均质器中，用1mL提取缓冲液(850μL 1M HEPESpH7.4,100μL 20mM PMPA和100μL 1M NaCl)均质30min。将所得均质物收集并以13000g离心5min。随后将上清液收集，再次离心(13000g,5min)并加载于Strata X滤筒(33μm聚合反相500mg，用5mL MeOH预处理，之后用5mL H2O预处理)上。在用5mL H2O洗涤后，将滤筒用MeCN于H2O(补充有1％ TFA)中的6:4混合物(v/v)洗脱。将每个器官的洗脱液用水稀释并通过放射性HPLC加以分析。
II)MM-400球磨机
将器官(肿瘤、肾脏、肝脏)分开地在2mL管中连同3个研磨球(3mm直径)和1mL提取缓冲液(850μL 1M HEPES pH7.4,100μL 20mM PMPA和100μL 1M NaCl)一起在30Hz下均质10min。将均质物以13000g离心5min并收集上清液。随后，将沉淀悬浮于1mL提取缓冲液中，并用球磨机在30Hz下再次均质10min。在离心(13000g,5min)后，将两次的上清液合并且加载于Strata X滤筒(33μm聚合反相500mg，用5mL MeOH预处理，之后用5mL H2O预处理)上。在用5mL H2O洗涤后，将滤筒用MeCN于H2O(补充有1％ TFA)中的6:4混合物(v/v)洗脱。将每种器官的洗脱液用水稀释并通过放射性HPLC加以分析。为了证实滤筒加载期间的穿透不是未结合F-18的结果，在离心后还通过放射性TLC检查上清液。
最后，从提取样品的HPLC谱中确定单个异构体的比率，并将其与来自rhPSMA-7的外消旋混合物的质量控制的异构体比率进行比较。表2中给出了检查样品的经衰变校正的提取和滤筒加载效率，以及总体提取活性。所有实验的滤筒洗脱效率均>99％。
实施例2：结果
色谱峰归属
色谱峰归属通过比较以下的UV谱来实施：
a)rhPSMA7-rac混合物与
b)与每种对映异构体纯的rhPSMA7化合物共注射的rhPSMA7-rac混合物。
以下名称用于不同的异构体：
rhPSMA-rac：[19F][natGa]D/L-Dap-R/S-DOTAGA-rhPSMA7
rhPSMA-7-1：[19F][natGa]D-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA7
rhPSMA-7-2：[19F][natGa]L-Dap-R-DOTAGA-rhPSMA7
rhPSMA-7-3：[19F][natGa]D-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA7
rhPSMA-7-4：[19F][natGa]L-Dap-S-DOTAGA-rhPSMA7
表2：不同异构体的归属、名称、典型保留时间(图2a-4b中给出了HPLC条件)和典型rhPSAM7-rac混合物中每种异构体的百分比。每种异构体的确切量可以不同。
结合亲和力
第一值集(rhPSMA-7.1和rhPSMA-7.2；图6a)通过将在相应配体的natGa络合后直接获得的溶液用于稀释系列来确定。在第二个数据集(图6b)中，通过RP-HPLC纯化络合的配体，以分离未络合的natGa-盐。由于未观察到显著差异，因此合并了两个系列，并将其用于计算平均值(±SD)。
表3：个体IC50[nM]测量值(如图6a和图6b中所示)的描绘。条件如对图6a的说明中所述。
*删除了rhPSMA7.1系列的5号值(统计异常值)。
表4：其他所选PSMA抑制剂的结合亲和力(IC50[nM])(*)。
*在我们的实验室中使用相同的结合测定实施
(Robu等.EJNMMI Research 2018；8:30)。
内化研究
表5：个体内化率[[125I]IB-KuE的％]的描绘。
表6：其他所选PSMA抑制剂的内化值[[125I]IB-KuE的％](*)。
*在我们的实验室中使用相同的结合测定实施
(Robu等.EJNMMI Research 2018；8:30)。
亲脂性(辛醇-水分配系数)
在磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)和正辛醇中实施logP值的确定(＝logPoct/PBS)。
表7：在辛醇/PBS7.4混合物中确定的rhPSMA7-异构体7.1-7.4异构体的个体log P测量值。
表8：PSMA-1007、DCFPYL、rhPSMA7-rac和rhPSAM7.1-7.4异构体的log P值；(n＝6)，辛醇/PBS7.4。
PSMA抑制剂与人血浆蛋白质的结合
表9：PSMA-1007、DCFPYL、rhPSMA7-rac和rhPSAM7.1-7.4异构体的HSA结合；(n＝6)。在Chiralpak HSA柱(50×3mm,5μm,H13H-2433)上确定。
[18F][natGa]rhPSMA7.1-7.4在注射后1h后的生物分布
表10：18F-rhPSMA在注射1h后在荷LNCaP肿瘤的SCID小鼠中的生物分布(以％ID/g计)。将数据表示为平均值±SD(对于rhPSMA7.1，n＝4；对于rhPSMA7.2，n＝5；对于rhPSMA7.3，n＝4；对于rhPSMA7.4，n＝5且对于rhPSMA7-rac，n＝3)。
带竞争的[18F][natGa]rhPSMA7.1-7.4在注射后1h的生物分布
表11：与PMPA(8mg/kg)共注射的18F标记的rhPSMA示踪剂在注射1h后在荷LNCaP肿瘤的SCID小鼠中的生物分布[％ID/g]。将数据表示为平均值±SD(n＝3)。
血液、肾脏、肝脏、尿液和肿瘤中每种rhPSMA7.x异构体在施加[18F]rhPSMA7-rac后的量的相对变化的定量
为了在将[18F]rhPSMA7-rac注射到荷LNCaP肿瘤小鼠中30min后，对血液、肝脏、肾脏、尿液和肿瘤中每种rhPSMA7异构体的相对变化进行定量，使用两种不同的均质化方法(potter和球磨机)，从肾脏、肝脏和肿瘤组织中提取示踪剂(参见材料和方法)。
表12汇总了两种均质化方法的观察效率以及后续固相提取程序(将示踪剂与蛋白质级分分离)的效率。
表12：经由Potter-Elvehjem组织研磨机(n＝1)和MM-400球磨机(n＝3)从检查组织样品中确定衰变校正的提取活性。
Potter-Elvehjem组织研磨机(n＝1)：
MM-400球磨机(n＝3)：
虽然使用potter从样品中提取活性相当有效，使用球磨机令人失望。然而，即使使用球磨机，也达到了>60％的提取效率。
考虑到可通过rhPSMA7的酰胺键的代谢裂解形成的可能物质，似乎只有显著增加b)F18-氟化物的亲脂性的a)物质才有可能。因此，原则上，图12中所描绘的“iL”物质似乎可能不是从组织样品中提取(水性提取)的，因此未出现在最终分析中。
然而，应当注意，此类物质将在体内出现在肝脏和肠道中(亲脂性化合物的肝胆排泄)，或者应当结合到血浆蛋白质(导致血液的高活性水平，这另一方面显示出优异的提取效率)。
为了对外消旋混合物中的每种异构体，尤其是对分离不良的第一峰和第二峰(rhPSMA7.2和rhPSMA7.3)进行定量，最初使用图形近似法。该方法基于以下假设：a)每种异构体以相同的峰形从HPLC柱中洗脱；以及b)不同的峰高可用作第一近似值，以借助于线性因子计算较小分离的峰(即rhPSMA7.2和rhPSMA7.3)。
基于这些假设，使用一只与[18F][natGa]rhPSMA7-rac共注射的荷LNCaP肿瘤的小鼠进行第一次分析。为了借助于另外三次实验来验证这些实验，并通过更有效的程序来改进图形分析，使用了Systat软件包“PeakFit”。PeakFit允许通过去卷积程序来实现HPLC洗脱谱的自动化非线性分离、分析和定量，该去卷积程序使用高斯响应函数(Gaussianresponse function)和傅里叶去卷积(Fourier deconvolution)/滤波算法(https:// systatsoftware.com/products/peakfit/)。
第一次实验的图形分析比较揭示，图形分析高估了第二峰(rhPSMA7.3)，而低估了第一峰。因此，借助于PeakFit对所有数据集进行重新分析和定量。
对荷瘤小鼠在注射后30min的4次独立实验的HPLC分析
1.通过放射性-HPLC对峰3和4(rhPSMA7.4和rhPSMA 7.1)的评价
首先检查去卷积技术是否对于具有良好分离的最后两个峰(rhPSMA7.4和7.1)(尽管它们不是基线分离)显示类似数据。
2.通过放射性-HPLC对所有峰(rhPSMA7.1、rhPSMA7.2、rhPSMA7.3和rhPSMA7.4)的评价
图14a和图14b汇总给定样品中每种rhPSAM7.n异构体相对于其在注射溶液([18F][natGa]rhPSMA7-rac)中的百分比的百分比变化；单个实验的结果示在图14中。通过用Systat“PeakFit”分析HPLC洗脱谱来对每种异构体的比例进行定量。随后，计算给定样品中每种异构体相对于其在注射溶液中的百分比的百分比变化。
3.HPLC数据的讨论
对从均质化(肾脏、肝脏、肿瘤)或稀释(血液)组织中提取且随后固定在固相提取滤筒上并从其上洗脱的放射性物质的放射性HPLC分析未显示出代谢不稳定迹象。因此，未观察到亲脂性代谢片段。应当注意，在用于样品制备的条件(参见TLC分析)下，不能通过HPLC精确地检测F-18-氟化物。
尽管存在朝向D-Dap-衍生物rhPSMA7.1和rhPSMA7.3的明显趋势，但总体变化较低(最大15％)。在这种情况下，强调图15和图16显示“相对变化”而不考虑绝对摄取值也很重要。
尽管rhPSMA7.1在所有rhPSMA7化合物中具有最弱的亲和力和内化，但其在血液、肝脏、肾脏和肿瘤中显示最大的正向百分比变化。
尽管这一结果的原因尚不清楚，但可推测，组织样品的均质化(即使使用球磨机)并不导致定量的细胞破碎。因此，具有最高内化的rhPSMA7示踪剂(rhPSMA7.2:191.83％±15.54％、rhPSMA7.4:207.33±4.06％和rhPSMA7.3:161.41％±8.88％)可能以效率较低的方式被提取，而具有仅69.55％±5.29％的低内化的rhPSMA7.1被有效地提取且因此在HPLC分析中被高估。
另外，似乎rhPSMA化合物7.2和7.4稍微排泄的更快(参见尿液值)。尽管这两种化合物在与rhPSMA7.1相比时，均展现出较高的亲和力和内化率，但这些化合物在实体组织和血液中通常显示负向变化。这是否可能由7.2和7.4(两者均为L-Dap衍生物)的代谢降解引起尚不清楚，因为未检测到代谢物，即亲液代谢物。然而，此类代谢物(参见图11)可能由于其高的logP值而在缓冲水溶液中不可提取。在这种情况下，它们应当出现在肝脏(参见生物分布)和可能在血液样品(高血清蛋白质结合的高可能性)中。由于在生物分布研究过程中对于肝脏组织未观察到升高的活性累积，且从血液中提取活性非常有效(参见表3)，因此我们假设rhPSMA7.2和rhPSMA7.4未发生显著降解。在人中临床使用[18F]rhpsma-rac的背景下，肝脏组织(胆囊、肠)的不可疑SUV值支持这一假设。
荷瘤小鼠在注射30min后的TLC分析
通过以下方式实施放射性TLC分析：a)将少量尿液样品直接置于TLC条上，b)分析SPE处理期间的少量非固定化活性物(“穿透级分”)，以及c)分析少量滤筒洗脱物。
表13：血液、器官和尿液样品的TLC分析
(*)由于低活性水平，因此已删除信号强度<200cts的TLC测量值。
TLC数据的讨论
由于借助于RP-18色谱检测不添加载体的(n.c.a.)18F-氟化物非常困难(由于基质的游离Si-OH基团与不添加载体的氟化物相互作用)，因此进行薄层色谱研究，以对提取溶液中的F-18-氟化物进行定量。
由于通常用于蛋白质沉淀的试剂和盐均未进行冷氟化物测试，且为了避免F-18-氟化物通过同位素交换从示踪剂中的可能释放，因此在样品制备过程中未实施蛋白质沉淀-尽管此类蛋白质负载通常会导致有限的峰分离、峰拖尾和粘附在起始线的活性物。将组织提取(或血液离心)后获得的溶液直接用于TLC分析。
尽管所有样品中可用于分析的活性物都相当低，但TLC结果揭示除以下样品之外，F-18-氟化物的总体含量在研究的组织中均低于大约6％：
-2018年7月30日获得的尿液样品(17.49％游离氟化物)，
-2018年8月2日获得的肝脏样品(25.85％游离氟化物)。
通过TLC对尿液的分析被视为有效结果(参见图20中的谱)，而用肝脏样品获得的结果是由表示完整示踪剂的峰的广泛拖尾引起的(参见图18)。另外可推断，上述最大6％的游离氟化物表示高估，因为峰拖尾(即使在QK期间获得)和[F-18]rhPSMA7-rac在PBS中的释放(用于临床应用，图18)显示产物的峰拖尾。如通过磷光图像所证实，这种拖尾几乎在每一TLC分析中都观察到了，并且有助于F-18-氟化物的积分面积。
需要注意的是，人体中的生物分布研究和临床PET扫描(2018年7月状态：[F-18]rhPSMA7-rac大约1400次扫描)均未通过释放的F-18-氟化物在骨中引起任何可疑或可识别的F-18-累积。
为了进一步研究F-18氟化物从[F-18]rhPSMA7-rac中的释放情况(如在一份尿液样品中所观察到的)，我们借助于RP-18HPLC(新的RP-18封端柱)和TLC分析研究了F-18氟化物在其他尿液样品(正常小鼠)中的出现情况。
正常小鼠中在注射30min后F-18-氟化物的形成的放射性TLC分析
为此目的使用正常小鼠。借助导管在30min的时间段内收集尿液样品。将尿液离心并直接进行HPLC和TLC。
如图21左栏所示，在所有异构体的尿液样品中均发现了游离F-18-氟化物，且在新鲜尿液与[F-18]rhPSMA7.4.“孵育”时也会形成(右栏)。F-18-氟化物的鉴别是通过证实以下情况来进行：a)该物质保留在QMA滤筒上(数据未显示)，b)在RP-18柱的死体积中洗脱，c)无论使用何种流动相，都不能分别在RP-18柱或RP-18TLC板上保留或移动。
由于以下事实，因此我们推断[F-18]氟化物可能在示踪剂的肾小球过滤的下游形成，导致[F-18]氟化物的形成和后续排泄，而在血液、器官或骨中不能检测到F-18-氟化物的摄取：在血液或器官(诸如肾脏、肿瘤、肝脏等)的HPLC分析中未检测到如此高量的F-18氟化物，在小鼠的生物分布研究中未观察到骨中活性摄取升高，并且在用[F-18]rhPSMA7-rac化合物进行临床PET扫描期间未观察到骨中活性摄取升高，因为已于2017年底在TUM确定了[F-18]rhPSMA7-rac的临床扫描(2018年7月底状态：前列腺癌患者大约1400次PET扫描)。
描述氟化物在肾脏和尿液中的相关量的关于氟化物毒理学的文献支持这一假设。在小鼠中观察到0.3ppm的正常尿氟化物水平(Bouaziz H等，Fluoride 2005；38(1):23–31)。在另一出版物中，正常小鼠尿液中的平均氟化物浓度被确定为0.13-0.14μg/mL(Poesina ND等，Rom J Morphol Embryol2014,55(2):343-349)，并且Inkielewicz I等发现，大鼠血清中的氟化物含量为肾脏中氟化物浓度的约5％(血清：0.051μg/mL，肾脏：0.942μg/mL)(Fluoride；36(4)；263-266)。考虑到大部分示踪剂被肾脏特异性吸收并被肾脏生理清除，肾脏中的氟化物水平升高与36.6℃的体温的组合可导致肾脏中F-18-氟化物从rhPSMA化合物中的持续清除。
因此，将从正常小鼠收集的新鲜和非放射性尿液样品与[F-18]rhPSMA7.x孵育不同的时间段(参见图21的说明)。图22右栏清楚地证实，尿液与[F-18]rhPSMA7.x在体外孵育会导致游离[F-18]氟化物在不同程度上的形成，这是由尿液样品中不同浓度的冷F-19-氟化物促进的，并随着时间的推移而增加。
为了进一步支持该假设，向小鼠的新鲜和非放射性尿液中添加500nmol冷F-19-氟化物，之后添加[F-18]rhPSMA7.3并孵育2h。根据该假设，高浓度的[F-19]氟化物应会导致大量[F-18]氟化物的形成。图23显示，在这些条件下，98.5％的放射性被交换，并在2h内形成[F-18]氟化物(图23)。
因为同位素交换率取决于处于平衡中的四种相关物质([F-18]氟化物、[F-19]氟化物、[F-18]rhPSMA7.3和[F-19]rhPSMA7.3)的浓度，因此还研究了，向新鲜和放射性尿液中添加[F-18]氟化物(20.6％[F-18]氟化物、79.4％[F-18]rhpsma7.3)，之后添加冷[F-19]rhPSMA7.3示踪剂是否还会导致放射性药物[F-18]rhPSMA7-3的标记。出乎意料的是，在室温下，即使向上述尿液中添加5nmol的少量[F-19]rhPSMA7-3，也会导致[F-18]rhPSMA7.3从79.4％增加到85.8％(F-18]氟化物从20.6％降低到14.2％)。
通过尿液中的同位素交换获得的结果被认为代表了与4-(二叔丁基[(18)F]氟甲硅烷基)-苄基)氧基部分缀合的所有示踪剂且因此代表了所有rhPSAM7异构体。
临床前剂量测定、人体生物分布和肿瘤病变中的摄取
请注意，在下文中，18F-rhPSMA-7是指natGa-18F-rhPSMA7-rac，并且18F-rhPSMA-7.3是指natGa-18F-rhPSMA7.3。
A)18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3在小鼠中的临床前剂量测定
目的是评估小鼠在单次静脉内施用后直到300分钟的不同时间点18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的分布和排泄，并且进行内部剂量测定的计算。
方法
每个时间点对3-5只小鼠分别注射平均25.6±3.6MBq的18F-rhPSMA-7和28.5±4.8MBq的18F-rhPSMA-7.3。将重度联合免疫缺陷小鼠用于实验。所有动物实验均根据德国一般动物福利法规和动物护理与使用机构指南进行。
在下列时间点处死小鼠：
18F-rhPSMA-7：施用后10、20、40、60、120和180分钟。
18F-rhPSMA-7.3；施用后10、60、120、180和300分钟。
请注意，基于展现18F-rhPSMA-7.3的延长肾脏摄取的初始实验，将稍后的时间点(300min)用于最后实验。
收获以下组织/流体：
尿液、血液、心脏、肺、脾脏、胰腺、肝脏、胃(排空)、小肠(排空)、大肠(排空)、肾脏、膀胱、睾丸、脂肪、肌肉(部分，股骨)、股骨、尾部和脑。用移液管在CO2气室中收集尿液。在错过室内排尿的情况下，使用胰岛素注射器抽吸膀胱。处死后立即用胰岛素注射器从心脏抽血。将所有其他组织和器官直接在塑料容器中解剖和转移。
使用电子天平测量塑料容器中样品的重量。预先测量专用样品的空的和预先标记的塑料容器的重量。从带有塑料容器的测量样品重量中减去塑料容器的皮重。将由此计算出的重量指定为测量样品的重量。
将装有测量样品的塑料容器置于自动γ计数器(PerkinElmer-Wallac,Waltham,USA)的特定支架上，用于测量60秒内的计数率(每分钟计数＝cpm)。另外，将具有已知放射性量的1％(v/v)标准品(n＝5)与样品一起进行测量，以将器官样品的计数率转换为活性。
数据分析
针对衰变自动校正测量样品的计数比率。使用下式确定测量样品中的放射性分布比(单位：注射剂量的百分比(％ID)。将来自从一只小鼠获得的所有测量样品的计数率的总和被指定为所施用放射性的计数率。
通过使用下式确定每单位测量样品(不包括尿液和粪便样品)的重量的放射性分布比率(单位：％ID/g)。通过从包含样品的容器中减去空的测量容器来确定测量样品的重量。
剂量测定分析
为了每种放射性示踪剂的统计计算的一致性，对于18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3，使用相同数目的时间点。因此，对于18F-rhPSMA-7，将10min和20min时间点组合，产生15min终点。
根据J Juan等，Journal of Pharmaceutical Sciences,1993,82:762-763，通过数值积分和物理衰变两者生成重要源器官中累积活性的时间积分(AUC)。
Kirshner等建立了一种方法，该方法使用动物中的注射剂量百分比的线性缩放，通过两种物质中模型的器官重量与总体重之比。
-Kirschner AS,Ice RD,Beierwaltes WH.131I-19-Radiation Dosimetryof131I-19-Iodocholesterol.J Nucl Med.1973年9月1日；14(9):713–7.
-Kirschner A,Ice R,Beierwaltes W.Letters to the editor.J Nucl Med.(1975):248–9.
简单地说，为了由小鼠中的生物分布计算人剂量测定，有必要进行外推，以说明动物和人之间的差异。使用在小鼠生物分布研究中测量的时间依赖性器官活性浓度(单位为每克的注射剂量的百分比，％ID/g)和全身活性，估计70kg标准成人解剖模型的正常器官辐射剂量。
使用标准成人和“标准”25克小鼠中的相对分数器官质量，将小鼠中的组织活性浓度转换为70kg标准成人中的组织分数活性。将时间依赖性全身活性拟合为指数函数，并且假定注射活性与全身活性之间的差异部分会排泄到尿液中，因为肝脏和GI示踪剂中的活性浓度在研究的所有时间点均较低。
采用梯形法则，通过数值积分计算器官停留时间，并将身体其余部分的18F停留时间计算为全身停留时间与器官和尿液停留时间之和的差值。使用动态排尿模型在OLINDA/EXM 1.0剂量测定软件中估计膀胱内容物的停留时间。最后，使用OLINDA/EXM 1.0计算标准成人平均器官剂量当量(以mSv/MBq计)和有效剂量(也以mSv/MBq计)。
小鼠中的辐射吸收剂量和来自生物分布的剂量测定的最终计算：出现放射性显著累积的组织或器官(即源器官)为肾脏、脾、肺、肝脏和心脏。关于活性累积和清除，发现从血液中清除以及清除到尿液很快，但在肾脏中的积聚相对缓慢。
结果
表14.使用3.5h膀胱排尿间隔时18F-rhPSMA-7的剂量测定结果。
表15.使用1.0h膀胱排尿间隔时18F-rhPSMA-7的剂量测定结果。
表16.使用3.5h膀胱排尿间隔时18F-rhPSMA-7.3的剂量测定结果。
表17.使用1.0h膀胱排空间隔时18F-rhPSMA-7.3的剂量测定结果。
结论
在小鼠的所有检查时间点，肾脏中的放射性分布比率在施用18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3两者后最高。此外，与所有其他评估组织(其中活性比低于8％ ID/g)相比，两种放射性示踪剂在脾脏和膀胱中都较高。
由于大部分的18F-rhPSMA-7/18F-rhPSMA-7.3活性在肾脏中增加，并且经由膀胱的排泄揭示出高活性，因此主要排泄途径是经由肾脏和泌尿系统来限定。
使用3.5h和1.0h膀胱排尿间隔，外推的总有效剂量对于18F-rhPSMA-7为2.66E-02mSv/MBq和1.22E-02mSv/MBq，且对于18F-rhPSMA-7.3为2.17E-02mSv/MBq和1.28E-02mSv/MBq。假设1h的排尿间隔，则注射最高达370MBq(10mCi)用于临床扫描将产生两种药剂均小于5mSv的有利辐射暴露。
两种放射性示踪剂之间值得一提的差异仅在肾脏摄取方面明显，因为18F-rhPSMA-7.3倾向于随着保留时间的延长而更渐进地累积。然而，两种示踪剂之间的辐射暴露量相当。
B) 18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3在肿瘤病变中的人体生物分布和摄取
以下部分描述18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的生物分布。在同情使用的情况下进行概念验证(proof-of-concept)评价。该药剂遵照德国药品法(German MedicinalProducts Act)(AMG§13 2b)并且依照责任监管机构(上巴伐利亚行政区政府，Governmentof Oberbayern)应用。
在Biograph mCT扫描仪(Siemens Medical Solutions,Erlangen,Germany)上检查所有受试者。以3D模式采集所有PET扫描，每个床位采集时间为2-4min。针对随机性、无感时间、散射和衰减校正发射数据，并通过有序子集期望最大化算法(ordered-subsetsexpectation maximization algorithm)(四次迭代、八个子集)迭代重建，之后进行重建后平滑高斯滤波(5mm半峰全宽(full width at one-half maximum))。
方法
通过分别在47名患者和32名患者中分析临床18F-rhPSMA-7-和18F-rhPSMA-7.3-PET/CT检查来估计人体生物分布。对于18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3来说，平均注射活性分别为324(范围236-424)MBq和345(范围235-420)MBq，且摄取时间分别为84(范围42-166)min和76(范围59-122)min。
确定背景(臀肌)、正常器官(唾液腺、血池、肺、肝脏、脾、胰腺、十二指肠、肾脏、膀胱、骨)和三个代表性肿瘤病变的平均和最大标准化摄取值(SUV平均/SUV最大)。在89个病变(26个原发肿瘤/局部复发、23个骨、38个淋巴结和2个内脏转移)和63个病变(14个原发肿瘤/局部复发、30个骨、18个淋巴结和1个内脏转移)中分别分析18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的肿瘤摄取。
对于SUV的计算，在经轴切片中聚集增加的摄取的区域周围绘制圆形目标区域，并自动适应50％等高线的三维目标体积(VOI)。计算器官-背景比和肿瘤-背景比。
结果
18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的人体生物分布显示从其他PSMA配体已知的典型模式。用于18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的摄取参数非常类似，对于18F-rhPSMA-7.3来说，在膀胱中的活性保留较低且在肿瘤病变中的摄取较高：对于18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3来说，对于18F-rhPSMA-7和18F-rhPSMA-7.3的SUV平均分别为16.9和16.0(腮腺)、19.6和19.6(下颌下腺)、2.0和1.9(血池)、0.7和0.7(肺)、7.0和7.3(肝脏)、9.1和8.5(脾)、32.4和35.5(肾脏)、2.5和2.8(胰腺)、10.9和11.0(十二指肠)、1.1和1.3(非患病骨)以及10.2和2.0(膀胱)。特别是，18F-rhPSMA-7.3和18F-rhPSMA-7的摄取值对于在膀胱中的保留来说显著更低(2.0±0.8和6.3±21.2，p<0.05)，并且对于肿瘤病变来说显著更高(32.5±42.7和20.0±20.2，p<0.05)。
表18.使用18F-rhPSMA-7时正常器官和肿瘤病变的SUV最大值和SUV平均值。数据显示为平均值、最小值和最大值。
表19.使用18F-rhPSMA-7.3时正常器官和肿瘤病变的SUV最大值和SUV平均值。数据显示为平均值、最小值和最大值。
表20.使用18F-rhPSMA-7时正常器官和肿瘤病变的SUV最大和SUV平均与背景的比率.数据显示为平均值、最小值和最大值。
表21.使用18F-rhPSMA-7.3时正常器官和肿瘤病变的SUV最大值和SUV平均值与背景的比率。数据显示为平均值、最小值和最大值。
结论：
对于大多数正常器官，18F-rhPSMA-7与18F-rhPSMA-7.3之间的人体生物分布类似。然而，对于18F-rhPSMA-7.3，示踪剂在膀胱中的保留显著较低，并且在肿瘤病变中的摄取显著较高，这为临床成像提供了明显优势。图28中显示了具有18F-rhPSMA-7.3的有利人体生物分布和高肿瘤病变摄取的成像示例。
Claims (21)
1.一种配体-SIFA-螯合剂缀合物，其在单个分子内包含三个单独的部分：
(a)一种或多种能够结合到PSMA的配体，
(b)硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与18F氟原子之间的共价键，以及
(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性金属阳离子。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(SIFA)部分具有由式(I)表示的结构：
其中
R1S和R2S独立地为直链或支链C3到C10烷基；
R3S为C1到C20烃基，其包含一个或多个芳族和/或脂族单元和/或最多3个选自O和S的杂原子；
并且其中所述SIFA部分经由标记的键附接到所述缀合物的其余部分。
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(SIFA)部分具有由式(Ia)表示的结构：
其中t-Bu指示叔丁基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的缀合物，其中所述螯合基团包含以下中的至少一种
(i)具有8到20个环原子的大环环结构，所述环原子中的2个或更多个是选自氧原子和氮原子的杂原子；
(ii)具有8到20个主链原子的无环、开链螯合结构，所述主链原子中的2个或更多个是选自氧原子和氮原子的杂原子；或
(iii)含有季碳原子的支链螯合结构。
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述螯合基团选自双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四碳-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(DO2A)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)、1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N’,N”,N”’1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)、N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺N,N’,N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)、缩写为Me-3,2-HOPO的四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧基丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三(羟基吡啶酮)(THP)、三联吡啶-双(亚甲基胺四乙酸(TMT)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸](TRAP)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、3-[[4,7-双[[2-羧基乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的缀合物，其中所述螯合基团为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸](TRAP)。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的缀合物，其中所述螯合剂含有选自Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Th或Er的阳离子的螯合非放射性阳离子。
8.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述螯合剂含有选自Ga或Lu的阳离子的螯合的非放射性阳离子。
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中所述螯合剂含有选自Ga3+的阳离子的螯合的非放射性阳离子。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的缀合物，其为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
SIFA为硅-氟化物受体(SIFA)部分，其包含硅原子与18F氟原子之间的共价键；
m为2到6的整数；
n为2到6的整数；
R1L为CH2、NH或O；
R3L为CH2、NH或O；
R2L为C或P(OH)；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
X2选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
L1为具有选自以下的结构的二价连接基团：低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，其中L1任选地被一个或多个独立地选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代；
X3选自酰胺键、酯键、醚和胺；
RB为三价偶合基团；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中由标记的酰胺键利用所述螯合基团形成，并且由标记的另一个键结合到RB，以及下式的连接基团：
其中在羰基末端由标记的键利用所述螯合基团形成，并且由标记的另一个键结合到RB；
RCH为含有螯合的非放射性阳离子的螯合基团。
11.根据权利要求10所述的缀合物，其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-1)和(L-2)中的一种：
-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-(L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)-(L-2)
其中
R6至R10独立地选自C2到C10亚烷基，所述亚烷基可各自被一个或多个独立地选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代
或者其中–X1-L1-X2-表示以下结构(L-3)和(L-4)中的一种：
-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-3)
C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)-(L-4)其中
R11至R15独立地选自C2到C8亚烷基。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的缀合物，其中所述RB具有由式(IV)表示的结构：
其中：
A选自N、CR16，其中R16为H或C1-C6烷基，以及5到7元碳环或杂环基团；
在(CH2)a处由标记的键利用X2形成，并且a为0到4的整数；
在(CH2)b处由标记的键利用X3形成，并且b为0到4的整数；并且
在(CH2)c处由标记的键利用X4形成，并且c为0到4的整数。
13.根据权利要求10到12中任一项所述的缀合物，其为式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为2到6的整数；
n为2到6的整数；
b为0到4的整数；
c为0到4的整数；
R1L为CH2、NH或O；
R3L为CH2、NH或O；
R2L为C或P(OH)；
X1选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键；
L1为具有选自以下的结构的二价连接基团：低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，其中L1任选地被一个或多个独立地选自–OH、-OCH3、-COOH、–COOCH3、-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代；
X4选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：
其中由标记的酰胺键利用所述螯合基团形成，以及下式的连接基团：
其中在羰基末端由标记的键利用所述螯合基团形成；并且
RCH为含有螯合的非放射性阳离子的螯合基团。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物是选自由以下组成的组的化合物：
以及其药学上可接受的盐和个体异构体，其含有螯合的非放射性镓阳离子并且其中所述氟原子为18F。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物或诊断组合物，其包含一种或多种根据权利要求1到15中任一项所述的缀合物或化合物，或者由一种或多种根据权利要求1到15中任一项所述的缀合物或化合物组成。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的缀合物、化合物或组合物，其用作癌症诊断剂或成像剂。
18.一种对癌症进行成像和/或诊断癌症的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1到17中任一项所述的缀合物、化合物或组合物。
19.根据权利要求1到16中任一项所述的缀合物、化合物或组合物，其用于癌症的治疗。
20.根据权利要求1到17中任一项所述的缀合物、化合物或组合物，其用于新血管形成/血管形成的诊断、成像或预防。
21.根据权利要求1到17中任一项所述的缀合物、化合物或组合物，其用作癌症诊断剂或成像剂，或者用于癌症的成像，其中所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
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