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CN116482278B - 一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法 - Google Patents

一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，旨在提供一种阿昔洛韦的质量控制提供合格的对照品，该对照品以将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，在缩合剂和碱的作用下，在10‑100℃条件下，反应8‑16h得到含有检测阿昔洛韦的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到；其合成方法的合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得；属于有机合成技术领域。

Description

一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种检测阿昔洛韦的对照品的制备方法。
背景技术
阿昔洛韦(ACV)，又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种合成的嘌呤核苷类似物，是一种高效光谱的抗病毒药物，1981年英国首先合成应用，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。该药对Ⅰ型及Ⅱ型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，现已被列入我们基本治疗药物。有关物质(杂质)研究是药物质量研究的重点和难点，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、限度控制研究是不可少的。
发明内容
针对上述不足，本发明的第一个目的是提供了一种检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，该方法以阿昔洛韦为原料，在二碘甲烷和碱的作用下生成了检测阿昔洛韦的对照品，该合成方法的合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得。
为此，本发明提供的技术方案为检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，依次包括下述步骤：
将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，在缩合剂和碱的作用下，在10-100℃条件下，反应8-16h得到含有检测阿昔洛韦的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到；
所述的阿昔洛韦与碱的摩尔比为：1:0.5~3；
所述的阿昔洛韦与缩合剂的摩尔比为：1:0.2~2。
本发明的反应路线如下：
制备化合物如式1所示：
式1。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，所述的阿昔洛韦与碱的摩尔比为1:1.5。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，所述的阿昔洛韦与缩合剂的摩尔比为1:1。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的其中之一。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，所述的缩合剂为二碘甲烷。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，所述的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃的其中之一。
进一步的，上述的检测阿昔洛韦的对照品制备方法，柱纯化过程中使用的柱纯化展开剂为DCM:CH3OH=1:1（体积比）。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下技术优点：
1、本发明提供的技术方案以阿昔洛韦为原料，在二碘甲烷和碱的作用下生成了检测阿昔洛韦的对照品；该物质作为阿昔洛韦检测时的杂质，对更深入地研究阿昔洛韦相关的质量研究，提升相关制剂的用药安全、可靠性和稳定性，及对原料药和制剂生产过程中的质量控制有很大的促进作用。
2、本发明提供的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得，而且对于一般杂质制备采用的制备液相分离技术，本方法可以直接得到较多的目标产物，在目前杂质市场价格较高且难买到的情况下，为阿昔洛韦杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，且大大降低了成本。
附图说明
图1是实施例6提供的用于检测阿昔洛韦的对照品的HPLC图。
图2是实施例6提供的用于检测阿昔洛韦的对照品的质谱图。
图3是实施例6提供的用于检测阿昔洛韦的对照品的HNMR图。
图4是实施例6提供的用于检测阿昔洛韦的对照品的CNMR图。
具体实施方式
下面对本发明实施的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的主要测试流程，对于未特别注明的工艺参数或者条件，可参照常规技术进行。
实施例1
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(2.25g)，ACN （乙腈）50ml，TEA（三乙胺） 0.7g，CH2I2 （二碘甲烷）1.335g，加热至30℃反应16h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：98.2%。
实施例2
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(2.25g)，DMSO（二甲基亚砜） 50ml，TEA 0.7g，CH2I2 1.335g，加热至90℃反应8h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：97.5%。
实施例3
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(2.25g)，ACN （乙腈）50ml，TEA（三乙胺） 1.1g，CH2I2 （二碘甲烷）5.5g，加热至10℃反应12h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：92.5%。
实施例4
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(2.25g)，ACN （乙腈）50ml，TEA（三乙胺） 3g，CH2I2 （二碘甲烷）0.55g，加热至100℃反应10h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：97.9%。
实施例5
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(2.25g)，ACN （乙腈）50ml，TEA（三乙胺）2g，CH2I2 （二碘甲烷）2.2g，加热至50℃反应15h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：98.8%。
实施例6
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦2.25g，DMF（N,N-二甲基甲酰胺） 50ml，DIEA（N,N-二异丙基乙胺）0.7g，CH2I2 （二碘甲烷）1.335g，加热至80℃反应16h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM:CH3OH=1:1)，得到白色固体，HPLC检测纯度：99.08%。
MS、HNMR、CNMR和HPLC检测图谱见图1至图4；具体为分析如下：
图1为本实施制备的检测阿昔洛韦的对照品的HPLC检测结果图。
图2为质谱解析：MS结果[M+1]=463，[2M+1]=925，与目标产物分子量462相符。
图3为HNMR解析：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s ，2H)，δ7.81(s ，4H)，δ6.30(s，2H)，δ5.35(s ，4H)，δ4.60-4.62(t ，2H)，δ3.45-3.48(m ，8H)，与目标产物结构相符。
图4为CNMR解析：13C-NMR(500MHz，DMSO-d6): δ157.30，δ152.92，δ151.08，δ138.54，δ117.43，δ72.49，δ71.19，δ60.40，δ48.20，与目标产物结构相符。

Claims (4)

1.一种检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，在缩合剂和碱的作用下，在10-100℃条件下，反应8-16h得到含有检测阿昔洛韦的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到阿昔洛韦的对照品，其结构式如式1所示；
所述的阿昔洛韦与碱的摩尔比为：1:0.5~3；
所述的阿昔洛韦与缩合剂的摩尔比为：1:0.2~2；
所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的其中之一；
所述的缩合剂为二碘甲烷；
柱纯化过程中使用的柱纯化展开剂为DCM:CH3OH=1:1；
阿昔洛韦的对照品结构式：
；
式1。
2.根据权利要求1所述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，其特征在于，所述的阿昔洛韦与碱的摩尔比为：1:1.5。
3.根据权利要求1所述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，其特征在于，所述的阿昔洛韦与缩合剂的摩尔比为：1:1。
4.根据权利要求1所述的检测阿昔洛韦的对照品的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃的其中之一。
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