CN116396204B - 一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。采用2,3,5‑三氟苯胺与三氯乙醛和羟胺取代缩合，接着硫酸关环得到4,6,7‑三氟靛红，对甲苯磺酰氯保护得到N‑(对甲苯磺酰基)‑4,6,7‑三氟靛红，然后在硼氢化钠和硼试剂存在下还原生成N‑(对甲苯磺酰基)‑4,6,7‑三氟吲哚，随后异丙基氯化镁‑氯化锂和二氧化碳反应上羧酸，最后氢氧化钠脱对甲苯磺酰基保护得到4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸。本发明方法流程简单，原料易得，产品质量稳定，适合于规模化生产，产品化学纯度达到99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
含氟吲哚类衍生物可用于亲和多种受体，广泛应用于医药和农药领域，吲哚其特殊的生物活性，是许多天然产物的基本骨架或重要的组成部分，随着氟原子的引入，使其分子的亲酯性增加，对生物组织穿透能力增加，提高其在生物吸收和传达速度，并且引入羧酸，其中偶数碳的羧酸活性更高。
4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸，CAS：1699249-56-3，英文名称：4,6,7-trifluoro-1H-indole-2-carboxylic acid。4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸便是这一种生物活性高的中间体，适合制备抗病毒前体并被广泛研究。欧洲专利WO2019/86142,2019,A1等利用4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸合成抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期功能药物。
常见的吲哚合成法有Hemetsberger吲哚合成法、Bartoli吲哚合成法、Batcho-Leimgruber吲哚合成法、Cadogan-Sundberg吲哚合成法、Fischer吲哚合成法、Hegedus吲哚合成法及Reissert吲哚合成法。
其中专利WO2019/86142A1、WO2019/86141A1、WO2020/89455A1等采用Hemetsberger吲哚合成法进行制备，以2,4,5-三氟苯甲醛为原料，与叠氮乙酸乙酯亲核取代，随后在二甲苯回流下关环，最后氢氧化钠水溶液水解再酸化得到，总收率约18％，该方法用到叠氮乙酸乙酯这种易爆物，存在较大的安全隐患，不适合规模化生产，并且收率较低。反应方程式如下：
针对上述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸合成方法中存在的问题，为避叠氮乙酸乙酯易爆品，因而有必要开发更为简洁有效的合成路线，以适应工业化放大的需求，满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法。
本发明所述制备方法为：采用2,3,5-三氟苯胺与三氯乙醛和羟胺取代缩合，接着硫酸关环得到4,6,7-三氟靛红，对甲苯磺酰氯保护得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红，然后在硼氢化钠和硼试剂存在下还原生成N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚，随后异丙基氯化镁-氯化锂和二氧化碳反应上羧酸，最后氢氧化钠脱对甲苯磺酰基保护得到4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸。本发明方法流程简单，原料易得，产品质量稳定，适合于规模化生产，产品化学纯度达到99％以上。
本发明所述一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将2,3,5-三氟苯胺与浓盐酸的混合物滴加至含有三氯乙醛和七水合硫酸钠的水溶液中，随后加入羟胺反应得到中间体N-(2,3,5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，随后分批加入到甲苯、50％乙醛酸和浓硫酸中关环得到4,6,7-三氟靛红；
第二步：将4,6,7-三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入强碱，随后加入对甲苯磺酰氯得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红；
第三步：将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入硼氢化钠，随后滴加硼试剂反应，得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚；
第四步：将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚与四氢呋喃混合，降温加入异丙基氯化镁-氯化锂和二氧化碳对2位生成羧酸，经过后处理得到粗品，随后在氢氧化钠水溶液中脱保护得到4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述羟胺选自硫酸羟胺或盐酸羟胺。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述2,3,5-三氟苯胺、三氯乙醛、七水合硫酸钠、羟胺、50％乙醛酸与98％硫酸摩尔比为1：1.15-1.25：9.0-10.0：3.1-3.2：5.5-7.5：10.5-11.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述强碱选自叔丁醇钾或40％叔戊醇钠甲苯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述4,6,7-三氟靛红、强碱与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：1.15-1.20：1.20-1.25。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述硼试剂为BF3-Et2O与B(C6F5)3混合物，其中BF3-Et2O与B(C6F5)3摩尔比为1：0.01-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红、硼氢化钠与硼试剂摩尔比为1：2.10-2.40：1.02-1.10。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述异丙基氯化镁-氯化锂为1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚、异丙基氯化镁-氯化锂与二氧化碳摩尔比为1：1.05-1.10：5.0-6.0。
发明有益效果
1、本路线避免了应用Hemetsberger吲哚合成法，降低安全隐患。通过增加硫酸钠的量及使用甲苯、乙醛酸、浓硫酸组成的非均相体系关环使生成的靛红收率稳定，避免在硫酸中过度脱水炭化，并且收率提高。
2、通过异丙基氯化镁氯化锂进行格氏交换与正丁基锂拔氢反应收率基本相同，因而采用更为安全的异丙基氯化镁-氯化锂络合物。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
实施例1
将七水合硫酸钠1340g(5mol)和水600mL投入到反应瓶内，搅拌均匀后，加入三氯乙醛88.4g(0.6mol)，升温至室温，滴加预先配置的2,3,5-三氟苯胺73.6g(0.5mol)与5％盐酸900g的混合物，随后分批加入盐酸羟胺107.7g(1.55mol)，升温至80-85℃，反应2-3小时，TLC检测几乎无原料，将反应立即降温至室温，过滤，滤饼用水淋洗，得到湿品中间体N-(2,3,5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(无需纯化)，随后将中间体分批加入到由甲苯1500mL、50％乙醛酸444.2g(3mol)和98％浓硫酸500g(5mol)组成的非均相体系中，升温至95-100℃反应3小时，静置分层，分去下层酸水层，有机相分别用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，有机相减压浓缩，加入正庚烷热打浆得到4,6,7-三氟靛红79.7g，收率79.3％，HPLC96.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):11.79(s,1H),6.69(s,1H).
实施例2
将七水合硫酸钠1340g(5mol)和水600mL投入到反应瓶内，搅拌均匀后，加入三氯乙醛92.1g(0.625mol)，升温至室温，滴加预先配置的2,3,5-三氟苯胺73.6g(0.5mol)与5％盐酸900g的混合物，随后分批加入硫酸羟胺131.3g(0.8mol)，升温至80-85℃，反应2-3小时，TLC检测几乎无原料，将反应立即降温至室温，过滤，滤饼用水淋洗，得到湿品中间体N-(2,3,5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(无需纯化)，随后将中间体分批加入到由甲苯1500mL、50％乙醛酸444.2g(3mol)和98％浓硫酸500g(5mol)组成的非均相体系中，升温至95-100℃反应3小时，静置分层，分去下层酸水层，有机相分别用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，有机相减压浓缩，加入正庚烷热打浆得到4,6,7-三氟靛红84.8g，收率84.3％，HPLC97.1％。
实施例3
氮气保护下，将4,6,7-三氟靛红40.2g(0.2mol)和四氢呋喃240mL投入到反应瓶内，降温至-15℃，控制温度-15～-5℃缓慢分批加入叔丁醇钾25.8g(0.23mol)，搅拌半小时，加入由对甲苯磺酰氯45.8g(0.24mol)和四氢呋喃60mL的混合溶液，缓慢升温至5-10℃反应1小时，控制温度5-10℃加入水和乙酸，静置分层，保留有机相，有机相减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红63.5g，收率89.3％，HPLC99.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.75-7.68(m,2H),7.35(d,2H),6.68(s,1H),2.35(s,3H).
实施例4
氮气保护下，将4,6,7-三氟靛红40.2g(0.2mol)和四氢呋喃160mL投入到反应瓶内，降温至-15℃，控制温度-15～-5℃缓慢滴加40％叔戊醇钠甲苯溶液67.3g(0.24mol)，搅拌半小时，加入由对甲苯磺酰氯47.6g(0.25mol)和四氢呋喃60mL的混合溶液，缓慢升温至5-10℃反应1小时，控制温度5-10℃加入水和乙酸，静置分层，保留有机相，有机相减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红65.1g，收率91.6％，HPLC 99.1％。
实施例5
氮气保护下，将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红53.3g(0.15mol)和四氢呋喃440mL投入到反应瓶内，降温至-5～0℃，分批加入硼氢化钠12.5g(0.33mol)，控制该温度范围滴加BF3-Et2O 24.1g(0.17mol)和B(C6F5)3(1.75g,3.4mmol)，缓慢升温至室温，反应7小时，降温至0℃，滴加水和盐酸淬灭，保留有机相，水相用加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，有机相浓缩至不流液，加入甲醇，降温至-5～0℃打浆得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚41.4g，收率84.8％，HPLC 98.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.87(d,2H),7.45(d,1H),7.39(d,2H),6.59-6.32(m,2H),2.31(s,3H).同样条件下，采用BF3-Et2O 46.9g(0.33mol)替代BF3-Et2O 24.1g(0.17mol)和B(C6F5)3(1.75g,3.4mmol)，反应收率为57.9％。
实施例6
氮气保护下，将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚32.5g(0.1mol)和四氢呋喃180mL投入到反应瓶内，搅拌下降温至-15℃，控制温度-15～-5℃，滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液85mL(0.11mol)，随后-10～0℃搅拌2小时，随后通入二氧化碳26.4g，-10～0℃搅拌反应4小时，缓慢升温至室温，加入氯化铵水溶液淬灭，保留有机相，缓慢升温至35℃，加入100mL水和30％氢氧化钠水溶液47g，随后升温至45-55℃反应5小时，减压浓缩蒸除溶剂，加入甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用1％浓硫酸缓调节pH＝2.5-3.5，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯200mL加热溶清，分出少量水，并用少量水洗涤一次，有机相减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸15.1g，HPLC：99.7％，收率70.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.2(s,1H),12.2(s,1H),7.14(s,1H),6.40(s,1H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将2,3,5-三氟苯胺与浓盐酸的混合物滴加至含有三氯乙醛和七水合硫酸钠的水溶液中，随后加入羟胺反应得到中间体N-(2,3,5-三氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，随后分批加入到甲苯、50％乙醛酸和98％硫酸中关环得到4,6,7-三氟靛红；
第二步：将4,6,7-三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入强碱，随后加入对甲苯磺酰氯得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红；
第三步：将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入硼氢化钠，随后滴加硼试剂反应，得到N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚；所述硼试剂为BF3-Et2O与B(C6F5)3混合物，其中BF3-Et2O与B(C6F5)3摩尔比为1：0.01-0.05；
第四步：将N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚与四氢呋喃混合，降温加入异丙基氯化镁-氯化锂和二氧化碳对2位生成羧酸，经过后处理得到粗品，随后在氢氧化钠水溶液中脱保护得到4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述2,3,5-三氟苯胺、三氯乙醛、七水合硫酸钠、羟胺、50％乙醛酸与98％硫酸摩尔比为1：1.15-1.25：9.0-10.0：3.1-3.2：5.5-7.5：10.5-11.5。
3.根据权利要求1所述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述强碱选自叔丁醇钾或40％叔戊醇钠甲苯溶液。
4.根据权利要求1所述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4,6,7-三氟靛红、强碱与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：1.15-1.20：1.20-1.25。
5.根据权利要求1所述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟靛红、硼氢化钠与硼试剂摩尔比为1：2.10-2.40：1.02-1.10。
6.根据权利要求1所述4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述N-(对甲苯磺酰基)-4,6,7-三氟吲哚、异丙基氯化镁-氯化锂与二氧化碳摩尔比为1：1.05-1.10：5.0-6.0。
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