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CN116390718A - 粘液粘附药物递送 - Google Patents

粘液粘附药物递送 Download PDF

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CN116390718A
CN116390718A CN202180068107.8A CN202180068107A CN116390718A CN 116390718 A CN116390718 A CN 116390718A CN 202180068107 A CN202180068107 A CN 202180068107A CN 116390718 A CN116390718 A CN 116390718A
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孙益民
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

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Abstract

本发明涉及粘液粘附药物递送技术。该技术涉及制备由与药物分子化学结合的粘液粘附赋形剂聚合物组成的材料，并将该材料制成具有肠溶包衣的快速崩解片剂递送至肠道。赋形剂聚合物与药物分子之间的结合是离子键、共价键或金属配位键。采用犬模型进行粘液粘附药物递送技术试验。测试数据表明药物分子成功地保留在肠粘液上，不仅显著延长了药物释放时间，而且大大提高了API的生物利用度。

Description

粘液粘附药物递送
发明背景
1.技术领域
本发明涉及粘液粘附药物递送。
2.背景技术
很久以前就人们就开始尝试利用粘液粘附赋形剂来延长药物分子在人胃肠道中的滞留时间。实验数据表明，成果非常有限。对于半衰期短(<2小时)的药物分子，延长药物释放超过6小时而不损失生物利用度是非常罕见的，几乎不可能实现。
人体胃肠道由三个主要部分组成：胃、肠和结肠。对于大多数药物产品，药物分子的吸收发生在肠道。当摄入食物后，通常会在胃中平均停留约45分钟。然后大约需要4个小时才能通过肠道。因此，对于任何半衰期较短(<2小时)的药物分子，血药浓度一般会在6小时后降至治疗浓度以下。任何含有半衰期短的药物分子的超过6小时的缓释制剂都会错过肠道的吸收窗口，从而导致生物利用度降低。科学家们非常努力地尝试通过使用粘液粘附递送载体保留药物分子来延长药物吸收窗口。虽然某些聚合物赋形剂的粘液粘附能力是毋容置疑的，但是，直至今日，几乎没有实验证据证明通过粘液粘附赋形剂证明延长了药物分子的滞留。
例如，当在实验室的溶出度测试仪中测试时，剂型可以保持释放药物分子长达12小时或24小时。因此，有人根据他们的实验室溶出度测试结果声称他们的剂型是缓释剂型。但这并不意味着他们的剂型实际上可以在人体或动物模型中实现药物的延长吸收。如上所述，胃肠道有药物吸收窗(肠)。真正的延长给药只能在动物模型中进行测试和确认。据发明人所知，目前没有可替代的体外实验室测试仪器可以证明通过粘液粘附延长了药物递送。
本领域中基于基质的延长药物递送的剂型基本上无法实现粘液粘附，因为基质的比表面积太小而不能保留在粘液上。换句话说，只有颗粒足够小才能有效地保留在粘液上。这意味着必须将片剂药片破碎成小的碎片才能实现有效的粘液粘附。这正是速释剂型。然而，一旦片剂破碎成小的碎片，赋形剂将无法控制API的移动。API不能保留在粘液上。这似乎是本领域的一个矛盾和无法解决的挑战。
粘液粘附是由表面化学原理支配的表面现象。要粘附在表面上，颗粒必须具有足够大的比表面积。换句话说，颗粒尺寸必须足够小才能发生粘附。粒径越小，附着力越强。这对传统剂型来说是一个无法克服的挑战。大多数缓释制剂都是基于基质的。赋形剂凝胶基质容纳API晶体。晶体缓慢溶解并脱离基质以实现药物分子的受控释放。通常，基质尺寸相当大，从几毫米到几厘米不等，导致基质与粘液表面的粘液粘附非常弱。
对于快速崩解剂型而言没有基质。赋形剂的粒径足够小，可以附着在粘液表面上。但是，API晶体和粘液粘附赋形剂之间没有结合，无法确保药物分子保留在粘液表面上。因此，常规剂型技术无法通过粘液粘附聚合物赋形剂有效地将药物分子保留在粘液表面。
发明的简要说明
本申请的第一方面是一种组合物，其包含通过离子键或共价键或通过金属配位键与粘膜粘附聚合物结合的有效量的生物活性剂。在将组合物施用于受试者后，生物活性剂发挥其药物作用，同时保留在动物的粘液上。
可以将通过离子键或共价键或通过金属配位键与粘膜粘附聚合物结合的有效量的生物活性剂与其他赋形剂一起压制成片剂，并且片剂可以用肠溶包衣材料包衣，使得药物活性化合物被输送到肠道，在受试者的肠道中逐渐释放，并在NaCl或其他离子化合物存在下或通过受试者体液中的水解作用通过肠壁吸收到受试者的血流中。
生物活性剂可包含选自胺基、羧基、羟基、磺酸官能团-SO3H、阳离子金属及其组合的至少一种官能团，并且粘膜粘附聚合物可包含选自羧基、羟基、胺基、磺酸基官能团-SO3H及其组合的至少一种相应的官能团使得药物活性化合物与粘膜粘附聚合物通过离子键或共价键或通过金属配位结合。
优选地，生物活性剂与粘膜粘附聚合物离子结合，并且药物活性化合物通过转移释放到动物体内。生物活性剂优选包含至少一种选自胺基、羧基、磺酸官能团-SO3H及其组合的官能团，并且粘膜粘附聚合物优选包含选自羧基、胺基、磺酸基官能团-SO3H及其组合的至少一种相应的官能团。
生物活性剂也可以与粘膜粘附聚合物共价结合，药物活性化合物通过水解释放到动物体内。
粘膜粘附聚合物可以选自聚(甲基乙烯基醚共-甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-乙基己基丙烯酸酯)、丙烯酸和聚乙二醇的共聚物、丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、卡波普(carbopol)、聚卡波非、卡波姆、果胶、海藻酸、透明质酸、壳聚糖、黄芪胶、刺梧桐树胶、黄原胶、羧甲基纤维素、聚乙烯胺、聚烯丙基胺、聚乙烯亚胺及其组合。
生物活性剂可选自布洛芬、氯化镧、左旋多巴乙酯、阿司匹林、谷胱甘肽、缬沙坦、喹硫平、度洛西汀、羟吗啡酮及其组合。
生物活性剂还可以是具有短半衰期(<2小时)或由于错过胃肠道吸收窗而具有低生物利用度(<80％)的生物活性剂，并且该组合物具有超过12小时的延长的生物活性剂递送时间。
相对于与粘膜粘附聚合物结合的生物活性剂以摩尔量计，本申请的组合物可以包含少于50％、优选地少于30％摩尔的游离形式的生物活性剂。
与粘膜粘附聚合物结合的生物活性剂具有小于3mm的直径，并且优选具有宽粒度分布。
与包含未与粘膜粘附聚合物化学结合的游离形式的生物活性剂作为主要活性剂的本领域常规制剂相比，本申请的组合物优选具有延迟释放特性和/或提高的生物利用度。
本申请的第二个方面是延长生物活性剂的释放时间并增加生物活性剂在受试者中的生物利用度的方法，包括：
制备本申请的组合物；和
向受试者施用有效量的所述组合物。
所述施用可以包括通过受试者的口、鼻、胃、肠和/或眼的粘膜递送组合物。
本申请的第三方面是制备本申请的组合物的方法，包括：使有效量的生物活性剂与粘膜粘附聚合物在水或非水溶剂中通过酸碱反应、复分解反应反应或酯化反应使药物活性化合物与粘膜粘附聚合物结合。例如，当生物活性剂为LaCl3时，该方法可以包括使有效量的LaCl3与粘膜粘附聚合物在水和/或非水溶剂中通过复分解反应使LaCl3通过金属配位与粘膜粘附聚合物结合。该方法还可以包括使有效量的生物活性剂与粘膜粘附聚合物在非水溶剂中通过酯化反应以使药物活性化合物通过酯共价键与粘膜粘附聚合物结合。
附图说明
图1显示了布洛芬和壳聚糖、粘液粘附之间离子键的形成以及在体液存在下通过复分解释放游离药物分子。
图2显示了粘液粘附性左旋多巴乙酯/透明质酸材料的形成和在体液存在下通过复分解释放游离药物分子。
图3显示了粘液粘附氯化镧/透明质酸材料的形成和在体液存在下通过复分解捕获磷酸根离子。
图4显示了基于下述实施例的布洛芬血液浓度对时间的曲线图。
图5显示了基于下述实施例的左旋多巴血液浓度对时间的曲线图。
本发明优选实施例的详细描述
提供以下实施例以说明，但不限制本发明。
如本文和所附权利要求中所用，“一个”、“一个”和“该”(a、an和the)包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
除非明确指出仅指替代方案或替代方案彼此相互排他，否则在权利要求中使用的术语“或”是指“和/或”，尽管本公开也支持一个仅指替代方案和“和/或”的定义。如本文中所用的“另一个”可能指代至少第二个或更多个。
术语“基本上”及其变化的定义为主要但不一定完全是由本领域技术人员理解的那样，而在一个非限制性实施方案中，基本上是指在10％以内，5％以内，1％以内或0.5％以内。
术语“受试者”和“患者”可互换使用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是动物，例如小鼠、大鼠、兔、犬、驴或实验室试验动物等。
适合掺入根据本发明的组合物中的生物活性剂包括药剂(medicament)，药物(drug)，营养成分或其他生物、生理、诊断合适的活性物质，或者能够提供局部或系统的生物、生理、诊断或治疗效果的药物活性物质。治疗作用的非限制性实例是抗代谢、抗真菌、抗炎、抗高血压、抗精神病、镇痛、抗糖尿病、催眠、镇静、麻醉、抗肿瘤、抗感染、抗生素、抗病毒、激素、营养、激动剂和拮抗剂的性能。例如，生物活性剂可包括布洛芬、阿司匹林、谷胱甘肽、缬沙坦、喹硫平、度洛西汀和羟吗啡酮。又如，生物活性剂LaCl3盐本身可能没有药效，它可以与患者体内的磷酸根离子结合，阻止食物中的磷酸根离子被吸收入血液。因此，对于肾脏失去调节磷酸盐功能的患者，它可以将血液中的磷酸盐水平维持在相对较低的水平。将LaCl3持在粘液上以捕获磷酸根离子可以防止磷酸根离子被吸收到血液中。使用粘液粘附的LaCl3的目的是减少调节磷酸根离子水平所需的LaCl3量，从而减少LaCl3对胃肠道的不良影响。
通常，本申请中使用的肠溶包衣材料旨在防止药物在胃的低pH环境中从口服固体剂型中过早释放，从而延迟药物释放直到制剂到达小肠。肠溶包衣材料可以选自市售可得的材料。肠溶包衣材料可以包括，例如，甲基丙烯酸共聚物或多种类型的甲基丙烯酸共聚物。优选的肠溶材料是虫胶(紫胶桐酸的酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯65酸-共-甲基丙烯酸乙酯)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)，聚(醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。优选的肠溶聚合物在大于或等于pH 5.5的pH下释放。实例包括
Figure BDA0004160019570000051
L 30D-55(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1；CAS编号25212-88-8；Evonik Industries)、/>
Figure BDA0004160019570000052
L 100-55(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1；CAS编号25212-88-8；Evonik Industries),/>
Figure BDA0004160019570000053
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1；CAS编号25086-15-1；Evonik Industries)，/>
Figure BDA0004160019570000054
L 12,5(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1；CAS编号25086-15-1；Evonik Industries)；/>
Figure BDA0004160019570000055
S 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；CAS编号25086-15-1；Evonik Industries)，
Figure BDA0004160019570000056
S 12,5(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；CAS编号25086-15-1；EvonikIndustries)和/>
Figure BDA0004160019570000057
S 30D(聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1；CAS编号26936-24-3；EvonikIndustries)或其组合。肠溶包衣材料可占组合物质量的2-20％，优选3-15％，最优选5-12％。
本申请的组合物可以制成任何合适的形式，例如片剂、扁囊剂、锭剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂，优选口服固体剂型，例如片剂。
本申请的组合物可以附着于任何粘液表面、内鼻粘液、口腔粘液、眼睛、胃、肠等以实现延长的药物释放。将组合物粘附到胃上可产生延长的药物递送并缩短药物释放曲线的延迟。由于首过消除，对于通过口服固体剂量给药时生物利用度极低的药物，鼻和口腔递送可能特别有效。本申请的组合物可以通过口、鼻、胃、肠和/或眼的粘膜递送至受试者或患者。
通常，对于半衰期超过6小时的药物分子，更容易制备12小时缓释剂型，因为如上所述即使速释剂型也将具有大约5-6小时的药物递送时间，加上>6小时的半衰期将很容易产生12小时的药物释放曲线。然而，对于半衰期仅为2小时的药物来说，要递送12小时的药物供应是非常具有挑战性的，因为6+2＝8小时。药物的半衰期越短，实现大于5-6小时的延长药物递送的挑战就越大。本申请的粘液粘附药物递送不仅可以递送半衰期超过2小时的药物。更重要的是，对于半衰期<2小时的药物，我们的粘液粘附药物递送可以将药物递送时间延长至12小时以上。
本申请的组合物还可以包含一种或多种添加剂，例如非离子辅助物质，例如稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂。例如，本申请的组合物可以包含乳糖和/或微晶纤维素作为稀释剂和交联的羧甲基纤维素钠作为崩解剂。根据本申请的一个实施方案，所述组合物为快速崩解形式并且包含非离子填充剂赋形剂和崩解剂。摩尔载药量可为0-100％，优选20-80％，最优选40-60％。
本申请的粘膜粘附聚合物可以是任何合适的聚合物。例如，它可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、果胶、海藻酸、透明质酸、壳聚糖、黄芪胶、刺梧桐树胶、黄原胶、羧甲基纤维素、聚乙烯胺、聚烯丙基胺、聚乙烯亚胺、卡波普、聚卡波非、聚(甲基乙烯基醚共-甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-乙基己基丙烯酸酯)、丙烯酸和聚乙二醇的共聚物。实例为壳聚糖和透明质酸。聚合物的分子量范围为500-5,000,000，可根据粘液粘附的需要来选择。例如，透明质酸的分子量为130万。壳聚糖的粘度在20℃时为138mpa.s，浓度为10g/LH2O。
生物活性剂与粘膜粘附聚合物的化学结合根本上不同于生物活性剂和粘膜粘附聚合物的简单物理混合物，后者不通过化学反应彼此结合。在本发明的组合物中与粘膜粘附聚合物化学结合的生物活性剂不是游离分子，并且这些结合的分子不能自由地接触胃肠道或其他部位的受体以产生生物反应。因此，本发明的组合物可用于口腔给药的掩味。此外，与生物活性剂和粘膜粘附聚合物的物理混合物相比，本发明组合物在胃肠道中表现出的生物学副作用可以大大降低。此外，与粘膜粘附聚合物化学结合的生物活性剂可以为由于药物的低溶解度导致的低吸收问题提供完整的解决方案，因为组合物中的药物分子以单独的分子状态存在。
本发明人进行了深入研究以开发创新的药物递送技术以克服现有的延长药物递送方法的缺点。该技术包括合成与药物分子化学结合的粘液粘附赋形剂聚合物，以及将粘液粘附材料递送至肠粘液壁。为了防止胃液的干扰并最大限度地增加粘液粘附，开发了一种具有肠溶包衣的快速崩解固体剂型。分别选择布洛芬和左旋多巴乙酯作为含羧基化合物和含胺化合物的实例。参见图1和2。这两种化合物的半衰期相对较短。犬模型用于测试药物递送技术。值得注意的是，布洛芬和左旋多巴乙酯给药数据清楚地表明，粘液粘附药物递送技术相对于常规制剂技术大大延长了给药时间，同时大大提高了生物利用度，表明药物分子通过粘液粘附赋形剂聚合物。这种粘液粘附物递送技术的独特之处在于药物释放时间和药物生物利用度的同时增加。
根据本申请的一个实施方案，制备了一种粘液粘附材料，其包含带有胺基官能团-NH2的粘液粘附赋形剂聚合物和带有相应羧基官能团-COOH的药物分子。例如参见图1的说明。
根据本申请的另一个实施方案，制备了一种粘液粘附材料，其包含带有羧基官能团-COOH的粘液粘附赋形剂聚合物和带有胺基-NH2的药物分子。例如参见图2的说明。
根据本申请的又一个实施方案，提供了一种使用粘液粘附材料的制剂方案，该粘液粘附材料包括与药物分子结合的粘液粘附赋形剂聚合物。优选快速崩解的片剂制剂。优选片剂具有肠溶包衣以防止胃液干扰药物分子结合的粘液粘附材料的完整性。
根据本申请的另一个实施方案，提供了一种犬模型药物递送测试以确认粘液粘附药物递送的有效性。测试结果表明，与传统药物输送相比，不仅极大地提升了药物输送时间，而且也极大地提高了生物利用度。药物递送时间和生物利用度的同时增加是实现药物分子粘液粘附的有力证据。
实施例
实施例1：粘液粘附布洛芬/壳聚糖材料(NW1901-82)的制备
将壳聚糖(2.02g)加入水(140mL)中。向浆液中加入1.0N HCl(10mL)。搅拌30分钟，得到澄清溶液。用1.0N NaOH(10mL)稀释至40mL，滴加到上述壳聚糖溶液中。搅拌1小时后，离心分离壳聚糖聚合物。用水洗涤聚合物并获得水合壳聚糖(64.0g)。加入水(50mL)和布洛芬(0.99g)并搅拌3小时。加入1.0N HCl(6.0mL)，搅拌2小时，加入乳糖(1.25g)，搅拌1小时。在65℃烘箱中蒸发水。获得固体物质(4.25g)并用研杵和研钵研磨成粉末。
实施例2：粘液粘附布洛芬/壳聚糖的制剂(NW1901-84)
称取根据实施例1制备的布洛芬/壳聚糖材料(3.831g)和乳糖(0.764g)。充分混合。加入交联的羧甲基纤维素钠(0.512g)并充分混合。压缩成片剂(337mg)。片剂涂有
Figure BDA0004160019570000071
Figure BDA0004160019570000072
预混肠溶包衣。包衣片剂通过浸入1.0N HCl中30分钟进行测试，外观没有任何可见变化。
配方
材料 布洛芬/壳聚糖 乳糖 交联羧甲基纤维素钠
％ 75％ 15％ 10％
重量 3.831g 0.764g 0.512g
实施例3：粘液粘附布洛芬/壳聚糖的参考制剂#1(NW1901-80)
将壳聚糖(2.03g)加入到水(140mL)中。向浆液中加入1.0N HCl(10mL)。搅拌30分钟，得到澄清溶液。用1.0N NaOH(10mL)稀释至40mL，滴加到上述壳聚糖溶液中。搅拌1小时后，离心分离壳聚糖聚合物。用水洗涤聚合物并获得水合壳聚糖(84.770g)。加入水(40mL)和布洛芬(0.94g)并搅拌3小时。所有固体布洛芬溶解。加入1.0N HCl(11mL)，搅拌3小时。在65℃烘箱中蒸发水。获得固体布洛芬/壳聚糖材料(3.32g)并用研杵和研钵研磨成粉末。
称取上述制备的布洛芬/壳聚糖材料(3.070g)和乳糖(1.187g)。充分混合。加入交联的羧甲基纤维素钠(0.474g)并充分混合。压缩成片剂(302mg)。片剂涂有
Figure BDA0004160019570000081
肠溶包衣。通过在1.0N HCl中浸泡30分钟来测试肠溶包衣片剂，外观没有任何可见变化。
材料 布洛芬/壳聚糖 乳糖 交联羧甲基纤维素钠
％ 65％ 25％ 10％
重量 3.070g 1.187g 0.474g
实施例4：粘液粘附布洛芬/壳聚糖的参考制剂#2(NW1901-80)
将壳聚糖(2.01g)加入水(140mL)中。向浆液中加入1.0N HCl(11mL)。搅拌30分钟，得到澄清溶液。在65℃烘箱中蒸发水。获得固体物质(2.12g)并用研杵和研钵研磨成粉末。加入布洛芬(0.92g)并充分混合。粉末混合物用于制备参考片剂#2。
称取上述制备的布洛芬/壳聚糖混合材料(2.862g)和乳糖(1.118g)。充分混合。加入交联的羧甲基纤维素钠(0.441g)并充分混合。压缩成片剂(281mg)。片剂涂有
Figure BDA0004160019570000082
Figure BDA0004160019570000083
肠溶包衣。通过在1.0N HCl中浸泡30分钟来测试肠溶包衣片剂，外观没有任何可见变化。
材料 布洛芬/壳聚糖 乳糖 交联羧甲基纤维素钠
％ 65％ 25％ 10％
重量 2.862g 1.118g 0.441g
实施例5：粘液粘附左旋多巴乙酯/透明质酸材料(NW2001-12)的制备
混合左旋多巴乙酯(1.15g)与透明质酸(2.13g)。在冰浴下于0℃加入水(4.4mL)并充分搅拌混合物。在环境温度和真空下蒸发水。用研钵和研杵研磨并过筛后，得到粉末材料(2.77g)。加入乳糖粉(1.38g)，混合均匀，然后喷6.5％乳糖溶液造粒。干燥、过筛后得到左旋多巴乙酯/透明质酸材料(3.99g)。
实施例6：粘液粘附苄丝肼/透明质酸材料(NW2001-11-39)的制备
苄丝肼(0.96g)与透明质酸(1.56g)混合。在冰浴下于0℃加入水(4.0mL)并充分搅拌混合物。在环境温度和真空下蒸发水。用研钵和研杵研磨并过筛后，得到粉末材料(2.39g)。加入乳糖粉(1.19g)，混合均匀，然后喷6.5％乳糖溶液造粒。干燥过筛后得到苄丝肼/透明质酸材料(3.47g)。
实施例7：粘液粘附左旋多巴乙酯/苄丝肼/透明质酸的制剂(NW2001-23-48；NW2001-26-7)
称取实施例5得到的左旋多巴乙酯/透明质酸材料(3.99g)和实施例6得到的苄丝肼/透明质酸材料(1.59g)放入容器中，充分混合。称取上述混合物(4.635g)和微晶纤维素(2.896g)，充分混合。加入交联的羧甲基纤维素钠(0.365g)并充分混合。压缩成片剂(525mg)。片剂涂有
Figure BDA0004160019570000091
肠溶包衣。通过将片剂浸没在1.0N HCl中30分钟来测试片剂，没有任何可见的外观变化。
配方
Figure BDA0004160019570000092
实施例8：左旋多巴/透明质酸钠材料(NW2001-01-18)的制备
混合左旋多巴(2.85g)与透明质酸钠(4.01g)。加入水并充分搅拌混合物直至获得粘稠的粘液。在50℃烘箱中蒸发水。用研钵和研杵研磨并过筛后，得到粉末材料(5.86g)。加入乳糖粉(2.07g)，混合均匀，然后喷水造粒。干燥后，加入更多的乳糖粉(1.98g)，混合均匀，然后喷水造粒。在50℃烘箱中干燥并过筛后，得到左旋多巴/透明质酸钠材料(9.79g)。
实施例9：盐酸苄丝肼/透明质酸钠材料(NW2001-01-32)的制备
盐酸苄丝肼(1.06g)与透明质酸钠(2.00g)混合。加入水并充分搅拌混合物直至获得粘稠的粘液。在50℃烘箱中蒸发水。用研钵和研杵研磨，过筛后，得到盐酸苄丝肼/透明质酸钠粉体材料(2.97g)。加入乳糖粉(0.99g)，混合均匀，喷水造粒。干燥后，加入更多的乳糖粉(1.03g)，混合均匀，然后喷水造粒。在50℃烘箱中干燥并过筛后，得到盐酸苄丝肼/透明质酸钠材料(4.87g)。
实施例10：左旋多巴/盐酸苄丝肼/透明质酸钠的参考制剂(NW2001-25)
称取实施例8得到的左旋多巴/透明质酸钠材料(9.79g)和实施例9得到的盐酸苄丝肼/透明质酸钠材料(3.68g)放入容器中，充分混合。称取上述混合物(6.176g)和微晶纤维素(2.842g)，充分混合。加入交联的羧甲基纤维素钠(0.495g)并充分混合。压缩成片剂(473mg)。片剂涂有
Figure BDA0004160019570000101
肠溶包衣。通过将片剂浸没在1.0N HCl中30分钟来测试片剂，没有任何可见的外观变化。
配方
Figure BDA0004160019570000102
实施例11：动物试验：
犬的准备：
购入体重12kg、12月龄的正规比格犬，隔离7天。保留一只犬备用，其余犬用于试验。测试设备按照以下标准维护：温度20-26℃，湿度40％-70％，新鲜空气交换8次/小时，每笼一只犬(LxWxH＝90cmx100cmx90cm)。犬自由喂食膨化颗粒状成年狗粮，并通过咬合和按压饮水分配器自由供应饮水。给药前，取后腿空白血样(3mL)。比格犬的剂量是根据《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》并考虑已发表的文献以及研究的特殊需求，根据普通人和比格犬的体表面积换算计算的。
血浆样品的制备：
布洛芬：取样时间点分别为：0.0、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时。血浆样品经受3000G离心10分钟。取出上清液并储存在-80℃下以供将来分析工作使用。准确移取2μL内标溶液于10mL离心管中，N2吹干。加入血浆样品(1mL)，震荡片刻。加入10％三氯乙酸(0.5ml)并充分混合。加入二氯甲烷/异丙醇(50/2)(5ml)并旋转10分钟。离心，有机相(底层)取样，分别用盐酸和超纯水洗涤5分钟。离心分离有机相，水浴蒸干溶剂。用100μl流动相溶解残留物并注入30μl用于HPLC分析。
左旋多巴乙酯/苄丝肼：取样时间点为：0、1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24小时。将血浆样品(2ml)在8℃下以4200RPM离心10分钟。分离血浆的上清液层并加入相同体积的6％高氯酸溶液。震荡2分钟后，将样品以10000RPM离心15分钟。取上清液经0.22μm微孔滤膜过滤，取20μl进样进行HPLC分析。
HPLC参数:
布洛芬：柱：lichrosorb RP-18(150mm×4.6mm，5μm)。前柱(50mm×4.6mm，内径)：octade-cyl-sil-x-Ⅱ，干式填充。流动相是甲醇:0.1M醋酸钠缓冲液(pH 5.0)60:40。检测波长：230nm。柱温环境(21±2)℃。
左旋多巴乙酯/苄丝肼：柱：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇(A)-0.1％三氟乙酸水溶液(B)，梯度洗脱：0-2min 98％B、2-25min 98％-82％B、25-40min 82％-98％B、流速：0.5ml/min、柱温：30℃、进样量：20μL、检测波长：220nm
实施例12：粘液粘附布洛芬/壳聚糖制剂的犬模型的药物释放
图4是布洛芬血药浓度与时间的关系图。如图所示，粘液粘附药物递送的AUC比2种参考常规制剂(如上所述的参考1和参考2)的AUC高70％以上。粘液粘附药物递送的Tmax为6小时，而2种参考常规制剂的Tmax为4小时。有2小时的延迟。粘液粘附药物递送通常比2种参考制剂更长久。就血药浓度而言，可以看出粘液粘附药物递送在24小时时间点提供了与参考制剂在6小时时间点相同的布洛芬浓度。因此，可以说粘液粘附药物递送已将药物释放从6小时延长至24小时。增加了3倍。
实施例13：粘液粘附左旋多巴乙酯/苄丝肼/透明质酸制剂的犬模型的药物释放
图5显示了左旋多巴血液浓度对时间的曲线图。如图所示，粘液粘附给药与参考制剂之间的AUC存在巨大差异。粘液粘附药物递送的AUC比参考制剂大5.8倍。参考常规药物递送的Tmax为3小时，而新型粘液粘附药物递送的Tmax为4小时，延迟一小时。就血液浓度而言，可以看出粘液粘附药物递送在12小时时间点提供与参考制剂在6小时时间点相同的左旋多巴浓度。因此，可以说粘液粘附药物递送已将药物释放延长了大约1倍。当粘液粘附药物递送在8小时时间点而参考在4小时时间点时，这种趋势是正确的。延长了一倍。
本发明不限于仅作为示例呈现的上述实施例，而是可以在所附权利要求限定的保护范围内以各种方式修改。

Claims (17)

1.一种组合物，其包含通过离子键或共价键或通过金属配位键与粘膜粘附聚合物结合的有效量的生物活性剂，其中在将所述组合物施用于受试者后，生物活性剂发挥其药物作用，同时保留在动物的粘液上。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，将通过离子键或共价键或通过金属配位键与粘膜粘附聚合物结合的有效量的生物活性剂与至少一种赋形剂一起压制成片剂，并且片剂用肠溶包衣材料包衣，使得药物活性化合物在受试者的肠道中逐渐释放，并在NaCl或其他离子化合物存在下或通过受试者体液中的水解作用通过肠壁吸收到受试者的血流中。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述生物活性剂包含选自胺基、羧基、羟基、磺酸官能团-SO3H、阳离子金属及其组合的至少一种官能团，并且粘膜粘附聚合物包含选自羧基、羟基、胺基、磺酸基官能团-SO3H及其组合的至少一种相应的官能团，使得药物活性化合物与粘膜粘附聚合物通过离子键或共价键或通过金属配位结合。
4.权利要求1的组合物，其中，生物活性剂与粘膜粘附聚合物离子结合，并且药物活性化合物通过转移释放到动物体内。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述生物活性剂包含选自胺基、羧基、磺酸官能团-SO3H及其组合的至少一种官能团，并且所述粘膜粘附聚合物包含选自羧基、胺基、磺酸基官能团-SO3H及其组合的至少一种相应的官能团。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述生物活性剂与所述粘膜粘附聚合物共价结合，并且所述药物活性化合物通过水解在动物体内释放。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述粘膜粘附聚合物选自聚(甲基乙烯基醚-共-甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-乙基己基丙烯酸酯)、丙烯酸和聚乙二醇的共聚物、丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、卡波普、聚卡波非、卡波姆、果胶、海藻酸、透明质酸、壳聚糖、黄芪胶、刺梧桐树胶、黄原胶、羧甲基纤维素、聚乙烯胺、聚烯丙胺、聚乙烯亚胺及其组合。
8.根据权利要求1的组合物，其中，所述生物活性剂选自布洛芬、氯化镧、左旋多巴乙酯、阿司匹林、谷胱甘肽、缬沙坦、喹硫平、度洛西汀、羟吗啡酮及其组合。
9.根据权利要求1所述的组合物，相对于与粘膜粘附聚合物结合的生物活性剂的摩尔量，所述的组合物包含小于50％摩尔的游离形式的生物活性剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中与药物分子结合的粘液粘附材料具有小于3mm的直径。
11.根据权利要求1所述的组合物，相对于与粘膜粘附聚合物结合的生物活性剂的摩尔量，所述的组合物包含不大于30％摩尔的游离形式的生物活性剂。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述生物活性剂具有不大于2小时的半衰期或由于错过胃肠道吸收窗而具有小于80％的生物利用度，并且所述组合物具有超过12小时的延长的生物活性剂递送时间。
13.根据权利要求1所述的组合物配制成固体剂型。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述固体剂型为快速崩解剂型并且还包含非离子填充剂赋形剂和崩解剂。
15.一种在受试者体内延长生物活性剂释放时间并增加生物活性剂生物利用度的方法，包括：
制备根据权利要求1所述的组合物；和
对受试者施用有效量的组合物。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用包括通过受试者的口、鼻、胃、肠和/或眼的粘膜递送所述组合物。
17.一种制备根据权利要求1所述的组合物的方法，包括：
将有效量的生物活性剂与粘膜粘附聚合物在水或非水溶剂中通过酸碱反应、复分解反应或酯化反应使药物活性化合物与粘膜粘附聚合物结合。
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