ES2944568T3

ES2944568T3 - Micropartículas multicapa de liberación de compuestos farmacéuticamente activos en forma de dosificación líquida

Info

Publication number: ES2944568T3
Application number: ES16738185T
Authority: ES
Inventors: Federica Ronchi; Jonathan Goole; Karim Amighi; Georges Guillaume; Vincent Stephenne
Original assignee: Be Pharbel Manufacturing
Current assignee: Be Pharbel Manufacturing
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-13
Publication date: 2023-06-22
Anticipated expiration: 2036-07-13
Also published as: AU2016294734B2; RS64088B1; JP2018521137A; PL3324948T3; HUE061861T2; EP3324948A1; JP6796132B2; DK3324948T3; KR20180042853A; HRP20230250T1; EP3324948B1; CN108348475B; SMT202300083T1; SI3324948T1; WO2017012935A1; CA2992356C; CN108348475A; US20190008787A1; CA2992356A1; KR102633566B1

Abstract

La presente invención se refiere a una micropartícula multicapa de liberación controlada que contiene un compuesto farmacéuticamente activo, estando destinada dicha micropartícula para administración oral o administración directa en el estómago en forma de composición farmacéutica líquida. Se trata también de la composición farmacéutica líquida que la contiene, de un kit para la preparación de dicha composición farmacéutica líquida, de una composición farmacéutica sólida destinada a ser reconstituida en forma de dicha composición líquida y de un proceso de preparación de dicha composición líquida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Micropartículas multicapa de liberación de compuestos farmacéuticamente activos en forma de dosificación líquida La invención pertenece al campo técnico de las composiciones de liberación controlada de compuestos farmacéuticamente activos. En particular, la presente invención se refiere a micropartículas multicapa de liberación de compuestos farmacéuticamente activos en composiciones farmacéuticas líquidas.

La administración oral de compuestos farmacéuticamente activos mejora la calidad de vida de los pacientes, entre otras cosas porque facilita la administración, aumenta el cumplimiento por parte del paciente y es rentable. La flexibilidad para diseñar una amplia variedad de diferentes composiciones farmacéuticas hace que la administración oral sea más atractiva para formular una amplia gama de principios activos.

Un gran número de compuestos farmacéuticamente activos pueden alcanzar el máximo efecto farmacológico o limitar los efectos secundarios no deseados cuando se liberan de una composición farmacéutica en el intestino (es decir, en la región proximal o distal del intestino).

En particular, muchos compuestos farmacéuticamente activos "frágiles" carecen de estabilidad en el entorno ácido del estómago. Estos se conocen como compuestos lábiles a los ácidos. Ejemplos de compuestos lábiles a los ácidos son los antibióticos (como la eritromicina) o los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como el omeprazol, el lansoprazol, el tenatoprazol, el esomeprazol, el rabeprazol, el pantoprazol, etc. Los compuestos lábiles a los ácidos administrados en el entorno ácido del estómago (ya sea por administración oral o por infusión o inyección directa en el estómago) son susceptibles de degradación antes de alcanzar la región entérica, donde pueden ser absorbidos en la circulación sistémica.

Otros compuestos farmacéuticamente activos administrados por vía oral pueden provocar irritación de la mucosa gástrica y, por lo tanto, deben protegerse preferiblemente del entorno gástrico hasta su liberación en el intestino (por ejemplo, liberación intestinal y colónica), donde pueden ser absorbidos en la circulación sistémica. Este es el caso de compuestos farmacéuticamente activos tales como compuestos farmacéuticamente activos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, diclofenaco, aceclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, indometacina, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, nabumetona, naproxeno o aspirina).

Otros compuestos farmacéuticamente activos administrados por vía oral deben dirigirse específicamente a una sección del tracto gastrointestinal distinta del estómago, tal como el colon o el intestino. Este es el caso de los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer (de colon) (por ejemplo, pirimidinas fluoradas como hexicarbamoil-5-fuorouracilo (carmofur), uracilo/tegafur, uracilo/tegafur/leucovorina, capecitabina, etc.) o para el tratamiento de enfermedades intestinales tales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, como medicamentos antiinflamatorios (por ejemplo, mesalazina, sulfasalazina) o corticosteroides orales (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona).

Por último, otros compuestos farmacéuticamente activos administrados por vía oral tienen una eficacia terapéutica mejorada o prolongada mediante el uso de una composición farmacéutica de liberación sostenida, como los antibióticos (por ejemplo, amoxicilina, cefadroxilo, cefazolina, cefuroxima, cefotaxima, meropenem, aztreonam, eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina, espiramicina, doxiciclina, minociclina, clindamicina, lincomicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, sulfametazol y trimetroprima, isoniazida, rifampicina, etambutol, gentamicina), antihipertensivos (por ejemplo, nifedipino, amlodipino, barnidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, nicardipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo, diltiazem), antiarrítmicos (por ejemplo, flecainida, amiodarona, cibenzolina, disopiramida, sotalol), betabloqueantes (por ejemplo, metoprolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, labetalol, nebivolol, propranolol), diuréticos (por ejemplo, furosemida, torasemida, espironolactona), fármacos antiinflamatorios (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco), analgésicos (por ejemplo, tramadol, oxicodona, morfina, fentanilo, buprenorfina) o bloqueaantes alfa-1 (por ejemplo, alfuzonia, tamsulosina, silodosina, terazosina).

Por lo tanto, las ventajas de la administración oral combinadas con la necesidad de proteger los compuestos farmacéuticamente activos del entorno gástrico, de dirigir la liberación a un sitio específico o de prolongar su acción, explican que las composiciones farmacéuticas orales actuales tengan a menudo propiedades de liberación controlada (por ejemplo, liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, etc.).

Sin embargo, al igual que ocurre con los compuestos farmacéuticamente activos, las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral también están expuestas a una amplia gama de condiciones altamente variables durante su tránsito por el tracto gastrointestinal. La ingestión de alimentos y el tipo de comida -contenido calórico, volumen, viscosidad, estado físico- influyen en la fisiología gástrica y, por tanto, en la liberación del compuesto farmacéuticamente activo de la composición farmacéutica. De hecho, el pH gástrico fluctúa dentro de un intervalo de pH 1-3 en estado de ayuno y pH 3-7 en condiciones de alimentación, mientras que el pH intestinal oscila entre 6 y 8. Las composiciones farmacéuticas orales pueden ser composiciones farmacéuticas líquidas (suspensiones, emulsiones, dispersión de sólidos en líquidos, soluciones, pastas, geles) o composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos, micropartículas (también denominadas pellets), cápsulas, polvos).

Las composiciones farmacéuticas orales sólidas son generalmente preferibles a las composiciones farmacéuticas líquidas, ya que pueden alcanzar una mayor estabilidad del compuesto farmacéuticamente activo incorporado durante el almacenamiento. En efecto, se sabe que la presencia de agua u otros disolventes en las composiciones farmacéuticas líquidas, e incluso la presencia de cantidades significativas de humedad residual en las formas farmacéuticas sólidas, aumenta tanto la contaminación biológica como la degradación fisicoquímica de los compuestos farmacéuticamente activos. Las composiciones farmacéuticas orales sólidas incluyen composiciones farmacéuticas de una sola unidad, tales como comprimidos, cápsulas o polvos y composiciones farmacéuticas de múltiples unidades, tales como micropartículas (pellets). Tanto las composiciones farmacéuticas de una sola unidad como las de múltiples unidades pueden recubrirse para sortear los desafíos fisiológicos experimentados en el tracto gastrointestinal, tales como la modificación del pH o las alteraciones de la actividad enzimática y microbiológica. Las composiciones farmacéuticas de múltiples unidades de liberación controlada (es decir, liberación retardada, prolongada o sostenida) contenidas en una cápsula o un comprimido (por ejemplo, MUPS®), que pueden abrirse o dispersarse antes de su administración, son particularmente convenientes para el desarrollo de composiciones farmacéuticas de liberación controlada, ya que permiten reducir la variabilidad interindividual en las dosis absorbidas de compuestos farmacéuticamente activos, el potencial para la administración de dosis bajas, tienen tiempos de residencia gástrica más reproducibles y presentan una mejor dispersión a lo largo del tracto gastrointestinal.

Las composiciones farmacéuticas de múltiples unidades son particularmente convenientes para la preparación de sistemas de administración controlada de compuestos farmacéuticamente activos lábiles a los ácidos tales como, por ejemplo, los IBP. Existen varios enfoques para mejorar las propiedades del recubrimiento entérico de las micropartículas que conducen tanto a una protección optimizada de los compuestos farmacéuticamente activos lábiles a los ácidos como al control de su liberación en la región intestinal.

Aunque el uso de composiciones farmacéuticas orales sólidas presenta numerosas ventajas, las composiciones farmacéuticas orales sólidas de gran tamaño, como comprimidos o cápsulas, pueden ser difíciles de administrar por vía oral a pacientes jóvenes (pacientes pediátricos) y a otros pacientes con dificultades para tragar o que no pueden tragar en absoluto (como los pacientes en estado crítico). Entre ellos se incluyen pacientes pediátricos y geriátricos que tienen dificultades para tragar o masticar composiciones farmacéuticas sólidas; pacientes reacios a tomar composiciones farmacéuticas sólidas por miedo a atragantarse; pacientes de edad muy avanzada que son incapaces de tragar una dosis diaria de un compuesto farmacéuticamente activo o pacientes esquizofrénicos sometidos a un régimen institucional que pueden tratar de ocultar los comprimidos convencionales bajo la lengua para evitar tomar su dosis terapéutica diaria. Los niños pequeños, los ancianos o los pacientes enfermos a menudo necesitan composiciones farmacéuticas de liberación controlada para simplificar el programa de dosificación.

La administración oral de composiciones farmacéuticas de liberación controlada (es decir, liberación retardada o sostenida) de múltiples unidades contenidas en cápsulas o comprimidos (por ejemplo, MUPS®) también plantea problemas para los pacientes con dificultades o deficiencias para tragar. En estos casos, a veces, antes de su administración, las micropartículas contenidas en la cápsula o el comprimido pueden dispersarse en un vehículo líquido apropiado, como agua, yogur, zumo de frutas o compota de manzana. Sin embargo, existe el riesgo de que las micropartículas se mastiquen antes de ser ingeridas, lo que puede provocar la degradación de los compuestos farmacéuticamente activos (como los compuestos farmacéuticamente activos lábiles a los ácidos) en el entorno gástrico ácido durante la digestión, con la consiguiente falta de control de las dosis administradas. Otras desventajas de la dispersión de micropartículas en un vehículo líquido antes de la ingestión son los errores de manipulación (por ejemplo, dispersión inapropiada, pérdida de fracciones de micropartículas) debidos a la manipulación repetida de la forma de dosificación, el posible sabor desagradable (en caso de masticar las micropartículas) y, en otras palabras, palatabilidad desagradable debido al tamaño de las micropartículas, que provoca una dosificación inadecuada o rechazo por parte de los pacientes, en particular de los pacientes jóvenes.

En algunos otros casos, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada (es decir, liberación retardada o sostenida) de unidades múltiples contenidas en cápsulas o comprimidos (por ejemplo, MUPS®) se mezclan con una solución acuosa (tal como agua estéril para inyección) y se administran directamente en el estómago mediante una sonda nasogástrica o de gastrostomía. Sin embargo, esto presenta el problema de la aglomeración y oclusión de las micropartículas.

Las dosis tomadas de una mezcla de micropartículas de liberación controlada con un vehículo líquido (mezcla reconstituida) generalmente se administran rápidamente al paciente, ya que a menudo los recubrimientos (por ejemplo, recubrimientos entéricos) se disuelven a un pH superior a 6 (como el que se encuentra en la región intestinal), lo que provoca la degradación del compuesto farmacéuticamente activo.

Existen otros problemas asociados a este tipo de preparaciones, como la falta de comodidad y, en consecuencia, un cumplimiento deficiente, la falta de reproducibilidad de las dosis administradas, e incluso el riesgo de que la masticación de las micropartículas provoque la degradación del compuesto farmacéuticamente activo antes de la ingestión.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una composición farmacéutica líquida que contenga micropartículas multicapa de liberación controlada que mantenga los compuestos farmacéuticamente activos inalterados (no degradados, farmacológicamente activos) a 4 °C, de manera ventajosa, a temperatura ambiente (es decir, 20-25 °C), durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, varios días (tal como 7 días), en particular, durante varias semanas (tal como dos semanas), más particularmente, durante 28 días, y que asegure la toma de varias dosis uniformes (por ejemplo, 1-2 dosis por día durante 28 días), conteniendo cada dosis sustancialmente la misma concentración del compuesto farmacéuticamente activo.

Es muy deseable cumplir los requisitos de administración de micropartículas multicapa de liberación controlada que comprenden compuestos farmacéuticamente activos a pacientes con problemas de deglución, tal como pacientes pediátricos, pacientes de edad avanzada, pacientes en estado crítico y personas discapacitadas.

La solicitud de patente n.° EP 0 247 983 describe microgránulos que contienen omeprazol destinados a la administración oral, que comprenden dos capas alrededor de un núcleo que comprende omeprazol. Sin embargo, la capa más externa es una capa entérica y, por lo tanto, no es estable en un medio acuoso. Por otra parte, en esta solicitud de patente se recomienda que la capa entérica tenga un contenido de humedad muy bajo con el fin de mantener una buena estabilidad de la forma de dosificación durante el almacenamiento a largo plazo (página 4, línea 25 - página 5, línea 2). Esta capa de recubrimiento entérico hará que la forma farmacéutica sea insoluble en medios ácidos, pero se disolverá o desintegrará rápidamente en medios neutros o alcalinos (página 8, líneas 14 a 18). Así pues, estos microgránulos no pueden administrarse en forma de composición farmacéutica líquida acuosa.

El documento DE 102010052847 describe un procedimiento de preparación de gránulos que contienen un inhibidor de la bomba de protones. Estos gránulos están destinados a la administración oral en forma sólida, por ejemplo, en comprimidos, cápsulas o comprimidos alargados y similares. Además, no pueden utilizarse en forma de composición farmacéutica líquida acuosa, ya que no serían estables. En efecto, los pellets contenidos en dichos gránulos que contienen inhibidores de la bomba de protones están recubiertos entéricamente y, por lo tanto, no serían estables en un medio acuoso que tenga un pH superior a 5.

El documento WO 00/44353 describe una composición farmacéutica sólida para la liberación sostenida de un principio activo en el tracto gastrointestinal. No se describe ninguna composición farmacéutica líquida.

El documento WO 2004/04718 describe una formulación líquida de principios activos lábiles a los ácidos que consiste en dispersar microgránulos con recubrimiento entérico (tamaño 100-900 μm) en una fase acuosa ácida con un pH inferior a 6,0 y, en consecuencia, evitar que los microgránulos se disuelvan. Los inventores reivindican una mejor estabilidad, bajos volúmenes de líquido necesarios e idoneidad para la dosificación ad-hoc a través de sondas nasogástricas o sondas de gastrostomía. Cualquiera de los materiales de recubrimiento entérico bien conocidos es adecuado para su uso en esta invención. Pueden añadirse otros ingredientes como agentes aromatizantes, tensioactivos, edulcorantes y otros excipientes conocidos. El documento WO 2004/04718 también divulga un kit que comprende 2 recipientes, uno para el líquido y otro para los microgránulos, lo que permite preparar la formulación líquida antes de su uso.

Sin embargo, el documento WO 2004/04718 está destinado principalmente a la preparación de suspensiones acuosas de microgránulos extemporánea, en particular para su inyección utilizando una sonda nasogástrica. Por tanto, esta preparación se utiliza en un breve periodo de tiempo (máximo de 60 minutos) después de la mezcla de los microgránulos con un vehículo líquido. Por lo tanto, este documento no divulga una composición farmacéutica líquida que sea estable durante más de unas pocas horas cuando se almacena a temperatura ambiente antes de su administración.

El documento WO 2004/04719 divulga una composición que comprende un IBP (lansoprazol) y un vehículo líquido cuyo pH es superior a 6,5 y cuya viscosidad es de al menos 50 cP (Brookfield). Se reivindica que una formulación que comprende el IBP, un tampón de sal metálica y un agente espesante y que tiene una viscosidad de al menos 50 cP mantiene una concentración adecuada y homogénea de PPI en toda la formulación durante 15 minutos. Se reivindica que la formulación puede administrarse fácilmente a pacientes con dificultades para tragar. Así, de manera similar al documento WO 2004/04718, este documento pretende preparar composiciones farmacéuticas líquidas que sean estables solo durante periodos de tiempo muy cortos. Por lo tanto, el documento WO 2004/04719 no proporciona una solución al problema de preparar una composición farmacéutica líquida que sea estable durante más de 15 minutos.

El documento EP 1830816 se refiere a una composición farmacéutica oral sólida de gelificación rápida que comprende un compuesto IBP como principio activo distribuido en una multitud de gránulos con recubrimiento entérico y un granulado modificador de la suspensión. El documento EP1830816 describe el uso de granulado seco modificador de la suspensión y de partículas con recubrimiento entérico que contienen IBP y que se disuelven/suspenden en un vehículo acuoso proporcionando una formulación líquida viscosa para administración oral. El granulado modificador de la suspensión, cuando se suspende en agua, produce de forma rápida y reproducible un vehículo acuoso con un pH deseable, viscosidad estable y la viscoelasticidad. Por lo tanto, un objeto del documento EP 1830816 es garantizar que la composición farmacéutica líquida sea estable solo durante breves periodos de tiempo antes de su administración (en concreto, a través de, por ejemplo, sondas nasogástricas). La solución propuesta por el documento EP 1830816 está pensada para su uso con el granulado modificador de la suspensión descrito en el mismo y reivindica que es adecuado para permitir la generación rápida y reproducible de un entorno líquido viscoso para las micropartículas que garantice la administración de una dosis adecuada de un compuesto farmacéuticamente activo inmediatamente después de la preparación líquida viscosa. Las micropartículas, como tales, no se modifican. En particular, la capa externa de las micropartículas es el recubrimiento entérico y no está rodeada por ningún recubrimiento adicional tal como se menciona en el párrafo [0045] de este documento. El documento EP 1830816 no proporciona ninguna indicación de que el recubrimiento entérico sea estable a lo largo del tiempo una vez preparada la composición farmacéutica líquida. Tampoco presenta ninguna indicación de que la concentración del compuesto farmacológicamente activo permanecerá esencialmente inalterada a lo largo del tiempo.

El documento EP 1051174 divulga una formulación de microgránulos que contienen omeprazol con recubrimiento entérico, conteniendo dicha formulación al menos una sustancia hidrófoba seleccionada para aumentar la estabilidad del omeprazol, concretamente protegiéndolo de la humedad ambiental (40-75 % de humedad a 25 °C) y para alcanzar el perfil de disolución del compuesto farmacéuticamente activo. La sustancia hidrófoba (Gelucire, silicona) puede situarse dentro de las diferentes capas del conjunto multicapa, incluso dentro del recubrimiento entérico exterior. En este último caso, el documento EP 1051174 divulga el uso de agentes hidrófobos tales como glicéridos, en asociación con los componentes habitualmente utilizados para la preparación de recubrimientos entéricos. Por lo tanto, tales recubrimientos, que siguen siendo recubrimientos entéricos, no serían estables en el medio acuoso de un líquido con un pH superior a 6. Además, como tal, el documento EP 1051174 no proporciona ninguna indicación de que las micropartículas del documento EP 1051174 sean capaces de resistir la acción hidrolítica del agua contenida en la fase líquida cuando se dispersan en ella.

El documento EP 1728512 divulga el uso de ceras para mejorar la liberación controlada de principios activos contenidos en composiciones farmacéuticas. Este documento divulga una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende: 1) un núcleo que comprende una sustancia fisiológicamente activa inestable frente a los ácidos y un desintegrante; y 2) un recubrimiento de liberación controlada que cubre el núcleo y que contiene un polímero insoluble en agua, un polímero entérico y una cera hidrofóbica. De manera similar al documento EP 1051174, el objetivo de la invención es alcanzar perfiles de disolución de compuestos farmacéuticamente activos apropiados y no pretende aumentar la estabilidad de las micropartículas multicapa de liberación modificada dentro de una composición farmacéutica líquida. Además, dicho recubrimiento seguirá teniendo la función de una capa de recubrimiento entérico y, por lo tanto, no sería estable a lo largo del tiempo en preparaciones líquidas con un pH superior a 6.

El documento WO2007/052121 divulga una tecnología de recubrimiento multicapa para enmascarar el sabor destinada a partículas de liberación inmediata.

El documento WO2011/107855 ejemplifica una partícula en la que la capa exterior comprende una mezcla de talco y Eudragit® E100.

El documento WO2012/129551 describe una partícula en la que la capa de recubrimiento de protección externa es una capa de liberación retardada.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de formular micropartículas de liberación controlada en forma de composición farmacéutica líquida destinadas a la administración oral que deben ser estables durante un periodo de tiempo superior al del estado de la técnica, y en particular durante más de un pocas horas, a temperatura ambiente.

Esto es particularmente necesario en el caso de compuestos farmacéuticamente activos que no deben liberarse en el estómago, tales como los compuestos farmacéuticamente activos agresivos para la mucosa gástrica o lábiles a los ácidos, y que por lo tanto necesitan protección frente al entorno gástrico tras la ingestión. Esto también es necesario en el caso de compuestos farmacéuticamente activos administrados por vía oral que necesitan dirigirse específicamente a una sección del tracto gastrointestinal distinta del estómago o en el caso de compuestos farmacéuticamente activos administrados por vía oral que han mejorado o prolongado su eficacia terapéutica mediante el uso de una composición farmacéutica de liberación sostenida.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que es posible formular una composición de este tipo recubriendo las micropartículas con una capa de recubrimiento más externa que protegerá a las partículas de los efectos nocivos del medio líquido y, de este modo, evitará la liberación de los compuestos farmacéuticamente activos en la composición farmacéutica líquida antes de su ingestión, manteniendo al mismo tiempo la eficacia de dicho compuesto farmacéuticamente activo, siendo la capa de recubrimiento más externa soluble en el fluido gástrico para que las partículas recuperen sus características de liberación controlada protegidas por dicha capa, después de la administración en el estómago.

Por lo tanto, las partículas así obtenidas al mismo tiempo:

- serán estables en composiciones farmacéuticas líquidas durante al menos varias horas, preferiblemente varios días, y más preferiblemente varias semanas, cuando se almacenan a 4 °C y

- tendrán una característica de liberación controlada tras la ingestión, en particular para evitar la liberación del compuesto farmacéuticamente activo que contienen o para iniciar la liberación exclusivamente en el estómago, terminando la liberación fuera del estómago (liberación prolongada).

Para tener estas características, los inventores han descubierto que la capa de recubrimiento más externa debe contener una mezcla de

a) un componente hidrófilo gastrosoluble que sea insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa a un pH > 5, y

b) un componente hidrófobo y/o insoluble.

Así, la presente invención se refiere a micropartículas multicapa de liberación controlada que contienen compuestos farmacéuticamente activos, estando dichas micropartículas destinadas a la administración oral o a la administración directa en el estómago en forma de una composición farmacéutica líquida, y comprendiendo dichas micropartículas: - un núcleo que comprende el compuesto farmacéuticamente activo;

- una capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada;

- una capa de recubrimiento de protección más externa que rodea la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada y que contiene una mezcla de

a) un componente hidrófilo gastrosoluble que es insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa a un pH > 6,5, de manera más ventajosa a un pH > 6, en particular aun pH > 5,0 y b) un componente hidrófobo y/o insoluble

en donde el componente hidrófobo y/o insoluble se selecciona del grupo que consiste en glicéridos, cera, estearato de magnesio, alcohol graso, etilcelulosa, copolímero a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, silicona y ácido esteárico

en donde la capa de recubrimiento de protección más externa es soluble en el fluido gástrico y protege la capa de liberación controlada de un medio líquido con un pH > 6 en el que se dispersan las micropartículas y en donde las micropartículas no son micropartículas de liberación inmediata.

En el sentido de la presente invención, la expresión "micropartícula de liberación controlada" significa que la liberación del compuesto farmacéuticamente activo que contiene está controlada y, en particular, que la liberación de la cantidad total del compuesto farmacéuticamente activo que contiene no se produce en el estómago (por ejemplo, formas de dosificación de liberación entérica, dirigidas al colon o de liberación sostenida). Por lo tanto, no se trata de una micropartícula de liberación inmediata. En algunos casos, la liberación del compuesto farmacéuticamente activo puede comenzar en el estómago (por ejemplo, en una forma farmacéutica de liberación prolongada) y luego continuar en otra parte del tracto gastrointestinal, pero preferiblemente la liberación no se producirá en el estómago en absoluto. Por lo tanto, la "micropartícula de liberación controlada" puede ser una micropartícula de liberación retardada o prolongada. En caso de liberación retardada, la liberación del compuesto farmacéuticamente activo podría producirse en el intestino o incluso en el colon.

La expresión "compuesto farmacéuticamente activo" significa cualquier compuesto que tenga actividad farmacéutica en un organismo animal, en particular, en un organismo humano.

En particular, el compuesto farmacéuticamente activo es:

- un compuesto farmacéuticamente activo lábil en medio ácido o un compuesto farmacéuticamente activo inestable en condiciones ácidas, tal como un inhibidor de bomba de protones, que se selecciona en particular del grupo que consiste en omeprazol, lansoprazol, tenatoprazol, esomeprazol, rabeprazol y pantoprazol, o un antibiótico como la eritromicina o un agente antirretroviral (como la didanosina) o péptidos y proteínas (como la insulina y la pancreatina);

- un compuesto farmacéuticamente activo agresivo para la mucosa gástrica, como un compuesto farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, diclofenaco, aceclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, indometacina, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, nabumetona, naproxeno o aspirina);

- un compuesto farmacéuticamente activo cuya eficacia terapéutica deba mejorarse o prolongarse con una capa de liberación sostenida, tal como un antibiótico (por ejemplo, amoxicilina, cefadroxilo, cefazolina, cefuroxima, cefotaxima, meropenem, aztreonam, erutromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina, espiramicina, doxiciclina, minociclina, clindamicina, lincomicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, sulfametazol y trimetroprima, isoniazida, rifampicina, etambutol, gentamicina), un antihipertensivo (por ejemplo, nifedipina, amlodipina, barnidipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, diltiazem), un antiarrítmico (por ejemplo, flecainida, amiodarona, cibenzolina, disopiramida, sotalol), un betabloqueante (por ejemplo, metoprolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, labetalol, nebivolol, propranolol), un diurético (por ejemplo, furosemida, torasemida, espironolactona), un medicamento cardiovascular (por ejemplo, doxazosina), un antiinflamatorio (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco) o un analgésico (por ejemplo, tramadol, oxicodona, morfina)

- un compuesto farmacéuticamente activo que deba dirigirse a una sección del tracto gastrointestinal distinta del estómago, tal como un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer (de colon) (por ejemplo, pirimidinas fluoradas como el hexicarbamoil-5-fuorouracilo (carmofur), uracilo/tegafur, uracilo/tegafur/leucovorina, capecitabina, etc.) o para el tratamiento de enfermedades intestinales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, como un fármaco antiinflamatorio (por ejemplo, mesalazina, sulfasalazina) o un corticosteroide oral (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona), en particular budesomida, dipropionato de beclometasona y mesalazina, más particularmente budesomida.

De manera ventajosa, el compuesto farmacéuticamente activo es un compuesto farmacéuticamente activo lábil en ácido o un compuesto farmacéuticamente activo inestable en condiciones ácidas, tal como un inhibidor de la bomba de protones, seleccionado en particular del grupo que consiste en omeprazol, lansoprazol, tenatoprazol, esomeprazol, rabeprazol y pantoprazol, o un antibiótico como la eritromicina. De manera más ventajosa, es un inhibidor de la bomba de protones, en particular seleccionado del grupo que consiste en omeprazol, lansoprazol, tenatoprazol, esomeprazol (tal como esomeprazol magnésico), rabeprazol y pantoprazol. Todavía de manera más ventajosa es omeprazol o esomeprazol, en particular omeprazol.

En otra realización particular, el compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en diclofenaco, tenoxicam, furosemida y tramadol, más particularmente del grupo que consiste en diclofenaco y tenoxicam.

En el sentido de la presente invención, se entiende por "micropartícula multicapa" una partícula que contiene al menos dos capas, en particular más de dos capas, que rodean su núcleo.

En efecto, la micropartícula según la presente invención comprenderá:

- un núcleo que comprende el compuesto farmacéuticamente activo;

- una capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada;

a) un componente hidrófilo gastrosoluble que es insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa a un pH > 5,0 y

b) un componente hidrófobo y/o insoluble

Por lo tanto, las micropartículas multicapa presentan una estructura "en forma de cebolla", y se preparan según etapas de recubrimiento escalonado o sucesivo, en particular una o varias técnicas de recubrimiento bien conocidas por el experto en la materia, tales como extrusión-esferonización, técnicas de estratificación tales como estratificación en polvo, estratificación en solución, estratificación en suspensión, formación de bolas, técnicas de solidificación o técnicas de solidificación por pulverización. Pueden utilizarse equipos adecuados tales como cubetas de recubrimiento, recubridores, granuladores o aparatos de recubrimiento en lecho fluidizado que utilizan agua y/o disolventes orgánicos.

El núcleo de la micropartícula según la presente invención comprende el compuesto farmacéuticamente activo.

Por lo tanto, el compuesto farmacéuticamente activo puede incorporarse, por ejemplo, dentro del gránulo neutro que constituye el núcleo (parte interna) de la micropartícula y/o dentro de una o varias capas (capa activa) de la micropartícula multicapa, que se pulverizan, por ejemplo, sobre el gránulo. En este último caso, el núcleo consistirá en un núcleo multicapa.

El núcleo de la micropartícula que se va a estratificar puede ser un pellet utilizado como soporte para recubrimientos sucesivos. Es preferible evitar la lactosa y los azúcares para permitir la administración estable de la composición farmacéutica líquida a pacientes diabéticos.

Los gránulos pueden ser, por ejemplo, celulosa microcristalina y derivados de la celulosa, manitol (como M-C₆ll®), almidón, sílice u otros óxidos, polímeros orgánicos, sales inorgánicas solas o en mezclas, non-pareils, lípidos o cera de carnauba (por ejemplo, C-Wax Pellets®) o hidrogenofosfato de calcio, de manera ventajosa se trata de celulosa microcristalina, en particular vendida bajo el nombre comercial Cellets®, tal como Cellets® 1000, 700, 500, 350, 200, 100.

Pueden fabricarse mediante procedimientos conocidos en la técnica tales como extrusión-esferonización, técnicas de estratificación, extrusión en caliente o técnicas de solidificación por pulverización.

De manera alternativa, el núcleo puede contener ya el compuesto farmacéuticamente activo (por ejemplo, cuando se produce mediante un procedimiento de extrusión/esferonización). El núcleo puede comprender los compuestos farmacéuticamente activos en forma de aglomerados, compactos, etc.

De manera ventajosa, el núcleo de la micropartícula es un núcleo estratificado constituido por un gránulo neutro sobre el que se aplica una capa que contiene el compuesto farmacéuticamente activo (capa activa = primera capa) mediante un procedimiento bien conocido en la técnica, por ejemplo, por pulverización. De manera más ventajosa el disolvente utilizado en la técnica de pulverización puede ser un alcohol tal como etanol, en particular, mezclado con agua tal como, por ejemplo, una mezcla agua/alcohol en una proporción 3/1, de manera más ventajosa una mezcla agua/etanol en una proporción 3/1. La capa que contiene el compuesto farmacéuticamente activo también puede contener un aglutinante y otros excipientes adecuados. Los aglutinantes son, por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicoles, alcoholes polivinílicos, azúcares (preferiblemente sin lactosa), almidones, etc., en particular PVP. También puede comprender un agente lubricante o antiadherente como el talco o un antioxidante como el palmitato de ascorbilo.

En caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, esomeprazol, diclofenaco o tenoxicam, la capa que contiene estos compuestos farmacéuticamente activos y que rodea el núcleo también puede contener polivinilpirrolidona (PVP), palmitato de ascorbilo y talco.

En el caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea budesonida, dipropionato de beclometasona, mesalazina, furosemida o tamsulosina, la capa que contiene estos compuestos farmacéuticamente activos y que rodea el núcleo también puede contener polivinilpirrolidona (PVP) y talco.

El núcleo según la presente invención puede comprender otros materiales, como tensioactivos, cargas, agentes disgregantes, aditivos alcalinos, solos o en mezclas.

Los tensioactivos se seleccionan, por ejemplo, del grupo de tensioactivos no iónicos como, por ejemplo, polisorbato 80 o tensioactivos iónicos, como, por ejemplo, laurilsulfato de sodio.

Pueden utilizarse cargas en el núcleo de la micropartícula. Los ejemplos de cargas incluyen, por ejemplo, manitol y fosfato dicálcico.

Puede utilizarse un agente desintegrante en el núcleo de la micropartícula. Ejemplos de agentes desintegrantes que pueden utilizarse son, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada (es decir, crospovidona), almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica reticulada (es decir, croscarmelosa sódica).

Según una realización de la invención, el compuesto farmacéuticamente activo también puede mezclarse con una sustancia (o sustancias) alcalina farmacéuticamente aceptable. Dichas sustancias, una vez excluidas las sales de bicarbonato o las sales de carbonato, pueden seleccionarse, pero sin limitarse a, de entre sustancias tales como las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio del ácido fosfórico, ácido cítrico u otros ácidos inorgánicos u orgánicos débiles adecuados tales como el hidrogenofosfato disódico dihidrato; sustancias normalmente utilizadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio; sustancias orgánicas amortiguadoras del pH tales como trihidroximetilamino metano, aminas básicas o aminoácidos y sus sales u otras sustancias amortiguadoras del pH similares farmacéuticamente aceptables.

En particular, la capa activa contiene aditivos alcalinos tales como el hidrogenofosfato disódico dihidrato, de manera ventajosa para evitar la degradación del compuesto farmacéuticamente activo, de manera más ventajosa un compuesto farmacéuticamente activo lábil en medio ácido tal como el omeprazol.

De manera más ventajosa, en este caso, el disolvente utilizado durante la preparación de la capa activa que se pulverizará sobre el gránulo puede ser un alcohol tal como etanol, en particular mezclado con agua, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua/alcohol en una proporción 3/1, de manera más ventajosa una mezcla de agua/etanol en una proporción 3/1.

En una realización ventajosa, la relación en peso aditivo alcalino/compuesto farmacéuticamente activo está dentro del intervalo 30-90, en particular cuando el compuesto farmacéuticamente activo es un compuesto farmacéuticamente activo lábil en ácido tal como omeprazol y en particular cuando el aditivo alcalino es hidrogenofosfato disódico dihidrato.

En otra realización particular, puede incluirse otra capa entre el núcleo y la capa que contiene el compuesto farmacéuticamente activo. Dicha capa puede comprender un agente formador de película como etilcelulosa (en particular etocel EP), cargas como talco y/o dióxido de titanio, un plastificante como citrato de trietilo (TEC) o citrato de acetiltrietilo (ATEC), un aglutinante y/o o un lubricante como se ha descrito anteriormente.

Una capa de este tipo está destinada a proteger el núcleo de los efectos osmóticos.

En caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, dicha capa puede comprender etilcelulosa (tal como etocel EP), citrato de trietilo (TEC), talco y dióxido de titanio.

La micropartícula según la presente invención comprende una capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada. Esta capa proporcionará el perfil de liberación controlada (liberación retardada, prolongada o sostenida utilizando capas de recubrimiento entérico, colónico o insoluble), según el compuesto farmacéutico que se vaya a administrar. Incluirá un polímero formador de película para lograr las propiedades de liberación controlada, por ejemplo, entérica (por ejemplo, para IBP como omeprazol, esomeprazol (en particular, esomeprazol magnésico), pantoprazol, lansoprazol, tenatoprazol, rabeprazol o diclofenaco, tenoxicam), colónica (por ejemplo, para mesalazina, budesonida, dipropionato de beclometasona), insoluble (por ejemplo, para fármacos analgésicos como tramadol, fármacos diuréticos como furosemida o bloqueantes alfa-1 como tamsulosina).

Los polímeros formadores de película entérica son polímeros farmacéuticamente aceptables tales como polímeros de ácido esteárico, ácido palmítico o ácido behénico, polímeros como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 como Eudragit® L100-55 y L30D-55, poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:1 y 1:2 como Eudragit® L-100 y S-100), trimelitato de acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, goma laca u otros polímeros entéricos adecuados.

Los polímeros formadores de película colónica son polímeros farmacéuticamente aceptables tales como copolímeros derivados del ácido acrílico (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:1 y 1:2, Eudragit® L-100 y S-100, poli(acrilato de metilo-co-metilmetacrilato-co-ácido metacrílico) 7:3:1, Eudragit® FS30D) o polímeros que pueden degradarse por la actividad enzimática de la microflora del intestino proximal (por ejemplo, azopolímeros o polisacáridos como goma guar, pectina, sulfato de condroitina, dextrano, quitosano).

Los polímeros formadores de película insoluble son polímeros farmacéuticamente aceptables como los neutros insolubles (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1, Eudragit® NE30D) o ligeramente catiónicos (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de co-trimetilamonioetilo), 1:2:0.1 y 1:2:0.2, Eudragit® RS y RL y Eudragit® RS30D y RL30D) derivados de éster de polimetacrilato o derivados insolubles de celulosa tales como etilcelulosa.

Por lo tanto, de manera ventajosa la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada es una capa de recubrimiento de liberación retardada tal como una capa de recubrimiento entérico, una capa de recubrimiento colónico o una capa de recubrimiento insoluble, o una capa de recubrimiento de liberación sostenida, y en particular es una capa de recubrimiento entérico.

Una capa de liberación controlada de este tipo también puede comprender un lubricante como el talco, una carga como el dióxido de titanio, un tensioactivo seleccionado, por ejemplo, del grupo de tensioactivos no iónicos como, por ejemplo, el polisorbato 80 y/o un agente antiespumante como aceite de silicona.

También puede contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de la capa de recubrimiento entérico. Dichos plastificantes son, por ejemplo, pero sin limitarse a, triacetina, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo (TEC) o citrato de acetiltrietilo (ATEC), ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilenglicoles, polisorbatos u otros plastificantes.

La capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada puede aplicarse al material del núcleo mediante procedimientos de recubrimiento o estratificación en un equipo adecuado, como una cubeta de recubrimiento, un recubridor o un aparato de recubrimiento en lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el proceso de recubrimiento. Como alternativa, la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada puede aplicarse al material del núcleo utilizando la técnica de recubrimiento en polvo.

En caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, esomeprazol, diclofenaco o tenoxicam, la capa de recubrimiento entérico puede comprender un copolímero aniónico a base de ácido metacrílico y acrilato de etilo (Eudragit® L30D55, por ejemplo), talco, polisorbato 80, aceite de silicona y citrato de acetiltrietilo (ATEC), en particular un copolímero aniónico a base de ácido metacrílico y acrilato de etilo (Eudragit® L30D55, por ejemplo), talco y citrato de acetiltrietilo (ATEC).

En caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea budesonida, dipropionato de beclometasona o mesalazina, la capa de recubrimiento colónico puede comprender copolímeros derivados del ácido acrílico (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1 y 1:2, (Eudragit ® S-100 por ejemplo), talco y citrato de trietilo (TEC).

En el caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea budesonida, furosemida o tamsulosina, la capa de recubrimiento de liberación sostenida puede comprender un compuesto neutro insoluble (poli(acrilato de etilo-cometacrilato de metilo) 2:1, Eudragit® NE30D) o éster de polimetacrilato ligeramente catiónico (poli(acrilato de etilo-cometacrilato de metilo-co-trimetilamonioetilo cloruro), 1:2:0,1 y 1:2:0,2, Eudragit® RS y RL y Eudragit® RS30D y RL30D) derivados o una mezcla de los mismos. Los polímeros de éter de celulosa insolubles como la etilcelulosa, el acetato de celulosa, también pueden utilizarse en asociación con polímeros hidrosolubles como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) para obtener el recubrimiento de liberación sostenida.

De manera ventajosa, en caso de que el núcleo comprenda una capa activa que contenga aditivos alcalinos, por ejemplo, cuando el compuesto farmacéuticamente activo es un compuesto farmacéuticamente activo lábil en ácido tal como omeprazol o esomeprazol, en particular omeprazol, el porcentaje de la capa de recubrimiento entérico en la micropartícula según la presente invención sin la capa más externa según la invención es de al menos el 10 % en peso basado en el peso total de la micropartícula sin la capa más externa. Este porcentaje depende del tamaño de las micropartículas y del tipo de compuesto farmacéuticamente activo y aumentará si aumenta el tamaño. Además, el porcentaje es mayor cuando el compuesto farmacéuticamente activo es muy sensible y debe protegerse en un entorno ácido. Por ejemplo, para el omeprazol, este porcentaje de la capa de recubrimiento entérico es de al menos un 25-30 % en peso con respecto al peso total de la micropartícula sin la capa más externa.

La capa de liberación controlada puede recubrirse directamente sobre el núcleo (que puede ser un núcleo en capas tal como se describió anteriormente), por ejemplo, en el caso de que la capa de liberación controlada sea una capa de liberación colónica y el compuesto farmacéuticamente activo sea budesonida, dipropionato de beclometasona o mesalazina, así como en el caso de que la capa de liberación controlada sea una capa de liberación sostenida y el compuesto farmacéutico activo sea budesonida, furosemida o tamsulosina u otra capa intermedia, puede incluirse entre el núcleo y la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada, por ejemplo, en caso de que la capa de liberación controlada sea una capa de liberación entérica y el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, esomeprazol, diclofenaco o tenoxicam.

Por tanto, en una realización particular, la micropartícula según la presente invención contiene al menos otra capa intermedia entre el núcleo y la capa intermedia de recubrimiento de liberación controlada, en particular una capa de recubrimiento intermedia de protección.

Por tanto, en este último caso, opcionalmente, pueden añadirse una o varias capas de protección (de manera ventajosa una) que pueden estar compuestas por uno o varios polímeros hidrófilos neutros capaces de proteger el fármaco incorporado en el núcleo (o en el capa que rodea el núcleo en el caso de un núcleo en capas) de una posible degradación prematura debido a los componentes contenidos en las otras capas (por ejemplo, las capas adyacentes). A título ilustrativo, este es el caso de fármacos lábiles a los ácidos, como, por ejemplo, omeprazol o esomeprazol, cuyo contacto con polímeros entéricos comprendidos en la siguiente capa que contienen grupos ácidos en su estructura química es suficiente para inactivar el fármaco. También pueden utilizarse una o varias capas de separación para evitar posibles interacciones/incompatibilidades no deseadas entre el polímero (tal como los polímeros formadores de película) y los constituyentes de las capas adyacentes. Como ilustración, este es el caso del polímero entérico que contiene grupos ácidos de una primera capa que puede interactuar con polímeros gastrosolubles que contienen grupos alcalinos de la siguiente capa.

Los materiales para la(s) capa(s) de protección o separación son bien conocidos por el experto en la materia y son, por ejemplo, azúcares, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y similares, usados solos o en mezcla.

Los aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, cargas, agentes antiadherentes y antiestáticos, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio, sílice pirógena, talco y otros aditivos, también pueden incluirse en la capa o capas de protección o de separación.

La(s) capa(s) de separación puede(n) servir como barrera de difusión y puede actuar como una zona tamponadora del pH. Las propiedades amortiguadoras del pH de la(s) capa(s) de separación pueden reforzarse aún más introduciendo en la(s) capa(s) sustancias amortiguadoras o modificadoras del pH, después de excluir las sales de bicarbonato o las sales de carbonato, seleccionadas de un grupo de compuestos que se utilizan habitualmente en formulaciones antiácidas como, por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido, , hidróxido o silicato de aluminio o calcio; compuestos de aluminio/magnesio tales como, por ejemplo, Mg0.Al203.2SiO₂.nH₂0, u otros compuestos tamponadores de pH farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de los ácidos fosfórico, cítrico u otros ácidos débiles, inorgánicos u orgánicos adecuados; o bases orgánicas adecuadas, incluyendo aminoácidos básicos o aminas y sus sales. Pueden añadirse talco u otros compuestos para aumentar el grosor de la capa o capas y reforzar así la barrera de difusión.

La(s) capa(s) de protección o separación puede(n) aplicarse al material del núcleo mediante procedimientos de recubrimiento o estratificación en equipos adecuados tales como una cubeta de recubrimiento, un recubridor, un granulador o en un aparato de recubrimiento en lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el proceso de recubrimiento. Como alternativa, la(s) capa(s) de protección o separación puede(n) aplicarse al material del núcleo utilizando la técnica de recubrimiento en polvo.

En el caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, esomeprazol, diclofenaco o tenoxicam, la micropartícula según la invención puede contener al menos una, de manera ventajosa solo una, capa de separación intermedia. Dicha capa de protección puede contener dióxido de titanio, talco y PVP.

La micropartícula según la presente invención comprende también una capa de recubrimiento de protección más externa que rodea la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada.

Esta capa de recubrimiento de protección más externa puede disponerse justo encima de la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada sin capa intermedia entre la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada y la capa de protección más externa.

De manera ventajosa y en particular en el caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea un inhibidor de la bomba de protones, existe al menos una capa intermedia entre la capa de recubrimiento de protección más externa y la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada. La capa de recubrimiento intermedia será una capa de protección intermedia tal como se describe anteriormente. En el caso de que el compuesto farmacéuticamente activo sea omeprazol, esomeprazol, diclofenaco, tenoxicam, budesonida, dipropionato de beclometasona, mesalazina, furosemida o tamsulosina, la micropartícula según la invención puede contener al menos una, de manera ventajosa solo una, capa de protección intermedia. Dicha capa de protección puede contener talco y PVP.

En cualquier caso, esta capa de recubrimiento de protección más externa será la única capa de la micropartícula en contacto directo con el medio líquido que tenga un pH > 6 cuando las micropartículas se dispersen en él para formar la composición farmacéutica líquida.

Dicha capa de protección más externa tiene propiedades de barrera, es decir, protege el compuesto farmacéuticamente activo incorporado de la degradación mediada por agua, disolventes u otros componentes de la fase líquida del medio líquido que tiene un pH > 6 de la composición farmacéutica líquida en la que se dispersan las micropartículas y evita la difusión/liberación prematura del compuesto farmacéuticamente activo desde las micropartículas al medio líquido durante su almacenamiento, es decir, antes de su administración.

Esta capa de protección más externa protegerá también a la capa de liberación controlada del medio líquido de pH > 6 de la composición farmacéutica líquida en la que se encuentran dispersas las micropartículas. Evitará, por tanto, la disolución y/o degradación de esta capa en dicho líquido.

Esta capa de protección más externa también es susceptible de degradación en el medio ácido de la región gastroentérica y, por lo tanto, desaparecerá (se degradará o disolverá) rápidamente en el estómago, de manera ventajosa, en menos de 3 horas, de manera más ventajosa en 2 horas, aún de manera más ventajosa inmediatamente (es decir, < 45 min), después de su contacto con el entorno gástrico. Por lo tanto, las micropartículas poco después de llegar al medio gástrico se volverán como si la capa de protección externa nunca hubiera estado presente y recuperarán sus propiedades de liberación controlada. Por lo tanto, las micropartículas según la presente invención recuperarán las mismas características (incluyendo, por ejemplo, perfiles de liberación de compuestos farmacéuticamente activos) que las obtenidas cuando las micropartículas multicapa sin la capa de recubrimiento de protección más externa se administran por vía oral en forma de una composición farmacéutica oral sólida (ingestión de un comprimido o cápsula que contiene micropartículas, como MUP).

Por último, la capa de protección más externa también ayudará a que las partículas permanezcan en suspensión en el medio líquido con un pH > 6 en el que se encuentran dispersas. Evitará, por tanto, su aglomeración y sedimentación. Para obtener estas características, la capa de protección más externa debe contener una mezcla de dos componentes:

a) un componente hidrófilo gastrosoluble que sea insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa, a un pH > 5,0 y

b) un componente hidrófobo y/o insoluble seleccionado del grupo que consiste en glicéridos, cera, estearato de magnesio, alcohol graso, etilcelulosa, copolímero a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, silicona y ácido esteárico.

El compuesto a) es responsable de la degradación de las micropartículas en el estómago y de ayudar a que las micropartículas permanezcan en suspensión en el medio líquido de pH > 6 en el que se encuentran dispersas.

El compuesto b) es responsable del efecto de barrera líquida desde el medio líquido hasta el núcleo de la partícula. En el sentido de la presente invención, el término "componente hidrófilo" significa cualquier componente que es atraído y tiende a ser disuelto por el agua.

En el sentido de la presente invención, el término "insoluble" significa que se necesitan más de 10000 partes (en volumen) de disolvente para disolver una parte (en peso) del componente.

En el sentido de la presente invención, el término "componente hidrófobo" significa un componente que no tiene afinidad con el agua.

El comportamiento hidrófilo e hidrófobo de una molécula puede caracterizarse por su valor de equilibrio hidrófilolipofílico (HLB). Actualmente medido por el método de Griffin, un valor HLB de 0 corresponde a una molécula completamente lipófila/hidrofóbica, y un valor de 20 corresponde a una molécula completamente hidrofílica/lipófoba. El componente hidrófilo gastrosoluble (a) es, por lo tanto, insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa a un pH > 6, en particular a un pH > 5. Por otro lado, es un componente gastrosoluble, lo que quiere decir que será al menos soluble en un medio gástrico, es decir, a un pH < 6, de manera más ventajosa a un pH < 5,5, en particular a un pH <5.

En el sentido de la presente invención, la expresión "soluble en un entorno gástrico" significa que 10-30 partes (en volumen) del fluido gástrico disolverán una parte (en peso) del ingrediente.

En una realización ventajosa, el componente hidrófilo gastrosoluble es un polímero catiónico sintético o natural, en particular seleccionado del grupo que consiste en polímero catiónico, tal como un polímero a base de metacrilato de dimetilaminometilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, quitosano y quitina. En particular, es un polímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminometilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, más en particular, con una relación metacrilato de dimetilaminometilo/metacrilato de butilo/metacrilato de metilo de 2/1/1 como, por ejemplo, Eudragit E® (por ejemplo, Eudragit® E100, Eudragit® E12,5 y Eudragit® E P0). Tal polímero tiene la siguiente fórmula:

y una masa molecular promedio en peso (Mw) basada en el método SEC de alrededor de 47.000 g/mol.

Eudragit E® es soluble en fluidos acuosos hasta un pH de 5,0. Sin embargo, también es hinchable y permeable por encima de un pH de 5,0, lo que lo hace inadecuado para actuar como barrera en un líquido durante un periodo de tiempo prolongado cuando se utiliza solo en la capa de recubrimiento más externa, como se ilustra en el Ejemplo 1. El componente hidrófobo y/o insoluble (b) se selecciona del grupo que consiste en glicéridos tales como monoestearato de glicerilo o dibehenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol® 888 AT0), cera, estearato de magnesio, alcohol graso, etilcelulosa, un copolímero a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, en particular un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un bajo contenido de éster de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario (la relación molar de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/metacrilato de trimetilamonioetilo es, por ejemplo, de aproximadamente 1:2:0,1, de manera más ventajosa con una masa molar promedio en peso Mw basada en el método SEC de 32.000 g/mol) como Eudragit® RS 100, silicona y ácido esteárico, en particular del grupo que consiste en glicéridos, ácido esteárico y estearato de magnesio, de manera más ventajosa, del grupo que consiste en estearato de magnesio y monoestearato de glicerilo, aún de manera más ventajosa, es monoestearato de glicerilo.

En una realización ventajosa, la relación en peso componente hidrófilo gastrosoluble/componente hidrófobo y/o insoluble en la capa de recubrimiento de protección más externa es de 200/1 a 1/1, en particular de 50/1 a 5/1, de manera más ventajosa de entre 10/1 a 30/1, aún de manera más ventajosa de aproximadamente 20/1.

En otra realización ventajosa, la capa de recubrimiento de protección más externa representa del 8 al 40 %, en particular del 15 al 35 %, más particularmente del 25 al 33 % en peso del peso total de las micropartículas. También pueden preverse porcentajes de capa de recubrimiento superiores al 40 %, pero no son adecuados por razones de procesabilidad (es decir, etapas de fabricación demasiado largas).

En todavía otra realización ventajosa, el porcentaje en peso del componente hidrófobo y/o insoluble respecto al peso total de la mezcla componente gastrosoluble componente hidrófobo y/o insoluble está comprendido entre 1 a 20 %. En otra realización ventajosa, la capa de recubrimiento de protección más externa de la micropartícula según la invención contiene otro excipiente, en particular un lubricante tal como talco.

De manera ventajosa, la micropartícula según la presente invención tiene un diámetro medio D50 en volumen medido por el granulómetro láser Malvern Mastersizer 3000, con la unidad de dispersión seca Aero S (Malvern Instruments, UK) de entre 80 ^m y 2000 ^m, de manera ventajosa de entre 100 ^m y 1000 ^m, de manera más ventajosa de entre 200 ^m y 500 ^m. Estas últimas dimensiones permiten evitar las molestias de palatabilidad y los riesgos de masticación involuntaria de la capa de recubrimiento de protección más externa o de las micropartículas antes de la deglución.

Las micropartículas según la presente invención están destinadas a la administración oral o administración directa en el estómago, en forma de composición farmacéutica líquida, en particular en forma de composición farmacéutica líquida con un pH > 6, de manera ventajosa un pH > 6,5, en particular un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, más particularmente en forma de composición farmacéutica líquida acuosa.

Por tanto, antes de la administración oral o de la administración directa en el estómago, estas micropartículas se añadirán a un medio líquido, en particular un medio líquido con un pH > 6, de manera ventajosa, un pH > 6,5, en particular un pH comprendido entre 6,5 y 7.5. El medio líquido puede ser un medio líquido orgánico o acuoso. De manera ventajosa, es un medio líquido acuoso.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica líquida destinada a la administración oral o administración directa en el estómago que comprende las micropartículas según la presente invención dispersas homogéneamente en un medio líquido con un pH > 6, de manera ventajosa un pH > 6,5, en particular, un pH comprendido entre 6,5 y 7,5. El medio líquido puede ser un medio líquido orgánico o acuoso. De manera ventajosa, es un medio líquido acuoso.

En el sentido de la presente invención, la expresión "distribuido homogéneamente" (o distribución uniforme) significa que la distribución de las micropartículas multicapa de liberación controlada según la presente invención en la primera dosis tomada de la composición farmacéutica líquida según la presente invención y las dosis posteriores hasta la última dosis de dicha composición farmacéutica líquida según la presente invención son similares (es decir, comprendida entre el 85 % y el 115 % de la dosis nominal, de manera ventajosa, entre el 90 y el 110 % de la dosis nominal) .

El medio líquido puede comprender agua como fase líquida. También puede comprender otros componentes además de las micropartículas y el líquido, como conoce el experto en la materia, tales como agentes viscosificantes, agentes osmóticos y/o agentes tamponantes, en particular comprende agentes viscosificantes, agentes osmóticos y agentes tamponantes. También puede comprender otros excipientes conocidos por el experto en la materia como edulcorantes, gomas, derivados celulósicos o acrílicos, agentes tixotrópicos o pseudoplásticos, estabilizantes, conservantes, etc.

De manera ventajosa, el agente viscosificante se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón, ácido hialurónico, pectina, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos. De manera más ventajosa, es PVP o una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica que puede dispersarse fácilmente en medio acuoso, preferiblemente a temperatura ambiente y bajo dispersión suave, en particular, en forma de mezcla atomizada como, por ejemplo, Avicel® RC-951 o Avicel® CL-611. Aún de manera más ventajosa es PVP, en particular en una cantidad del 16 % p/p con respecto al peso total de la composición.

De manera ventajosa, el agente osmótico es un poliol, tal como manitol, sorbitol o xilitol, de manera más ventajosa, es sorbitol, aún de manera más ventajosa en una cantidad del 30 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla. De manera ventajosa, el agente tamponante se selecciona del grupo que consiste en tampón glicina o borato, en particular borato. De manera ventajosa, la concentración de tampón de borato es de 0,01 M. De manera ventajosa, la concentración de tampón de glicina está comprendida entre 0,1 M y 0,2 M, de manera más ventajosa es 0,1 M.

La composición líquida puede ser, por ejemplo, una suspensión, una emulsión, tal como una microemulsión, una dispersión, un gel o una pasta, aún de manera más ventajosa es una suspensión, por ejemplo, una suspensión en un medio acuoso tal como una solución tamponada, un jarabe o un medio oleoso. En particular, la composición líquida tendrá un comportamiento tixotrópico o pseudoplástico.

En una realización ventajosa, el compuesto farmacéuticamente activo contenido en las micropartículas de la composición farmacéutica líquida según la presente invención es químicamente estable durante al menos 1 día cuando se almacena a 4 °C, de manera ventajosa a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C), de manera ventajosa al menos una semana, de manera más ventajosa, al menos 1 mes.

En el sentido de la presente invención, la expresión "compuesto farmacéuticamente activo químicamente estable" significa que la estabilidad fisicoquímica del compuesto farmacéuticamente activo permanece inalterada en la composición farmacéutica líquida según la presente invención durante su almacenamiento (por ejemplo, estructura química, perfil de disolución, cristalinidad/estructura amorfa, actividad farmacológica). Como resultado, el nivel de compuestos farmacéuticamente activos no degradados incorporados en las micropartículas no desciende por debajo del 70 % en peso, preferiblemente no por debajo del 80 %, aún más preferiblemente, no por debajo del 85 % en comparación con el nivel de compuestos farmacéuticamente activos contenidos en las micropartículas correspondientes, antes de su mezcla con el medio líquido.

En otra realización ventajosa, menos del 20 % en peso, de manera ventajosa menos del 10 %, de manera más ventajosa menos del 5 % del compuesto farmacéuticamente activo contenido en las micropartículas se libera en el medio líquido de la composición líquida según la presente invención cuando la composición se almacena durante al menos 1 día a 4 °C, de manera ventajosa a temperatura ambiente, de manera ventajosa, al menos una semana, de manera más ventajosa, al menos 1 mes.

En una realización ventajosa, el compuesto farmacéuticamente activo contenido en las micropartículas de la composición farmacéutica líquida según la presente invención es físicamente estable durante al menos 10 segundos, preferiblemente 20 segundos, aún más preferiblemente 30 segundos, después de la homogeneización por mezcla suave antes de ser tomado por el paciente. En el sentido de la presente invención, la expresión "físicamente estable" significa que las micropartículas permanecen distribuidas de manera uniforme u homogénea por todo el volumen del medio líquido al menos 10 segundos, preferiblemente 20 segundos, incluso más preferiblemente 30 segundos, después de la homogeneización mediante una mezcla suave y evitando la sedimentación, la separación de fases, la aglomeración, la formación de estructuras en capas de micropartículas agregadas y similares.

La presente invención también se refiere a un kit para la preparación de una composición farmacéutica líquida para administración oral o administración directa en el estómago según la presente invención que comprende:

- las micropartículas según la presente invención y

- un medio líquido con un pH > 6, de manera ventajosa, un pH > 6,5, de manera más ventajosa, un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, en particular tal como se ha descrito anteriormente.

Las micropartículas y el medio líquido pueden estar contenidos en recipientes separados y deben mezclarse antes de su uso. Por lo tanto, el kit puede ir acompañado de instrucciones apropiadas para mezclar las partículas con el medio líquido.

En otra realización ventajosa, pueden utilizarse otros excipientes conocidos por el experto en la materia tales como edulcorantes, gomas, derivados celulósicos o acrílicos, agentes tixotrópicos, agentes pseudoplásticos, estabilizantes, conservantes, etc. y en particular un agente tamponante, un agente osmótico y/o un agente viscosificante, de manera ventajosa tal como se ha descrito anteriormente, pueden añadirse a las micropartículas y por lo tanto el kit contiene una mezcla de las micropartículas con estos excipientes y/o agentes viscosificantes y/o tamponantes y/o un agente osmótico y un medio líquido, que debe ser mezclado por el paciente o por una persona competente (por ejemplo, un farmacéutico, enfermero...) antes de la administración o antes del comienzo del tratamiento con el compuesto farmacéuticamente activo.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica sólida destinada a ser reconstituida en forma de composición farmacéutica líquida para administración oral o administración directa en el estómago, comprendiendo dicha composición sólida las micropartículas según la presente invención, opcionalmente mezcladas con un agente viscosificante y/o un agente tamponante y/o un agente osmótico. De manera ventajosa, el agente viscosificante es como se ha descrito anteriormente. De manera más ventajosa, el agente tamponante es como se ha descrito anteriormente. Aún de manera más ventajosa, el agente osmótico es como se ha descrito anteriormente. La composición farmacéutica sólida según la invención puede presentarse en forma de jarabe seco, polvo o granulado o incluso comprimido de rápida dispersión.

En caso de presentarse en forma de polvo o granulado, puede envasarse en sobres.

Para preparar la composición farmacéutica líquida según la invención, simplemente es necesario añadir un medio líquido con un pH > 6, de manera ventajosa un pH > 6,5, en particular un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, a la composición farmacéutica sólida según la invención y mezclarlos, en particular con agitación suave. El medio líquido puede ser como se ha descrito anteriormente o puede ser simplemente agua purificada, agua mineral o agua del grifo. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de una composición líquida para administración oral o administración directa en el estómago según la presente invención que comprende la adición de un líquido con un pH > 6, de manera ventajosa un pH > 6,5, en particular un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, a la composición farmacéutica sólida según la presente invención. A continuación, la composición resultante se mezcla, de manera ventajosa con agitación suave, en particular por parte del paciente o de una persona competente (por ejemplo, un farmacéutico, enfermero...) antes de la administración o antes del comienzo del tratamiento con el compuesto farmacéuticamente activo.

La composición farmacéutica líquida reconstituida así obtenida puede administrarse en una sola dosis (administración única) o en varias dosis (administración crónica).

La composición farmacéutica líquida según la presente invención puede administrarse a un paciente que lo necesite por vía oral o directamente en el estómago mediante cualquier dispositivo de infusión apropiado tal como una sonda nasogástrica o una sonda de gastrostomía o cualquier otro dispositivo adecuado bien conocido por el experto en la materia.

La composición farmacéutica líquida según la presente invención es particularmente apropiada para pacientes pediátricos y geriátricos que tienen dificultades para tragar o masticar composiciones farmacéuticas sólidas; pacientes reacios a tomar composiciones farmacéuticas sólidas por temor a atragantarse; pacientes ancianos o discapacitados que no puedan tragar una dosis diaria de un compuesto farmacéuticamente activo o pacientes con enfermedades mentales sometidos a un régimen institucional que puedan intentar ocultar un comprimido convencional bajo la lengua para evitar su dosis terapéutica diaria.

Si el compuesto farmacéuticamente activo es omeprazol, la composición farmacéutica líquida según la presente invención está destinada a ser utilizada como un fármaco para la prevención y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en particular para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos y humanos. En un sentido más general, puede utilizarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y humanos, incluyendo, por ejemplo, esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, puede utilizarse para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable un efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo, en pacientes en tratamiento con AINE, en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática y en pacientes con gastrinomas. También puede utilizarse en pacientes en situaciones de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia digestiva alta aguda, en el pre y postoperatorio para prevenir la aspiración de ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por estrés. También puede ser útil para la prevención y el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, el asma, la laringitis, el síndrome de Barret, la apnea del sueño, los trastornos del sueño, la psoriasis, además de ser útil para la prevención y el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con las anteriores.

La invención se comprenderá mejor a la vista de la descripción de las figuras y de los ejemplos que se dan con carácter no limitativo.

La Figura 1 representa la evolución de la cantidad de omeprazol (en % en peso), liberado durante una prueba de disolución en medio acuoso (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm), a partir de micropartículas (Formulación 1) tal como se describe en el Ejemplo 1 y de las micropartículas comerciales de referencia que contienen omeprazol (Losec 40 mg de AstraZeneca) dependiendo de las condiciones de pH. Las micropartículas se colocaron en tampón fosfato (pH 7,0) durante 2 horas, luego en medio ácido (pH 1,2) durante 2 horas y finalmente en tampón fosfato pH 6,8 (Ejemplo 1).

La Figura 2 representa el perfil de disolución de la micropartícula (Formulación 2) según la presente invención (Ejemplo 1) utilizando la recomendación de la VIII Edición de la Farmacopea Europea para la forma de dosificación entérica: 2 horas en medio ácido seguido de 45 min en tampón fosfato pH 6,8 (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm) (Ejemplo 1).

La Figura 3 representa la comparación entre 3 micropartículas que contienen omeprazol en suspensión en agua (2 micropartículas según la presente invención: Formulación 3 y Formulación 4 y una micropartícula comercial con recubrimiento entérico: omeprazol Sandoz 40 mg) del omeprazol retenido (dentro de las micropartículas: gránulos) y omeprazol liberado (en el medio acuoso: sobrenadante) después de 7 días de almacenamiento en nevera (4-8 °C) (Ejemplo 3).

La Figura 4 representa la evolución de la cantidad de omeprazol (en % en peso) liberada en el medio acuoso que rodea a las micropartículas (Formulación 3) según la presente invención y las micropartículas comerciales de referencia que contienen omeprazol (0meprazol Sandoz) tras la prueba de disolución de 3 pasos, es decir, paso 1 (de 0 a 4 h; pH 7,0 - condiciones de almacenamiento tipo jarabe), paso 2 (de 4 horas a 6 horas en medio ácido pH 1,2 (condiciones gástricas)) y paso 3 (45 min en tampón fosfato pH 6,8 (condiciones intestinales) (Ejemplo 4).

La Figura 5 representa el perfil reológico (viscosidad (cp) frente a esfuerzo cortante (rpm)) de una solución acuosa que contiene PVP al 16 % p/p sorbitol al 30 % p/p tampón de borato 0,01 M pH 7,4 a temperatura ambiente, 1-2 2.5-5-10-30-40-50-75-100 rpm (Brookfield, EE. UU.).

La Figura 6 representa el perfil de disolución de las micropartículas (Formulación 9) sin la capa externa según la presente invención utilizando la recomendación de la VIII Edición de la Farmacopea Europea para formas de dosificación entérica: 2 horas en medio ácido seguido de 45 min en tampón de fosfato pH 6,8 (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm).

La Figura 7 representa el perfil de disolución de las micropartículas (Formulación 9) sin la capa más externa según la presente invención y el producto de jarabe líquido reconstituido comercializado Syrspend® Sf Alka kit omeprazol de Fagron utilizando la recomendación de la VIII Edición de la Farmacopea Europea para formas de dosificación entérica: 2 horas en medio ácido seguido de 45 min en tampón de fosfato pH 6,8 (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm).

La Figura 8 representa el perfil de disolución del lote de micropartículas recubiertas de cinco capas (Formulación 10) según la presente invención utilizando la recomendación de la VIII Edición de la Farmacopea Europea para formas de dosificación entérica: 2 horas en medio ácido seguido de 45 min en tampón de fosfato pH 6,8 (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm)

La Figura 9 representa los perfiles de disolución de la Formulación 14 (24 % p/p de recubrimiento colónico) y la Formulación 15 (33 % p/p de recubrimiento colónico) de las micropartículas que contienen budesonida con recubrimiento colónico a base de Eudragit® > S100: 2 horas en 750 ml de medio ácido pH 1,2 y 4 horas en 1000 ml de tampón fosfato pH 7,5 (37 °C, método de paleta, 100 rpm)

La Figura 10 representa el perfil de disolución de las micropartículas (Formulación 11) que contienen esomeprazol sin la capa más externa según la presente invención utilizando la recomendación de la VIII Edición de la Farmacopea Europea para formas de dosificación entérica: 2 horas en medio ácido seguido de 45 min en tampón de fosfato pH 6,8 (1 L, 37 °C, método de paleta, 100 rpm).

La Figura 11 representa la distribución del tamaño de partícula de la Formulación 10 utilizando un método de caracterización de tamaño Mastersizer 3000 (Malvern® Instrument, Reino Unido) para muestras secas (presión: 2 bares, vibración: 50 %).

La Figura 12 representa los perfiles de disolución de la Formulación 18 (12 % p/p de recubrimiento de liberación sostenida) y la Formulación 19 (10 % p/p de recubrimiento de liberación sostenida) de las micropartículas que contienen budesonida con recubrimiento de liberación sostenida basado en los tipos Eudragit® RS y Eudragit® RL durante 24 horas en 1000 ml de tampón fosfato pH 7,5 (37 °C, método de paleta, 100 rpm).

Materiales y métodos

Las micropartículas utilizadas como núcleos inertes para las formulaciones recubiertas desarrolladas según las siguientes realizaciones se prepararon a partir de microesferas de celulosa microcristalina denominadas Cellets®, caracterizadas por diferentes distribuciones de tamaño de partícula (d(0,5) medido por difracción láser):

Cellets® 1000: 1000-1400 μm

Cellets® 700: 700-1000 μm

Cellets® 500: 500-710 μm

Cellets® 350: 350-500 μm

Cellets® 200: 200-355 μm

Cellets® 100: 100-200 μm

Cuando se aplica la extrusión por fusión en caliente antes del recubrimiento para incorporar grandes cantidades de un fármaco (por ejemplo, mesalazina), el procedimiento convencional incluye la alimentación del extruido a través de una tolva, la mezcla, el amasado, el flujo a través de una matriz y la extrusión desde la matriz y el posterior procesamiento aguas abajo. Los extruidos se rompían y redondeaban mediante un procedimiento de esferonización previo al secado para obtener el producto final.

El omeprazol crudo se adquirió de Aurobindo Pharma (India), el esomeprazol Mg crudo se adquirió de Minakem (Francia), la budesonida cruda se adquirió de Sterling S.P.A. (Italia), el diclofenaco sódico sin procesar se adquirió de China Meheco Corporation (China), el tenoxicam sin procesar se adquirió de Sifavitor (Italia), tanto el dipropionato de beclometasona como la meselazina sin procesar se adquirieron de Sigma-Aldrich (Reino Unido), la furosemida sin procesar se adquirió de Acef s.p.a. (Italia), el HCl de tamsulosina sin procesar se adquirió de An Therapeutics (India), los polímeros derivados del ácido acrílico formadores de película Eudragit® (por ejemplo, tipos L, E, RS, RL, NE, FS, S) se adquirieron de Evonik (UK) y todos los demás excipientes eran de grado farmacéutico.

Los productos comercializados utilizados como referencias fueron Losec MUPS 40 mg comprimidos gastrorresistentes de Astrazeneca, 0meprazole Sandoz 40 mg cápsulas gastrorresistentes y Syrspend® SF Alka (seco) de Fagron, un polvo predosificado tamponado a pH > 7 para fármacos lábiles a los ácidos para la preparación de suspensiones. Parámetros de recubrimiento

Los recubrimientos se realizaron en un secador de lecho fluidizado a escala de laboratorio: recubridor de lecho fluidizado Aeromatic, GEA (Suiza) y unidad de lecho fluidizado SLFLL-5, LLeal (España).

Brevemente, dependiendo de la naturaleza de las sustancias utilizadas, las soluciones/suspensiones se disolvieron o dispersaron en un disolvente. Las soluciones/suspensiones se prepararon con un homogeneizador de alto cizallamiento Ultra-Turrax®. Las soluciones/dispersiones se agitaron magnéticamente de forma continua para evitar la sedimentación de partículas insolubles durante el procedimiento. Se introdujeron entre 500 y 1500 g de Cellets® (tipo especificado en los ejemplos) dentro del aparato de lecho fluidizado. La temperatura del aire de secado se fijó en 40 45 °C y 50-65 °C para soluciones/dispersiones orgánicas y acuosas, respectivamente. La presión del aire osciló entre 0,5 y 3,0 bares. El flujo de aire de secado se fijó para obtener un movimiento óptimo de las micropartículas y la velocidad de flujo osciló entre 5 y 50 g/min.

Procedimiento de cuantificación después del recubrimiento.

Se molió aproximadamente 1 g de micropartículas y se introdujo una cantidad exacta de aproximadamente 55 mg en un matraz con 200 ml de tampón fosfato 0,2 M, pH 6,8. Después de 20 minutos de sonicación, el volumen se llevó a 200 ml. Se extrajeron 10 ml de cada muestra y se colocaron en un tubo falcon que contenía 2 ml de Na0H 0,25 N. Tras mezclar, las suspensiones finales se filtraron utilizando filtros Millipore de 0,45 μm. Se colocó un pequeño volumen de cada solución filtrada en viales y se cargó en el sistema de HPLC. Las pruebas se realizaron por quintuplicado.

Cuando se utilizaba otro fármaco distinto del omeprazol, el uso de Na0H 0,25 N no era relevante.

Liberación de omeprazol en jarabe

En general, se dispersó una cantidad fija de micropartículas recubiertas de omeprazol en un matraz de 100 ml que contenía agua purificada y se almacenó a 5 °C. Sin embargo, en el Ejemplo 2 solo se dispersaron 100 mg en el matraz de 100 ml que contenía agua purificada. Transcurrido el tiempo requerido especificado en los ejemplos, se cuantificó la cantidad de omeprazol por HPLC tanto en solución (evaluación de su liberación en el sobrenadante) como dentro de las micropartículas (evaluación de su capacidad de retención en la forma de dosificación) triturando las microesferas recubiertas en suspensión con un UltraTurrax® dentro del jarabe.

Prueba de disolución

Se colocó el volumen indicado del medio de disolución (± 1 l) en cada recipiente del aparato 2, 100 rpm, n=3 (Distek dissolution system 2100C, Malvern instrument, Reino Unido). El medio de disolución se equilibró a 37 °C y se colocó la cantidad adecuada de micropartículas en cada recipiente. Para el omeprazol y otros posibles fármacos sensibles a la luz, los recipientes se protegieron de la luz durante toda la prueba. A las horas especificadas se tomaron 10 ml de cada muestra (omeprazol, esomeprazol), se diluyeron con 2 ml de Na0H 0,25 N. Las soluciones finales se filtraron utilizando filtros Millipore de 0,45 μm. Se introdujo un pequeño volumen de cada solución filtrada en viales y se cargó en el sistema de HPLC para evaluar la liberación del fármaco. Las muestras se filtraron inmediatamente después de la toma de muestras con un filtro de 0,45 μm. El medio utilizado para la prueba de disolución fue un tampón preparado con:

Para la fase ácida, el tampón descrito anteriormente se llevó a pH 1,2 gracias a la adición de HCl 1N. Las muestras de micropartículas permanecieron en este medio durante 2 horas. Para la fase de tampón, el mismo tampón se llevó a pH 6,8 (liberación entérica) o pH 7,5 (liberación colónica y sostenida) mediante la adición de Na0H 8N. Las muestras de micropartículas se mantuvieron en este medio durante 45 minutos para la liberación entérica, 4 horas para la liberación colónica y 24 horas para la liberación sostenida. Al final de la prueba de disolución, se cuantificó la cantidad de compuesto farmacéuticamente activo no liberado. Cuando fue necesario, las micropartículas se dispersaron previamente en tampón fosfato pH 7,0 durante 2 horas antes de introducirlas en medio ácido.

Análisis termogravimétrico

Se realizó un análisis TGA para evaluar el disolvente residual en el lote final de micropartículas. Para ello se utilizó un equipo TGA. Q500 Hig. Res. (TA Instruments, EE. UU.). Se realizaron series (~10 mg de muestra) con bandejas de platino de 25 °C a 200 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min a alta resolución. El nivel de humedad se determinó por la pérdida de peso obtenida entre 25 °C y 160 °C.

Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

El sistema HPLC constaba de un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (tecnologías Agilent), equipado con una sola bomba, un muestreador automático y un detector UV de matriz de diodos.

Para la cuantificación tanto de omeprazol como de esomeprazol Mg, la columna fue Nucleosil C8125 mm x 4,6 mm (5 μm) Lote n.°: 21007023 (Macherey-Nagel). La fase móvil fue un tampón acetato de amonio 0,05 M pH 7,6 y la fase de dilución fue un tampón fosfato 0,2 M pH 6,8. La longitud de onda se fijó en 305 nm; el caudal en 1 ml/min; la temperatura en 25 °C; el volumen inyectado en 20 μl y el tiempo de ejecución en 20 min. El procedimiento fue validado utilizando soluciones estándar de ambos fármacos.

Para la cuantificación de los epímeros A y B de budesonida, la columna fue Purospher RP18e 55 x 4 mm (3 μm) (Merck); la fase móvil fue una mezcla de tampón fosfato pH 5,2/acetonitrilo 68:32; la longitud de onda se fijó en 225 nm; el caudal en 1,5 ml/min; la temperatura en 30 °C; el volumen inyectado en 50 μl y el tiempo de ejecución en 10 min.

Cuando no se especificó, la cuantificación de los fármacos descritos se realizó utilizando métodos validados de la VIII Edición de la Farmacopea Europea.

Ejemplo Comparativo 1: desarrollo de micropartículas recubierta de 5 capas

Se vertieron 500 g de Cellets® 1000 en el aparato de lecho fluidizado.

La primera capa contiene omeprazol como fármaco modelo (el compuesto farmacéuticamente activo según la invención), palmitato de ascorbilo como agente antioxidante, PVP como aglutinante, talco como agente de carga. Los materiales se dispersaron en etanol. Por lo tanto, los Cellets® recubiertos con la primera capa corresponden al núcleo que comprende el compuesto farmacéuticamente activo según la invención.

La segunda capa estaba destinada a separar el fármaco del polímero de película Eudragit® tipo L. Contenía PVP como polímero tanto aislante como aglutinante, dióxido de titanio como agente opacificante y talco como agente de carga. Los materiales se dispersaron en etanol. Esta segunda capa corresponde a la capa intermedia de protección según la invención.

La tercera capa es una capa efectiva que proporciona las características de liberación final del producto: es la capa intermedia de recubrimiento de liberación controlada según la invención. La dispersión acuosa contenía Eudragit® L30D55 como polímero formador de película entérica, citrato de acetiltrietilo (ATEC) como plastificante, polisorbato 80 como agente tensioactivo, silicona como agente antiespumante y talco como agente de carga. La cuarta estaba destinada a separar entre sí los dos derivados del ácido acrílico, Eudragit® tipo L y tipo E. La solución etanólica contenía PVP como agente aislante y como agente de carga. La cuarta capa correspondía a otra capa intermedia de recubrimiento de protección según la presente invención. La capa más externa contenía Eudragit® E100 como polímero formador de película gastrosoluble, silicona como agente antiespumante y talco como agente de carga. La composición de las capas de micropartículas (Formulación 1) se muestra en la siguiente Tabla 1.1.

T l 1 .1 m i i n l F rm l i n 1

El procedimiento de preparación (recubrimiento del núcleo y de las capas subsiguientes) es el descrito anteriormente en la sección Parámetros de recubrimiento de Materiales y métodos.

Los estudios de disolución utilizando el método de prueba de disolución indicado anteriormente en Materiales y métodos mostraron que el recubrimiento más externo era estable durante 2 horas en tampón fosfato pH 7,0 (Figura 1). De hecho, se demostró que el nuevo sistema recubierto de 5 capas desarrollado era capaz de evitar la liberación prematura de omeprazol durante 2 horas en un tampón de pH 7,0. Esto indica que la capa más externa actuó como barrera. Posteriormente el omeprazol no se liberó en el medio ácido durante 2 horas. El recubrimiento entérico resistió a pH inferiores a 6,0. Por último, el fármaco se liberó de forma eficaz en tampón de pH 6,8 a medida que se disolvía el recubrimiento entérico. En contraste, el producto comercializado 0meprazol (Losec 40 mg) liberó el omeprazol que ya estaba parcialmente degradado en condiciones ácidas.

Sin embargo, las micropartículas no eran estables cuando se almacenaban a 4 °C. En efecto, se dispersaron 5 g de la Formulación 1 en 100 ml de agua durante 1 día. La liberación de omeprazol se cuantificó por HPLC según el método indicado anteriormente en Materiales y métodos. Se observó que las micropartículas recubiertas no eran estables cuando se colocaban tanto en el frigorífico (4 °C) como a temperatura ambiente. La capa más externa consistía en Eudragit® E rápidamente hinchado, lo que hizo que las micropartículas se volvieran porosas. Por tanto, se liberó más del 60 % del omeprazol en el medio externo.

Por lo tanto, el uso de solo componentes hidrófilos gastrosolubles en la capa más externa no es suficiente para obtener las características requeridas: de hecho, incluso si el perfil de disolución parece satisfactorio, las micropartículas no son estables durante el almacenamiento a 4 °C en el medio acuoso.

Para resolver estos problemas, se añadió estearato de magnesio en la Formulación 2 de la capa de recubrimiento más externa (Tabla 1.2).

Tabla 1.2: Com osición de la Formulación 2

Sorprendentemente, cuando se dispersaron 5 g de la Formulación 2 en 100 ml de agua durante 3 días según el procedimiento indicado anteriormente en la sección Liberación de omeprazol en agua de Materiales y métodos, se observó que las microesferas recubiertas parecían estables cuando se colocaban tanto en el frigorífico (4 °C) como a temperatura ambiente. De hecho, parecía evitarse el hinchamiento de Eudragit® E. Más sorprendentemente, la adición de estearato de magnesio no modificó el perfil de disolución de las micropartículas (Figura 2) cuando se utilizó la prueba de disolución descrita anteriormente en Materiales y métodos. De hecho, como se muestra en esta figura, las micropartículas recubiertas de 5 capas fueron capaces de evitar la liberación de omeprazol en medio ácido. Posteriormente, la cantidad total del fármaco se liberó en 45 minutos en tampón de fosfato pH 6,8.

Por lo tanto, para aumentar la estabilidad de las microesferas de recubrimiento durante el almacenamiento, se decidió optimizar el quinto recubrimiento combinando el polímero formador de película gastrosoluble Eudragit® E con un agente hidrófobo como el estearato de magnesio.

Ejemplo 2: Composiciones adecuadas para la preparación de la capa más externa según la invención Para probar las propiedades de barrera de las composiciones de capas más externas se prepararon micropartículas que contenían omeprazol sobre las que se habían depositado diferentes composiciones que comprendían polímeros gastrosolubles y agentes hidrófobos.

Las micropartículas se prepararon de la siguiente manera: en un primer paso se vertieron 500 g de Cellets® 1000 (gránulos de celulosa microcristalina) en un recubridor de lecho fluidizado (Aeromatic, STREA-1™; escala de laboratorio) y se pulverizó una solución/suspensión que contenía omeprazol, PVP, palmitato de ascorbilo en etanol con una bomba peristáltica a un flujo de 8 g/min. Posteriormente, la capa más externa se depositó mediante pulverización de una solución que comprendía una composición de Eudragit® E (el polímero policatiónico gastrosoluble (a) según la invención) con etilcelulosa, Eudragit® RS, ácido esteárico, Compritol® 888 AT0, estearato de magnesio o GMS (monoestearato de glicerilo) como componente hidrófobo y/o insoluble (b) según la invención.

La Tabla 2.1 proporciona la composición de las micropartículas que contienen omeprazol antes del recubrimiento con la capa más externa.

T l 2.1

La Tabla 2.2 proporciona la composición de la capa más externa depositada sobre las micropartículas que contienen omeprazol.

Tabla 2.2

Las micropartículas se caracterizaron como sigue:

y Omeprazol liberado y no liberado después de 3 días de almacenamiento a 5 °C

Se determinó la cantidad de omeprazol no liberado/liberado para cada uno de los 10 lotes:

Para medir la cantidad de omeprazol liberado de las micropartículas multicapa dentro de la solución acuosa, se dispersaron 100 mg de los lotes 1-10 en 100 ml de agua purificada y se almacenaron a 5 °C. Con un intervalo de 24 horas, se extrajeron 10 ml de una muestra filtrada y se introdujeron en un tubo falcon que contenía 2 ml de Na0H 0,25 N. Después de mezclar, las soluciones se filtraron (filtros Millipore de 0,45 μm) y se sometieron a cuantificación por HPLC de omeprazol. Las cantidades de omeprazol liberado después de 3 días de almacenamiento se indican en la Tabla 2.3.

La cantidad no liberada de omeprazol después de 3 días de almacenamiento a 5 °C se indica en la Tabla 2.3.

y Evolución del pH del medio acuoso circundante con el almacenamiento

Como forma sencilla de evaluar la posible solubilización de la capa más externa debido a cambios en el pH, se midió el pH a intervalos regulares durante el almacenamiento a 5 °C. Los valores de pH del medio acuoso que rodea las micropartículas de los 10 lotes después de 3 días de almacenamiento a 5 °C se indican en la Tabla 2.3.

Tabla 2.3: Niveles de omeprazol liberado y no liberado después de 3 días de almacenamiento de las micropartículas según la invención obtenidas recubriendo las micropartículas de la Tabla 2.1 con las capas más externas (lotes 1 a 10) d l T l 2.2. v l r H l l i n í lm n mi n ° .

Conclusión:

Todas las mezclas ensayadas de Eudragit® E (polímero catiónico) con compuestos hidrófobos (como etilcelulosa, ácido esteárico, compritol®888 AT0, estearato de Mg y monoestearato de glicerilo) confieren propiedades de barrera al agua a las micropartículas según la presente invención. Los mejores resultados se obtuvieron con ácido esteárico, monoestearato de glicerilo y estearato de Mg (menor cantidad de fármaco en el medio acuoso y mayor cantidad de fármaco en el interior de los Cellets®). Dado que el ácido esteárico no es fácil de manipular, el monoestearato de glicerilo y el estearato de Mg son las mejores opciones como componentes hidrófobos (b) de la capa de protección más externa. En particular, el monoestearato de glicerilo (GMS) es la opción preferida, ya que los resultados muestran una liberación de omeprazol en agua inferior al 0,5 % en peso.

Ejemplo 3: Micropartículas multicapa que contienen omeprazol con la capa más externa comprendiendo GMS y Eudragit®E (Formulación 3 y Formulación 4)

Se prepararon dos lotes de micropartículas multicapa que contenían omeprazol y estaban recubiertas con una capa externa que comprendía tanto Eudragit® E como ^gM^ssegún la presente invención (Formulación 3 y Formulación 4). Las muestras se diferencian por la presencia, en la muestra de la Formulación 4, de una capa adicional de etilcelulosa depositada directamente sobre la superficie de los pellets de celulosa microcristalina (Cellets®) para contribuir aún más a limitar la difusión de agua desde el medio acuoso circundante hasta el núcleo de las micropartículas.

Preparación:

La preparación del núcleo y de la capa n.° 1 de la Formulación 3 fue idéntica a la preparación del núcleo y de la primera capa según el Ejemplo 2, tal como se describe en los Parámetros de recubrimiento de Materiales y métodos. En efecto, se introdujeron 500 g de Cellets® 1000 dentro del aparato de lecho fluidizado (Aeromatic, Suiza). Los parámetros de recubrimiento se describen en la sección de Materiales y métodos.

La composición de la Formulación 3 se muestra en la Tabla 3.1

La composición de la Formulación 4 se muestra en la Tabla 3.2.

 La retención de omeprazol no degradado dentro de las micropartículas según la presente invención de la Formulación 3 y la Formulación 4 después de 8 días de almacenamiento en agua purificada a 5 °C se comparó con la retención de omeprazol, en las mismas condiciones, dentro de unidades comerciales de omeprazol con recubrimiento entérico (es decir, las micropartículas de microesferas comerciales de omeprazol 0meprazol-Sandoz 40 mg). Estas últimas micropartículas están diseñadas para disolverse en el elevado pH del intestino delgado, liberando omeprazol para su absorción, pero permanecen inalteradas en el entorno de pH ácido del estómago. La capa externa de recubrimiento entérico de tales micropartículas comerciales es, por lo tanto, incapaz de conferir capacidades de barrera al agua si dichas micropartículas comerciales se almacenan en agua, ni siquiera durante breves periodos de tiempo.

La liberación de omeprazol en agua se cuantificó por HPLC utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la sección Liberación de omeprazol en agua de Materiales y métodos.

Así, se dispersaron 5 g de cada una de las 3 muestras en un volumen de 100 ml de agua purificada y se almacenaron a 5 °C. Después de 8 días de almacenamiento, el omeprazol se midió por HPLC (i) en el medio acuoso y (ii) dentro de la micropartícula.

Los resultados se muestran en la Figura 3.

En comparación con las micropartículas comerciales (sin la capa más externa de la invención que comprende Eudragit® E y GMS), el nivel de omeprazol no liberado en ambas muestras de la Formulación 3 y la Formulación 4 según la presente invención después de 8 días de almacenamiento en agua (5 °C) aumentó de aproximadamente 35 % (muestra comercial) a 73 % y 85 %, respectivamente. Por lo tanto, la mayor cantidad de omeprazol ya liberado en el medio acuoso se obtuvo con omeprazol Sandoz®, en el que no puede evitarse la liberación prematura del fármaco durante el almacenamiento. Por el contrario, tanto la Formulación 3 como la Formulación 4 pudieron disminuir la liberación de omeprazol durante el almacenamiento. Como resultado, la cantidad de omeprazol que quedaba dentro de las formas de dosificación era mayor en las micropartículas según la presente invención que en las micropartículas comerciales que contenían omeprazol.

El aumento del 73 % (Formulación 3) al 85 % (Formulación 4) muestra el efecto de la capa adicional opcional de etilcelulosa depositada sobre Cellets® que refuerza el papel de la capa más externa para aumentar el nivel de omeprazol no degradado dentro de las micropartículas.

Se realizaron pruebas de disolución de la Formulación 3 según la presente invención y las micropartículas comerciales que contienen omeprazol (0meprazol-Sandoz 40 mg) para comparar la cantidad de omeprazol liberado después de 3 pasos consecutivos:

- paso 1 - 4 horas de almacenamiento a 37 °C en agua purificada (50 rpm; 750 ml que contienen 650 mg de micropartículas). El paso 1 imita las condiciones de almacenamiento de las micropartículas en condiciones similares a las de un jarabe con pH neutro. En comparación con el Ejemplo 3, el almacenamiento se llevó a cabo durante un periodo de tiempo más breve (4 horas) pero a una temperatura más elevada (37 °C) para simular condiciones de vida útil acelerada;

- paso 2 -2 horas de almacenamiento a 37 °C en una solución acuosa ácida (pH 1,2, HCl 0,1 N; 100 rpm; 1000 ml que contienen las micropartículas de 650 mg del paso 1. El paso 2 imita el entorno gástrico;

- paso 3 - 45 minutos de almacenamiento a 37 °C en una solución acuosa neutra (pH 6,8; tampón fosfato 0,05 M;

100 rpm; 1000 ml conteniendo las mismas micropartículas de 650 mg del paso 2). El paso 3 imita las condiciones de la fase de liberación intestinal del fármaco (las recomendaciones clásicas establecen que no menos del 75 % del omeprazol debe liberarse en estas condiciones).

Al final de cada uno de los pasos 1,2 y 3 se extrajo un volumen de 10 ml de la solución acuosa diluida con 2 ml de Na0H 0,25N. La cantidad de omeprazol se midió por HPLC. Cada dosificación se realizó por triplicado.

La Figura 4 muestra que el omeprazol ya se libera parcialmente después de 4 horas en tampón pH 7,0 a medida que se disuelve el recubrimiento entérico de omeprazol Sandoz®. En condiciones gástricas, el fármaco se degrada. Por tanto, en condiciones entéricas (tampón fosfato 6,8), la cantidad de omeprazol que permanece en el medio acuoso solo alcanza el 31 %. Por el contrario, no se libera omeprazol durante los pasos 1 y 2 con las micropartículas de la Formulación 3 según la presente invención. Por lo tanto, en condiciones intestinales, la cantidad total del fármaco se libera adecuadamente.

Así, en comparación con las micropartículas comerciales que contienen omeprazol, las micropartículas multicapa recubiertas con la capa más externa que comprende Eudragit E y GMS según la presente invención (Formulación 3) permiten suprimir la liberación de omeprazol desde la parte interna de las micropartículas al medio acuoso durante su almacenamiento a 37 °C durante 4 horas. Estas condiciones imitan periodos más largos de tiempo de almacenamiento de dichas micropartículas en condiciones similares a las de un jarabe almacenado a temperatura ambiente o a 4-5 °C. El comportamiento de las mismas micropartículas (después de su almacenamiento de 4 horas en agua a 37 °C) cuando se ponen en condiciones ácidas durante 2 horas (entorno gástrico) es el mismo en comparación con las micropartículas comerciales que contienen omeprazol, lo que significa que las micropartículas de la invención soportan las condiciones ácidas restaurando la gastrorresistencia de los gránulos gastrorresistentes de última generación. Cuando las mismas micropartículas se encuentran con las condiciones intestinales de pH neutro, se libera la cantidad esperada de omeprazol (no menos del 75 %) en 45 minutos.

Ejemplo 4: uso de una mezcla de AVICEL®RC-591 y S0RBIT0L como agente viscosificante en una composición farmacéutica líquida según la presente invención

Se preparó una composición farmacéutica líquida según la presente invención utilizando las micropartículas (Formulación 3) según la invención tal como se describe en el Ejemplo 3 que se suspendieron en agua utilizando diferentes agentes viscosificantes aprobados por la FDA para uso oral. Estos incluían; PVP de 1 a 20 % p/p; Avicel® RC-951 de 1 a 4 % p/p; utilizados en combinación con sorbitol en un intervalo de 10 a 60 % p/p como agente osmótico. El objetivo era seleccionar el mejor agente viscosificante, en combinación con un agente osmótico, fácil de dispersar, para obtener un sistema acuoso final con la viscosidad adecuada.

Se introdujo 1 g de Cellets® 350 neutro en un cilindro de 100 ml lleno de una solución acuosa viscosa que contenía los agentes viscosificantes en combinación con sorbitol. Después de la dispersión por agitación manual, se evaluó el tiempo de sedimentación. Las dos siguientes mezclas permitieron conservar la estabilidad durante más de 30 segundos:

- PVP 16% p/p sorbitol 30% p/p

- Avicel® RC-9512 % p/p+ sorbitol 30 % p/p

Incluso se obtuvieron datos similares con el uso de Cellets® 200 en lugar de Cellets® 350 con una estabilidad conservada más allá de 60 segundos.

Posteriormente, se dispersaron 5 g de micropartículas (Formulación 3) en un matraz de 100 ml que contenía un sistema acuoso viscoso preseleccionado y se colocaron a 4 °C. Después de una semana, los dos sistemas acuosos compuestos por PVP 16 % p/p sorbitol 30 % p/p y Avicel® RC-951 30 % p/p de sorbitol permitieron estabilizar las micropartículas recubiertas. De hecho, no apareció un color púrpura intenso correspondiente a la degradación del omeprazol.

Ejemplo 5: uso de agentes tamponantes en la composición farmacéutica líquida según la presente invención Se dispersaron 5 g de micropartículas de omeprazol (Formulación 3) según la presente invención tal como se describe en el Ejemplo 3 en un matraz de 100 ml que contenía un tampón y se almacenaron a 4 °C. Los tampones seleccionados no estaban preparados con una sal de fosfato debido a su interacción con Eudragit® E.

Los tampones seleccionados tenían un intervalo de pH comprendido entre 6,5 y 7,5.

Al cabo de una semana se cuantificó la cantidad de omeprazol tanto en la solución (evaluación de su liberación) como en el interior de las micropartículas recubiertas (evaluación de su capacidad de retención en la forma farmacéutica).

Los tampones probados son:

- Borato (0,1 M, 0,05 M, 0,01 M)

- Glicina (0,2 M, 0,1 M).

También se analizó una muestra en agua como referencia.

La siguiente Tabla 5.1 muestra los resultados obtenidos en términos de porcentaje de omeprazol por cantidades en peso liberadas en el matraz y retenidas en el interior de las micropartículas (Formulación 3) después de 7 días a 4 °C en tampones o en agua del grifo.

Tabla 5.1:

continuación

Durante el experimento, se determinaron los valores de pH. En efecto, los compuestos presentes en las diferentes formulaciones pueden alterar el pH del medio en el matraz, lo que puede afectar a la resistencia de Eudragit® E como barrera y, en consecuencia, a la liberación de omeprazol.

La siguiente Tabla 5.2 muestra los valores de pH de diferentes composiciones farmacéuticas líquidas según la invención que contienen diferentes tampones o solo agua antes del almacenamiento y después de 7 días de almacenamiento a 5 °C.

Tabla 5.2:

La prueba muestra que los tampones pueden mantener estable el pH de la composición farmacéutica líquida según la presente invención.

El tampón más adecuado según la cantidad de omeprazol que aún quedaba dentro de las micropartículas después de una semana a 4 °C parecía ser el tampón de borato 0,01 M.

Posteriormente, para evaluar la cantidad de omeprazol que aún quedaba dentro de las micropartículas recubiertas, se dispersaron 5 g de micropartículas (Formulación 3) en un matraz de 100 ml que contenía una solución acuosa que contenía PVP al 16 % p/p o Avicel® RC-951 sorbitol al 30 % p/p tampón de borato 0,01 M pH 7,4. Después de una semana, se retuvo el 86 % p/p y el 72 % p/p de omeprazol en las micropartículas (Formulación 3) cuando se dispersaron en un medio acuoso que contenía PVP y Avicel® RC-951 como agentes viscosificantes, respectivamente. Después de dos semanas, se retuvo el 80 % p/p y solo el 34 % p/p de omeprazol en las micropartículas (Formulación 3) cuando se dispersaron en un medio acuoso que contenía PVP y Avicel® RC-951 como agentes viscosificantes, respectivamente.

Así, la evaluación reológica (Figura 5) de una solución acuosa que contenía PVP al 16 % p/p sorbitol al 30 % p/p tampón de borato 0,01 M pH 7,4 se realizó a temperatura ambiente con un reómetro Brookfield. Se observó que el sistema se caracterizaba por un comportamiento pseudoplástico. En efecto, la viscosidad disminuyó rápidamente a los valores más bajos de esfuerzo cortante (1-2,5 rpm). Esto significa que el jarabe presentaba propiedades reológicas adecuadas para ser administrado, ya que parecía fluir correctamente después de un esfuerzo de cortante bajo (por ejemplo, agitación manual antes de la administración).

Ejemplo 6: Uso de agentes alcalinos en un primer recubrimiento que contiene el compuesto farmacéuticamente activo (capa activa) para aumentar la estabilidad del compuesto farmacéuticamente activo lábil al medio ácido mientras se reduce el diámetro medio de las micropartículas

Cuando el diámetro medio D50 en volumen (medido con granulómetro láser Malvern Mastersizer® 3000) de las micropartículas se redujo de 1000 a 500 μm, el tiempo de proceso se incrementó para alcanzar una cantidad similar de omeprazol debido al aumento de la relación superficie/volumen del núcleo (por ejemplo, microesferas Cellets®). Por lo tanto, el omeprazol (el compuesto farmacéuticamente activo lábil en medio ácido), que está sujeto a inestabilidades ambientales como la luz y el oxígeno, puede degradarse más fácilmente durante el recubrimiento. Este problema puede observarse visualmente por la modificación de la coloración de blanco a marrón de la dispersión que contiene el compuesto farmacéuticamente activo lábil en ácido utilizado para obtener la primera capa de recubrimiento 1 (es decir, la capa activa) sobre el gránulo durante la preparación del núcleo de la micropartícula Por lo tanto, las micropartículas recubiertas también se tiñen de marrón, cuya intensidad de color depende de la velocidad de degradación del fármaco de marrón claro a marrón oscuro.

La influencia de los aditivos alcalinos (por ejemplo, hidrogenofosfato disódico dihidrato) en la capa activa sobre la estabilidad del omeprazol durante el primer recubrimiento se evaluó con Cellets® 500 (Tabla 6.1). T l .1: m i i n l F rm l i n l F rm l i n

Para preservar un tiempo similar del procedimiento, la cantidad de recubrimiento se mantuvo constante alrededor del 15 % (p/p). Se observó que, cuando no se añadía ningún aditivo alcalino (hidrogenofosfato disódico dihidrato: 2Na HP04.2H₂0) en la formulación de la capa activa, el rendimiento del proceso solo alcanzaba el 73 %. La adición de hidrogenofosfato disódico dihidrato (aditivo alcalino) estabilizó el omeprazol durante el proceso. En una relación compuesto farmacéuticamente activo/aditivo alcalino de 8,7, el rendimiento del proceso se incrementó al 82 %. Posteriormente, se aplicó una formulación similar de la capa activa a micropartículas caracterizadas por un diámetro medio D5ode 263 μm en volumen (medido con granulómetro láser Malvern Mastersizer® 3000) (Cellets® 200) (Tabla 6.2).

Tabla 6.2: Composición de la Formulación 7

La cuantificación tras la capa activa ha mostrado un rendimiento similar al obtenido con Cellets® 500 (Formulación 6) ya que el porcentaje de omeprazol no degradado alcanzó el 85 %.

Además, la adición de agua junto con etanol durante la preparación de la capa activa demostró que la solubilización del aditivo alcalino aumentaba la estabilidad del omeprazol durante el proceso. De hecho, utilizando una proporción de agua/etanol de 3/1 similar a la de la Formulación 7 (Formulación 8), la cantidad de compuesto farmacéuticamente activo no degradado tras el recubrimiento de la capa activa alcanzó el 93 %.

Ejemplo 7: Composiciones adecuadas para obtener una gastrorresistencia adecuada según la invención sin la capa de recubrimiento de protección más externa

La justificación de la liberación retardada de las micropartículas según la presente invención, y más concretamente de la capa de liberación con recubrimiento entérico, puede ser la protección de la mucosa gástrica, la protección del compuesto farmacéuticamente activo contra los efectos del medio gástrico ácido o la liberación prevista del compuesto farmacéuticamente activo en un segmento predefinido del tracto gastrointestinal para un tratamiento localizado.

De este modo, las directrices de la 8a Edición de la Farmacopea Europea para productos entéricos recomiendan que se incluyan al menos dos puntos en esta especificación sobre la disolución in vitro de productos gastrorresistentes: un punto de tiempo temprano para excluir la liberación en el medio ácido (menos del 10 % disuelto después de 2 horas) y otro para garantizar que la mayor parte de la sustancia activa (80 %) se ha liberado en un medio (casi) neutro.

Las dos proporciones aditivo alcalino/omeprazol y disolvente: agua/etanol se fijaron en 30,5 y 3,0, respectivamente, en la capa de recubrimiento activo para obtener una mejor estabilidad del compuesto farmacéuticamente activo tanto durante el proceso de recubrimiento como durante la prueba de disolución en medio ácido. Las cantidades del primer (capa activa) y del segundo recubrimiento (capa de protección intermedia) se fijaron en 35,0 % y 4,85 % p/p, respectivamente. Además, el rendimiento del proceso se mantuvo por encima del 90 %.

T l 7.1: m i i n l F rm l i n

Según la presente invención, el porcentaje de la tercera capa de al menos el 30 % y más concretamente de aproximadamente el 35 % (p/p) cumple las recomendaciones tanto de la Farmacopea Europea como de la Farmacopea de Estados Unidos para productos con recubrimiento entérico (Figura 6). En efecto, el porcentaje de omeprazol liberado en tampón fosfato pH 6,8 fue superior al 80 % (p/p) y alcanzó el 93 % (p/p). Estos resultados implican que la disolución de la tercera capa se completó al cabo de 45 min, lo que es particularmente sorprendente con tal porcentaje de recubrimiento entérico.

El uso de un agente alcalino puede evitarse si se utiliza esomeprazol magnésico en lugar de omeprazol. Así, puede evitarse el uso de agua en la composición de la dispersión de recubrimiento, que se añade para disolver el agente alcalino.

T l 7.2: m i i n l F rm l i n 11

Como se observó con el omeprazol, el rendimiento del procedimiento fue superior al 90 % p/p a pesar de la ausencia de agente alcalino. Después de 2 horas en medio ácido a pH 1,2, la liberación de esomeprazol Mg alcanzó el 2 % p/p, lo que está por debajo de las directrices recomendadas por la Farmacopea Europea (8a Edición) para productos entéricos. Después de 45 min en tampón fosfato a pH 6,8, tras la disolución de la capa de recubrimiento entérico, el fármaco se liberó en el medio de disolución (Figura 10).

Ejemplo 8: Evaluación de la gastrorresistencia de micropartículas recubiertas de 3 capas sin la capa más externa según la invención en comparación con el producto comercial comercializado por Fargon

El producto Syrspend® SF Alka, comercializado por Fagron, se describe como una mezcla de polvos lista para usar que se reconstituye para obtener una suspensión neutra adecuada para fármacos inestables a pH ácido. Se precisa que Syrspend® SF Alka fue diseñado para pacientes pediátricos y geriátricos que tienen dificultades para tragar o masticar composiciones farmacéuticas sólidas. En consecuencia, dicha preparación se describe como una alternativa a los productos convencionales en forma sólida que contienen omeprazol.

Tanto las micropartículas recubiertas de 3 capas (Formulación 9) según la invención como el producto comercializado Syrspend® SF Alka se evaluaron según las directrices de la 8a Edición de la Farmacopea Europea para pruebas de disolución in vitro de productos con recubrimiento entérico. Ambos productos se introdujeron en medio ácido a pH 1,2 durante 2 horas seguido de 45 min en tampón fosfato a pH 6,8 (Figura 7).

En Syrspend® SF Alka, el omeprazol solo se dispersa en dispersión alcalina sin ningún tipo de protección física. Por lo tanto, el fármaco se degradó en medio ácido pH 1,2 en 2 horas y no se encontró omeprazol no degradado en tampón fosfato pH 6,8. Por el contrario, la formulación 9 conservó la estabilidad del omeprazol en medio ácido pH 1,2 durante 2 horas y el 90 % del fármaco se liberó en tampón fosfato pH 6,8 después de 45 min, según recomiendan las directrices de la 8a Edición de la Farmacopea Europea para pruebas de disolución in vitro de productos con recubrimiento entérico.

Ejemplo 9: Evaluación de la eficacia de las micropartículas recubiertas de 5 capas (Cellets®200) según la presente invención

Habiéndose optimizado tanto las composiciones cualitativas y cuantitativas como el porcentaje de la tercera capa para cumplir las recomendaciones tanto de la Farmacopea Europea como de la Farmacopea de Estados Unidos. para productos con recubrimiento entérico que utilizan Cellets® 200, se evaluó a continuación la eficacia de las micropartículas recubiertas de 5 capas según la invención.

Los porcentajes de la tercera y la quinta capas alcanzaron el 34 % (p/p) y el 30 % (p/p), respectivamente (Tabla 9.1). Se agregó óxido de aluminio para evitar problemas de adherencia durante el proceso de recubrimiento.

Tabla 9.1: Com osición de la Formulación 10

La cuantificación al final del proceso (después de la quinta capa) mostró un porcentaje de omeprazol no degradado del 92 %, lo que demuestra la estabilidad del fármaco durante todo el proceso de recubrimiento.

Además, la distribución del tamaño de partícula permaneció homogénea, monomodal sin aglomerados y el diámetro medio no aumentó drásticamente a lo largo del proceso de recubrimiento (Figura 11).

Se realizaron estudios de disolución para evaluar la capacidad de la formulación desarrollada para liberar omeprazol solo en medio tampón de fosfato pH 6,8 (Figura 8). No se liberó omeprazol en medio ácido pH 1,2 durante 2 horas. Posteriormente, el 90,5 % p/p del fármaco se liberó en 45 minutos en tampón de fosfato pH 6,8. Así, la quinta capa se disolvió efectivamente a pH 1,2 en 2 horas a pesar de su alto porcentaje (30 % p/p), lo que puede evaluarse como que la tercera capa (recubrimiento entérico) evitó la liberación prematura y la degradación del omeprazol en medio ácido. Además, el recubrimiento entérico se disolvió adecuadamente a pH 6,8, lo que permitió la liberación de omeprazol solo en solución tampón de fosfato que imitaba el pH intestinal.

Para evaluar su estabilidad en función del tiempo, también se dispersó una cantidad fija de las micropartículas recubiertas de 5 capas de la Formulación 10 en 100 ml de jarabe según la invención (por ejemplo, Avicel® RC-951 2 % p/p y sorbitol 30 % p/p). Después de 7 días en el frigorífico (4 °C), no se liberó omeprazol en la fase externa del jarabe (es decir, sobrenadante, < 2 %) y el contenido de omeprazol en todo el jarabe (es decir, dentro de los pellets sobrenadante) se mantuvo constante, demostrando la capacidad del quinto recubrimiento para retener el fármaco dentro de la forma farmacéutica y protegerlo durante el almacenamiento en el frigorífico. También se obtuvieron resultados aceptables en términos de estabilidad o ausencia de liberación del fármaco en el jarabe tras un mes de almacenamiento en el frigorífico.

Además, el tiempo de sedimentación tras la reconstitución fue superior a 5 minutos, lo que permitió la reproducibilidad de la dosis tomada (desviación estándar inferior al 1 %), independientemente de la cantidad objetivo de omeprazol (20 o 40 mg).

En todos estos ejemplos, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol se utilizó como modelo del peor caso, debido principalmente a su alta sensibilidad a la temperatura, al pH y a la fotooxidación. La prueba de concepto realizada con este fármaco lábil permitirá un desarrollo similar para otros compuestos más estables como, por ejemplo, el diclofenaco, la furosemida o el tramadol.

Ejemplos 10 y 11: evaluación de la eficacia de las micropartículas recubiertas de 5 capas (Cellets®200) según la invención utilizando diclofenaco (Formulación 12) y tenoxicam (Formulación 13) como fármacos modelo Pueden obtenerse productos similares según la invención, que comprenden un recubrimiento entérico y una capa de protección externa utilizando otros fármacos como diclofenaco y tenoxicam. De hecho, el rendimiento del proceso de recubrimiento tras 5 capas de recubrimiento se mantuvo por encima del 90 % (p/p). Además, según la invención, las micropartículas recubiertas de 5 capas cumplen las recomendaciones de la Farmacopea Europea y la Farmacopea Estadounidense para productos con recubrimiento entérico que utilizan Cellets® 200, independientemente del fármaco incorporado.

Tabla 10.1: Composición de las micropartículas recubiertas de 5 capas que contienen diclofenaco (Formulación 12)

Tabla 11.1: Com osición de las micro artículas recubiertas de 5 ca as ue contienen tenoxicam Formulación 13

Ejemplo 12: Evaluación de la eficacia de micropartículas que contienen budesonida recubiertas (Cellets®200) según la invención para administración colónica

Se evaluó la capacidad de evitar tanto la degradación como la liberación de omeprazol (modelo del peor de caso) en el jarabe durante el almacenamiento, y de cumplir tanto las recomendaciones de la Farmacopea Europea como de la Farmacopea de Estados Unidos para productos con recubrimiento entérico utilizando microesferas recubiertas de 5 capas. La liberación colónica de budesonida a partir de microesferas recubiertas según la presente invención se evaluó para solo 2 capas: la primera que contenía el fármaco y la segunda que contenía el polímero colónico Eudragit® S100.

Se pudo evitar la capa de separación entre la capa activa y colónica ya que la budesonida no es incompatible con el polímero colónico Eudragit® S100. Por lo tanto, las formas de dosificación colónicas contenían cuatro capas: la primera capa contenía el fármaco, la segunda capa contenía Eudragit® S100 como polímero colónico, la tercera era una capa de separación entre la capa de recubrimiento colónico y la capa de recubrimiento de protección más externa y la última capa basada en derivados de Eudragit® E y GSM según la presente invención. Las composiciones de las capas tercera y cuarta fueron similares a las indicadas en la Tabla 9.1 para las capas cuarta y quinta, respectivamente.

Se evaluaron dos porcentajes de la segunda capa: 24 % (p/p) y 33 % (p/p) para la Formulación 14 y la Formulación 15, respectivamente (Tabla 10.1). Los porcentajes de las capas 3 y 4 fueron similares a los indicados en la Tabla 9.1. para las capas 4 y 5 y alcanzaron alrededor de 6 y 30 % (p/p), respectivamente.

Tabla 12.1: Com osición de la Formulación 14 la Formulación 15

continuación

La cuantificación al final del procedimiento mostró un rendimiento de aproximadamente el 90 %, lo que demuestra la estabilidad del fármaco durante el proceso de recubrimiento.

Se realizaron estudios de disolución para evaluar la capacidad de la formulación desarrollada para liberar budesonida solo en medio tampón de fosfato pH 7,5 (Figura 9). La budesonida no se liberó en medio ácido pH 1,2 durante 2 horas. Posteriormente, se liberó más del 90 % p/p del fármaco en 1 hora en tampón de fosfato pH 7,5. Por lo tanto, se puede evaluar que la segunda capa (recubrimiento colónico) evitó la liberación prematura de budesonida en medio ácido. La elección de Eudragit® S100 como polímero colónico permitió una liberación a un pH superior a 7,0, lo que permite una liberación dirigida a la parte inferior del intestino (por ejemplo, el colon). Además, se disolvió correctamente a un pH de 7,5, lo que permitió la liberación del fármaco solo en una solución tampón de fosfato que imitaba el pH del colon.

Ejemplos 13 y 14: Evaluación de la eficacia de micropartículas recubiertas que contienen budesonida (Cellets®200) según la invención para la administración colónica de dipropionato de beclometasona (Formulación 16) y mesalazina (Formulación 17)

Pueden obtenerse datos similares con otros fármacos tales como dipropionato de beclometasona o mesalazina. De hecho, el rendimiento tras los recubrimientos sucesivos se mantuvo por encima del 90 % (p/p). Además, según la invención, el fármaco incorporado no se liberó en medio ácido pH 1,2 durante 2 horas. Posteriormente, se liberó más del 90 % p/p del fármaco en 1 hora en tampón de fosfato pH 7,5 (liberación colónica).

Tabla 13.1: Composición (% p/p) de las dos primeras capas de micropartículas recubiertas de 4 capas que contienen dipropionato de beclometasona para liberación colónica (Formulación 16). Los porcentajes de las capas 3 y 4 fueron simil r l in i n l T l .1 r l 4 l nz r n - 2 -2 r iv m n .

Debido a la elevada dosis de mesalazina que debía utilizarse para alcanzar la actividad terapéutica (250-500 mg), el núcleo de las microesferas se obtuvo mediante por extrusión en caliente (Formulación 17). Las composiciones de las demás capas, de la segunda a la quinta, fueron similares a las utilizadas con dipropionato de beclometasona.

Ejemplo 15: Evaluación de la eficacia de micropartículas recubiertas que contienen budesonida (Cellets® 200) según la invención para administración sostenida

Evaluada la capacidad de proporcionar una liberación tanto entérica como colónica según la presente invención, también se evaluó la liberación sostenida de budesonida a partir de microesferas recubiertas según la presente invención solo con 2 capas: una primera que contiene el fármaco y una segunda que contiene polímeros de liberación sostenida de tipo Eudragit® RS, RL o una mezcla de los mismos. Además, se evaluó la capacidad de proporcionar una liberación sostenida utilizando soluciones orgánicas y dispersiones acuosas de los polímeros de liberación sostenida.

Se pudo evitar la capa de protección entre la capa activa y la capa de liberación sostenida, ya que la budesonida no es incompatible con los polímeros de liberación sostenida ni con la capa de separación entre los polímeros de liberación sostenida y la capa de recubrimiento de protección más externa, y los polímeros de liberación sostenida no son incompatibles con el polímero protector.

Por lo tanto, las formas de dosificación de liberación prolongada contenían tres capas: la primera capa contenía el fármaco, la segunda capa contenía Eudragit® RS P0 o una mezcla de Eudragit® RS 30D y Eudragit® RL 30D (podrían obtenerse resultados similares con mezclas de Eudragit RS P0 y RL P0) como polímeros de liberación sostenida y la capa de recubrimiento de protección más externa basada en derivados de Eudragit® E y GSM según la presente invención. La composición de la capa de recubrimiento de protección más externa era similar a la indicada en la Tabla 9.1 para la capa 5.

Se evaluaron dos porcentajes de la segunda capa: 12 % (p/p) y 10 % (p/p) para la Formulación 18 y la Formulación 19, respectivamente (Tabla 15.1). Los porcentajes de la capa de protección más externa fueron similares a los indicados en la Tabla 9.1 para la capa 5 y alcanzaron aproximadamente el 15-30 % (p/p).

Tabla 15.1: Com osición de la Formulación 18 la Formulación 19

La cuantificación al final del procedimiento mostró un rendimiento superior al 90 % independientemente de los parámetros de formulación y recubrimiento, lo que demuestra la estabilidad del fármaco durante el proceso de recubrimiento.

Se realizaron estudios de disolución en tampón fosfato pH 7,5 durante 24 horas para evaluar la capacidad potencial de la formulación desarrollada para mantener la liberación de budesonida inmediatamente después de la administración (Figura 12).

Al ser la budesonida ligeramente soluble en agua, se añadió lactosa en la composición de la primera capa para permitir su liberación en el medio de disolución. En la Formulación 18, se usó Eudragit® RS en una solución orgánica para obtener una capa de barrera muy cohesiva. En la Formulación 19, se utilizaron dispersiones acuosas de una mezcla de Eudragit® RS 30D y Eudragit® RL 30D para modular la liberación de budesonida (puede obtenerse un efecto de liberación sostenida similar utilizando mezclas de Eudragit RS P0 y RL P0). Al ser los tipos Eudragit® RL más permeables que los tipos Eudragit® RS, fue posible obtener una liberación más rápida que la observada con la Formulación 18.

Como se observa en la Figura 12, la liberación de budesonida se prolongó más de 24 horas con la Formulación 18 y más de 8 horas para la Formulación 19 según la presente invención. Por tanto, es posible modular la liberación sostenida de un fármaco en función de la composición de la segunda capa.

De forma similar al Ejemplo 9, una cantidad fija de micropartículas recubiertas de liberación sostenida de 3 capas de la Formulación 19 también puede dispersarse en 100 ml de jarabe según la invención (por ejemplo, Avicel® RC-951 2 % p/p y sorbitol 30 % p/p) para evaluar su estabilidad en función del tiempo. Después de 7 días en el frigorífico (4 °C), no se liberó budesonida en la fase externa del jarabe (es decir, sobrenadante, < 2 %) y el contenido de budesonida en todo el jarabe (es decir, dentro de los pellets sobrenadante) se mantuvo constante, demostrando la capacidad del tercer recubrimiento protector para retener el fármaco dentro de la forma de dosificación y protegerlo durante el almacenamiento en el frigorífico. También se obtuvieron resultados aceptables en términos de estabilidad o ausencia de liberación del fármaco en el jarabe tras un mes de almacenamiento en el frigorífico.

Además, el tiempo de sedimentación tras la reconstitución fue similar al obtenido en el Ejemplo 9 (es decir, superior a 5 minutos), lo que permite la reproducibilidad de las dosis tomadas (desviación estándar inferior al 5 %).

Ejemplos 16 y 17: Evaluación de la eficacia de las micropartículas que contienen recubrimiento (Cellets® 200) según la invención para la administración sostenida de furosemida (Formulación 20) y tamsulosina HCl (Formulación 21)

Pueden obtenerse datos similares con otros fármacos tales como furosemida o tamsulosina. De hecho, el rendimiento después de los recubrimientos sucesivos se mantuvo por encima del 90 % (p/p). Además, según la invención, la liberación de los fármacos incorporados se mantuvo entre 8 y más de 24 horas en tampón fosfato pH 7,5.

Tabla 16.1: Composición (% p/p) de las dos primeras capas de micropartículas recubiertas de 3 capas que contienen furosemida para liberación sostenida (Formulación 20). Los porcentajes de la capa 3 fueron similares a los indicados n l T l .1 r l f r n l 2 -

Tabla 17.1: Composición (% p/p) de las dos primeras capas de micropartículas recubiertas de 3 capas que contienen tamsulosina para liberación sostenida (Formulación 21). Los porcentajes de la capa 3 fueron similares a los in i n l T l .1 r l

continuación

Claims

REIVINDICACI0NES

1. Micropartícula multicapa de liberación controlada que contiene un compuesto farmacéuticamente activo, estando destinada dicha micropartícula a la administración oral o a la administración directa en el estómago en forma de composición farmacéutica líquida y comprendiendo dicha micropartícula:

- un núcleo que comprende el compuesto farmacéuticamente activo;

- una capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada;

a) un componente hidrófilo gastrosoluble que es insoluble en medios acuosos a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, de manera ventajosa a un pH > 5 y

b) un componente hidrófobo y/o insoluble,

en donde la capa de recubrimiento de protección más externa es soluble en el fluido gástrico y protege la capa de liberación controlada de un medio líquido con un pH > 6 en el que se dispersan las micropartículas

y en donde la micropartícula no es una micropartícula de liberación inmediata.

2. Micropartícula según la reivindicación 1, en donde el compuesto farmacéuticamente activo es un compuesto farmacéuticamente activo lábil en ácido o un compuesto farmacéuticamente activo inestable en condiciones ácidas, tal como un inhibidor de la bomba de protones, un agente antirretroviral, un péptido, una proteína o un antibiótico, un compuesto farmacéuticamente activo agresivo para la mucosa gástrica, tal como un compuesto farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo, un compuesto farmacéuticamente activo cuya eficacia terapéutica deba mejorarse o prolongarse con una capa de liberación sostenida, tal como un antibiótico, un antihipertensivo, un antiarrítmico, un betabloqueante, un diurético, un medicamento cardiovascular, un antiinflamatorio o analgésico, o un compuesto farmacéuticamente activo que deba dirigirse a una sección del tracto gastrointestinal distinta del estómago, tal como un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer de colon o para el tratamiento de enfermedades intestinales tales como un medicamento antiinflamatorio o un corticosteroide oral, siendo el compuesto farmacéuticamente activo, de manera ventajosa, el omeprazol.

3. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada es una capa de recubrimiento de liberación retardada tal como una capa de recubrimiento entérico, una capa de recubrimiento colónico o una capa de recubrimiento insoluble, o una capa de recubrimiento de liberación sostenida, y en particular es una capa de recubrimiento entérico.

4. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el componente hidrófilo gastrosoluble es un polímero catiónico sintético o natural, en particular seleccionado del grupo que consiste en polímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminometilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, quitosano y quitina.

5. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el componente hidrófobo y/o insoluble se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio y monoestearato de glicerilo, y, de manera más ventajosa, es monoestearato de glicerilo.

6. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación en peso componente hidrófilo gastrosoluble/componente hidrófobo y/o insoluble es de entre 200/1 a 1/1, en particular, de 50/1 a 5/1.

7. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que contiene al menos otra capa intermedia entre la capa de núcleo y la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada y/o entre la capa de recubrimiento intermedia de liberación controlada y la capa de protección más externa, en particular una capa intermedia de recubrimiento de protección.

8. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que se trata de una micropartícula de liberación retardada o prolongada.

9. Micropartícula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que diámetro medio en volumen medido por el granulómetro láser Malvern Mastersizer es de entre 80 μm y 2000 μm, de manera ventajosa, de entre 100 μm y 1.000 μm, de manera más ventajosa de entre 200 μm y 500 μm.

10. Composición farmacéutica líquida destinada a la administración oral o a la administración directa en el estómago que comprende las micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 dispersadas de forma homogénea en un medio líquido de pH > 6, de manera ventajosa, un medio líquido acuoso.

11. Composición líquida según la reivindicación 10, caracterizada por que es una suspensión, una emulsión, una dispersión, un gel o una pasta, de manera ventajosa, una suspensión.

12. Composición líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en donde el compuesto farmacéuticamente activo contenido en las micropartículas es químicamente estable durante al menos 1 día cuando se almacena a 4 °C, de manera ventajosa a temperatura ambiente, de manera ventajosa al menos una semana, de manera más ventajosa al menos 1 mes.

13. Composición líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada por que menos del 20 % en peso, de manera ventajosa menos del 10 %, de manera más ventajosa menos del 5 %, del compuesto farmacéuticamente activo contenido en las micropartículas se libera en el medio líquido cuando se almacena durante al menos 1 día a 4 °C, de manera ventajosa a temperatura ambiente, de manera ventajosa al menos una semana, de manera más ventajosa al menos 1 mes.

14. Composición líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el medio líquido contiene un agente viscosificante, un agente tamponante y/o un agente osmótico, de manera ventajosa el agente viscosificante se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y mezclas de los mismos, el agente osmótico es sorbitol y el agente tamponante se selecciona del grupo que consiste en glicina o tampón borato.

15. Kit para la preparación de una composición farmacéutica líquida para administración oral o administración directa en el estómago que comprende:

- las micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y

- un medio líquido con un pH > 6, en particular tal como se describe en la reivindicación 14.

16. Composición farmacéutica sólida destinada a ser reconstituida en forma de composición líquida para administración oral o administración directa en el estómago, comprendiendo dicha composición sólida las micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, opcionalmente mezcladas con un agente viscosificante, un agente osmótico y/o un agente tamponante, de manera ventajosa, el agente viscosificante, el agente osmótico y el agente tamponante son como se describe en la reivindicación 14.

17. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 16, caracterizada por que es un jarabe seco, un polvo o un granulado.

18. Procedimiento de preparación de una composición líquida para administración oral o administración directa en el estómago según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 que comprende la adición de un líquido con un pH > 6 a la composición farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 y la mezcla, de manera ventajosa, con agitación suave.