[go: up one dir, main page]

CN116375728A - 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途 - Google Patents

噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116375728A
CN116375728A CN202211683628.7A CN202211683628A CN116375728A CN 116375728 A CN116375728 A CN 116375728A CN 202211683628 A CN202211683628 A CN 202211683628A CN 116375728 A CN116375728 A CN 116375728A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
membered
unsubstituted
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211683628.7A
Other languages
English (en)
Inventor
请求不公布姓名
孙梁琨
贾涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd filed Critical Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Publication of CN116375728A publication Critical patent/CN116375728A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化学医药领域，提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供了一类骨架为噻吩吡咯并三嗪酮的化合物，其能够用于制备NLRP3炎性小体抑制剂，为制备治疗NLRP3炎性小体异常激活引起的相关疾病的药物提供了新的选择。

Description

噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类噻吩吡咯并三嗪酮化合物及其制备方法和在医药中的用途。
背景技术
炎症小体是一类可识别细胞内病原相关分子模式(pathogen associatedmolecular patterns,PAMPs)或损伤相关分子模式(damage associated molecularpatterns,DAMPs)等的蛋白复合物，炎症小体的组装引发蛋白水解，将休眠的procaspase-1裂解为有活性的caspase-1，将细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18分别转化为成熟的、具有生物学活性的IL-1β和IL-18，调控炎症相关基因表达等方式产生各种生物学效应。作为机体固有免疫的感受器，炎症小体活化可以抵抗病原体感染和应激损伤，但其活化失控也能造成炎症效应的放大和器官损伤。目前对核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NOD-likereceptor family,pyrin domain-containing protein 3，NLRP3)炎症小体的研究最为热门。
NLRP3炎性小体由传感器(NLRP3)、适配器(ASC，也被称为PYCARD)和一个效应体(caspase 1)组成。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进NF-κB入核，诱导IL-1β和IL-18等前体的产生,并诱导NLRP3的翻译后修饰。第二信号促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再与cysteine proteasecaspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，2活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，使其转化为活性形式的IL-1β和IL-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8)，切割前体形式的IL-Ιβ和IL-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡。
NLRP3的异常活化与许多疾病相关，主要包括癌症、自身免疫性疾病、慢性代谢性疾病以及神经相关疾病。例如结肠癌、黑色素瘤、糖尿病、痛风、低温蛋白相关的周期性综合征(CAPS)、炎症性肠病(IBD)、NASH、痛风、阿尔茨海默病和帕金森病。NLRP3处于细胞因子的上游，可以从根源上阻断炎症，因此开发新的NLRP3炎性小体抑制剂具有较高的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于一类噻吩吡咯并三嗪酮化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物，以用于治疗NLRP3炎性小体异常激活引起的相关疾病。
本发明首先提供了式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下：
Figure BDA0004019918490000021
X选自NH、O、S；
R1选自H、卤素、3～8元环烷基、C1～C8烷基、N-C1～C8烷基氨基；
R3选自H、C1～C8烷基；
R选自
Figure BDA0004019918490000022
N杂环
Figure BDA0004019918490000023
Y为NH或者无；
R2选自取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1～C10酯基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～11元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure BDA0004019918490000024
n1选自1～3的整数；
R2中，所述取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～11元螺环烷基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O、S；
R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N；
R2中，所述取代的C1～C10烷基、取代的C1～C10酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～8元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～8元杂环烷基、
Figure BDA0004019918490000025
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基，n2、n3独立地选自1～3的整数；
R2中，所述取代的3～8元环烷基、取代的4～10元桥环烷基、取代的5～11元螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8酯基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C8烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基；
R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基；
N杂环选自取代或未取代的3～8元N杂烷环、取代或未取代的4～8元N杂桥烷环、取代或未取代的5～11元N杂螺烷环，其除N外，还含有0～2个O或S杂原子；
N杂环中，所述取代的3～8元N杂烷环、取代的4～8元N杂桥烷环、取代的5～11元N杂螺烷环的取代基选自C1～C6烷基、卤素、羟基、腈基、
Figure BDA0004019918490000031
中的至少一种。
其中，上述式Ⅰ化合物中，R1选自H、卤素、3～6元环烷基、C1～C6烷基、N-C1～C6烷基氨基。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R1选自H、卤素、3～6元环烷基、C1～C4烷基、N-C1～C4烷基氨基。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R1选自H、Cl、Br、环丙基、乙基、甲基、N-乙基氨基。
其中，上述式Ⅰ化合物中，R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～9元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure BDA0004019918490000032
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～7元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure BDA0004019918490000033
更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的10元桥环烷基、取代或未取代的5～7元螺环烷基、取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的5、6或9元杂芳基、
Figure BDA0004019918490000034
其中，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代或未取代的环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的螺环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O、S；R2中，所述取代或未取代的杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代或未取代的环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的螺环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O、S；R2中，所述取代或未取代的杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N。
其中，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure BDA0004019918490000041
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基；n2、n3独立地选自1～2的整数。
其中，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6酯基、取代或未取代的C1～C6烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C6烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基。
其中，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure BDA0004019918490000042
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基，n2、n3独立地选自1。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酯基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C4烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基。
更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自羟基、氨基、3～6元环烷基、含有1个选自N、O、S中的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure BDA0004019918490000043
苯基中的至少一种。
更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、叔丁氧羰基、C1～C4酯基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基、含有1个选自N、O、S中的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C4烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、环丙基，R5选自甲基、环丙基。
更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自羟基、氨基、环丙基、
Figure BDA0004019918490000051
苯基的至少一种。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自F、羟基、氰基、氨基、-Boc、甲氧羰基、甲基、三氟甲基、羟甲基、
Figure BDA0004019918490000052
环丙基、环丁基、
Figure BDA0004019918490000053
甲氧基、
Figure BDA0004019918490000054
中的至少一种。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自F、Cl、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基中的至少一种。
其中，上述式I化合物中，R选自
Figure BDA0004019918490000056
Figure BDA0004019918490000057
Figure BDA0004019918490000061
其中，上述式Ⅰ化合物中，N杂环选自取代或未取代的3～6元N杂烷环、取代或未取代的4～8元N杂桥烷环、取代或未取代的5～9元N杂螺烷环，其除N外，还含有0～1个O杂原子；N杂环中，所述取代的3～6元N杂烷环、取代的4～8元N杂桥烷环、取代的5～9元N杂螺烷环的取代基选自C1～C4烷基、卤素、羟基、腈基、
Figure BDA0004019918490000062
中的至少一种。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，N杂环选自取代或未取代的4～6元N杂烷环、未取代的4～8元N杂桥烷环、未取代的5～7元螺烷环，其除N外，还含有0～1个O杂原子；N杂环中，所述取代的4～6元N杂烷环的取代基选自甲基、羟基、
Figure BDA0004019918490000063
中的至少一种。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，N杂环选自
Figure BDA0004019918490000064
Figure BDA0004019918490000065
其中，上述式Ⅰ化合物中，R3选自H、C1～C6烷基。
优选的，上述式Ⅰ化合物中，R3选自H、C1～C4烷基。
最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R3选自H、甲基。
本发明还提供了上述式Ⅰ中的一些具体化合物，其结构式如下：
Figure BDA0004019918490000071
Figure BDA0004019918490000081
Figure BDA0004019918490000091
Figure BDA0004019918490000101
本发明还提供了一种药物组合物，其由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
本发明还提供了上述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
术语定义：
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
例如，表述“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。例如，表述“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-9、C6-9、C6-8、C6-7、C7-10、C7-9、C7-8、C8-9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。
在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-4烷基”中的C1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
在本发明中，除非另有说明，“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳族基团或芳族环。如本文中所使用，术语“C 6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。本发明中的芳基或芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自N、O、P和S的杂原子，其余的环原子为C。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。本发明中的杂芳基或杂芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；碘的同位素(例如125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如34S)。
在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐等。这些盐可通过本专利已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱己咖啡因。这些盐可通过本专利已知的方法制备。
在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的有益效果：
本发明提供了一类骨架为噻吩吡咯并三嗪酮的化合物，该类化合物及组合物能够用于制备NLRP3炎性小体抑制剂，为治疗NLRP3炎性小体异常激活引起的相关疾病提供了新途径。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
表1实施例所用部分试剂缩写
试剂 缩写
石油醚 PE
乙酸乙酯 EtOAc
二氯甲烷 DCM
甲醇 MeOH
乙醇 EtOH
N,N-二甲基甲酰胺 DMF
四氢呋喃 THF
中间体1g的制备
Figure BDA0004019918490000141
a步骤：将4H-噻唑[3,2-B]吡咯-5-甲酸甲酯1a(1equiv)和水合肼(5equiv)加入乙醇溶液中，在85℃下回流反应，TLC监测反应进程。反应完毕，形成的白色沉淀，经过过滤、水洗和干燥，得到无需进一步纯化的粗产物1b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.47(s,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(s,2H).
b步骤：粗产物1b(1equiv)与原异丁酸三甲酯(1.2equiv)溶于DMF溶液中，在130℃的油浴中搅拌30min，然后冷却至室温，将叔丁醇钾(1.2equiv)加入反应体系，反应液置于90℃的油浴中搅拌，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用2M HCl酸化至pH 5。形成的沉淀，过滤，用水和DCM彻底清洗，得到的化合物为米色固体1c，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.4Hz,1H),3.52(spt,J＝6.7Hz,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H).
c步骤：化合物1c(1equiv)与2-氯乙酸乙酯(1.2equiv)溶于DMF中，加入Cs2CO3(3equiv)，将反应混合物在室温下搅拌，TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用水稀释，2MHCl酸化，乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物用10％ NaHCO3溶液和盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸干，得到无需进一步纯化的粗产物1d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝5.6Hz,2H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(spt,J＝6.7Hz,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H),1.29(t,J＝6.6Hz,3H).
d步骤：将化合物1d(1equiv)与固体NCS(1.2equiv)置于THF溶液中，反应体系在55℃下加热反应。TLC监测反应进程。反应完毕，用10％ Na2CO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次。混合后的有机萃取物经盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、蒸发。用石油醚和乙酸乙酯体系(0％-25％)进行硅胶柱层析纯化，所得化合物为白色固体1e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.19(s,1H),4.79(s,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,2H),3.37(spt,J＝6.7Hz,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,6H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H).
e步骤：将化合物1e(1equiv)和水合肼(5equiv)加入乙醇溶液中，在85℃下加热反应，TLC监测反应进程。一种形成的白色固体，经过过滤、水洗和干燥，得到无需进一步纯化的粗产物1f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.80(s,1H),7.46(s,1H),4.52(s,2H),4.27(s,2H),3.58(spt,J＝6.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H).
f步骤：化合物1f(1equiv)与CDI(1.2equiv)溶于1，4-二氧六环溶液中，该反应体系置于100℃油浴中加热搅拌，TLC监测反应进程。反应完毕，用加热旋转蒸发仪旋走多余溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl水溶液清洗有机层，再用无水Na2SO4干燥有机层。以二氯甲烷乙酸乙酯体系(1％-5％)硅胶柱层析纯化，即得中间体1g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),5.09(s,2H),3.62–3.58(m,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例1.(Ex.1)
2-氯-5-异丙基-7-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000151
在25mL圆底烧瓶中，加入中间体1g(100mg，1equiv)，4-氨基四氢吡喃(2equiv),BOP(1.1equiv)于DMF溶剂中，再滴加入DIEA(2equiv)。反应混合物于室温反应，TLC监测反应进程。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗有机层，无水Na2SO4干燥有机层。用二氯甲烷甲醇体系(1％-5％)硅胶柱层析纯化，即得实施例1(Ex.1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.16(s,1H),5.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.94(dd,J＝8.6,3.1Hz,2H),3.79–3.72(m,1H),3.46(td,J＝11.5,1.8Hz,3H),3.32(spt,J＝6.7Hz,1H),2.06–2.00(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例2.(Ex.2)
2-氯-5-异丙基-7-((5-吗啉-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000161
在25mL圆底烧瓶中，加入中间体1g(100mg，1equiv)，吗啉(2equiv)，BOP(1.1equiv)于DMF溶剂中，再滴加入DIEA(2equiv)。反应混合物于室温反应，TLC监测反应进程。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗有机层，无水Na2SO4干燥有机层。用二氯甲烷甲醇体系(1％-5％)硅胶柱层析纯化，即得实施例2(Ex.2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.18(s,1H),5.33(d,J＝6.5Hz,2H),3.79–3.74(m,4H),3.48(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H),3.35(spt,J＝6.7Hz,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.79,156.52,153.87,142.45,134.11,131.59,127.13,126.46,113.33,104.90,66.02(2C),46.22,43.37(2C),30.31,20.00(2C).
实施例3.(Ex.3)
2-氯-5-异丙基-7-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000162
在25mL圆底烧瓶中，加入中间体1g(100mg，1equiv)，N-甲基哌嗪(2equiv),BOP(1.1equiv)于DMF溶剂中，再滴加入DIEA(2equiv)。反应混合物于室温反应，TLC监测反应进程。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗有机层，无水Na2SO4干燥有机层。用二氯甲烷甲醇体系(1％-5％)硅胶柱层析纯化，即得实施例3(Ex.3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.17(s,1H),5.30(s,2H),3.54–3.49(m,4H),3.33(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.50–2.46(m,4H),2.32(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.84,156.28,153.85,142.38,134.02,131.55,127.10,126.50,113.31,104.83,53.96(2C),46.28(2C),45.98,43.33,30.30,19.99(2C).
实施例4-49的合成方法同实施例1，只改变氨基种类。氨基种类、所得化合物结构式以及所得化合物核磁数据如表2所示。
表2实施例4-49的结构及核磁数据
Figure BDA0004019918490000163
Figure BDA0004019918490000171
Figure BDA0004019918490000181
Figure BDA0004019918490000191
Figure BDA0004019918490000201
Figure BDA0004019918490000211
Figure BDA0004019918490000221
Figure BDA0004019918490000231
Figure BDA0004019918490000241
实施例50.(Ex.50)
2-氯-5-异丙基-7-((5-(4-四氢呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000242
在25mL圆底烧瓶中，中间体1f(1equiv，200mg)，3-四氢呋喃甲酸(1equiv)溶于1,4-二氧六环溶剂。室温下，边搅拌变滴加入三氯氧磷(200μL)，滴加完毕，将反应体系置于90℃油浴中反应，TLC监测反应进程。反应完毕，乙酸乙酯稀释，加饱和NaHCO3溶液淬灭，分离有机层，乙酸乙酯萃取三次，有机层旋干浓缩，用石油醚乙酸乙酯体系(10％-25％)硅胶柱层析纯化，即得目标化合物Ex.50。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.18(s,1H),5.44(s,2H),4.11(dd,J＝8.7,7.8Hz,1H),4.01–3.87(m,3H),3.68–3.61(m,1H),3.35(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.38–2.32(m,2H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.26,162.62,153.87,142.63,134.22,131.66,127.17,126.36,113.30,105.06,71.02,68.22,43.45,36.07,30.65,30.28,19.98(2C).
实施例51-82的合成方法同实施例50，只改变羧酸种类、所得化合物结构式以及所得化合物核磁数据如表3所示。
表3实施例51-82的结构及核磁数据
Figure BDA0004019918490000251
Figure BDA0004019918490000261
Figure BDA0004019918490000271
Figure BDA0004019918490000281
Figure BDA0004019918490000291
Figure BDA0004019918490000301
Figure BDA0004019918490000311
Figure BDA0004019918490000321
Figure BDA0004019918490000331
实施例83.(Ex.83)
2-溴-7-((5-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-异丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000332
a步骤：将化合物1d(1equiv)与固体NBS(1.2equiv)置于THF溶液中，反应体系在55℃下加热反应。TLC监测反应进程。反应完毕，用10％ Na2CO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次。混合后的有机萃取物经盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、蒸发。用石油醚和乙酸乙酯体系(0％-25％)进行硅胶柱层析纯化，所得化合物为白色固体2e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.30(s,1H),4.78(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(spt,J＝6.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
b步骤：将化合物2e(1equiv)和水合肼(5equiv)加入乙醇溶液中，在85℃下加热反应，TLC监测反应进程。一种形成的白色固体，经过过滤、水洗和干燥，得到无需进一步纯化的粗产物2f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),4.52(s,2H),4.26(d,J＝3.9Hz,2H),3.59(spt,J＝6.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H).
Figure BDA0004019918490000341
在25mL圆底烧瓶中，中间体2f(1equiv，200mg)，2-氯-6-三氟甲基烟酸(1equiv)溶于1,4-二氧六环溶剂。室温下，边搅拌变滴加入三氯氧磷(200μL)，滴加完毕，将反应体系置于90℃油浴中反应，TLC监测反应进程。反应完毕，乙酸乙酯稀释，加饱和NaHCO3溶液淬灭，分离有机层，乙酸乙酯萃取三次，有机层旋干浓缩，用石油醚乙酸乙酯体系(10％-25％)硅胶柱层析纯化，即得目标化合物Ex.83。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.18(s,1H),5.43(s,2H),3.33(spt,J＝6.6Hz,1H),3.31–3.23(m,1H),2.11–2.03(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.80–1.75(m,2H),1.70–1.64(m,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.17,162.07,153.86,142.48,134.08,131.59,127.12,126.44,113.30,104.94,77.48,77.16,76.84,43.37,36.05,31.17(2C),30.27,25.54(2C),19.97(2C).
实施例84.(Ex.84)
2-溴-5-异丙基-7-(1-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000342
a步骤：化合物1c(1equiv)与2-氯丙酸乙酯(1.2equiv)溶于DMF中，加入Cs2CO3(3equiv)，将反应混合物在室温下搅拌，TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用水稀释，2MHCl酸化，乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物用10％ NaHCO3溶液和盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸干，硅胶柱层析纯化，得到中间体3d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),6.58(qd,J＝7.1,1.7Hz,1H),4.17(qd,J＝7.1,1.9Hz,2H),3.30–3.18(m,1H),1.81(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H),1.44(dd,J＝7.0,2.1Hz,6H),1.16(td,J＝7.1,2.1Hz,3H).
b步骤：将化合物3d(1equiv)与固体NCS(1.2equiv)置于THF溶液中，反应体系在55℃下加热反应。TLC监测反应进程。反应完毕，用10％ Na2CO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次。混合后的有机萃取物经盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、蒸发。用石油醚和乙酸乙酯体系(0％-25％)进行硅胶柱层析纯化，所得化合物为白色固体3e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.87(s,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),4.18(qd,J＝6.9,1.0Hz,2H),3.26–3.18(m,1H),1.77(dd,J＝7.3,1.0Hz,3H),1.42(dd,J＝7.0,1.0Hz,6H),1.19(td,J＝7.1,1.1Hz,3H).
c步骤：将化合物3e(1equiv)和水合肼(5equiv)加入乙醇溶液中，在85℃下加热反应，TLC监测反应进程。一种形成的白色固体，经过过滤、水洗和干燥，得到无需进一步纯化的粗产物3f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.31(s,2H),3.27(spt,J＝7.0Hz,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H).
d步骤：在25mL圆底烧瓶中，中间体3f(1equiv，200mg)，6-甲基烟酸(1equiv)溶于1,4-二氧六环溶剂。室温下，边搅拌变滴加入三氯氧磷(200μL)，滴加完毕，将反应体系置于90℃油浴中反应，TLC监测反应进程。反应完毕，乙酸乙酯稀释，加饱和NaHCO3溶液淬灭，分离有机层，乙酸乙酯萃取三次，有机层旋干浓缩，用石油醚乙酸乙酯体系(10％-25％)硅胶柱层析纯化，即得目标化合物Ex.84。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.49(q,J＝7.0Hz,1H),3.34(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.72(s,3H),1.97(d,J＝6.9Hz,3H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例85.(Ex.85)
2-氯-5-异丙基-7-((5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
Figure BDA0004019918490000351
25ml圆底烧瓶中，将原料1f(100mg,1equiv)溶于甲醇溶剂中，再加入甲醇钠(0.5equiv)室温搅拌至溶解，随后将3-氰基吡啶(1equiv)加入反应体系，回流反应。TLC监测反应进程。反应完毕，二氯甲烷甲醇体系(1％-5％)硅胶柱层析纯化即得目标化合物Ex.85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,J＝3.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.48(s,1H),7.44(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.61(spt,J＝6.6Hz,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H).
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
生物测试例：本发明化合物的药理试验
本发明还提供上述部分化合物的药理活性筛选实验，即体外IL-Ιβ抑制实验。THP-1是人髓系白血病单核细胞，最初来源于急性单核性白血病患者。THP-1是各大实验室常用的急性单核细胞白血病细胞系，是研究免疫和炎症的理想细胞。
材料：LPS、尼日利亚菌素、PMA。
化合物的配制：1)用100％的DMSO将化合物配成10mmol/L的母液；2)用Opti-MEM将LPS配制成1mg/mL的母液；3)用无水乙醇将尼日利亚菌素配制成10mM的母液；4)用100％的DMSO将PMA配制成100μg/mL的母液。
方法：将THP-1细胞(3×103)接种在48孔板中，并添加PMA(100ng/mL)培养24小时，然后将培养基换成Opti-MEM，并用LPS(浓度为1mg/mL)处理3小时，再用2μΜ的化合物处理40min，最后用尼日利亚菌素(浓度为10mM)处理40min，收集上清。通过ELISA试剂盒检测上清中的IL-Ιβ。
读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。化合物对白介素IL-1β的制率计算如下：
抑制率(％)＝1-(药物孔OD值-空白孔OD值)/(阴性对照孔OD值-空白孔OD值),以不加药物和诱导因子的细胞孔为空白对照,以不加药物,加LPS和ATP的细胞孔为阴性对照。结果见表4。
表4化合物在THP-1细胞上的抑制效果
Figure BDA0004019918490000361
Figure BDA0004019918490000371

Claims (11)

1.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下：
Figure FDA0004019918480000011
X选自NH、O、S；
R1选自H、卤素、3～8元环烷基、C1～C8烷基、N-C1～C8烷基氨基；
R3选自H、C1～C8烷基；
R选自
Figure FDA0004019918480000012
N杂环
Figure FDA0004019918480000013
Y为NH或者无；
R2选自取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1～C10酯基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～11元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure FDA0004019918480000014
n1选自1～3的整数；
R2中，所述取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～11元螺环烷基含有0～3个杂原子，杂原子为N、O、S；
R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N；
R2中，所述取代的C1～C10烷基、取代的C1～C10酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～8元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～8元杂环烷基、
Figure FDA0004019918480000015
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基，n2、n3独立地选自1～3的整数；
R2中，所述取代的3～8元环烷基、取代的4～10元桥环烷基、取代的5～11元螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8酯基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C8烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基；
R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C8烷氧羰基、C1～C8酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基；
N杂环选自取代或未取代的3～8元N杂烷环、取代或未取代的4～8元N杂桥烷环、取代或未取代的5～11元N杂螺烷环，其除N外，还含有0～2个O或S杂原子；
N杂环中，所述取代的3～8元N杂烷环、取代的4～8元N杂桥烷环、取代的5～11元N杂螺烷环的取代基选自C1～C6烷基、卤素、羟基、腈基、
Figure FDA0004019918480000021
中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自H、卤素、3～6元环烷基、C1～C6烷基、N-C1～C6烷基氨基；
优选的，R1选自H、卤素、3～6元环烷基、C1～C4烷基、N-C1～C4烷基氨基；
最优选的，R1选自H、Cl、Br、环丙基、乙基、甲基、N-乙基氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～9元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure FDA0004019918480000022
优选的，R2选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～10元桥环烷基、取代或未取代的5～7元螺环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure FDA0004019918480000023
更优选的，R2选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4酯基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的10元桥环烷基、取代或未取代的5～7元螺环烷基、取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的5、6或9元杂芳基、
Figure FDA0004019918480000024
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，
R2中，所述取代或未取代的环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的螺环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O、S；R2中，所述取代或未取代的杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N；
优选的，R2中，所述取代或未取代的环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的螺环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O、S；R2中，所述取代或未取代的杂芳基含有1～3个杂原子，杂原子为N。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，
R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure FDA0004019918480000031
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基；n2、n3独立地选自1～2的整数；R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6酯基、取代或未取代的C1～C6烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C6烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基；R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C6烷氧羰基、C1～C6酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基；
优选的，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure FDA0004019918480000032
Figure FDA0004019918480000033
6～10元芳基中的至少一种，R4选自未取代或羟基取代的C1～C4烷基，n2、n3独立地选自1；R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酯基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基、含有1～2个选自N、O、S中至少一个的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C4烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、3～6元环烷基，R5选自C1～C4烷基、3～6元环烷基；R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酯基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基；
更优选的，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自羟基、氨基、3～6元环烷基、含有1个选自N、O、S中的杂原子的3～6元杂环烷基、
Figure FDA0004019918480000034
苯基中的至少一种；R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自卤素、羟基、腈基、氨基、叔丁氧羰基、C1～C4酯基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基、含有1个选自N、O、S中的杂原子的3～6元杂环烷基、C1～C4烷氧基、-SO2-R5中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素、羟基、环丙基，R5选自甲基、环丙基；R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自卤素、羟基、腈基、3～6元环烷基、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基中的至少一种，其中，所述取代基中的取代的C1～C4烷基的取代基选自卤素；
最优选的，R2中，所述取代的烷基、取代的酯基的取代基选自羟基、氨基、环丙基、
Figure FDA0004019918480000041
Figure FDA0004019918480000042
苯基的至少一种；R2中，所述取代的环烷基、取代的桥环烷基、取代的螺环烷基的取代基选自F、羟基、氰基、氨基、-Boc、甲氧羰基、甲基、三氟甲基、羟甲基、
Figure FDA0004019918480000043
环丙基、环丁基、
Figure FDA0004019918480000044
甲氧基、
Figure FDA0004019918480000045
中的至少一种；R2中，所述取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自F、Cl、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基中的至少一种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于，
R选自
Figure FDA0004019918480000046
Figure FDA0004019918480000047
Figure FDA0004019918480000051
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
N杂环选自取代或未取代的3～6元N杂烷环、取代或未取代的4～8元N杂桥烷环、取代或未取代的5～9元N杂螺烷环，其除N外，还含有0～1个O杂原子；N杂环中，所述取代的3～6元N杂烷环、取代的4～8元N杂桥烷环、取代的5～9元N杂螺烷环的取代基选自C1～C4烷基、卤素、羟基、腈基、
Figure FDA0004019918480000052
中的至少一种；
优选的，N杂环选自取代或未取代的4～6元N杂烷环、未取代的4～8元N杂桥烷环、未取代的5～7元螺烷环，其除N外，还含有0～1个O杂原子；N杂环中，所述取代的4～6元N杂烷环的取代基选自甲基、羟基、
Figure FDA0004019918480000053
中的至少一种；
最优选的，N杂环选自
Figure FDA0004019918480000054
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R3选自H、C1～C6烷基；
优选的，R3选自H、C1～C4烷基；
最优选的，R3选自H、甲基。
9.如权利要求1～8任一项所述的化合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0004019918480000055
Figure FDA0004019918480000061
Figure FDA0004019918480000071
Figure FDA0004019918480000081
10.药物组合物，由权利要求1～9任一项所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
11.权利要求1～9任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求10所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
CN202211683628.7A 2021-12-31 2022-12-27 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途 Pending CN116375728A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111660394X 2021-12-31
CN202111660394 2021-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116375728A true CN116375728A (zh) 2023-07-04

Family

ID=86962162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211683628.7A Pending CN116375728A (zh) 2021-12-31 2022-12-27 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116375728A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020021447A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
CN114478537A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 上海拓界生物医药科技有限公司 环酰胺并环化合物及其医药用途
CN115485280A (zh) * 2020-04-30 2022-12-16 詹森药业有限公司 新三嗪并吲哚化合物
CN115485026A (zh) * 2020-04-15 2022-12-16 詹森药业有限公司 Nlrp3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺
CN118843632A (zh) * 2022-02-21 2024-10-25 赛诺菲 噻吩并吡咯并三嗪化合物、其制备及其治疗用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020021447A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
CN115485026A (zh) * 2020-04-15 2022-12-16 詹森药业有限公司 Nlrp3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺
CN115485280A (zh) * 2020-04-30 2022-12-16 詹森药业有限公司 新三嗪并吲哚化合物
CN114478537A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 上海拓界生物医药科技有限公司 环酰胺并环化合物及其医药用途
CN118843632A (zh) * 2022-02-21 2024-10-25 赛诺菲 噻吩并吡咯并三嗪化合物、其制备及其治疗用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NA LI 等: "Discovery of Triazinone Derivatives as Novel, Specific, and Direct NLRP3 Inflammasome Inhibitors for the Treatment of DSS-Induced Ulcerative Colitis", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 66, 27 September 2023 (2023-09-27), pages 13428 - 13451 *
ZHONGXIANG CHEN 等: "Design and synthesis of a small molecular NIR-II chemiluminescence probe for in vivo-activated H2S imaging", PNAS, vol. 120, no. 8, 14 February 2023 (2023-02-14), pages 1 - 10 *
宋江涛 等: "近红外H2S荧光探针研究进展", 光谱学与光谱分析, vol. 42, no. 11, 30 November 2022 (2022-11-30), pages 3321 - 3330 *
常通航 等: "整合荧光成像和化疗的有机小分子 诊疗探针的研究进展", 高等学校化学学报, vol. 43, no. 12, 19 July 2022 (2022-07-19), pages 1 - 13 *
汪诗琪 等: "近红外二区活体荧光成像在肿瘤诊疗中的应用", 高等学校化学学报, vol. 43, no. 12, 14 October 2022 (2022-10-14), pages 1 - 18 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
EP1339716B1 (de) lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
ES2380395T3 (es) Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas
JP6966423B2 (ja) 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用
IL267876A (en) A compound to improve diaphragm function
WO2021151014A1 (en) Pgdh inhibitors and methods of making and using
ES2770693T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de caseína quinasa 1 delta/épsilon
CN112745335B (zh) 一种三并杂环化合物及其用途
AU2015357498B2 (en) Organic compounds
KR20050115252A (ko) 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
FR2974088A1 (fr) Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
CN110770242B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
WO2003057695A1 (en) 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of syk kinase
BRPI0609887A2 (pt) composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma infecção bacteriana, e para inibir dna girase bacteriana em um animal de sangue quente, e, processo para fabricar um composto
CN112707905B (zh) 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途
ES2949357T3 (es) Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
JP2023518609A (ja) 新規アミノピリミジン系ｅｇｆｒ阻害剤
CN112851663B (zh) 一种并杂环化合物及其用途
FR2941948A1 (fr) Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
JP2020506877A (ja) Ｓｇｋ活性を調節するための化合物及び医薬組成物、並びにその方法
TW201103905A (en) 5-alkynyl-pyridines
JP7235859B2 (ja) 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩
WO2017156177A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
TWI823255B (zh) 作為Wee-1抑制劑的稠環化合物
WO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination