CN112707905B - 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112707905B CN112707905B CN201911024262.0A CN201911024262A CN112707905B CN 112707905 B CN112707905 B CN 112707905B CN 201911024262 A CN201911024262 A CN 201911024262A CN 112707905 B CN112707905 B CN 112707905B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- base group
- compounds
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 I-60 Chemical compound 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 8
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940125399 kras g12c inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVLSQHLXPRYYRC-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethylidene)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound COC=C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O DVLSQHLXPRYYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1N2CC1CCN2 GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAVIPYUSPQRVKA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21NNC2 QAVIPYUSPQRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKAHFCVKNRRBU-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 QUKAHFCVKNRRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种三并杂环化合物及其制备方法和用途。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R7以及X、Y、Z、A、L及K基团如说明书所定义。本发明所述的化合物，可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种三并杂环化合物及其制备方法和用途。
背景技术
在癌症研究领域，KRAS是最为知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。在非小细胞肺癌(NSCLC)中15％～30％的患者有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30％～50％，高于EGFR、ALK等；大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30％-35％；在胰腺癌中，超过90％的患者存在KRAS基因突变。KRAS信号通路是一个重要的抗肿瘤途径，靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一，目前全球仍无上市的KRas抑制剂药物，因此研发新的KRAS小分子抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种结构新颖的化合物、其药物组合物、其制备方法和用途。本发明所述的化合物具有KRAS G12C抑制活性，为KRAS G12C抑制剂提供了一种新的商业选择。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物，其包括如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药：
其中，
所述X为选自-N-或-CR8-；
所述Y为选自-NR9-、-O-、-(CH2)n-、-C(R9)n-、C＝O或C(O)C(R9)n-，
其中n独立选自0～3，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同；
所述Z为选自-N-或-CR9-；
所述W为选自-N-或-CR9-；
所述A为选自单键、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-N(R9)n-、C＝O或C(O)C(R9)n-，
其中n独立选自0～3，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同；
所述L为选自单键、-S-、-O(CH2)n-、-C(R9)n-或-NR9-，
其中n独立选自0～7，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同；
所述K为选自为任选地被0～7个R8取代的C1～C8烷基、任选地被0～7个R8取代的C1～C8杂烷基、任选地被0～7个R8取代的C4-C8环烷基、任选地被0～7个R8取代的C4-C8杂环烷基、任选地被0～7个R8取代的C6-C12桥杂环烷基、任选地被0～7个R8取代的C6-C12螺杂环烷基、任选地被0～7个R8取代的C6-C12芳基、任选地被0～7个R8取代的C5-C12杂芳基，当被多个R8取代时，R8可以相同或不同；
所述R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选地被0～3个R8取代的C1-C8烷基、任选地被0～3个R8取代的C1-C8杂烷基、任选地被0～3个R8取代的C1-C8烷氧基、任选地被0～3个R8取代的C1-C6卤代烷氧基、任选地被0～3个R8取代的C3-C12环烷基、任选地被0～3个R8取代的C3-C8杂环烷基、任选地被0～3个R8取代的C2-C4烯基或任选地被0～3个R8取代的C2-C4炔基，当被多个R8取代时，R8可以相同或不同；
所述R2a和R2b各自独立地选自H、任选地被0～3个R8取代的C1-C8烷基、任选地被0～3个R8取代的C1-C8烷基或者当Z为NR9时，R2a和R2b构成＝O，当被多个R8取代时，R8可以相同或不同；
所述R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、任选地被0～3个R8取代的C1-C8烷基、或任选地被0～3个R8取代的C1-C8杂烷基，当被多个R8取代时，R8可以相同或不同；
所述R7独立地为或其中，Ra独立地为氢或C1-C3烷基；Rb独立地为氢，C1-C3烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或杂环基烷基；m为0或1；P为1或2；当为叁键时，m等于0且P等于1；当为双键时，m等于1且P等于2，当被多个Ra或Rb取代时，Ra或Rb可以相同或不同；
“杂”表示杂原子或杂原子团，上面所述中杂烷基，杂环烷基，桥杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基之“杂”分别独立地选自-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)-、-NH-、N、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R8)C(＝O)N(R8)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3
在本发明的一些方案中，所述X为选自-N-或-CR9，更优选为-CR9，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Y为选自-NR9-、-O-、-(CH2)n-、-C(R9)n-、C＝O或C(O)C(R9)n-，其中n独立选自0～3，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同，更优选为-NR9-、-O-、-CH2-、-CH2CH2或C＝O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Z为选自-N-或-CR9-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述W为选自-N-或-CR9-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述A为选自单键、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-N(R9)n-、C＝O或C(O)C(R9)n-，其中n独立选自0～3，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同，更优选为单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2或C＝O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述L为选自单键、-O-、-OCH2-、-C(R9)n-或-NR9-，其中n独立选自0～3，当被多个R9取代时，R9可以相同或不同，更优选为单键、-O-、-CH2-、或-NR9-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述K为任选地被0～7个R8取代的基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、环戊烯基、环己烯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1为H、F、Cl、Br、I、CN，OH，NH2，CONH2，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、环丙基、甲氧基、乙氧基，异丙氧基、CF3、CHF2、CH2CHF2，CH2CH2F、环戊基、环己基、吗啉基、乙烯基、乙炔基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2a和R2b独立地选自氢，甲基，乙基或者R2a和R2b共同构成C＝O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R7独立地选自其中Ra为H、F、CH3、Rb为H，CH3，CH2F、CHF2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R8独立地为选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C5-C6环烷基、C4-C6杂环烷基和C5-C6杂芳基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR9、-SR9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2，其中C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C5-C6环烷基、C4-C6杂环烷基和C5-C6杂芳基、C2-C4烯基和C2-C4炔基任选为被一个或多个氰基、羟基、卤素、-OR9或杂芳基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R9独立地为选自氢、氯、氟、氨基、氢基、羟基、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C5-C6环烷基、C4-C6杂环烷基和C5-C6杂芳基、所述C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C5-C6环烷基、C4-C6杂环烷基56-C6杂芳基选自任选被1、2或3个R取代。其中R选自氢、氯、氟、氨基、氢基、羟基、甲基、乙基、丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-CH2OH、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、NH(CH3)或-OCH2CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，选自
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、R2a、R2b、L和K如本发明上述的定义。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I、式II、式III或式IV所示化合物中所述R1～R9以及X、Y、Z、W、L、K的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I、式II、式III或式IV所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药。
在本发明的一些方案中，上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，选自
本发明中，本领域技术人员可对化合物式I、式II、式III或式IV中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I、式II、式III或式IV所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-14。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，和至少一种可药用的赋形剂。
所述的可药用的赋形剂可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
优选口服施用本发明化合物。还优选静脉内施用本发明化合物。取决于情况，可以应用或甚至优选其它施用途经。例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用可能非常需要。在特别的情况下，本发明化合物还可以通过透皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用。施用途经可以以任何方式变化，其受药物的物理性质、患者和看护者的便利以及其它相关情况的限制。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种所述化合物(式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药)或其药物组合物在制备治疗由KRASG12C突变引起的疾病的药物中的用途。本发明所提供的化合物，可用于治疗和/或预防一种或一种以上与KRAS G12C活性有关的疾病，具有良好的临床应用和医药用途。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种所述化合物(式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药)或其药物组合物在制备KRAS G12C抑制剂药物中的用途。本发明所提供的化合物，具有良好的KRAS G12C抑制活性，能够有效作为KRAS G12C抑制剂，用作KRAS G12C抑制剂的治疗药物。
根据本发明的第五方面，本发明提供一种所述化合物(式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药)或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，应用本发明所述的化合物，可以用来治疗和/或预防癌症，其中可以用来治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0、1、或2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)P(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其中“a元/b元单螺杂环基”指a元单环和b元单环彼此公用一个原子的螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：二氮杂螺[3.3]庚烷。
“桥杂环基”指5至14元，或5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：二氮杂双环[3.1.1]庚烷。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，优选的烷基或烷氧基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基。
“芳基”表示含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”表示含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明合成了一系列新的化合物，经相关的酶和细胞的活性测试表明，本发明所述的化合物有着优良的细胞活性，其体外对细胞增殖的IC50值达到nM级别。可在多种肿瘤中获得良好的应用。本发明式I所示的化合物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358具有非常好的抑制作用。本发明所述的化合物，可作为制备成KRAS G12C抑制剂的药物，用于预防和/或治疗KRASG12C突变的疾病，用于制备成治疗和/或预防癌症的药物，其中所述治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：
本发明提供的一种化合物其包括如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药；还提供包括所述化合物的组合物。所述的化合物或药物组合物具备在制备治疗由KRAS G12C突变引起的疾病的药物，或者制备KRASG12C抑制剂药物，或者制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，具体效果见具体实施例。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另有说明外，各取代基具有如本发明所述的定义。
方案A：
在上述方案A中，化合物1A和5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己-4,6-二酮反应得到化合物1B。化合物1B在二苯甲醚中高温关环得到化合物1C。将化合物1C硝化得到化合物1D，然后将化合物1D利用三氯氧磷回流得到化合物1E，化合物1E和酯基哌嗪取代反应得到1F，得到的1F分子内关环得到1G，将化合物1G利用取代反应或偶联反应得到1H，1H在Pd2dba3催化下得到1I，1I在TFA条件下脱掉Boc得到1J，1J和合适的丙烯酰氯反应得到式III化合物。
实施例1：式I-1所示化合物的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物I-1B
将的原料1-1A(14.5g,100mmol)溶于异丙醇(150mL)中加入5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己-4,6-二酮(22.3g，120mmol)，然后回流搅拌3小时。TLC显示反应结束后，冷却到0度，静置2小时，有大量固体析出，过滤，烘干，得到化合物1-1B(35..8g，淡黄色固体)，产率：80％。
第二步：合成化合物I-1C
将上一步得到的化合物1-1B(30g,100mg)溶于二苯醚(300mL)，然后氮气保护下升温到290度，回流反应1小时，TLC显示反应结束后，冷却到0度，静置2小时，有大量固体析出，过滤，烘干，得到化合物1-1C(17.4g，淡黄色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI):198[M+1].
第三步：合成化合物I-1D
将化合物1-1C(10g，50mmol)溶于丙酸(100ml)，然后缓慢滴加发烟硝酸(13ml,150mmol)，加完后并将混合物升温到125度，并搅拌反应2小时。TLC显示完成后，将反应混合物冷却到室温，然后倒入到冰水中，有大量固体析出，过滤，水洗，烘干，得到化合物1-1D(9.2g，黄色固体)，收率75.3％。
MS m/z(ESI):243[M+1].
第四步：合成化合物I-1E
将化合物1-1D(12.1，50mmol)加入到三氯氧磷中(120ml)中，加完后并将混合物升温回流，并反应过夜。TLC显示反应结束后，将反应液在真空下浓缩，所得残余物用二氯甲烷溶解(300ml),然后分别用饱和碳酸氢钠(250ml),饱和氯化钠(250ml)和水(150ml)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干净后，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到化合物I-1E(11.8g，淡黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI):261[M+1].
第五步：合成化合物I-1F
室温下将化合物I-1E(10g,38.5mmol)加入到乙腈(100ml)中，然后加入1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯(18.8g，77mmol)，然后回流反应3小时，TLC显示反应结束，将反应液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到化合物I-1E(11.8g，淡黄色固体)，产率：91％。得到化合物I-1F(11.2g，淡黄色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI):469[M+1].
第六步：合成化合物I-1G
室温下将化合物I-1F(11g,23.4mmol)加入到乙酸(150ml)中，然后分批加入铁粉(6.5g,117mmol)，得到的混合物再升温到65℃反应2小时，TLC显示反应结束，在热的状态下利用硅藻土过滤掉铁粉，滤液真空旋干，所得残余物用二氯甲烷溶解(300ml),然后分别用饱和碳酸氢钠(250ml),饱和氯化钠(250ml)和水(150ml)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干净后，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V体积比))，得到化合物I-1G(8.1g，淡黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI):408[M+1].
第七步：合成化合物I-1H
室温下将化合物I-1G(4g,10mmol)加入到乙醇(50ml)中，搅拌溶解后加入甲醇钠()，得到的混合物再升温到85℃反应2小时，TLC显示反应结束，将反应液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1(V:V体积比))，得到化合物I-1H(3.8g，淡黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI):417[M+1].
第八步：合成化合物I-1I
室温下将化合物I-1H(2.1mg,50mmol)溶解到乙酸乙酯中(50mL)中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4N，50ml)，混合物在室温搅拌2小时。溶液由澄清变成浑浊，并有固体析出。TLC监控反应，反应结束后，反应液冷却到0℃，静置1小时，过滤，固体用乙醚洗涤后烘干得化合物I-1I的盐酸盐(1.67g，白色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI):319[M+1].
第九步：合成化合物I-1
将上一步得到的化合物I-1I的盐酸盐(319mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，然后冷却到-10℃，依次加入三乙胺(202mg,2mmol)和丙烯酰氯(100mg,1.1mmol)，然后自然升到室温反应1小时后，TLC显示反应结束。加入MeOH(1mL)淬灭反应。反应液混合物旋干得到的残余物通过制备HPLC分离纯化得到目标产物式I-1所示化合物(33mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):373[M+1].
1HNMR:(400MHz,CD3OD)8.36-8.25(m,1H),7.80(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.30-6.23(m,1H),5.80(d,J＝6.8MHz,1H),4.83-4.70(m,1H),4.32-3.36(m,9H).
表1-下列化合物均参考实施例1得到
实施例2：药效学检测实验
本发明化合物对高表达KRAS G12C人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌细胞Mia Paca-2活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对肿瘤细胞增殖的影响。
针对KRAS G12C亚型，采用高表达KRAS G12C人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌细胞Mia Paca-2，进行化合物抑制癌细胞活性测定，NCI-H358细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100yg/mL链霉素的DMEM培养基中。培养在37度5％CO2培养箱内。癌细胞活性通过采用Cell 试剂盒(Luminescent Cell Viability Assay kit，使用方法见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30uM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的Cell 试剂，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，实验结果见表2。
表2-本发明式I所示化合物对人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌
细胞Mia Paca-2细胞抑制的IC50数据
+表示大于10μM；++表未小于10μM，大于1μM；+++表未小于1μM
从表2可以看出，本发明所示的化合物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌细胞Mia Paca-2细胞具有非常好的抑制作用，部分化合物的活性已经小于1μM，可作为制备成KRAS G12C抑制剂的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
需要说明的是，以上各实施例均属于同一发明构思，各实施例的描述各有侧重，在个别实施例中描述未详尽之处，可参考其他实施例中的描述。所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种化合物，其特征在于，其为下式I-1、I-2、I-5、I-17、I-52、I-60、I-65任意一种结构：
。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有有效剂量的如权利要求1所述的式I-1、I-2、I-5、I-17、I-52、I-60、I-65任一所示化合物，和至少一种可药用的赋形剂。
3.一种如权利要求1所述的化合物或其权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物为用于治疗和/或预防肺癌或胰腺癌的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911024262.0A CN112707905B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911024262.0A CN112707905B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112707905A CN112707905A (zh) | 2021-04-27 |
| CN112707905B true CN112707905B (zh) | 2024-07-02 |
Family
ID=75540741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911024262.0A Active CN112707905B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112707905B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3052485T (pt) | 2013-10-04 | 2021-10-22 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos e suas utilizações |
| AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
| MX2023003338A (es) | 2020-09-23 | 2023-06-14 | Erasca Inc | Piridonas y pirimidonas tricíclicas. |
| CN116829557A (zh) * | 2021-02-01 | 2023-09-29 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 五并杂环类化合物、其制备方法及其应用 |
| WO2023040989A1 (en) * | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Suzhou Zanrong Pharma Limited | Kras g12c inhibitors and uses thereof |
| WO2024081674A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Aadi Bioscience, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20190257A1 (ar) * | 2017-04-28 | 2019-10-28 | Novartis Ag | مركبات أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة مندمجة 6-6 واستخدامها كمثبطات lats |
| WO2019110751A1 (en) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Astrazeneca Ab | Tetracyclic compounds as inhibitors of g12c mutant ras protein, for use as anti-cancer agents |
-
2019
- 2019-10-25 CN CN201911024262.0A patent/CN112707905B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112707905A (zh) | 2021-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112745335B (zh) | 一种三并杂环化合物及其用途 | |
| CN112707905B (zh) | 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113024544B (zh) | 一种含氰基并杂环化合物及其用途 | |
| JP7644517B2 (ja) | Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤 | |
| CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
| AU2020446002A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
| KR102499780B1 (ko) | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 | |
| CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| CN114163457A (zh) | 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途 | |
| CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN114656482A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| JP5820080B2 (ja) | 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤 | |
| JP2022517723A (ja) | Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用 | |
| CN111171049A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| CN116390728B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR20240004634A (ko) | 삼환식 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1 억제제 및 이의 용도 | |
| WO2022037592A1 (zh) | 嘧啶并环类化合物 | |
| CN116162099A (zh) | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2021501215A (ja) | アミノ置換窒素含有縮合環化合物、その調製方法及び使用 | |
| CN115611898A (zh) | 四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN116143805A (zh) | 一类含氮杂环联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| JP2023507028A (ja) | 複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用 | |
| KR102038401B1 (ko) | 키나아제 억제제의 제조 및 응용 | |
| CN114685520B (zh) | 三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN116332944A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |