CN1163751C - 血液稀释剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种改进的等渗多用途血液稀释剂及其使用方法。该稀释剂特别适用于对单个血细胞样品中的血细胞进行电子计数和大小分类、测定血红蛋白参数以及区分白细胞亚型，而所用的溶解剂却不含有氰化物。业已发现该稀释剂尤其适合在较宽的操作温度下应用。
Description
技术领域
本发明涉及血液学和免疫学领域，涉及用于血细胞分析的试剂的改进，特别是本发明涉及一种改进的稀释剂，借助于适当的电子仪器，该稀释剂尤其适用于单个血细胞样品中血细胞的计数和分类、血红蛋白参数的测定以及白白细胞亚型的区分。
背景技术
分析一个病人的血样以确定该血样的分类，是普通的医学诊断过程。对医生来说，这个过程是一个重要的手段。重要的参数有红细胞计数(RBC)、血细胞比容(HCT)、血红蛋白(HGB)、血细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)。全血细胞计数(CBC)中包括所有这些参数。其他重要的分析有白细胞计数(WBC)和将白细胞分成三种或三种以上亚型的分类。
通常，血细胞分析包括用一种作为稀释剂的液体稀释血样，然后分析一部分已稀释血样从而测出红细胞和血小板参数，再将一种溶解剂加入其余已释的血样中以除去红细胞和血小板，以便进行白细胞计数和分类。有报道的最早的稀释剂之一是生理盐水。比较先进的用于全血样分析的典型的稀释剂含有某种生理盐、专门的缓冲液和防腐剂。此外，血细胞分析中还用到其它一些试剂，像在血样中加入抗凝剂、去污剂、单克隆抗体、染色剂等，会导致生物样品和化学试剂之间发生不可预料的反应，尤其是在操作温度改变的情况下。
由于红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白浓度对化学试剂的敏感性，难于找到一种既发生降解也不会不合需要地改变需分析的细胞特性和血红蛋白参数的化学试剂的组合，特别是在改变操作温度的条件下。往往，加入的一种化合物，例如为保持试剂的稳定性加入的防腐剂，可能会严重影响血细胞的物理参数。或者为了达到某种功能，在稀释液中加入一种化合物，但该成分将会对其它血细胞分析产生不利的影响。有这样的例子，业已发现为稳定白细胞所加入的成分对分析血红蛋白浓度产生了不利的影响。
由于细胞的物理参数会受到任何稀释剂成分和分析方法的影响(无论是自动、半自动或手工操作)，现有的稀释剂都规定了必须用专门的试验方法或使用专有的仪器。这些现有的稀释剂不能通用或用于多种目的，不能用于多种试验仪器或试验方法。例如，一般来说，因为稀释剂的荧光性或稀释剂对荧光探针或单克隆抗体的竞争性问题，一种市售的用于血红蛋白分析的稀释剂不同于荧光流式血细胞计数仪分析用稀释剂。
许多目前使用的稀释剂存在一种或多种缺点，这些稀释剂需取决于分析仪器、操作温度、样本采集的时间及待测定的样本的特殊参数。用于自动血红蛋白仪的血液稀释剂有如下美国专利：专利号和专利权人是：3962125，Armstrong；4185964，Lancaster；4213876，Crews等；4529705，Larsen；4617275，Matsuda等；4745071，Lapicola等；4485175，Ledis等；4346018，4521518，4962038，Carter等；4968629，Lapicola；5250438，Ryan.此外，以下专利还提供了另一些有关血稀释剂及其使用的信息：
专利号和专利权人是4255385，Stroupe等的美国专利报道了用于测定血样中血红蛋白的方法和试剂。该文献公开了一种用于溶解和稀释全血样品以便进行细胞分析的试剂，这种试剂含有用于测定血红蛋白的铁氰化钾。
专利号和专利权人是4506018，North的美国专利报道了一种避免血细胞容积改变的血液稀释剂，这是通过平衡用于稀释剂中的防腐剂和表面活性剂的效应而达到此目的。
专利号和专利权人是4656139，Matsuda等人的美国专利：报道了一种制备用于血液分析的细胞的方法，该方法包括用一种稀释剂稀释血样，该稀释剂由硼酸缓冲液、乙二胺四乙酸(EDTA)和2-硫代-1-氧吡啶钠组成，其中2-硫代-1-氧吡啶钠可用于分析血红蛋白。
专利号和专利权人是5008202，Edmondson等人的美国专利：报道了一种用于血细胞分析的血液稀释剂和稀释血液的方法，该稀释剂大致由一种有机缓冲剂，一种细胞稳定剂，一种无机盐、一种溶剂和EDTA组成(其中EDTA作为抗微生物剂)，或者EDTA和氟化钠混合物(作为抗微生物剂)组成。
专利号和专利权人是5227304，Wong的美国专利：报道了一种复杂的，在Cell Dyn牌血液分析仪上进行血细胞计数和大小分类时用的试剂系统。该试剂系统包括一种等渗的稀释剂和去垢剂，其中稀释剂由咪唑有机缓冲液、抗微生物剂、无机盐和PH调节剂组成。在说明书中，Wong说明EDTA作为螯合剂，并增强了该稀释剂的抗微生物能力，该抗微生物剂是巯氧吡啶钠(2-硫代-1-氧吡啶)和Triadene3(六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪)或Triadene10(60％Triadene3和6％巯氧吡啶钠的混合物)。(巯氧吡啶钠是Olin公司的注册商标。)
专利号和专利权人是5242832，Sakata的美国专利：报道了一种含有咪唑和咪唑衍生物作为血红蛋白稳定剂的溶解剂。
专利号和专利人是WO95/24651，kim等人的PCT专利：报道了一种用于全血红蛋白测定的溶解剂，含有十二烷基二甲胺氧化物作为溶解剂，咪唑及其衍生物作为血红蛋白稳定剂。该溶解剂不使用氰化物，在血红蛋白测定中用于溶解红细胞。但这种试剂不能在任何其它种血细胞分析，如白细胞计数或白细胞分类中使用。
另外，关于现有技术方面，欧洲专利EPO0467337公开了一种诊断试剂防腐的组合物，其特征在于至少含有二种成分，选自包含2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐、2-羟吡啶-N-氧化物、氯乙酰胺、N，N.-亚甲基-双-(N-(1-羟甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基))脲和5-溴-5-硝基-1，3-二恶烷的一组化合物。欧洲专利EPO0467337还公开了一种防腐诊断试剂盒，包括试验试剂和至少两种防腐剂，这两种防腐剂选自包括2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐、2-羟吡啶-N-氧化物，氯乙酰胺、N，N-亚甲基-双-(N-(1-羟甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基))脲和5-溴-5-硝基-1，3-二恶烷的一组化合物。
另外，WO 8807187公开了一种可从全血样中迅速分离、鉴别和/或分析白细胞的方法和试剂。该可选择性地化学处理全血的溶解系统，是由一种酸性水溶液和含有有效量皂角苷的澄明液组成的，该酸性水溶液基本由一种稀释剂和一种溶解剂组成，该溶解剂选自甲酸、乙酸及其各自的混合物。该溶解剂在所述酸性水溶液中的相对浓度足以有效地将全血样分出溶解的红细胞成分和完整的白细胞成分，在此状态下能够至少区分出白细胞的五种亚型；所述皂角苷在澄明液中的含量约为0.05-0.2％(重量/重量)。
尽管已有多种稀释剂，但仍需要一种可在不同的温度环境中用种类尽可能少的稀释剂的多用途稀释剂。多用途稀释剂可避免在一个临床实验室中贮存多种稀释剂造成的成本高、不便和有可能发生的混乱，以适应一台专门的血液学分析仪或流式细胞分析仪及在每一台这类仪器上完成的专门的分析工作的需要。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的之一是提供一种改进的稀释剂和使用这种改进的稀释剂测定血样中红细胞参数(包括血红蛋白浓度)及血小板的方法。本发明更进一步的目的是提供一种改进的稀释剂和利用这种改进的稀释剂进行血样中白细胞计数和白细胞的亚型分类的方法。
因此，本发明提供了一种多用途血稀释剂，该稀释剂用于分析血样中红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白浓度，不含有六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪。该稀释剂的第一种化合物选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸衍生物和这两类化合物的组合；该稀释剂的第二种化合物选自咪唑，咪唑衍生物及这两类化合物的组合；该稀释剂还含有一种碱金属氯化物；并且其第三种化合物选自碱金属硫酸盐和碱金属有机酸盐，有机酸盐包括酒石酸盐、甲酸盐、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和丙酮酸盐以及这些盐的组合物。其中第一和第二种化合物的量足以在12.8℃-40.5℃温度范围内可重复血红蛋白和细胞体积的测定，这里所述的稀释剂是一种电解液，该电解液能导电、等渗，因此能稳定血细胞体积，并且PH值呈中性。
本发明进一步提供了一种分析含有血细胞的血样的方法，该方法包括：
a)将含有血细胞的血样与一种多用途血稀释剂混合，所述稀释剂含有i)第一种化合物，选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸衍生物和这两种化合物的组合；ii)第二种化合物，选自咪唑，咪唑衍生物和这两种化合物的组合；iii)一种碱金属氯化物；iv)第三种化合物，选自碱金属硫酸盐和碱金属有机酸盐，其中有机酸盐包括酒石酸盐、甲酸盐、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和丙酮酸盐以及这些盐的组合。此处所述的稀释剂不含有六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪；其中第一和第二种化合物的量足以在12.8℃-40.5℃温度范围内可重复血红蛋白和细胞体积的测定，这里所述的稀释剂是一种电解液，该电解液能导电、等渗，因此能稳定血细胞体积，并且PH值呈中性。
b)分析所述已稀释血样以测定上述血细胞中至少一种物理参数。
其中，为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括分析测定所述红细胞平均细胞容积，还包括分析测定血小板的数目。
本发明的方法还包括在分析所述已稀释的血样之前将一种溶解剂与所述已稀释的血样混合以便溶解红细胞。其中，所述溶解剂包括至少一种季铵盐的水溶液。
具体实施方式
本发明的多用途稀释剂是用于分析血样的。在实施例1中，该稀释剂用于分析红细胞、血红蛋白和血小板，测定细胞的大小、形状、容量和体积。测定可利用光散射、低频电流、射频电流及荧光法，或以上几种方法联合进行。在实施例2中该稀释剂用于测定白细胞及将白细胞分成三种亚型。在实施例3中，该稀释剂在聚焦流式细胞计数分析中作为鞘流液测定五种白细胞亚型。在实施例4中，当用到荧光探针或抗体时该稀释剂用于荧光流式细胞分析。
该稀释剂自身非常稳定，可在很宽的操作温度范围内使用。此外，它还可用于新鲜的或陈旧的血样测定。将用本发明的稀释剂测定的结果与用市售稀释剂测定的结果进行比较。
该稀释剂含有第一种化合物，选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸衍生物或这两种化合物的组合；该EDTA衍生物包括EDTA的盐，如EDTA钠盐，以及乙二醇-双-(3-氨基-乙醚)N-N′-四乙酸(EGTA)。第一种化合物的优选是EDTA钠。第一种化合物含量范围是2.5-11g/L，优选范围是3-8g/L。
该稀释剂还含有第二种化合物，选自咪唑，咪唑衍生物和这两种化合物的组合；该咪唑衍生物包括苯基咪唑、甲基咪唑、乙基咪唑和丁基咪唑。第二种化合物含量范围是0.5-9g/L，优选范围是2-4g/L。业已发现，第二种化合物在多用途稀释剂中是一个合适的PH缓冲剂。
如果不考虑本发明的理论，目前认为第一种化合物和第二种化合物的组合对单个血细胞起到了作用。所以当一种血样进行一种或多种分析时，在12.8-40.5℃的温度范围内(优选范围是15.5-32.2℃)，该血样始终得到同样的分析结果。这种在一个宽的温度范围内保持稳定性是本发明的一个重要特点，因为一个仪器标准操作温度的改变往往会引起测定结果的改变。
该稀释剂还有一种碱金属氯化物，合适的碱金属氯化物包括钠和钾的氯化物。该碱金属氯化物的含量范围是0.1-5.0g/L，优选范围是0.5-3.5g/L。
该稀释剂还含有第三种化合物选自i)碱金属硫酸盐；ii)碱金属有机酸盐，有机酸盐包括酒石酸盐、甲酸盐、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和丙酮酸盐以及这些盐的组合。合适的碱金属硫酸盐包括钠和钾硫酸盐。第三种化合物含量范围是8-35g/L，优选范围是10-25g/L。优选的第三种化合物是碱金属硫酸盐，最优选的是硫酸钠。
用碱金属氯化物和碱金属硫酸盐是为了提供一个合适的(重量)渗克分子浓度，这样就不会影响细胞的体积。通常多用途稀释剂应是等渗的。更明确地说，(重量)渗克分子浓度是约200-400mOsm(毫渗克分子)，优选范围是250-380mOsm，最优选范围是290-350mOsm。但是该多用途稀释剂与溶解剂组合物一起使用时，(重量)渗克分子浓度会改变。多用途稀释剂的体积可以相对于溶解剂的体积进行调整，以便使血样混合物最终(重量)渗克分子浓度大致在290-350mOsm之间，优选范围是310-330mOsm。此外，当该多用途稀释剂用作流式仪的鞘流液时，应当保持鞘流液的(重量)渗克分子和浓度电导率与核心流的(重量)渗克分子浓度和电导率之间的比例不变。例如稀释剂的电导率典型的大约应为15-23mS/cm。
该多用途稀释剂PH值的选择应根据所用的仪器和试验而定。一般来说，该稀释剂的PH值大约为6-7.8。利用自动或半自动仪器进行体积分布计数时，PH值范围是6.5-7.6，优选范围是6.6-7.4。在稀释剂用作流式细胞仪的鞘流液时，PH值范围约在7.0-7.2。
稀释剂要达到上述范围的PH值，可加入PH调节剂。合适的PH调节剂包括有酸，典型的是盐酸或硫酸，还有碱，如碱金属氢氧化物。也可用其它酸代替，只要对血样的分析没有影响即可。可接受的碱金属氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾。
该试剂还应具备其它一些特点，使其适合使用。首先，用在多用途稀释剂中的化合物在稀释剂有效期内不应发生降解。本产品的有效期估算应是从产品的生产到用户使用的时间，在此期间必须保持产品的化学性质不变。稀释剂的有效期最好大于12个月，已经证明，本发明配方中的化合物的组合满足这个要求。
其次，多用途稀释剂还含有一种防腐剂，以避免霉菌或细菌生长，霉菌或细菌对稀释剂的物理性质或功能可能产生不利的影响。该多用途稀释剂最好不含有2-硫代吡啶-1-氧钠(巯氧吡啶钠)、六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪(Triadine-3)、1-羟基吡啶-2-硫酮、2-硫代吡啶-1-氧钠盐、1，3-二甲基脲、1，3-二羟甲基异脲(1，3-dimethylo-lurea)或氟化钠。已经发现巯氧吡啶钠对光和氧化剂不稳定，光和氧化剂对产品的功能有不利的影响。同样，1，3-二甲基脲、1，3-二羟甲基异脲。因为会与血红蛋白发生不利的反应，改变分光光度特性，所以不能重复测定血红蛋白浓度。使用氟化钠作为防腐剂是不适当的，因为已经发现它会与玻璃比色杯反应。
防腐剂的用量不应对全血样分析产生不利影响。防腐剂的量根据本领域技术人员通常实验的量来确定，一般应少于稀释剂的0.5％(重量)。
合适的防腐剂包括1)有机或无机酸，例如山梨酸、苯甲酸、水杨酸、无水乙酸；2)酯和盐，例如对羟基苯甲酸酯(parabens)；3)1，3-二恶烷取代脂肪二醇衍生物，例如6-乙酸基-2，4-二甲基-1，3-二恶烷，5-溴-5-硝基-1，3-二恶烷；4)咪唑衍生物，例如1，3-二羟甲基-5-5-二甲基-2，4-二氧代咪唑，N-N′-亚甲基双[5′-[1-羟甲基]-2，5-二氧代-4-咪唑烷基脲]，羟甲基和二羟甲基二甲基海因；5)异噻唑酮类，例如5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，2-甲基-2-异噻唑啉-3-酮，1，2-苯基异噻唑啉-3-酮以及羟甲基甘氨酸钠、顺式-1-(3-氯代烯丙基)-3，5，7-三氮杂-1-氮翁金刚烷氯化物。优选的防腐剂是n-(羟甲基)-N-(1，3-二羟甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N′-(羟甲基)脲和5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮。
该稀释剂还可包括一种起到细胞稳定剂作用的麻醉剂。细胞稳定剂用于保持细胞大小、形状和血细胞组成的完整性；例如防止血小板聚集。所用的细胞稳定剂的准确用量可以根据其化学配方改变，通常含量低于稀释剂的0.5％(重量)。适当的细胞稳定剂包括4-氨基苯甲酸酯及其衍生物，结构为RHN-C6H4-COOR’或RHNC6H4-COOCH2CH2R′，其中R是氢和低级烷基，R′是低级烷基、二烷氨基烷基和二烷氨基。这些化合物的例子包括苯佐卡因、普鲁卡因、布大卡因和丁卡因。这些化合物以碱或盐的形式都可用，例如盐酸盐、丁酸盐、硝酸盐或硼酸盐。已经发现的一些可与稀释剂中其它组分配伍的细胞稳定剂有二甲羟基脲、4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐和2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺。优选的细胞稳定剂是4-(丁氨基基)苯甲酸-2-(二甲氨)乙酯盐酸盐。
本发明的多用途稀释剂组合物见下表1
表1 稀释剂组合物
组分
范围(g/L)
优选范围(g/L)
第一种化合物 2.5-11 3-8
第二种化合物 0.5-9 2-4
碱金属氯化物 0.1-5 0.5-3.5
碱金属硫酸盐 8-35 10-25
抗微生物剂 有效量 0.1-3
酸或碱 调至PH6.5-7.6 6.6-7.4
水 加至1升
实施例1
用表1所列组分和优选范围配制三份多用途稀释剂，只是改变三份中的EDTA浓度，分别为0，3和7.5g/L，用COULTER COUNTERS Plus IV diff血液学分析仪测定一份市售血液空白对照品，一份市售血液学基准品和三份新鲜血液。测试仪置于控制在15.5℃的环境温度下。表2是细胞体积和EDTA浓度的关系，说明在15.5℃时，EDTA浓度影响细胞体积。
表2
15.5℃时EDTA对基准品，血细胞对照品和新鲜血样MCV的影响
EDTA浓度(g/L) 0.0 3.0 7.5
基准品 89.4 88.5 88.7
血细胞对照品 88.0 88.0 87.5
新鲜血液1# 76.3 76.0 75.0
新鲜血液2# 85.3 84.3 83.8
新鲜血液3# 90.6 90.0 89.4
实施例2
某些红细胞参数，(例如MCV)在温度低于23.9℃时发生改变。比较表3A中的市售稀释剂对照品与表3B中的本发明的稀释剂。试验样品用COULTERCOUNTERS Plus IV diff血液学分析仪测定。用本发明的稀释剂在温度为15.5℃时使得对照品、基准品和新鲜血液的血细胞体积改变较小。
表3A
稀释剂对照品MCV测定
15.5℃ 23.9℃ 23.9-15.5℃
基准品 86.0 86.1 0.1
血细胞对照品 95.5 94.1 -1.4
新鲜血液1# 79.7 81.3 1.6
新鲜血液2# 86.6 88.5 1.9
表3B
用本发明稀释剂测定MCV
15.5℃ 23.9℃ 23.9-15.5℃
基准品 87.5 86.6 -0.9
血细胞对照品 96 95.8 -0.2
新鲜血液1# 80.2 80.5 0.3
新鲜血液2# 86.8 87.6 0.8
实施例3
表1的稀释剂特别适合于用佛罗里达迈阿密Coulter公司制造的血液学分析仪进行血样分析，通过分析血样可获得红细胞的某些物理参数以及将白细胞分成至少三种亚型：淋巴细胞、单核细胞和粒细胞。在用表1的多用途稀释剂时，用一种不含氰化物的溶解剂，该溶解剂是如下组成的混合物：
用量(g/L)
十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基溴化铵 32
抗氧化剂 2
EDTA二钠 2.5
普鲁兰尼克25R8小球 1
用此试剂系统在15.5-29.4℃温度范围内进行分析，白细胞、红细胞和血小板参数，包括白细胞的三种亚型分类始终保持不变。
实施例4
用表1列出的组分和优选范围制备多用途稀释剂。在COULTERSTKS血液学分析仪上测试健康供血者和临床病人新鲜血样。仪器置于控温于15.5℃的室内。先测一部分新鲜血样，然后升室温至29.4℃，测试另一部分新鲜血样。此外，在每次高温和低温进行测试时，用另一部分新鲜血样于23.9℃在一台对比仪器上进行测试对比。下列表4列出的是血红蛋白的平均值及随温度变化所观测到的差别。结果表明，在一个宽的温度范围内血红蛋白是稳定的。
表4
血红蛋白(g/dL)
新鲜正常血液
新鲜正常血液
15.5℃ 23.9℃ 23.9- 29.4℃ 23.9℃ 23.9-
15.5℃ 29.4℃
n 34 34 34 24 24 24
平均值 13.85 13.77 -0.09 13.75 13.7 -0.05
SD 1.32 1.36 1.04 1.03
血红蛋白(g/dl)
新鲜异常血液
新鲜异常血液
15.5℃ 23.9℃ 23.9- 29.4℃ 23.9℃ 23.9-
15.5℃ 29.4℃
n 18 18 18 16 16 16
平均值 9.71 9.53 -0.18 11.08 10.96 -0.12
SD 3.74 3.74 4.47 4.35
实施例5
用表1列出的组分和优选范围制备多用途稀释剂。在COULTERSTKS液学分析仪上测试一份市售血液学空白对照品、一份市售血液学基准品和三份健康供血者新鲜血液。仪器置于控温于15.5℃的室内。先测一部分血样，然后升室温至32.2℃，测试另一部分血样。此外，在每次高温和低温进行测试时，用另一部分血样于23.9℃在一台对比仪器上进行测试对比。下列表5列出的是血红蛋白回收值的平均值及随温度变化所观测到的差别。结果表明，在一个宽的温度范围内血红蛋白是稳定的。
表5
温度在15.5到32.2℃之间变化时血红蛋白的差别
本发明稀释剂
15.5℃ 23.9℃ 23.9- 32.2℃ 23.9℃ 23.9-
15.5℃ 32.2℃
血细胞对照品 17.13 16.98 -0.15 17 16.98 -0.02
血样1# 5.71 5.57 -0.14 5.53 5.57 0.04
血样2# 10.96 10.83 -0.13 10.75 10.83 0.08
血样3# 21.11 20.97 -0.14 20.91 20.97 0.06
Claims (18)
1、一种不含有六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪、用于分析血样中的红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白浓度的多用途血液稀释剂，所述稀释剂包括：
a)第一种化合物，选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐、乙二醇-双-(3-氨基-乙醚)N-N’-四乙酸和这些化合物的组合；其中所述的第一种化合物的浓度是2.5-11g/L；
b)第二种化合物，选自咪唑、苯基咪唑、甲基咪唑、乙基咪唑或丁基咪唑及这些化合物的组合；
c)一种碱金属氯化物；
d)第三种化合物，选自碱金属硫酸盐和碱金属有机酸盐，其中有机酸盐包括酒石酸盐、甲酸盐、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和丙酮酸盐以及这些盐的组合，其中第一种化合物和第二种化合物的量足以在12.8-40.5℃温度范围内可重复血红蛋白和细胞体积的测定，这里所述的稀释剂是一种电解液，该电解液能导电、等渗，因此能稳定血细胞体积，并且PH值呈中性。
2、权利要求1所述的稀释剂，其中该稀释剂还含有一种细胞稳定剂。
3、权利要求1所述的稀释剂，其中该稀释剂还含有一种浓度低于0.5％重量的防腐剂组合物。
4、权利要求3所述的稀释剂，其中该稀释剂还含有有效量的能预防血小板聚集的细胞稳定剂。
5、权利要求4所述的稀释剂，其中所述的细胞稳定剂是具有结构式RHN-C6H4-COOR’或RHNC6H4-COOCH2CH2R′的4-氨基苯甲酸酯或其盐，其中R是氢和低级烷基，R′是低级烷基、二烷氨基烷基和二烷氨基。
6、权利要求3所述的稀释剂，其中所述的防腐剂组合物选自n-(羟甲基)-N-(1，3-二羟甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N′-(羟甲基)脲、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、以及这些化合物的组合。
7、权利要求1所述的稀释剂，其中所述的稀释剂的重量渗克分子浓度是250-380mOsm。
8、权利要求1所述的稀释剂，其中所述的稀释剂的PH值范围是6.5-7.6。
9、一种分析含有血细胞的血样的方法，包括：
a)将含有血细胞的血样与一种多用途血液稀释剂混合，以形成一种稀释的血样，所述稀释剂含有i)第一种化合物，选自乙二胺四乙酸、乙二醇-双-(3-氨基-乙醚)N-N’-四乙酸和这些化合物的组合，其中所述的第一种化合物的浓度是2.5-11g/l；ii)第二种化合物，选自咪唑、苯基咪唑、甲基咪唑、乙基咪唑或丁基咪唑及这些化合物的组合；iii)一种碱金属氯化物；iv)第三种化合物，选自碱金属硫酸盐和碱金属有机酸盐，所述有机酸盐包括酒石酸盐、甲酸盐、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和丙酮酸盐以及这些盐的组合；此处所述的稀释剂不含有六羟基-1，3，5三(2-羟乙基)-s-三嗪；其中第一种化合物和第二种化合物的量足以在12.8-40.5℃温度范围内可重复血红蛋白和细胞体积的测定，所述的稀释剂是一种电解液，该电解液能导电、等渗，因此能稳定血细胞体积，PH值呈中性；以及
b)分析所述已稀释的血样以测定上述血细胞的至少一种物理参数。
10、权利要求9所述的方法，其中所述血细胞包括红细胞。
11、权利要求9所述的方法，其中该方法还包括在分析所述已稀释的血样之前将一种溶解剂与所述已稀释的血样混合，以便溶解红细胞。
12、权利要求11所述的方法，其中所述血细胞包括白细胞。
13、权利要求12所述的方法，其中为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括对白细胞进行自动分类分析以确定至少三种白细胞亚型。
14、权利要求13所述的方法，其中为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括对白细胞进行自动分类分析以确定至少五种白细胞亚型。
15、权利要求13所述的方法，其中所述溶解剂包括一种至少含一种季铵盐的水溶液。
16、权利要求10所述的方法，其中为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括分析测定所述红细胞平均细胞容积。
17、权利要求11所述的方法，其中为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括分析测定血小板的数目。
18、权利要求11所述的方法，其中为了确定该血细胞的至少一种物理参数而分析所述已稀释血样的过程，包括分析测定血红蛋白的含量。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040825 |