CN116368133A

CN116368133A - Nlrx1配体

Info

Publication number: CN116368133A
Application number: CN202180064577.7A
Authority: CN
Inventors: J·巴桑甘亚-里尔拉; A·莱伯; N·图博-朱尼; R·霍特西利亚斯
Original assignee: Biotherapeutics Inc
Current assignee: Biotherapeutics Inc
Priority date: 2020-09-21
Filing date: 2021-09-20
Publication date: 2023-06-30
Also published as: AU2021342568B2; KR20230074174A; AU2021342568A9; CL2023000803A1; EP4196475A1; US20230128450A1; JP2023542921A; WO2022061224A1; IL301346A; CA3192644A1; MX2023003273A; US20220089586A1; AR123560A1; CL2024001277A1; BR112023005189A2; AU2021342568A1; US11548885B2

Abstract

提供了靶向含核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)通路的化合物。所述化合物可以用于治疗如自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性和/或炎性中枢神经系统疾病、慢性和/或炎性呼吸道疾病、癌症和感染性疾病等病状。示例性病状包含多发性硬化症，哮喘，阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)，帕金森氏病(Parkinson's disease)，由例如中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤引起的神经炎症，慢性阻塞性肺病，特发性肺纤维化和炎性肠病。

Description

NLRX1配体

技术领域

本发明涉及含核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)的配体，以及用其治疗疾病和病症的方法。

背景技术

含核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)(也被称为“NOD样受体X1”或“NLR家族成员X1”或“NOD9”)是在免疫细胞、胃肠道和皮肤、肺部、肌肉、内分泌和生殖组织中表达的信号传导通路蛋白(Davis等人2014)。NLRX1分子具有三个不同的结构域，并且定位到线粒体中(Arnoult等人2009)。已公布的结果表明，在炎性肠病模型(Leber等人2018，Lu等人2015，Soares等人2014)中NLRX1的丧失会加剧疾病的严重程度并且改变免疫细胞的代谢(Leber等人2017)。NLRX1蛋白也已经牵扯到病毒应答(Allen等人2011，Feng等人2017，Guo等人2016，Jaworska等人2014，Kim等人2017，Ma等人2017，Moore等人2008，Qin等人2017)、细菌感染(Philipson等人2015)、真菌感染(Kale等人2017)、癌症(Coutermarsh-Ott等人2016，Koblansky等人2016，Lei等人2016，Lei等人2016，Singh等人2015，Tattoli等人2016)、肝脂肪变性(Kors等人2018，Wang等人2013)、2型糖尿病(Costford等人2018)、脑损伤(Theus等人2017)、心肌缺血(Li等人2016)、慢性阻塞性肺病(Kang等人2015)和自身免疫性脑脊髓炎(Eitas等人2014)的模型中。

对于牵扯NLRX1的疾病的安全、有效治疗存在明确的临床需求。这些疾病包含自身免疫性疾病、炎症和退化性中枢神经系统(CNS)疾病，如阿尔茨海默氏病、癌症和感染性疾病。病毒核酸(Hong等人2012)和膳食脂质已被鉴定为NLRX1的天然配体(Lu等人2015)。需要开发NLRX1通路的新型配体，以允许专门针对单独疾病定制治疗，并且潜在地最大化其功效。

本发明提供了与NLRX1蛋白结合并因此在各种疾病病状中诱导有益应答的化合物，所述疾病病状包含但不限于自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性和/或炎性中枢神经系统疾病、慢性和/或炎性呼吸道疾病、癌症和感染性疾病，如多发性硬化症、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、神经炎症、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化和炎性肠病。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物，其具有本发明提供、B环、C环、D环和E环：

或其盐或酯，其中：

A¹和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)或N；

A²、A³和A⁴各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)、N、C(R^A)(R^O)、C(R^O)或C(＝O)，条件是A⁴任选地不存在；

A⁶和A⁷各自独立地为C(R^A)或N；

A⁸、A⁹和A¹⁰各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)或N；

A¹¹、A¹²、A¹³、A¹⁴和A¹⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)、N、C(R^A)(R^O)、C(R^O)或C(＝O)，条件是A¹⁴任选地不存在；

相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键；

L为O、N(R^L)或C(R^L)₂；

每个实例中的R^O独立地为羟基或任选取代的烷氧基；

每个实例中的R^ALK独立地为C1-C6烷基；

每个实例中的R^A、R^B和R^L独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、羟基、羧基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的环烯氧基、巯基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯硫基、任选取代的炔硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的环烷硫基、任选取代的环烷基亚磺酰基、任选取代的环烷基磺酰基、任选取代的环烷基磺酰氧基、任选取代的环烯硫基、任选取代的环烯基亚磺酰基、任选取代的环烯基磺酰基、任选取代的环烯基磺酰氧基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烯氧基羰基、任选取代的炔氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳硫基、任选取代的芳基亚磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的芳基磺酰氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳硫基、任选取代的杂芳基亚磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰氧基或任选取代的非芳香族杂环基。

在一些型式中，A¹为O。在一些型式中，A¹为N(R^A)。在一些型式中，A¹为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹为C(R^A)。在一些型式中，A¹为N。在一些型式中，A¹的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹的每个R^A为氢。

在一些型式中，A²为O。在一些型式中，A²为N(R^A)。在一些型式中，A²为N(R^ALK)。在一些型式中，A²为C(R^A)₂。在一些型式中，A²为C(R^A)。在一些型式中，A²为N。在一些型式中，A²为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A²为C(R^O)。在一些型式中，A²为C(＝O)。在一些型式中，A²的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A²的每个R^A为氢。在一些型式中，A²的每个R^O为羟基。

在一些型式中，A³为O。在一些型式中，A³为N(R^A)。在一些型式中，A³为N(R^ALK)。在一些型式中，A³为C(R^A)₂。在一些型式中，A³为C(R^A)。在一些型式中，A³为N。在一些型式中，A³为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A³为C(R^O)。在一些型式中，A³为C(＝O)。在一些型式中，A³的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A³的每个R^A为氢。在一些型式中，A³的每个R^O为羟基。

在一些型式中，A⁴为O。在一些型式中，A⁴为N(R^A)。在一些型式中，A⁴为N(R^ALK)。在一些型式中，A⁴为C(R^A)₂。在一些型式中，A⁴为C(R^A)。在一些型式中，A⁴为N。在一些型式中，A⁴为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A⁴为C(R^O)。在一些型式中，A⁴为C(＝O)。在一些型式中，A⁴的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁴的每个R^A为氢。在一些型式中，A⁴的每个R^O为羟基。在一些型式中，A⁴不存在。

在一些型式中，A⁵为O。在一些型式中，A⁵为N(R^A)。在一些型式中，A⁵为N(R^ALK)。在一些型式中，A⁵为C(R^A)₂。在一些型式中，A⁵为C(R^A)。在一些型式中，A⁵为N。在一些型式中，A⁵的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁵的每个R^A为氢。

在一些型式中，A⁶为C(R^A)。在一些型式中，A⁶为N。在一些型式中，A⁷为C(R^A)。在一些型式中，A⁷为N。在一些型式中，A⁶和A⁷之一为C(R^A)。在一些型式中，A⁶和A⁷之一为N。在一些型式中，A⁶和A⁷中的一个为C(R^A)并且A⁶和A⁷中的另一个为N。在一些型式中，A⁶和A⁷两者均为C(R^A)。在一些型式中，A⁶的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁶的每个R^A为氢。在一些型式中，A⁷的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁷的每个R^A为氢。

在一些型式中，A⁸为O。在一些型式中，A⁸为N(R^A)。在一些型式中，A⁸为N(R^ALK)。在一些型式中，A⁸为C(R^A)₂。在一些型式中，A⁸为C(R^A)。在一些型式中，A⁸为N。在一些型式中，A⁸的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁸的每个R^A为氢。

在一些型式中，A⁹为O。在一些型式中，A⁹为N(R^A)。在一些型式中，A⁹为N(R^ALK)。在一些型式中，A⁹为C(R^A)₂。在一些型式中，A⁹为C(R^A)。在一些型式中，A⁹为N。在一些型式中，A⁹的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A⁹的每个R^A为氢。

在一些型式中，A¹⁰为O。在一些型式中，A¹⁰为N(R^A)。在一些型式中，A¹⁰为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹⁰为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹⁰为C(R^A)。在一些型式中，A¹⁰为N。在一些型式中，A¹⁰的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹⁰的每个R^A为氢。

在一些型式中，A¹¹为O。在一些型式中，A¹¹为N(R^A)。在一些型式中，A¹¹为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹¹为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹¹为C(R^A)。在一些型式中，A¹¹为N。在一些型式中，A¹¹为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A¹¹为C(R^O)。在一些型式中，A¹¹为C(＝O)。在一些型式中，A¹¹的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹¹的每个R^A为氢。在一些型式中，A¹¹的每个R^O为羟基。

在一些型式中，A¹²为O。在一些型式中，A¹²为N(R^A)。在一些型式中，A¹²为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹²为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹²为C(R^A)。在一些型式中，A¹²为N。在一些型式中，A¹²为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A¹²为C(R^O)。在一些型式中，A¹²为C(＝O)。在一些型式中，A¹²的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹²的每个R^A为氢。在一些型式中，A¹²的每个R^O为羟基。

在一些型式中，A¹³为O。在一些型式中，A¹³为N(R^A)。在一些型式中，A¹³为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹³为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹³为C(R^A)。在一些型式中，A¹³为N。在一些型式中，A¹³为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A¹³为C(R^O)。在一些型式中，A¹³为C(＝O)。在一些型式中，A¹³的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹³的每个R^A为氢。在一些型式中，A¹³的每个R^O为羟基。

在一些型式中，A¹⁴为O。在一些型式中，A¹⁴为N(R^A)。在一些型式中，A¹⁴为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹⁴为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹⁴为C(R^A)。在一些型式中，A¹⁴为N。在一些型式中，A¹⁴为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A¹⁴为C(R^O)。在一些型式中，A¹⁴为C(＝O)。在一些型式中，A¹⁴的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹⁴的每个R^A为氢。在一些型式中，A¹⁴的每个R^O为羟基。在一些型式中，A¹⁴不存在。

在一些型式中，A¹⁵为O。在一些型式中，A¹⁵为N(R^A)。在一些型式中，A¹⁵为N(R^ALK)。在一些型式中，A¹⁵为C(R^A)₂。在一些型式中，A¹⁵为C(R^A)。在一些型式中，A¹⁵为N。在一些型式中，A¹⁵为C(R^A)(R^O)。在一些型式中，A¹⁵为C(R^O)。在一些型式中，A¹⁵为C(＝O)。在一些型式中，A¹⁵的每个R^A为氢或卤素。在一些型式中，A¹⁵的每个R^A为氢。在一些型式中，A¹⁵的每个R^O为羟基。

在一些型式中，L为O。在一些型式中，L为N(R^L)。在一些型式中，L为C(R^L)₂。在一些型式中，A¹⁵的每个R^L为氢或卤素。在一些型式中，A¹⁵的每个R^L为氢。在一些型式中，在一些型式中，A¹⁵的至少一个R^L为烷基。在一些型式中，A¹⁵的每个R^L为烷基。

在一些型式中，每个实例中的R^A独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^A独立地为氢、卤素、未经取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、未经取代的环烷基、未经取代的C1-C6烷氧基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的烷氧基羰基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基或未经取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^A为氢或卤素。在一些型式中，每个实例中的R^A为氢。

在一些型式中，每个实例中的R^B独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^B独立地为氢、卤素、未经取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、未经取代的环烷基、未经取代的C1-C6烷氧基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的烷氧基羰基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基或未经取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^B为氢或卤素。在一些型式中，每个实例中的R^B为氢。

在一些型式中，每个实例中的R^L独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^L独立地为氢、卤素、未经取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、未经取代的环烷基、未经取代的C1-C6烷氧基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的烷氧基羰基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基或未经取代的非芳香族杂环基团。在一些型式中，每个实例中的R^L为氢或卤素。在一些型式中，每个实例中的R^L为氢。

在一些型式中，环A是芳香族的。在一些型式中，环D是芳香族的。在一些型式中，环E是芳香族的。

在一些型式中，A¹⁴存在并且A¹¹为C(R^A)。在一些型式中，A¹⁴存在，并且A¹¹、A¹³和A¹⁴各自为C(R^A)。

在一些型式中：

每个任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基磺酰氧基和任选取代的烷氧基羰基，当被取代时，独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：环烷基、任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基、羟基、氧代基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的任选取代的非芳香族杂环基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳氧基，以及烷基磺酰基等；

每个任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的烯硫基任选取代的炔硫基、任选取代的烯氧基羰基、任选取代的炔氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷氧基、任选取代的环烯氧基、任选取代的环烷硫基、任选取代的环烯硫基、任选取代的环烷基亚磺酰基、任选取代的环烯基亚磺酰基、任选取代的环烷基磺酰基、任选取代的环烯基磺酰基、任选取代的环烷基磺酰氧基、任选取代的环烯基磺酰氧基和任选地含有一个或两个杂原子的任选取代的亚烷基，当被取代时，独立地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：任选地在一至三个位置处被取代基D取代的烷基、环烷基、羟基、氧代基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、酰氧基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的芳氧基，以及烷基磺酰基；

每个任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳硫基、任选取代的芳基亚磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的芳基磺酰氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基硫基、任选取代的杂芳基亚磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基氧基和任选取代的非芳香族杂环基团，当被取代时，各自独立地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：任选地在一至三个位置处被取代基D取代的烷基、氧代基、环烷基、烯基、炔基、羟基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基以及任选地在一至三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基；

每个任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基和任选取代的氨磺酰基，当被取代时，独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环炔基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；

每个取代基A独立地选自由以下组成的组：卤素原子和任选地被一至三个选自取代基B的取代基取代的苯基；

每个取代基B独立地选自由以下组成的组：卤素原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基；

每个取代基C独立地选自由以下组成的组：卤素原子和烷基；并且

每个取代基D独立地选自由以下组成的组：卤素原子和烷氧基。

本文提供的式I化合物为NLRX1的配体。

示例性化合物在图1A-1F和2A-2E中示出。这些包含NX-64-1、NX-64-2、NX-64-3、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30：

以及/>

本发明还提供了用如本文所描述的化合物治疗动物的病状的方法。所述方法包括向所述动物施用有效量的所述化合物。所述病状可以选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性和/或炎性中枢神经系统疾病、慢性和/或炎性呼吸道疾病、癌症以及感染性疾病。示例性病状包括多发性硬化症、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神经炎症(例如，如由中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤引起的神经炎症)、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化或炎性肠病。

本发明的目的和优点将通过本发明的优选实施例的结合附图做出的以下详细说明而变得更加充分明显。

附图说明

图1A-1F：以kcal/mol计的所选化合物与NLRX1的结合的计算机预测。

图2A-2E：本发明的示例性化合物：NX-64-2(图2A)；NX-64-3(图2B)；NX-64-4(图2C)；NX-64-5(图2D)；NX-64-9(图2E)。

图3A和3B：NX-64-2、NX-64-3、NX-64-4、NX-64-5和NX-64-9在CD4+T细胞中活性的免疫学验证。在用浓度为50纳摩尔的NX化合物对细胞进行体外处理之后，通过流式细胞术测量TNFα+(图3A)和IFNγ+(图3B)CD4+T细胞的百分比。统计显著性(p<0.05)以星号标记。

图4A-4B：结肠炎的DSS模型中NX-64-3功效的体内验证。在每天利用媒剂或NX-64-3(20mg/kg)通过口服强饲治疗的小鼠的第7天，对7天之后的DSS攻击(图4A)的结肠病变的宏观评分和结肠固有层内的嗜中性粒细胞(图4B)的流式细胞术测量结果。统计显著性(p<0.05)以星号标记。

图5：CNS炎症的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的NX-64-3功效的体内验证。在MOG_35-55诱导的EAE模型中用媒剂或NX-64-3(20mg/kg)治疗的小鼠的疾病活性测量结果。统计显著性(p<0.05)以星号标记。

图6A-6B：实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的NX-64-3抗炎作用的体内验证。在MOG_35-55诱导的EAE模型的第18天，小鼠脊髓中TNF(图6A)和Il1b(图6B)的RNA表达被归一化为β-肌动蛋白的表达。统计显著性(p<0.05)以星号标记。

图7A-7B：哮喘模型中NX-64-3功效的体内验证。在每天利用媒剂或NX-64-3(20mg/kg)通过口服强饲治疗的小鼠的OVA诱导的实验性哮喘模型的第18天，肺中的嗜酸性粒细胞(图7A)和CD4+IL10+T细胞(图7B)的流式细胞术测量结果。统计显著性(p<0.05)以星号标记。

具体实施方式

术语“基本上纯的”是指纯度为至少90重量％，优选地至少95重量％，如至少98重量％、99重量％或约100重量％。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是优选的。

术语“杂原子”是指氧原子、硫原子和氮原子。

术语“烷基”包含具有一至八个碳原子的一价直链或支链烃基。实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。C1-C6烷基是优选的。C1-C4烷基或C1-C3烷基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“烷基”具有所述范围内的所述碳数。

术语“烯基”包含具有二到八个碳原子和一个或多个双键的一价直链或支链烃基。实例包含乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。C2-C6烯基是优选的。C2-C4或C2-C3烯基是进一步优选的。

术语“炔基”包含具有二至八个碳原子和一个或多个三键的一价直链或支链烃基。实例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基等。C2-C6炔基是优选的。C2-C4或C2-C3炔基是进一步优选的。

术语“环烷基”包含具有三到八个碳原子的环烷基。实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C3-C6环烷基是优选的。

术语“环烯基”包含具有三至八个碳原子的环烯基。实例包含环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。C3-C6环烯基是优选的。

术语“烷氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“烷基”取代的基团。实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。C1-C6烷氧基是优选的。C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“烷氧基”具有范围内的所述碳数。

术语“烯氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“烯基”取代的基团。实例包含乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。C2-C6烯氧基是优选的。此外，C2-C4或C2-C3烯氧基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“烯氧基”具有范围内的所述碳数。

术语“炔氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“炔基”取代的基团。实例包含乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。C2-C6炔氧基是优选的。C2-C4或C2-C3炔氧基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“炔氧基”具有范围内的所述碳数。

术语“环烷氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。C3-C6环烷氧基是优选的。当指定了碳数时，意指“环烷氧基”具有范围内的所述碳数。

术语“环烯氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯氧基、环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、环庚烯氧基和环辛烯氧基。C3-C6环烯氧基是优选的。当指定了碳数时，意指“环烯氧基”具有范围内的所述碳数。

术语“烷硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“烷基”取代的基团。实例包含甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、异己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。C1-C6烷硫基是优选的。C1-C4烷硫基是进一步优选的。C1-C3、C1-C2或C1烷硫基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“烷硫基”具有范围内的所述碳数。

术语“烯硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“烯基”取代的基团。实例包含乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、2-己烯硫基、2-庚烯硫基、2-辛烯硫基等。C2-C6烯硫基是优选的。C2-C4或C2-C3烷硫基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“烯硫基”具有范围内的所述碳数。

术语“炔硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“炔基”取代的基团。实例包含乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、2-戊炔硫基、2-己炔硫基、2-庚炔硫基、2-辛炔硫基等。C2-C6炔硫基是优选的。C2-C4或C2-C3炔硫基是进一步优选的。当指定了碳数时，意指“炔硫基”具有范围内的所述碳数。

术语“烷基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所描述的“烷基”取代的基团。实例包含甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-戊基亚磺酰基、3-戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、2-己基亚磺酰基、3-己基亚磺酰基、正庚基亚磺酰基、正辛基亚磺酰基等。C1-C6烷基亚磺酰基是优选的。C1-C4或C1-C3烷基亚磺酰基是进一步优选的。

术语“烷基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所描述的“烷基”取代的基团。实例包含甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-戊基磺酰基、3-戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、2-己基磺酰基、3-己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基等。C1-C6烷基磺酰基是优选。C1-C4或C1-C3烷基磺酰基是进一步优选的。

术语“烷基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“烷基磺酰基”取代的基团。实例包含甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、2-戊基磺酰氧基、3-戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基、2-己基磺酰氧基、3-己基磺酰氧基、正庚基磺酰氧基、正辛基磺酰氧基等。C1-C6烷基磺酰基是优选。C1-C4或C1-C3烷基磺酰基是进一步优选的。

术语“环烷硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。C3-C6环烷硫基是优选的。当指定了碳数时，意指“环烷硫基”具有范围内的所述碳数。

术语“环烷基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所描述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。优选地，C3-C6环烷基亚磺酰基。

术语“环烷基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所描述的“环烷基”取代的基团。实例包含环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。C3-C6环烷基磺酰基是优选的。

术语“环烷基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“环烷基磺酰基”取代的基团。实例包含环丙基磺酰氧基、环丁基磺酰氧基、环戊基磺酰氧基、环己基磺酰氧基、环庚基磺酰氧基和环辛基磺酰氧基。C6-C3环烷基磺酰氧基是优选。

术语“环烯硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯硫基、环丁烯硫基、环戊烯硫基、环己烯硫基、环庚烯硫基和环辛烯硫基。C3-C6环烯硫基是优选的。当指定了碳数时，意指“环烯硫基”具有范围内的所述碳数。

术语“环烯基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所描述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基、环戊烯基亚磺酰基、环己烯基亚磺酰基、环庚烯基亚磺酰基和环辛烯基亚磺酰基。C3-C6环烯基亚磺酰基是优选的。

术语“环烯基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所描述的“环烯基”取代的基团。实例包含环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基、环戊烯基磺酰基、环己烯基磺酰基、环庚烯基磺酰基和环辛烯基磺酰基。优选地，C3-C6环烯基磺酰基是优选的。

术语“环烯基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“环烯基磺酰基”取代的基团。实例包含环丙烯基磺酰氧基、环丁烯基磺酰氧基、环戊烯基磺酰氧基、环己烯基磺酰氧基、环庚烯基磺酰氧基和环辛烯基磺酰氧基。C3-C6环烯基磺酰氧基是优选的。

术语“烷氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所描述的“烷氧基”取代的基团。实例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和正戊氧基羰基。C1-C6、C1-C4或C1-C3烷氧基羰基是优选的。C1-C2烷氧基羰基是进一步优选的。

语“烯氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所描述的“烯氧基”取代的基团。实例包含乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基和2-戊烯氧基羰基。C2-C6、C2-C4或C2-C3烷氧基羰基是优选的。

术语“炔氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所描述的“炔氧基”取代的基团。实例包含乙炔氧基羰基、1-丙炔氧基羰基、2-丙炔氧基羰基、2-丁炔氧基羰基和2-戊炔氧基羰基。C2-C6、C2-C4或C2-C3炔氧基羰基是优选的。

术语“酰基”包含烷基羰基(其中烷基部分是如本文所描述的“烷基”)、烯基羰基(其中烯基部分是如本文所描述的“烯基”)、炔基羰基(其中炔基部分是如本文所描述的“炔基”)、环烷基羰基(其中环烷基部分是如本文所描述的“环烷基”)、芳基羰基(其中芳基部分是如本文所描述的“芳基”)、杂芳基羰基(其中杂芳基部分是如本文所描述的“杂芳基”)以及非芳香族杂环羰基(其中非芳香族杂环基部分是如本文所描述的“非芳香族杂环基”)。“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“非芳香族杂环基”可以分别被如本文所描述的“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”和“任选取代的非芳香族杂环基”中例证的取代基取代。酰基的实例包含乙酰基、丙酰基、丁酰基、环己基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基等。

术语“任选取代的氨基”包含可以被以下中的一个或两个基团取代的氨基：如本文所描述的“烷基”、如本文所描述的“烯基”、如本文所描述的“炔基”、如本文所描述的“环烷基”、如本文所描述的“环炔基”、如本文所描述的“芳基”、如本文所描述的“杂芳基”、如本文所描述的“酰基”、如本文所描述的“烷氧基羰基”、如本文所描述的“烯氧基羰基”、如本文所描述地“炔氧基羰基”、如本文所描述的“烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”和/或“杂芳基磺酰基”。任选取代的氨基的实例包含氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、苄氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、甲氧基羰氨基和甲磺酰氨基。氨基、甲氨基、二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基和甲磺酰氨基是优选的。

术语“任选取代的氨基甲酰基”包含其中任选取代的氨基部分是如本文所描述的“任选取代的氨基”的氨基羰基。任选取代的氨基甲酰基的实例包含氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基和N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。优选氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基和N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。

术语“任选取代的氨磺酰基”包含其中任选取代的氨基部分是如本文所描述的“任选取代的氨基”的氨基磺酰基。任选取代的氨磺酰基的实例包含氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-苯基氨磺酰基、N-苄基氨磺酰基、N-乙酰基氨磺酰基和N-甲基磺酰基氨磺酰基等。优选氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N-甲基磺酰基氨磺酰基等。

术语“亚烷基”意指具有一到八个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包含亚甲基、乙烯、1-甲基乙烯、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。C1-C4或C1-3亚烷基是优选的。C1-C2或C1亚烷基是进一步优选的。

术语“芳基”包含芳香族单环或芳香族稠和环烃。芳基可以在任何可能的位置与如本文所描述的“环烷基”、如本文所描述的“环烯基”或如本文所描述的“非芳香族杂环基”稠合。单环和稠环均可以在任何位置被取代。实例包含苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氢萘基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基等。优选苯基、1-萘基和2-萘基。苯基是进一步优选的。

术语“非芳香族杂环基”包含含有独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子中的一个或多个的5元至7元非芳香族杂环或通过稠合所述非芳香族杂环基的两个或多个环而形成的多环。实例包含吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如，3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉基)、吡唑烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉基)、哌啶基(例如，哌啶代、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、吲哚啉基(例如，1-吲哚啉基)、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉基)、吗啉基(例如，吗啉代、3-吗啉基)等。

术语“杂芳基”包含含有独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子中的一个或多个的5到6元芳香族环。杂芳基可以在任何可能的位置与如本文所描述的“环烷基”、如本文所描述的“芳基”、如本文所描述的“非芳香族杂环基”或其它杂芳基稠合。杂芳基可以在任何位置被取代，无论其是单环还是稠环。实例包含吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、吲嗪基(例如，2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚啉基(例如，2-吲哚啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如，3-吲唑基)、嘌呤基(例如，8-嘌呤基)、喹嗪基(例如、2-喹嗪基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基)、萘啶基(例如，2-萘啶基)、喹啉基(例如，2-喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基)、蝶啶基(例如，2-蝶啶基)、咔唑基(例如，2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如，2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如，1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如，3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如，4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如，3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如，2-二苯并噻吩基)和苯并间二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)等。

术语“芳氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“芳基”取代的基团。实例包含苯氧基和萘氧基等。

术语“芳硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“芳基”取代的基团。实例包含苯硫基和萘硫基等。

术语“芳基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所描述的“芳基”取代的基团。实例包含苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基等。

术语“芳基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所描述的“芳基”取代的基团。实例包含苯基磺酰基和萘基磺酰基等。

“芳基磺酰氧基”的实例包含苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基等。

术语“芳氧基羰基”包含其中羰基被一个如本文所描述的“芳氧基”取代的基团。实例包含苯氧基羰基、1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基等。

术语“杂芳氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、四唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、吲嗪氧基、异吲哚啉氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹嗪氧基、异喹啉氧基、喹啉氧基、酞嗪氧基、萘啶氧基、喹啉氧基、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咔唑氧基、菲啶氧基、吖啶氧基、二苯并呋喃氧基、苯并咪唑氧基、苯并异噁唑氧基、苯并噁唑氧基、苯并噁二唑氧基、苯并异噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、二苯并噻吩氧基和苯并间二氧杂环戊烯氧基。优选地，呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基和哒嗪氧基等。

术语“杂芳硫基”包含其中硫原子被一个如本文所描述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、异噻唑硫基、异噁唑硫基、噁唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡嗪硫基、嘧啶硫基、哒嗪硫基、四唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、吲嗪硫基、异吲哚啉硫基、吲哚硫基、吲唑硫基、嘌呤硫基、喹嗪硫基、异喹啉硫基、喹啉硫基、酞嗪硫基、萘啶硫基、喹啉硫基、喹唑啉硫基、噌啉硫基、蝶啶硫基、咔唑硫基、菲啶硫基、吖啶硫基、二苯并呋喃硫基、苯并咪唑硫基、苯并异噁唑硫基、苯并噁唑硫基、苯并噁二唑硫基、苯并异噻唑硫基、苯并噻唑硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩硫基、二苯并噻吩硫基和苯并间二氧杂环戊烯硫基。优选地，呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、异噻唑硫基、异噁唑硫基、噁唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡嗪硫基、嘧啶硫基和哒嗪硫基等。

术语“杂芳基亚磺酰基”包含其中亚磺酰基被一个如本文所描述的“杂芳基”取代的基团。实例包含例示的吡咯基亚磺酰基、呋喃基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、异噁唑基亚磺酰基、噁唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基、哒嗪基亚磺酰基、四唑基亚磺酰基、噁二唑基亚磺酰基、噻二唑基亚磺酰基、吲嗪基亚磺酰基、异吲哚啉基亚磺酰基、吲哚基亚磺酰基、吲唑基亚磺酰基、嘌呤基亚磺酰基、喹嗪基亚磺酰基、异喹啉基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、酞嗪基亚磺酰基、萘啶基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、喹唑啉基亚磺酰基、噌啉基亚磺酰基、蝶啶基亚磺酰基、咔唑基亚磺酰基、菲啶基亚磺酰基、吖啶基亚磺酰基、二苯并呋喃基亚磺酰基、苯并咪唑基亚磺酰基、苯并异噁唑基亚磺酰基、苯并噁唑基亚磺酰基、苯并噁二唑基亚磺酰基、苯并异噻唑基亚磺酰基、苯并噻唑基亚磺酰基、苯并呋喃基亚磺酰基、苯并噻吩基亚磺酰基、二苯并噻吩基亚磺酰基和苯并间二氧杂环戊烯基亚磺酰基。呋喃基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、异噁唑基亚磺酰基、噁唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基和哒嗪基亚磺酰基等是优选的。

术语“杂芳基磺酰基”包含其中磺酰基被一个如本文所描述的“杂芳基”取代的基团。实例包含吡咯基磺酰基、呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、吡嗪基磺酰基、嘧啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基、四唑基磺酰基、噁二唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吲嗪基磺酰基、异吲哚啉基磺酰基、吲哚基磺酰基、吲唑基磺酰基、嘌呤基磺酰基、喹嗪基磺酰基、异喹啉基磺酰基、喹啉基磺酰基、酞嗪基磺酰基、萘啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、喹唑啉基磺酰基、噌啉基磺酰基、蝶啶基磺酰基、咔唑基磺酰基、菲啶基磺酰基、吖啶基磺酰基、二苯并呋喃基磺酰基、苯并咪唑基磺酰基、苯并异噁唑基磺酰基、苯并噁唑基磺酰基、苯并噁二唑基磺酰基、苯并异噻唑基磺酰基、苯并噻唑基磺酰基、苯并呋喃基磺酰基、苯并噻吩基磺酰基、二苯并噻吩基磺酰基和苯并间二氧杂环戊烯基磺酰基等。优选呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、吡嗪基磺酰基、嘧啶基磺酰基和哒嗪基磺酰基等。

术语“杂芳基磺酰氧基”包含其中氧原子被一个如本文所描述的“杂芳基磺酰基”取代的基团。实例包含吡咯基磺酰氧基、呋喃基磺酰氧基、噻吩基磺酰氧基、咪唑基磺酰氧基、吡唑基磺酰氧基、异噻唑基磺酰氧基、异噁唑基磺酰氧基、噁唑基磺酰氧基、噻唑基磺酰氧基、吡啶基磺酰氧基、吡嗪基磺酰氧基、嘧啶基磺酰氧基、哒嗪基磺酰氧基、四唑基磺酰氧基、噁二唑基磺酰氧基、噻二唑基磺酰氧基、吲嗪基磺酰氧基、异吲哚啉基磺酰氧基、吲哚基磺酰氧基、吲唑基磺酰氧基、嘌呤基磺酰氧基、喹嗪基磺酰氧基、异喹啉基磺酰氧基、喹啉基磺酰氧基、酞嗪基磺酰氧基、萘啶基磺酰氧基、喹啉基磺酰氧基、喹唑啉基磺酰氧基、噌啉基磺酰氧基、蝶啶基磺酰氧基、咔唑基磺酰氧基、菲啶基磺酰氧基、吖啶基磺酰氧基、二苯并呋喃基磺酰氧基、苯并咪唑基磺酰氧基、苯并异噁唑基磺酰氧基、苯并噁唑基磺酰氧基、苯并噁二唑基磺酰氧基、苯并异噻唑基磺酰氧基、苯并噻唑基磺酰氧基、苯并呋喃基磺酰氧基、苯并噻吩基磺酰氧基、二苯并噻吩基磺酰氧基和苯并间二氧杂环戊烯基磺酰氧基等。呋喃基磺酰氧基、噻吩基磺酰氧基、咪唑基磺酰氧基、吡唑基磺酰氧基、异噻唑基磺酰氧基、异噁唑基磺酰氧基、噁唑基磺酰氧基、噻唑基磺酰氧基、吡啶基磺酰氧基、吡嗪基磺酰氧基、嘧啶基磺酰氧基和哒嗪基磺酰氧基是优选的。

术语“芳香族碳环”包含芳香族单环或芳香族稠合碳环。实例包含苯环、萘环和蒽环。苯环是优选的。

术语“芳香族杂环”包含芳香族单环或芳香族稠合杂环。实例包含吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、异噻唑环、异噁唑环、噁唑环、噻唑环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、四唑环、噁二唑环、噻二唑环、吲嗪环、异吲哚环、吲哚环、吲唑环、嘌呤环、喹嗪环、异喹啉环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、咔唑环、菲啶环、吖啶环、二苯并呋喃环、苯并咪唑环、苯并异噁唑环、苯并噁唑环、苯并噁二唑环、苯并异噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、二苯并噻吩环和苯并间二氧杂环戊烯环被例示。优选地，吡啶环、呋喃环和噻吩环被例示。

术语“C1-C6亚烷基”包含具有一至六个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包含—CH₂—、—CH(CH₃)—、—C(CH₃)₂—、—CH₂CH₂—、—CH(CH₃)CH₂—、—C(CH₃)₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂—和—CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂—。优选-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选取代的亚烷基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基”包含具有一至六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所描述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚烷基。实例包含—CH₂—、—CH(CH₃)—、—C(CH₃)₂—、—CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂—、—CH₂O—、—OCH₂—、—CH₂CH₂O—、—OCH₂CH₂—、—CH₂S—、—SCH₂—、—CH₂CH₂S—、—SCH₂CH₂—、—CH₂CH₂OCH₂CH₂—、—OCH₂CH₂O—、—OCH₂O—、—NHCH₂—、—N(CH₃)CH₂—、—N⁺(CH₃)₂CH₂—、—NHCH₂CH₂CH₂—和—N(CH₃)CH₂CH₂CH₂—等。优选—CH₂—、—CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂—、—CH₂CH₂CH₂CH₂—、—OCH₂CH₂O—、—OCH₂O—和—N(CH₃)CH₂CH₂CH₂—。

术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选取代的亚烯基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烯基”包含具有二至六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所描述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚烯基。实例包含—CH═CHCH═CH—、—CH═CHO—、—OCH═CH—、—CH═CHS—、—SCH═CH—、—CH═CHNH—、—NHCH═CH—、—CH═CH—CH═N—和—N═CH—CH═CH—。优选的是—CH═CHCH═CH—、—CH═CHCH═N—和—N═CHCH═CH—。

“任选地含有一个或两个杂原子的亚炔基”包含具有二至六个碳原子、任选地含有一个或两个可以被如本文所描述的“烷基”取代的杂原子的直链或支链亚炔基。实例包含—C≡CCH₂—、—CH₂C≡CCH₂—、—CH₂C≡CCH₂O—、—OCH₂C≡CH—、—CH₂C≡CCH₂S—、—SCH₂C≡CH—、—CH₂C≡CCH₂NH—、—NHCH₂C≡CH—、—CH₂C≡CCH₂N(CH₃)—和—N(CH₃)CH₂C≡CH—。特别优选—CH₂C≡CCH₂—和—OCH₂C≡CH—。

术语“3元至8元含氮非芳香族杂环”包含具有如美国专利8,143,285中所描述的式中的任何式的环，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。

术语“3至8含氮芳香族杂环”包含含有一个或多个氮原子的3元至8元芳香族杂环以及进一步任选地环中的氧原子和/或硫原子。实例包含吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑基)和噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)。

术语“含有一个或两个氮原子的4元至8元含氮杂环”意指具有如美国专利8,143,285中所描述的式中的任何式的环，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。

术语“氧代”是指═O基团。

“任选取代的”在本文中与“经取代的或未经取代的”可互换地使用。

在本说明书中，“任选取代的烷基”、“任选取代的烷氧基”、“任选取代的烷硫基”、“任选取代的烷基亚磺酰基”、“任选取代的烷基磺酰基”、“任选取代的烷基磺酰氧基”中的取代基的实例包含环烷基、任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基、羟基、氧代基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基(-SO₂H)、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、可以在一到三个位置处被取代基C取代的任选取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳氧基(例如，苯氧基)、烷基磺酰基等。上面提到的“任选取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一至三个取代基取代。

在本说明书中，“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的烯氧基”、“任选取代的炔氧基”、“任选取代的烯硫基”、“任选取代的炔硫基”、“任选取代的烯氧基羰基”、“任选取代的炔氧基羰基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的环烷氧基”、“任选取代的环烯氧基”、“任选取代的环烷硫基”、“任选取代的环烯硫基”、“任选取代的环烷基亚磺酰基”、“任选取代的环烯基亚磺酰基”、“任选取代的环烷基磺酰基”、“任选取代的环烯基磺酰基”、“任选取代的环烷基磺酰氧基”、“任选取代的环烯基磺酰氧基”、“任选取代的烯氧基羰基”、“任选取代的亚烷基”、“任选取代的C1-C6亚烷基”、“任选地含有一个或两个杂原子的任选取代的亚烷基”、“任选取代的亚烯基”、“任选含有一个或两个杂原子的任选取代的亚烯基”、“任选取代的亚炔基”和“任选地含有一个或两个杂原子的任选取代的亚炔基”中的取代基的实例包含任选地在一至三个位置处被取代基D取代的烷基(如二烷基)、环烷基、羟基、氧代基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、酰氧基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、任选地在一到三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的芳氧基(例如，苯氧基)、烷基磺酰基等。上面提到的“任选取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一个或多个取代基取代。

在本说明书中，“任选取代的芳基”、“任选取代的苯氧基”、“任选取代的芳氧基”、“任选取代的苯硫基”、“任选取代的芳硫基”、“任选取代的芳基亚磺酰基”、“任选取代的芳基磺酰基”、“任选取代的芳基磺酰氧基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂芳氧基”、“任选取代的杂芳硫基”、“任选取代的杂芳基亚磺酰基”、“任选取代的杂芳基磺酰基”、“任选取代的杂芳基磺酰氧基”、“任选取代的非芳香族杂环基”、“任选取代的C6芳烃-1,4-二胺-N¹,N⁴-二基”和经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N¹,N⁴-二基中的取代基的实例包含任选地在一至三个位置处被取代基D取代的烷基、氧代基、环烷基、烯基、炔基、羟基、任选地在一至三个位置处被取代基A取代的烷氧基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳氧基(例如，苯氧基)、巯基、烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基、烷氧基羰基、酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选地在一至三个位置处被取代基B取代的芳基(例如，苯基)、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、任选地在一至三个位置处被取代基C取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)等。上面提到的“任选取代的”部分可以在任何可能的位置处被上面提到的取代基中的一个或多个取代基取代。

取代基A包含卤素和任选地被一至三个选自取代基B的取代基取代的苯基。

取代基B包含卤素、烷基、烷氧基、氰基和硝基。

取代基C包含卤素和烷基。

取代基D包含卤素和烷氧基。

根据给定指定结构上下文中相邻原子的化合价，相邻原子之间的“---”表示存在或不存在的键。根据给定的指定结构上下文，键可以包括相邻原子之间的局域电子或离域电子。

“任选地不存在”在本文中与“存在或不存在”可互换地使用。

优选的是，环A包含不超过三个组成环杂原子。在一些型式中，环A包含不超过两个组成环杂原子。在一些型式中，环A包含不超过一个组成环杂原子。

优选的是，环D包含不超过三个组成环杂原子。在一些型式中，环D包含不超过两个组成环杂原子。在一些型式中，环D包含不超过一个组成环杂原子。

优选的是，环E包含不超过三个组成环杂原子。在一些型式中，环E包含不超过两个组成环杂原子。在一些型式中，环E包含不超过一个组成环杂原子。

在一些型式中，除非另有明确说明，否则环A、D和E的组成环原子的任何取代基对中的至少一个取代基是非环状部分。在一些型式中，除非另有明确说明，否则环A、D和E的组成环原子的任何取代基对中的至少一个取代基独立地是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。在一些型式中，除非另有明确说明，否则环A、D和E的组成环原子的任何取代基对中的至少一个取代基独立地是氢或卤素。在一些型式中，除非另有明确说明，否则环A、D和E的组成环原子的任何取代基对中的至少一个取代基是氢。此上下文中的“邻位”是指与相邻组成环原子键合的任何两个取代基。

在本发明的方法的过程中，治疗有效量的本发明的化合物可以以多种方式向包含哺乳动物和人的动物施用。虽然在优选实施例中，本发明的化合物是口服、胃肠外或局部施用的，但也设想了其它形式的施用，如通过医用化合物或气溶胶。

对于口服施用，有效量的化合物可以以例如固态、半固态、液态或气态形式施用。具体实例包含片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。然而，所述化合物并不限于这些形式。

为了将本发明的化合物调配成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或悬浮剂，优选地将化合物与粘合剂、崩解剂和/或润滑剂混合。如果需要，则可以使用已知方法将所得到的组合物与稀释剂、缓冲剂、浸润剂、防腐剂和/或香料混合。粘合剂的实例包含结晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉、环糊精和明胶。崩解剂的实例包含玉米淀粉、马铃薯淀粉和羧甲基纤维素钠。润滑剂的实例包含滑石粉和硬脂酸镁。进一步地，也可以使用已经被常规使用的添加剂，如乳糖和甘露醇。

对于肠胃外施用，本发明的化合物可以经直肠或通过注射施用。对于直肠施用，可以使用栓剂。栓剂可以通过将本发明的化合物与在体温下融化但在室温下仍为固体的药学上合适的赋形剂混合来制备。实例包含但不限于可可脂、碳蜡和聚乙二醇。所得到的组合物可以使用本领域已知的方法塑造成任何期望的形式。

对于通过注射的施用，本发明的化合物可以皮下注射、皮内注射、静脉注射或肌内注射。用于此类注射的药物可以借助于通过已知方法将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化成如植物油、合成树脂酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇等水性或非水性溶剂中来制备。如果期望的话，还可以添加已经被常规使用的添加剂，如增溶剂、渗透调节剂、乳化剂、稳定剂或防腐剂。虽然没有要求，但优选的是组合物为无菌的或灭菌的。

为了将本发明的化合物调配成悬浮剂、糖浆剂或酏剂，可以使用药学上合适的溶剂。所述溶剂中包含水的非限制性实例。

对于局部施用，局部调配物可以呈凝胶、乳膏、洗剂、液体、乳剂、软膏、喷雾剂、溶液、悬浮液和贴剂形式。局部调配物中的非活性成分例如包含但不限于乳酸月桂酯(润肤剂/渗透增强剂)、二甘醇单乙基醚(润肤剂/渗透增强剂)、DMSO(溶解度增强剂)、硅酮弹性体(流变学/纹理改性剂)、辛酸/癸酸甘油三酯(润肤剂)、辛水杨酯(润肤剂/UV过滤剂)、硅酮流体(润肤剂/稀释剂)、角鲨烯(润肤剂)、葵花油(润肤剂)和二氧化硅(增稠剂)。

本发明的化合物也可以与具有其它药学上合适的活性的另外的化合物一起使用，以制备医用药物。在有需要的受试者的治疗中可以使用含有本发明的呈单独化合物或呈组合物的一部分的形式的化合物的药物。

本发明的化合物也可以以气溶胶或吸入剂的形式施用，所述气溶胶或吸入剂通过将所述化合物以液体或细粉末的形式与气体或液体喷雾剂和(如果需要的话)已知的助剂(如发泡剂)一起装入到未加压的容器(如气溶胶容器或雾化器)中制备。例如二氯氟甲烷、丙烷或氮的加压气体可以作为喷雾剂使用。

本发明的化合物可以以药物组合物，如片剂、胶囊剂、溶液剂或乳剂的形式施用给有需要的动物包含哺乳动物和人。本发明还设想了以单剂量或多剂量施用本发明中描述的其它形式的化合物，包含但不限于其酯、其药学上合适的盐、其代谢物、其结构相关的化合物、其类似物和其组合。

本发明的化合物还可以以营养添加剂，以食物或营养保健补充剂的形式施用。

本文使用的术语“预防”、“治疗”或“改善”以及类似术语包含防治和完全或部分治疗。术语还可以包含减轻症状、改善症状、降低症状的严重性、降低疾病的发生率或患者病状中改善治疗结果的任何其它改变。

本发明所述的化合物优选地以组合物的形式使用和/或施用。合适的组合物优选地为药物组合物、食品或食物补充剂。这些组合物提供了递送化合物的方便形式。本发明的组合物可以包括有效量的用于提高化合物相对于氧化的稳定性或溶解度的抗氧化剂。

在本发明的方法中施用的或用于在本发明的使用中施用的化合物的量为任何合适的量。实例包含每天1ng/kg体重至20g/kg体重，如1μg/kg体重至1g/kg体重或1mg/kg体重至100mg/kg体重的化合物。因此可以调配合适的组合物。生物活性剂给药领域中的技术人员将能够基于已知和众所周知的参数开发针对各种受试者的特定给药方案。

根据本发明的优选组合物为如呈片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、多粒子剂(包含颗粒剂、珠粒、小丸和微囊化粒子)、粉剂、酏剂、糖浆剂、悬浮剂和溶液剂形式的药物组合物。药物组合物通常将包括药学上可接受的稀释剂或载体。药物组合物优选地适于胃肠外或口服施用。可口服施用的组合物可以呈固体或液体形式并且可以采取片剂、粉剂、悬浮剂和糖浆剂等形式。任选地，组合物包括一种或多种调味剂和/或着色剂。通常，治疗组合物和营养组合物可以包括不显著干扰化合物对受试者的作用的任何物质。

适用于在此类组合物中使用的药学上可接受的载体在药学领域中是众所周知的。本发明的组合物可以含有0.01-99重量％的本发明化合物。本发明的组合物通常以单位剂型制备。本发明的化合物的单位剂量的实例包含0.1mg至2000mg，如50mg至1000mg。这些组合物的制备中使用的赋形剂为本领域中已知的赋形剂。

产品形式的组合物的另外的实例为食品补充剂，如呈包括包封材料的软凝胶或硬胶囊形式，所述包封材料选自由以下组成的组：明胶、淀粉、变性淀粉、淀粉衍生物(如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖)。包封材料可以任选地含有交联剂或聚合剂、稳定剂、抗氧化剂、用于保护光敏填料的光吸收剂、防腐剂等。

通常，术语“载体”表示所描述的化合物可以与其混合的组合物，其可以是药物载体、食品、营养补充剂或膳食助剂。出于本发明的目的，上述材料可以被视为载体。在本发明的某些实施例中，载体对本发明的化合物具有很少的生物活性或不具有生物活性。

剂量：本发明的方法可以包括向有需要的动物施用治疗有效量的化合物。化合物的有效量取决于所施用的化合物的形式、施用的持续时间、施用的途径(例如，口服或肠胃外)、动物的年龄以及动物(包含哺乳动物和人)的病状。示例性量的范围为在1ng/kg/天至20g/kg/天，如50μg/kg/天至5g/kg/天或1至100mg/kg/天。当施用持续范围为约1至1000天或更长时间，如7至300天或30至90天的时段时，有效量的化合物在治疗或预防病状方面最有效。化合物的有效量可以超出这些时间段继续，以维持慢性疾病中的有益应答。

当有效量的本发明化合物以营养、治疗、医学或兽医组合物形式施用时，食品或营养保健产品的示例性剂量的范围为约0.001至10.0％wt/wt。

在实践时，本发明的方法可以是借助于使用如上述的任何可接受的形式通过任何可接受的施用途径向受试者施用化合物，并且允许受试者的身体通过自然过程将化合物分布到靶组织和细胞。如上所述，施用同样可以通过直接注射到含有靶细胞(即，待治疗的细胞)的部位(例如，器官、组织)。

要施用的量将根据受试者、疾病或病症的阶段、受试者的年龄、受试者的一般健康状况以及医学领域技术人员已知和常规考虑的各种其它参数而变化。一般而言，将施用足够量的化合物，以便使全身或体内任何特定组织或部位的炎症量发生可检测变化。炎症的减轻可以与受试者经历的疼痛程度、胰岛素、抗核抗原抗体、血液中的TNFα或C反应蛋白水平、血液中的调节性T细胞百分比或粪便中的钙卫蛋白浓度有关。

本发明的方法可以通过影响免疫细胞的代谢来提供用于减轻炎症的治疗。所述方法可以全身性(即，在整个受试者身体内)或局部(例如，在施用部位或炎性细胞部位，包含但不限于T细胞和巨噬细胞)减轻炎症。在通过免疫代谢治疗或预防炎症中，可以观察到的一种影响是葡萄糖代谢的转变。具体地，所述转变可以是乳酸从丙酮酸产生向进入到与免疫炎症作用相关的三羧酸循环中转变。更具体地，这种代谢的改变可能与CD4+CD25+FOXP3+或其它调节性CD4+T细胞相对于效应CD4+T细胞(如IL17+Th17或IFNγ+Th1效应细胞)的比例增加相关联。另一个观察到的影响可能是由厌氧代谢减少和免疫检查点通路增加的组合引起的细胞增殖减少。治疗性触发的代谢转变的另一个影响可能是由脂肪酸加工和储存的改变引起的炎症趋化因子(如MCP-1、IL-8或CXCL9)的表达降低。因此，所述方法还可以被认为是影响或改变向其施用治疗的受试者的免疫应答，由此阻断炎症、疾病和病理的方法。

本发明的方法可以提供减少炎症的方法。所述方法可以全身性(即，在整个受试者身体内)或局部(例如，在施用部位或炎性细胞部位，包含但不限于T细胞和巨噬细胞)减轻炎症。在根据本发明的方法治疗或预防炎症中，可以看到的一个作用是浸润给定组织的血液单核细胞或巨噬细胞和淋巴细胞的数量减少。另一个影响可能是调节性免疫细胞群，如CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞的增加，或淋巴细胞或巨噬细胞调节特性增加(例如，白细胞介素4(IL-4)或IL-10增加或TNF-α和IL-6减少)。另一个作用可以是炎性基因和/或粘附分子的存在减少。因此，所述方法还可以被认为是影响或改变向其施用治疗的受试者的免疫应答的方法。受试者可能患有T细胞的免疫调节或细胞粘附分子的下调是期望结果的任何病状。

本发明提供了治疗炎症或免疫介导的疾病的方法。炎症或免疫介导的疾病可以包含Dattatreya等人2011和Shurin等人2007以及其它中描述的任何疾病。

本发明提供了用本文所描述的化合物治疗自身免疫性疾病，如炎性自身免疫性疾病的方法。自身免疫性疾病的非限制性实例包含炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、系统性硬皮病、1型糖尿病、银屑病、自身免疫性脑炎、多发性硬化症、结节病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、格雷夫氏病(Grave'sdisease)、抗磷脂综合征和癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病以及其它。癌症免疫疗法诱导的自身免疫性疾病的非限制性实例包含癌症免疫疗法诱导的风湿性疾病。多发性硬化症的非限制性实例包含复发缓解型多发性硬化症、继发性进行性多发性硬化症和原发性进行性多发性硬化症。本发明还提供了治疗与自身免疫性疾病相关联的炎症的方法。

本发明的化合物可以用于治疗或改善由1型糖尿病或其它自身免疫性疾病引起的并发症。自身免疫性疾病并发症的非限制性实例包含糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、慢性疼痛、神经病、深静脉血栓形成或动脉粥样硬化。

本发明提供了用本文所描述的化合物治疗慢性炎性疾病的方法。慢性炎性疾病的非限制性实例包含代谢综合征、肥胖症、糖尿病前期、心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、哮喘、过敏、慢性肉芽肿性疾病、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；肌肉萎缩，如肌萎缩性侧索硬化症、杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、脊柱侧凸和进行性肌萎缩；以及其它。

本发明提供了用本文所述的化合物治疗其它炎性疾病如急性结肠憩室炎和辐射诱导的胃肠道炎症的方法。辐射诱导的胃肠道炎症的非限制性实例包含放射性直肠炎、放射性肠炎和放射性乙状结肠炎。

本发明提供了治疗过敏性疾病的方法。过敏性疾病的实例包含花粉热(季节性过敏)、鼻窦炎、哮喘、湿疹、荨麻疹、过敏反应。

本发明提供了治疗慢性和/或炎性中枢神经疾病的方法。慢性和/或炎性中枢神经疾病的非限制性实例包含阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、由中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤引起的神经炎症。

本发明提供了治疗慢性和/或炎性呼吸道疾病的方法。慢性和/或炎性呼吸道疾病的非限制性实例包含慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化。

本发明提供了抑制GI道炎症的方法，其中GI道的相关组分可以包含胃、小肠、大肠和直肠。

本发明提供了用本文所描述的化合物治疗感染性疾病的方法。此类感染性疾病的非限制性实例包含病毒感染、细菌感染和真菌感染。

病毒感染的非限制性实例包含来自以下的感染：腺病毒科中的病毒，如腺病毒；疱疹病毒科属中的病毒，如单纯疱疹、1型、单纯疱疹、2型、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus)、爱泼斯坦-巴尔病毒(epstein-barr virus)、人巨细胞病毒(humancytomegalovirus)、人疱疹病毒(human herpesvirus)和8型；乳头瘤病毒科中的病毒，如人乳头瘤病毒；多瘤病毒科中的病毒，如BK病毒和JC病毒；痘病毒科中的病毒，如天花；肝病毒科中的病毒，如乙型肝炎病毒；细小病毒科属中的病毒，如人博卡病毒(human bocavirus)和细小病毒B19；星状病毒科属中的病毒，如人星状病毒(human astrovirus)；杯状病毒科属中的病毒，如诺沃克病毒(norwalk virus)；微小核糖核酸病毒科属中的病毒，如柯萨奇病毒(coxsackievirus)、甲型肝炎病毒(hepatitis A virus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)和鼻病毒(rhinovirus)；冠状病毒科属中的病毒，如急性呼吸综合征病毒；黄病毒科属中的病毒，如丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)、黄热病病毒(yellow fevervirus)、登革热病毒(dengue virus)和西尼罗病毒(West Nile virus)，披膜病毒科属中的病毒，如风疹病毒；肝炎病毒科属中的病毒，如戊型肝炎病毒(hepatitis Evirus)；逆转录病毒科中的病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)；正粘病毒科中的病毒，如流感病毒；砂粒病毒科属中的病毒，如瓜纳瑞托病毒(guanarito virus)、胡宁病毒(junin virus)、拉沙病毒(lassa virus)、马丘波病毒(machupo virus)和萨比亚病毒(sabiávirus)；布尼雅病毒科属中的病毒，如克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)；丝状病毒科属中的病毒，如埃博拉病毒(ebola virus)和马尔堡病毒(marburg virus)；冠状病毒(COVID-19)；副粘病毒科属中的病毒，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、人偏肺病毒(human metapneumovirus)、亨德拉病毒(hendra virus)和尼帕病毒(nipah virus)；弹状病毒科中的病毒，如狂犬病病毒；未分类的病毒，如丁型肝炎病毒(hepatitis D virus)；以及呼肠孤病毒科属中的病毒，例如轮状病毒、轮状病毒、钶钽铁矿石病毒(coltivirus)和版纳病毒(banna virus)等。

细菌感染的非限制性实例包含除了以下之外还用上述细菌的感染：炭疽杆菌、蜡样芽孢杆菌、百日咳杆菌、伯氏疏螺旋体、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌空肠弯曲菌(Brucella suis Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae)、肺炎衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎支原体、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、绿脓杆菌、立克次氏体、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、宋内志贺氏菌(Shigella sonnei)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)以及来自上述生物属的其它物种。

真菌感染的非限制性实例包含用以下的感染：引起曲霉病的曲霉属真菌，如烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)；引起芽生菌病的芽生菌属真菌，如皮肤芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；引起念珠菌病的念珠菌属真菌，如白色念珠菌(Candidaalbicans)；引起球孢子菌病(谷热病)的球孢子菌属真菌；引起隐球菌病的隐球菌属真菌，如新隐球菌(Cryptococcus neoformans)和加氏隐球菌(Cryptococcus gattii)；引起癣菌病的皮癬菌真菌；引起真菌性角膜炎的真菌，如镰刀菌(Fusarium)物种、曲霉(Aspergillus)物种和念珠菌(Candida)物种；引起组织胞浆菌病的组织胞浆菌属真菌，如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；引起毛霉菌病的毛霉目真菌；酵母属真菌，如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；引起肺囊虫肺炎的肺囊虫属真菌，如耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii)；以及引起孢子丝菌病的孢子丝菌属真菌，如申克孢子丝菌(申克孢子丝菌)。

本发明还提供了用本文所描述的化合物治疗过度增殖性病症的方法。过度增殖性病症包含涉及细胞不受控制生长的病状，如癌症或涉及肿瘤、腺瘤或息肉生长的病状。过度增殖性病症的非限制性实例包含结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(PAP)、喉癌、甲状腺癌、胃癌、胃肠道癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病、肝细胞癌、胃肠间质瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性病症、高嗜酸细胞综合征、肥大细胞增多症等。

本文提供的任何部分或化合物的描述或定义涵盖所述部分或化合物的任何互变异构体，除非上下文另有明确规定。

本文提供的任何部分或化合物的描述或定义涵盖所述部分或化合物的任何盐，除非上下文另有明确规定。

无论是否明确描述，本文所描述的要素、实施例、型式和方法步骤可以以任何兼容的组合使用。

除非由引用组合的上下文另有说明或明确暗示相反，否则如本文所用的方法步骤的所有组合可以以任何顺序执行。

如本文所用，除非内容另外明确指出，否则单数形式“一个/种(a/an)”、和“所述”包含复数指示物。

如本文所用的数字范围旨在包含含在所述范围内的无论是否具体公开的每个数字和数字子集。进一步地，这些数值范围应被解释为对涉及该范围内的任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，公开内容从1至10应被解释为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等范围。

本文引用的所有专利、专利出版物和同行评审出版物(即“参考文献”)以相同的程度通过引用明确并入本文，其程度如同具体且独立地指示每个独立的参考值通过引用并入。在本公开与并入的参考文献之间存在冲突的情况下，应以本公开为准。

应当理解，本发明不限于本文展示和描述的部件的特定构型和布置，而是包括落入权利要求范围内的其如此修改的形式。

实例

分子建模

实例1.NLRX1配体的分子建模

使用先前描述的NLRX1的配体，包含病毒RNA和膳食脂质(石榴酸和二十二碳六烯酸)，确定了NLRX1蛋白上存在两个高电位结合位点(Lu等人2015)。这些配体被对接到NLRX1的C末端的所公开结构上，以建立重要的结合残基。

方法

虚拟筛选.为了提供对初步支架的另外的洞察力，在两个位点的每个位点处使用AutoDock Vina将配体数据库对接到NLRX1上，使用一定大小的长方体搜索网格(58×40×40埃)以提供配体的预测的结合亲和力和构象。将结合亲和力归一化为配体的分子量。选择顶部配体以进一步检查结合姿势。

化合物生成.根据所标识的残基和预测的生化相互作用，生成针对高亲和力NLRX1配体的结构。生成结构并对结构进行化学优化。以.pdb格式生成结构文件，并且借助于Gasteiger方法通过计算电荷来将结构文件转化为.pdbqt格式。使用AutoDock Vina对接结构以确认结合亲和力。

分析.通过最小化总分子间能、总内能和扭转自由能，按照被归一化为分子量的表示最有利的结合姿势的最低所预测结合亲和力对化合物进行初步排名。然后基于与NLRX1上的关键结合残基的有利距离优先化化合物。

结果

根据新化学实体(NCE)的虚拟筛选和优化，亲和力最高的NLRX1结合NCE主要包含具有中心喹唑啉酮环系统的化合物。通常，在E环中含有氢键合势基团的化合物中观察到结合亲和力增加(参见式I中E环的鉴定)。所选家族成员的结合亲和力在图1A、1B、1C、1D、1E和1F中提供。相应最低能量结合配置中的预测的结合亲和力的范围为-8.7kcal/mol至-10.5kcal/mol。观察到这类NCE中最高结合化合物是2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1,2-异噁唑-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮，被称为NX-64-1。具有高亲和力的其它化合物使用类似的骨架，但包含改变的A环和E环。这些包含NX-64-3(2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮)和NX-64-13(2-((3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮)。如在NX-64-25(2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)叔丁基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮)中，连接子基团的改变也导致高结合。基于结合结果和预测的理化性质，从此等级中选择化合物以用于合成。

药物化学

实例2.NX-64-2

2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1,2-异噁唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮(NX-64-2，图2A)的合成是如下详述的五步过程。

将NH₂OH·HCl和Na₂CO₃添加到5,6-二氢-4H-吡喃-2-腈于乙醇中的搅拌溶液中，并在82℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将硅藻土床洗涤两次。将合并的有机滤液在减压下蒸发，并且将获得的固体(E)-N'-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺直接用于下一步骤。

将吡啶添加到2-氨基-5-溴苯甲酰胺于二氯甲烷(DCM)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在冷却的同时，分批添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭并萃取。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩。将获得的粗产物纯化以获得2-((5-溴苯甲酰胺)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

将氢氧化钾添加到2-((5-溴苯甲酰胺)氨基)-3-氧代丙酸乙酯于乙醇中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，并且将获得的含有4(1H)-喹唑啉酮的固体，6-溴-2-基-乙酸乙酯直接用于下一步骤。

将4(1H)-喹唑啉酮、6-溴-2-基-乙酸乙酯和(E)-N'-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧亚胺酰胺在甲苯中搅拌。将反应混合物通过微波辐射12小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的粗产物纯化以获得2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-溴喹唑啉-4(1H)-酮。

将碳酸铯添加到2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-溴喹唑啉-4(1H)-酮和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑于1,4-二烷和水(8:2)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。添加于DCM中的Pd(dppf)Cl₂，并且将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，并且提取获得的残留物。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩。将粗产物纯化以获得呈NX-64-2形式的2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1,2-异噁唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮。¹HNMR(401MHz,DMSO)δ12.63(s,1H),11.89(s,1H),11.32(s,1H),11.01(s,1H),9.59(m,J＝18.0Hz,1H),9.30(m,J＝15.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(m,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.62(m,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,1H),5.96(m,J＝36.0Hz,1H),5.02(m,J＝13.6Hz,1H),4.45(s,1H),4.12(m,J＝5.0Hz,2H),2.24(m,J＝8.2Hz,2H),1.86(m,J＝5.5Hz,2H),1.24(s,1H)。

实例3.NX-64-3

2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(NX-64-3，图2B)的合成是如下详述的六步过程。

将碳酸铯添加到2-氨基-5-溴苯甲酰胺和2-甲氧基-5-吡啶硼酸于1,2-二甲基乙烷(1,2-DME)和水(8:2)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。添加于DCM中的Pd(dppf)Cl₂，并且将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，并且提取获得的残留物。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩剩余产物。将粗产物纯化，以获得呈白色固体形式的2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺。

将碳酸钾添加到2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺于二甲基甲酰胺(DMF)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在冷却的同时，分批添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物淬灭，并将沉淀的固体过滤。将获得的含有3-((2-氨基甲酰基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的固体直接用于下一步骤。

将氢氧化钾添加到3-((2-氨基甲酰基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯于乙醇中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的含有2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酸乙酯的固体直接用于下一步骤。

将2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酸乙酯和(E)-N'-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺在甲苯中搅拌。将碳酸钾添加到反应混合物中。将反应混合物通过微波辐射2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的粗产物纯化以获得呈黄色固体形式的2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮。

将2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮溶于DMF中。将LiCl和对甲苯磺酸(PTSA)添加到反应混合物中。将反应混合物在130℃下加热5小时。在反应完成之后，将反应混合物淬灭，并且将沉淀的固体过滤并干燥。将获得的产物纯化以获得呈NX-64-3形式的2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮。¹H NMR(401MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),11.91(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(m,J＝6.6Hz,1H),7.56(q,J＝11.7Hz,4H),6.45(m,J＝4.3Hz,1H),5.88(q,J＝4.8Hz,1H),5.01(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.12(t,J＝4.9Hz,2H),2.21(m,J＝7.0Hz,2H),1.86(q,J＝5.4Hz,2H)。

实例4.NX-64-4

2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮(NX-64-4，图2C)的合成是如下详述的五步过程。

将K₂CO₃添加到2-氨基-5-溴苯甲酰胺和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑于1,4-二烷和水(8:2)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。添加Pd(dppf)Cl₂，并且将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，并且提取获得的残留物。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩所得产物。将粗产物纯化，以获得呈白色固体形式的2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。

将吡啶添加到2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺于DCM中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在冷却的同时，分批添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭并萃取。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩产物。将获得的粗产物纯化以获得呈白色固体形式的3-((2-氨基甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

将氢氧化钾添加到3-((2-氨基甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯于乙醇中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的含有2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酸乙酯的固体直接用于下一步骤。

将2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酸乙酯和(E)-N'-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺在DMF中搅拌。将碳酸钾添加到反应混合物中。将反应混合物通过微波辐射2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的粗产物纯化以获得呈NX-64-4形式的2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮。¹H NMR(401MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),8.00(m,J＝22.0Hz,4H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.38(s,1.3H),4.11(t,J＝5.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.25(t,J＝25.3Hz,2H),1.86(t,J＝5.2Hz,2H)。

实例5.NX-64-5

2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(NX-64-5，图2D)的合成是如下详述的五步过程。

将NH₂OH·HCl和Na₂CO₃添加到5,6-二氢-4H-吡喃-2-腈于乙醇中的搅拌溶液中，并在82℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将硅藻土床洗涤两次。将合并的有机滤液在减压下蒸发。将获得的固体(E)-N'-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺直接用于下一步骤。

将吡啶添加到2-氨基-5-溴苯甲酰胺于DCM中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在冷却的同时，分批添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭并萃取。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩。将获得的粗产物纯化以获得2-((5-溴苯甲酰胺)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

将氢氧化钾添加到2-((5-溴苯甲酰胺)氨基)-3-氧代丙酸乙酯于乙醇中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的含有4(1H)-喹唑啉酮的固体，6-溴-2-基-乙酸乙酯直接用于下一步骤。

将3-(三丁基锡烷基)吡啶添加到2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-溴喹唑啉-4(1H)-酮的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。将反应混合物通过微波辐射2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，并且提取获得的残留物。将有机层经硫酸钠干燥。使用旋转蒸发器将产物浓缩。将粗产物纯化以获得呈NX-64-5形式的2-((3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮。¹H NMR(401MHz,DMSO)δ12.64(s,1H),11.80(m,1H),11.39(s,1H),11.08(s,1H),8.83(s,1H),8.67(m,J＝11.0Hz,2H),8.46(m,J＝17.4Hz,1H),8.06(m,J＝11.3Hz,1H),7.93(m,J＝8.0Hz,1H),7.64(m,J＝13.5Hz,1H),7.36(m,J＝6.5Hz,1H),6.23(s,1H),5.90(s,1H),5.05(d,J＝18.8,1H),4.47(s,1H),4.12(s,1H),2.24(m,J＝19.8Hz,2H),1.87(m,J＝5.0Hz,2H),1.24(s,2H)。

实例6.NX-64-9

2-((3-(4-氧代-1H-吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮(NX-64-9，图2E)的合成是如下详述的五步过程。

将NH₂OH·HCl和Na₂CO₃添加到4-羟基戊腈于乙醇中的搅拌溶液中，并在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将硅藻土床洗涤两次。将合并的有机滤液在减压下蒸发。将获得的固体N'-羟基-4-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺直接用于下一步骤。

将K₂CO₃添加到2-氨基-5-溴苯甲酰胺和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑于1,4-二烷和水(8:2)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。添加Pd(dppf)Cl₂，并且将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，并且提取获得的残留物。将有机层经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩产物。将粗产物纯化，以获得呈白色固体形式的2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺。

将2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酸乙酯和N'-羟基-4-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺在甲苯中搅拌。将碳酸钾添加到反应混合物中。将反应混合物通过微波辐射3小时。在反应完成之后，将蒸发溶剂，并且提取获得的残留物。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将获得的粗产物纯化以获得呈NX-64-9形式的2-((3-(4-氧代-1H-吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(1H)-酮。¹H NMR(401MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),8.40(s,1H),8.25(m,J＝25.7Hz,2H),7.89(m,J＝20.6Hz,2H),7.48(m,J＝17.9Hz,1H),7.18(m,J＝6.4Hz,1H),6.87(s,1H),4.99(m,J＝89.4Hz,1H),4.53(s,1H),3.87(s,3H),1.23(s,2H)。

实验研究

实例7.CD4+T细胞的体外免疫筛选

简介

CD4+T细胞是许多自身免疫性疾病的发病机制和会导致器官损伤的炎症应答放大的核心。因此，这些细胞的运输和分化是改善症状和预防自身免疫性疾病发作的有效选择。随着NLRX1的缺失，CD4+T细胞产生更大量的IFNγ和TNFα，并且更有可能分化成炎性亚群，如Th17和Th1。

方法

细胞培养.从C57BL/6小鼠中切除脾脏。在显微镜载玻片的磨砂端之间压碎脾脏并过滤，以提供细胞悬浮液。通过低渗裂解对红细胞进行裂解。将其余细胞洗涤并过滤。基于阴性选择使用磁性分选，将CD4+T细胞富集在悬浮液中。收集细胞并将其铺板在涂覆有抗CD3/CD28的96孔板中，并在0或50纳摩尔的NX-64-2、NX-64-3、NX-64-4、NX-64-5或NX-64-9存在的情况下培养24小时。在培养的最后6小时期间，用佛波醇12-肉豆蔻酸脂-13-乙酸酯(PMA)和离子霉素刺激细胞。

免疫学分析.从96孔板收集细胞，并用抗体的混合物对细胞染色，以用于通过流式细胞术进行免疫表型。收集培养物上清液，并针对细胞因子浓度通过细胞术微珠阵列对其进行测定。在BD FACS Celesta上采集数据，并使用FACSDiva进行分析。

结果

五种测试的NLRX1配体都降低了CD4+T细胞培养物中TNFα(图3A)和IFNγ(图3B)的产生。观察到NX-64-3、NX-64-4和NX-64-9在TNF+CD4+T细胞中具有最大量的应答，在50纳摩尔时提供了显著的降低。观察到所有测试的化合物都提供了大于50％的IFNγ+CD4+T细胞减少，其中NX-64-3提供了相对于媒剂对照的最大量的应答。预测本文所定义的其它化合物的类似结果，所述化合物包含NX-64-1、NX-64-2、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30。

实例8.NX-64-3在IBD急性模型中的用途

简介

炎性肠病是多因素疾病，其许多疾病过程都是由上皮屏障的作用或功能障碍引起的(Abreu等人2010)。所述疾病的突出且接受的动物模型是通过在小鼠的饮用水中施用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的。DSS的摄取起到破坏并损害远端胃肠道中，特别是结肠中的上皮屏障的作用。上皮屏障的破坏允许结肠粘膜中的微生物组的浸润以及随后的免疫细胞的募集和激活。虽然CD4+T细胞是IBD治疗发展的主要焦点，但IBD患者的肠道固有层中嗜中性粒细胞的募集是对治疗组织学应答的最具预测性的标志物之一。NLRX1缺失导致组织病理学评分恶化，并且嗜中性粒细胞和固有层Th17细胞浸润增加。

方法

DSS模型.给予小鼠DSS的饮用水七天，以诱导上皮层的破坏。在项目启动时，小鼠为8周龄，并且在的DSS上放置24小时之后开始给药。每天对小鼠称重并针对疾病的症状(腹泻、直肠出血、直肠炎症、整体行为)进行评分。在0.5％甲基纤维素(12-15cP)溶液中制备NX-64-3。使用的剂量为20mg/kg，每天一次递送。根据每个性别的平均体重计算剂量。通过口胃强饲0.2mL体积的剂量递送口服剂量。

流式细胞术.将结肠收集到含有胶原酶(300U/mL)和DNase(50U/mL)的RPMI/FBS缓冲液中，以用于消化。在37℃下在搅动下将组织消化，持续60分钟。通过100μm过滤器将所得细胞悬浮液过滤、离心(300×g，8分钟)，并在新鲜的RPMI中洗涤。在过滤所产生的单个细胞悬浮液之后，由覆盖到70％ Percoll溶液上的Percoll梯度的含细胞的40％ Percoll对免疫细胞进行纯化。离心之后，收集中间相并洗涤以获得富集的结肠固有层细胞级分。将细胞在96孔板中通过序贯活染色(sequential live staining)用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、F4/80、CD11b、Gr1)抗体的混合物进行标记。使用具有FACSDiva软件的FACSCelesta流式细胞仪获取数据。

结果

口服NX-64-3治疗降低了用DSS攻击的小鼠的宏观损伤的严重程度(图4A)。宏观评分基于结肠的易碎性、肠壁厚度、血液的存在、粪便稠度和结肠长度。免疫学上，NX-64-3减少了结肠固有层中嗜中性粒细胞的存在(图4B)。预测本文所定义的其它化合物的类似结果，所述化合物包含NX-64-1、NX-64-2、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30。

实例9.NX-64-3在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的用途

多发性硬化症(MS)在美国折磨着超过700,000人，并且在全世界折磨着220万人。这种广泛传播且使人虚弱的疾病导致生活质量下降，超过110万DALY，以及在美国每年超过280亿美元的重大医疗保健相关费用(美国国家多发性硬化症协会(National MultipleSclerosis Society))。MS的全球治疗市场目前为每年205亿美元，并以每年2.5％增长。MS患者不参加劳动的比率较高，近60％的患者失业，以及25％的患者因残疾而需要家庭护理。尽管有了进步和新的疗法，但无疾病活动证据(NEDA)率为30-40％，MS的年复发率仍为30％，对疾病进展和残疾时间的影响甚微。MS的发病机制被认为涉及致病性Th17细胞，其在不存在NLRX1的情况下增加。

方法

小鼠模型.C57BL6小鼠在6至8周龄时用MOG免疫接种进行攻击。通过将热灭活的结核分枝杆菌(H37RA)以10mg/mL悬浮在不完全弗氏佐剂(incomplete Freund's adjuvant)中来制备完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant，CFA)。将MOG35-55重悬于无菌纳米纯水中至浓度为2mg/mL。使用玻璃注射器和接近关闭的三通阀将CFA和MOG35-55溶液以1:1比率乳化10分钟。免疫接种前将乳液静置30分钟以确保其稳定。百日咳毒素在PBS中重悬至浓度为2μg/mL。将MOG乳剂以每个位点100μL施用于每只小鼠的左侧翼和右侧翼。在研究的第0天和第2天，通过腹膜内注射(200μL)向每只小鼠施用百日咳毒素。每天用20mg/kg的NX-64-3治疗小鼠。通过口服强饲进行治疗。每天对小鼠称重并对疾病活动(协调性、步态、瘫痪)进行评分(0-4)。用于组织收集的尸检发生在第18天。

基因表达.使用Qiagen RNeasy微型试剂盒生成来自脊髓的总RNA。使用BioRadiScript cDNA合成试剂盒生成cDNA。通过用Taq DNA聚合酶对来自标准PCR反应的经过纯化的产物进行系列稀释，然后使用Qiagen MinElute PCR纯化试剂盒进行纯化来生成标准曲线。用BioRad CFX96热循环仪上的SybrGreen supermix从定量实时PCR中获得表达水平，然后对β-肌动蛋白的表达进行归一化。测量炎性细胞因子、IL-1β和TNF的基因表达。

结果

口服NX-64-3降低了用MOG乳剂攻击的小鼠的疾病活动指数，并加速了神经缺陷的恢复(图5)。在脊髓中，口服NX-64-3降低了Tnf(图6A)和Il1b(图6B)的表达，表明具有降低中枢神经系统的炎症的能力。预测本文所定义的其它化合物的类似结果，所述化合物包含NX-64-1、NX-64-2、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30。

实例10.NX-64-3在哮喘模型中的用途

哮喘是一种常见疾病，影响近10％的人口，其中高比例的患者对当前的药物治疗无应答。具体地，非2型哮喘对目前的治疗应答较低。在许多与过敏性哮喘相关的难治性患者中，气道上皮细胞缺陷、嗜中性粒细胞募集增加和潜在的肺纤维化导致了更复杂的发病机制。先前，已经鉴定了NLRX1的缺失会破坏代谢，并且导致气道上皮细胞的细胞死亡，并在各种炎症条件下增加嗜中性粒细胞的募集。

方法

OVA诱导的模型.在实验的第0天和第7天，通过腹膜内注射用氢氧化铝凝胶中的10μg卵清蛋白(OVA)对C57BL6小鼠进行免疫。然后在第14天与第17天之间，每天通过雾化将小鼠暴露于OVA(8％w/v)25分钟。在第14与17天之间，每天通过口服强饲进行NX-64-3(20mg/kg)或媒剂对照的治疗。根据平均体重计算剂量。

免疫学分析.在第18天收集肺。将肺组织切碎并在补充有FBS、HEPES和含有300U/mL胶原酶和50U/mL DNA酶的氯化钙的RPMI中于37℃下消化45分钟。在过滤之后，溶解红细胞。将细胞在96孔板中通过序贯活染色用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、MHCII、CD11b、CD11c、SiglecF、Ly6C)和细胞内(IL10)抗体的混合物进行标记，以便为流式细胞术做准备。在BDFACS Celesta上采集数据，并使用FACSDiva进行分析。

结果

口服NX-64-3在第18天降低了肺中的嗜酸性粒细胞的百分比(图7A)，并在第18天增加了肺中IL10+CD4+T细胞的百分比(图7B)，表明NLRX1配体具有降低肺部炎症的潜力。预测本文所定义的其它化合物的类似结果，所述化合物包含NX-64-1、NX-64-2、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30。

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本发明的示例性实施例

1.一种式(I)化合物，其具有A环、B环、C环、D环和E环：

或其盐或酯，其中：

A¹和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)或N；

A⁶和A⁷各自独立地为C(R^A)或N；

相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键；

L为O、N(R^L)或C(R^L)₂；

每个实例中的R^O独立地为羟基或任选取代的烷氧基；

每个实例中的R^ALK独立地为C1-C6烷基；

2.根据实施例1所述的化合物，其中A¹、A²、A³、A⁴和A⁵中的至少一个为O、N(R^A)、N(R^ALK)或N。

3.根据实施例1所述的化合物，其中A¹、A²和A³中的至少一个为O、N(R^A)、N(R^ALK)或N。

4.根据实施例1所述的化合物，其中A¹、A²和A³中的至少一个为N。

5.根据实施例1所述的化合物，其中A²为O、N(R^A)、N(R^ALK)或N。

6.根据实施例1所述的化合物，其中A²为N。

7.根据实施例1和6中任一项所述的化合物，其中A³为O、N(R^A)、N(R^ALK)、N、C(R^O)或C(＝O)。

8.根据实施例1所述的化合物，其中：

A⁴存在；A¹和A⁵各自独立地为C(R^A)或N；并且A²、A³和A⁴各自独立地为C(R^A)、N或C(R^O)；或者

A⁴不存在并且A¹、A²、A³和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)或N，条件是A¹、A²、A³和A⁵中的恰好一个为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

9.根据实施例8所述的化合物，其中A²为N。

10.根据实施例8至9中任一项所述的化合物，其中A³为C(R^O)、O、N(R^A)或N(R^ALK)。

11.根据实施例8至10中任一项所述的化合物，其中A³为C(R^O)或N(R^ALK)。

12.根据实施例1所述的化合物，其中A⁴存在；A¹和A⁵各自独立地为C(R^A)或N；并且A²、A³和A⁴各自独立地为C(R^A)、N或C(R^O)。

13.根据实施例12所述的化合物，其中A²为N。

14.根据实施例12至13中任一项所述的化合物，其中A³为C(R^O)。

15.根据实施例14所述的化合物，其中A³的R^O为羟基。

16.根据实施例12至15中任一项所述的化合物，其中A¹、A⁴和A⁵各自为C(R^A)。

17.根据实施例1所述的化合物，其中A⁴不存在并且A¹、A²、A³和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)或N，条件是A¹、A²、A³和A⁵中的恰好一个为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

18.根据实施例17所述的化合物，其中A²为N。

19.根据实施例17至18中任一项所述的化合物，其中A³为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

20.根据实施例17至19中任一项所述的化合物，其中A³为N(R^A)或N(R^ALK)。

21.根据实施例17至20中任一项所述的化合物，其中A¹和A⁵各自为C(R^A)。

22.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，其中A¹、A²、A³、A⁴和A⁵中的每一个的R^A，如果存在的话，在每个实例中独立地为氢或卤素。

23.根据实施例1所述的化合物，其中所述A环为：

24.根据实施例1至23中任一项所述的化合物，其中A⁶和A⁷中的一个或两个为C(R^A)。

25.根据实施例1至24中任一项所述的化合物，其中R^B以及A⁶和A⁷的R^A，如果存在的话，在每个实例中独立地为氢或卤素。

26.根据实施例1至23中任一项所述的化合物，其中所述B环和所述C环合在一起是：

27.根据实施例1至26中任一项所述的化合物，其中L为C(R^L)₂。

28.根据实施例27所述的化合物，其中每个R^L独立地为氢、卤素或未经取代的C1-C6烷基。

29.根据实施例1至28中任一项所述的化合物，其中A¹⁰为O、N或NH。

30.根据实施例1至29中任一项所述的化合物，其中A⁸、A⁹和A¹⁰的每个R^A，如果存在的话，在每个实例中独立地为氢或卤素。

31.根据实施例1至28中任一项所述的化合物，其中所述D环为：

32.根据实施例1至31中任一项所述的化合物，其中A¹⁵为O、N(R^A)、N(R^ALK)或N。

33.根据实施例1至32中任一项所述的化合物，其中A¹²为C(＝O)。

34.根据实施例1至32中任一项所述的化合物，其中A¹⁴存在。

35.根据实施例34所述的化合物，其中A¹¹、A¹²、A¹³和A¹⁴各自独立地为C(R^A)₂或C(R^A)。

36.根据实施例34所述的化合物，其中A¹²为C(＝O)。

37.根据实施例36所述的化合物，其中A¹¹、A¹³和A¹⁴各自独立地为C(R^A)₂或C(R^A)。

38.根据实施例1至32中任一项所述的化合物，其中A¹⁴不存在。

39.根据实施例38所述的化合物，其中A¹⁵为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

40.根据实施例38至39中任一项所述的化合物，其中A¹¹、A¹²和A¹³中的至少一个为C(R^A)₂或C(R^A)。

41.根据实施例1至40中任一项所述的化合物，其中A¹¹、A¹²、A¹³、A¹⁴和A¹⁵中的每一个的R^A，如果存在的话，在每个实例中独立地为氢或卤素。

42.根据实施例1至31中任一项所述的化合物，其中所述E环为：

43.根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基团。

44.根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L独立地为氢、卤素、未经取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、未经取代的环烷基、未经取代的C1-C6烷氧基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的烷氧基羰基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基或未经取代的非芳香族杂环基团。

45.根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L为氢或卤素。

46.根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L为氢。

47.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物为以下中的任一者：NX-64-1、NX-64-2、NX-64-3、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30，或其盐或酯。

48.一种用根据实施例1至47中任一项所述的化合物治疗动物的病状的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的所述化合物，其中所述病状选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性和/或炎性中枢神经系统疾病、慢性和/或炎性呼吸道疾病、癌症以及感染性疾病。

49.根据实施例48所述的方法，其中所述病状为自身免疫性疾病，并且所述自身免疫性疾病包括多发性硬化症。

50.根据实施例49所述的方法，其中所述多发性硬化症包括多发性硬化症的复发-缓解形式。

51.根据实施例49所述的方法，其中所述多发性硬化症包括多发性硬化症的继发性进行性形式。

52.根据实施例49所述的方法，其中所述多发性硬化症包括多发性硬化症的原发性进行性形式。

53.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是过敏性疾病，并且所述过敏性疾病包括哮喘。

54.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是慢性和/或炎性中枢神经系统疾病，并且所述慢性和/或炎性中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默氏病。

55.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是慢性和/或炎性中枢神经系统疾病，并且所述慢性和/或炎性中枢神经系统疾病包括帕金森氏病。

56.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是慢性和/或炎性中枢神经系统疾病，并且所述慢性和/或炎性中枢神经系统疾病包括由中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤引起的神经炎症。

57.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是慢性和/或炎性呼吸道疾病，并且所述慢性和/或炎性呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病。

58.根据实施例48所述的方法，其中所述病状是慢性和/或炎性呼吸道疾病，并且所述慢性和/或炎性呼吸道疾病包括特发性肺纤维化。

59.根据实施例48所述的方法，其中所述病状为自身免疫性疾病，并且所述自身免疫性疾病包括炎性肠病。

Claims

1.一种式(I)化合物，其具有A环、B环、C环、D环和E环：

或其盐或酯，其中：

A¹和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)₂、C(R^A)或N；

A⁶和A⁷各自独立地为C(R^A)或N；

相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键；

L为O、N(R^L)或C(R^L)₂；

每个实例中的R^O独立地为羟基或任选取代的烷氧基；

每个实例中的R^ALK独立地为C1-C6烷基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A²为N。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A³为O、N(R^A)、N(R^ALK)、N、C(R^O)或C(＝O)。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中A²为N。

6.根据权利要求4至5中任一项所述的化合物，其中A³为C(R^O)、O、N(R^A)或N(R^ALK)。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中A⁴存在；A¹和A⁵各自独立地为C(R^A)或N；并且A²、A³和A⁴各自独立地为C(R^A)、N或C(R^O)。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中A²为N。

9.根据权利要求7至8中任一项所述的化合物，其中A³为C(R^O)。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中A³的R^O为羟基。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中A¹、A⁴和A⁵各自为C(R^A)。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中A⁴不存在并且A¹、A²、A³和A⁵各自独立地为O、N(R^A)、N(R^ALK)、C(R^A)或N，条件是A¹、A²、A³和A⁵中的恰好一个为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中A²为N。

14.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中A³为O、N(R^A)或N(R^ALK)。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中A¹和A⁵各自为C(R^A)。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A环为：

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A¹⁰为O、N或NH。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述D环为：

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中A¹⁵为O、N(R^A)、N(R^ALK)或N。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中A¹²为C(＝O)。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A¹⁴存在。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A¹⁴不存在。

23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述E环为：

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L独立地为氢、卤素、未经取代的C1-C6烷基、羟基、羧基、未经取代的环烷基、未经取代的C1-C6烷氧基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的烷氧基羰基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基或未经取代的非芳香族杂环基团。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L为氢或卤素。

26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中每个实例中的R^A、R^B和R^L为氢。

27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下中的任一者：NX-64-1、NX-64-2、NX-64-3、NX-64-4、NX-64-5、NX-64-6、NX-64-7、NX-64-8、NX-64-9、NX-64-10、NX-64-11、NX-64-12、NX-64-13、NX-64-14、NX-64-15、NX-64-16、NX-64-17、NX-64-18、NX-64-19、NX-64-20、NX-64-21、NX-64-22、NX-64-23、NX-64-24、NX-64-25、NX-64-26、NX-64-27、NX-64-28、NX-64-29和NX-64-30，或其盐或酯。

28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下中的任一者：

以及

或其盐或酯。

29.一种用根据权利要求1至28中任一项所述的化合物治疗动物的病状的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的所述化合物，其中所述病状选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性和/或炎性中枢神经系统疾病、慢性和/或炎性呼吸道疾病、癌症以及感染性疾病。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述病状为多发性硬化症、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神经炎症、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化或炎性肠病。