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CN116367911A - 血液透析仪 - Google Patents

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CN116367911A
CN116367911A CN202180074305.5A CN202180074305A CN116367911A CN 116367911 A CN116367911 A CN 116367911A CN 202180074305 A CN202180074305 A CN 202180074305A CN 116367911 A CN116367911 A CN 116367911A
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CN
China
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hollow fiber
fiber membrane
membrane
smm1
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CN202180074305.5A
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邵辉
J·张
C-H·胡
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Fresenius Medical Care Holdings Inc
Original Assignee
Fresenius Medical Care Holdings Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及中空纤维膜和所述中空纤维膜的制备方法。所述膜包含疏水性聚合物例如聚砜，亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和含氟聚合物添加剂，以及任选存在的稳定剂，例如以稳定化所述膜中的所述含氟聚合物添加剂，特别是在调理或电子束灭菌或两者期间。公开对膜制备的进一步调理改善。可将所述膜加入至用于血液透析和相关应用的透析过滤器中。相比于常规膜，所述膜已经改善血液相容性、电荷稳定性或中分子清除率。还公开膜电荷稳定性的评估方法。

Description

血液透析仪
技术领域
本申请要求于2020年10月30日提交的在先的第63/107566号美国临时专利申请的在35U.S.C.§119(e)下的权益，该申请通过引用整体并入本文。
本发明部分地涉及例如用于处理血液的中空纤维膜的制备方法。优选地，相比于常规膜，所述中空纤维膜具有改善的化学稳定性和/或改善的血液相容性和/或改善的性能。本发明另外涉及包含所述膜的透析过滤器的制备方法，和所述透析过滤器的使用方法。
背景技术
透析通常用于治疗患有终末期肾病(ESRD)的患者。在透析期间，各种不需要的物质可以从患者的血液中去除。这些物质包括代谢废物(例如尿素、肌酸酐、中分子量蛋白质)、其它毒素和过量的液体。在血液透析(HD)中，血液从患者抽出并被传送通过透析过滤器，该透析过滤器含有数千个薄的、多孔的、半渗透性的且伸长的中空纤维膜，该中空纤维膜被锚定至处于该过滤器的两端处的灌封料中。将所述血液输送(channel)通过膜的内腔的空间(“血液隔室”)，经由大部分扩散的过程与透析液溶液交换溶质和水，所述透析溶液在该纤维外部但在该过滤器的外壳内的空间(“透析液隔室”)中以与该血液对流的方向流动。血液透析(HD)的变化形式包括血液透析滤过(HDF)和血液滤过(HF)，它们采用在过滤器中的压力梯度以进一步驱动溶质和水从血液中对流流出。
除了在血液管道(blood tubing)中的小的表面积以外，与在透析回路中的血液直接接触的主要表面是此类中空纤维膜的内表面。使用血液的常见挑战是不期望的凝结，随着血液接触医疗设备的人工表面，通过发炎因子和凝结因子的激活促进所述凝结。抗凝(例如肝素)疗法广泛地被开方给透析患者，以使体外凝固减至最低程度。然而，肝素疗法是昂贵的，并不被透析患者普遍地耐受，并且与许多副作用有关。因此，现代肾脏替代疗法的目标是改善血液相容性并减少或消除肝素需求。
美国专利公开2011/0009799涉及抗血栓形成性体外血液回路和它们的组件，例如中空纤维膜、血液管道和过滤器，以及它们的在血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液浓缩、血液氧合和相关应用中的用途。该中空纤维膜包含用作表面改性大分子(SMM)的含氟聚合物(fluropolymer)添加剂。在肝素化的血液测试中，相比于对照过滤器，SMM改良型过滤器具有更低的平均集管压力和血栓形成性(thrombogenicity)。
需要对透析制备的进一步改善，以更成功地且稳定地将SMM整合至透析膜中，同时维持或改善透析仪的血液相容性和性能。
发明目的
需要具有优异的血液相容性的中空纤维膜，以减少或消除血液透析患者的治疗性抗凝剂需求。与常规膜相比，对包含一种或多种含氟聚合物添加剂的膜的制备的改善应该提供增加的膜稳定性和改善的中分子清除率以及白蛋白的仅最低限度的损失。在本文中描述其它目的和优势。
发明内容
本发明的一个特征是提供满足上述和/或其它需求的含有表面改性大分子的膜和/或组合物的制备方法。
本发明的额外特征和优势将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从该描述中显而易见，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的目的和其它优势通过在描述和所附权利要求中特别指出的部件和组合来实现和获得。
为了实现这些和其它优势，并根据本发明的目的，如在本文中所体现和广泛描述的，本发明涉及用于血液净化或其它用途的中空纤维膜。所述中空纤维膜包括至少一种疏水性基础聚合物；至少一种亲水性聚合物；至少一种含氟聚合物添加剂；和任选存在的至少一种稳定剂，其中，通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定，在所述中空纤维膜的内表面上的氟含量是例如5原子％至10原子％(F)。
本发明另外涉及用于血液透析的透析过滤器。所述透析过滤器包含本发明的中空纤维膜。
本发明还涉及所述透析过滤器的制备方法。所述方法包括以下步骤：
A)制备包含非质子溶剂、所述疏水性基础聚合物、所述亲水性聚合物和所述含氟聚合物添加剂的纺丝物质，基于所述纺丝物质的总重量，所述含氟聚合物添加剂的浓度为0.9质量％至1.3质量％；
(B)将所述纺丝物质通过孔中管式纺丝头从外环形喷丝孔挤出至水溶液中以形成所述中空纤维膜，和
(C)分离所述中空纤维膜，
其中所述透析过滤器具有大于60％的β-2-微球蛋白(B2M)减少率；在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，每1.5m2的膜面积至少65ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；和，当在血液透析模式下操作时，小于0.01的白蛋白筛分系数。
此外，本发明涉及血液透析的方法。所述方法包括将血液传送通过本发明的透析过滤器的第一室，以便所述血液接触本发明的中空纤维膜的第一侧；和将透析溶液传送通过所述透析过滤器的第二室，以便所述透析溶液接触所述膜的第二相对侧，以从所述血液中去除废物，其中所述第一室在所述中空纤维膜内部，而所述第二室在所述中空纤维膜(外壁)和所述透析过滤器的内壁之间。
应当理解，上述一般描述和以下详细描述二者仅是示例性和解释性的，并旨在提供如权利要求的本发明的进一步解释。
附图说明
本发明有时参考附图来描述，其中示出若干示例性实施方案。然而，本发明的主题可以以许多不同的形式来体现，并且不应被解释为限制于此类特定实施方案。在附图中，相同数字自始至终是指相同的部件。
图1是SMM1分子的化学结构的一般示意图。
图2A和图2B是以下的横截面扫描电子显微镜法(SEM)图像：(2A)SMM1改良型膜；和(2B)标准PSF膜。
图3是示出在若干测试的透析仪中的作为pH的函数的ζ电位测量值(ζ电位相对于pH)的图。
图4是示出在标准PSF透析仪(左)和SMM1改良型透析仪(右)中的用体外凝结测试模型的血液凝固时间的测量值的图。
图5是示出在标准PSF透析仪(上方轨迹，圆形)和SMM1改良型透析仪(下方轨迹，方形)中的血小板计数减少量的图。
图6是示出在标准PSF透析仪(上方轨迹，圆形)和SMM1改良型透析仪(下方轨迹，方形)中的细胞性活化因子血小板因子4(PF-4)的测量值的图。
图7是示出在对SMM1改良型透析仪的研究中的平均血清白蛋白水平的图。在访视13中，左侧方块是“HD前”，而右侧方块是“HD后”。对于所有其它访视(访视22、34和46)，针对这些访视的所有方块仅为“HD前”。
图8是示出在对SMM1改良型透析仪的临床研究中的β-2-微球蛋白去除率(％)的图。
具体实施方式
血液透析(HD)是患有急性肾损伤(AKI)或终末期肾病(ESRD)患者的最常见的肾脏替代疗法。血液传送通过在HD过滤器中的数千根中空纤维，使毒素和液体能够传送穿过所述纤维的半渗透性膜壁并能够从体内去除。
然而，血液透析也与若干并发症有关。血液与体外回路的人工表面接触可以激活凝血级联。这导致在中空纤维和血液线路中的血栓形成和凝固，使回路不能用于继续治疗，并阻止血液返回至患者，从而导致失血。抗凝剂用于防止此类凝固，并保持在血液透析仪内部的足够的血液流动。尽管几十年来已经使用若干种抗凝剂，但肝素是最常见的药剂。然而，对于肝素已经据报道了过多的副作用，包括肝素诱导的血小板减少、坏死、超敏反应、出血、高钾血症、脱发、骨质丢失和骨质疏松。
为了减少在透析期间对肝素的需求并将与全身性肝素给药相关的并发症减少至最低程度，已经进行了持续的努力以改善所述膜的血液相容性。将主要的努力引向对所述膜的血液接触表面改性。利用肝素涂覆的表面的早期方法显示了一些成功，但一些患者仍经历了与肝素相关的副作用。可替代的方法是在制备过程期间将表面改性分子(SMM)直接添加至成膜组合物中。这通过消除额外的涂覆步骤来简化制备。
ENDEXO(Interface Biologics,Inc.，多伦多，安大略省)是SMM系列，该系列可以以0.005％到10％(重量/重量)混合至膜纺丝溶液中。该系列的一个成员SMM1是低分子量含氟聚合物添加剂，它自发地迁移至基于聚砜的中空纤维膜的表面以提供钝态的表面改性。在图1中示意性地示出SMM1。SMM1由聚氨酯基础聚合物组成，该聚合物由1，6-己烷二异氰酸酯(HDI，矩形)和聚丙二醇(聚环氧丙烷)(PPG或PPO，椭圆形)合成。聚氨酯基聚合物用活性的官能化的氟化的链段1H,1H,2H,2H全氟-1-辛醇(PFO)封端。相对于聚苯乙烯参考标准品，SMM1的分子量为～10kDa。在血液的存在下，改性的膜表面显示出抑制促凝血的蛋白构象、减少血小板粘附和抑制血小板活化。在美国，ENDEXO已经被批准用于经外周静脉置入中心静脉导管术(peripherally inserted central catheters)。美国专利公开2011/0009799公开用于制备整合SMM的基于聚砜的透析膜的通用化的方案。
SMM1不是在所述膜上的涂层，而是在纤维形成期间与聚合物例如聚砜和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合。这种混合策略使SMM1能够成为血液接触界面的一部分，并潜在地产生更加中性(neutral)的表面。SMM1是疏水性的，可能是出于末端氟化的端基，导致差的与水的范德华相互作用。由于PVP的存在，标准的基于聚砜的膜是亲水的，但随着所述疏水性SMM1的加入，改良型膜预期变得比标准的基于聚砜的膜更加疏水。
本发明描述对膜和过滤器制备的进一步的过程改善，所述膜和过滤器制备允许将一种或多种含氟聚合物添加剂(例如SMM1)更有效地整合至中空纤维膜中。当相比于常规血液透析，所公开的中空纤维膜与在血液透析中的一种或多种益处有关，所述益处包括但不限于：对肝素的减少的需求；和/或可比或优良的性能(例如尿素、肌酸酐、Kuf)；和/或改善的中分子清除率(即中分子量蛋白质)，同时仍然只有最低限度的白蛋白损失；和/或改善的血液相容性；改善的膜稳定性(表面电荷/ζ电位)；和/或改善的SMM和PVP在所述膜中的加入(XPS、接触角、拉曼光谱)；和/或减小的PVP可浸出性。
这些发现证实，本发明的含有含氟聚合物的透析仪可以显著地改善患者的结局(patient outcomes)，同时减少对肝素的长期需求。
根据一个方面，本发明因此涉及由一种或多种疏水性聚合物(例如，一种或多种疏水性-基础聚合物)、一种或多种亲水性聚合物和一种或多种含氟聚合物添加剂形成的中空纤维膜。当暴露于血液时，相比于常规中空纤维膜，所述中空纤维膜优选地具有改善的血液相容性和/或化学稳定性。在实施方案中，所述中空纤维膜可以由纺丝物质(spin mass)(即纺丝溶液)形成，所述纺丝物质包含至少一种疏水性聚合物、至少一种亲水性聚合物和至少一种含氟聚合物(或含氟聚合物添加剂)以及非质子溶剂。
疏水性聚合物已广泛用作中空纤维膜的聚合物材料。特别地，聚砜类是合成的疏水性聚合物，由于它们的优异的纤维纺丝性质和生物相容性，因此在用于透析的中空纤维膜中广泛地使用聚砜类。因此，在一些实施方案中，在本发明中使用的纺丝溶液包含至少一种聚砜。
术语“聚砜”在本文中用作包含聚合芳基砜的单元的聚合物的通用术语。因此，该术语涵盖由双酚A制备的聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、由双酚S制备的聚砜、聚(芳基)醚砜(PAES)和由它们制备的共聚物。当用作透析过滤膜时，基于聚砜的聚合物通常表现出良好的血液相容性。还已经发现，聚砜表现出与用作表面改性分子的含氟聚合物添加剂的良好的化学相容性，从而产生具有高的机械强度的膜。
在一个优选的实施方案中，基于所述纺丝物质的总重量，在所述纺丝物质中的所述聚砜的比例为10重量％至20重量％，优选地15重量％至20重量％，更优选地约16重量％。在一个优选的实施方案中，所述聚砜为PSF。
然而，纯的疏水性PSF不能直接用于某些应用(例如透析膜)，因为PSF降低在水性环境中的所述膜的润湿特性，并负面地影响毒素的清除率。为了解决该问题，通常向PSF加入亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇，使所述膜表面的至少一部分是亲水性。亲水性聚合物增强血液相容性，并有助于对孔的润湿，这相应地增强对来自血液的某些溶质的清除。因此，在实施方案中，纺丝物质优选地包含聚乙烯吡咯烷酮。术语“聚乙烯吡咯烷酮”包括均聚物以及共聚物，例如基于乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的共聚物。其它合适的化合物是本领域已知的。在一个优选的实施方案中，基于所述纺丝物质的总重量，在所述纺丝物质中的PVP的比例为2重量％至10重量％，优选地4重量％至8重量％，更优选地4重量％至5重量％。
在实施方案中，纺丝物质另外包含非质子溶剂，所述非质子溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或它们中的两种或更多种的混合物。此类溶剂非常适合对包含含氟聚合物添加剂例如SMM1的膜的制备。可以调节所述溶剂的比例，以提供含氟聚合物、疏水性基础聚合物和亲水性聚合物的所需溶解度，同时也影响膜特性和性能。
除非另有说明，否则在本文中提及的“标准PSF膜”、“常规膜”或“常规PSF膜“是指OPTIFLUX膜(Fresenius Medical Care，Waltham，MA，USA)，例如OPTIFLUX F160NR透析仪的膜或在行业中的可比的膜。
所述纺丝物质另外包含含氟聚合物添加剂。该含氟聚合物添加剂可以是表面改性大分子。表面改性大分子可以具有下式：
FT-[B-(低聚物)]n-B-FT，
其中，每个B包含氨基甲酸酯；低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物(polytetramethylene oxide)；每个FT是多氟有机基团；n是1至10的整数。优选地，所述SMM没有Si部分或硅氧烷基团存在。每个B和每个FT可以相同或不同。
此类分子容易被加入至纺丝物质中，提供改善所述膜的抗血栓形成性质的预期效果。所述范围的表面改性分子产生亲水性与疏水性的平衡性质。此类合适的表面改性大分子优选地由作为FT的1H,1H,2H,2H-全氟辛醇、作为B的六亚甲基二异氰酸酯和作为低聚物的环氧丙烷制成。
在实施方案中，所述含氟聚合物添加剂优选地为SMM1。在本文中可以额外地或可替代地使用具有类似性质的其它含氟聚合物添加剂。基于所述纺丝物质的总重量，该纺丝物质通常可以含有0.4重量％至1.9重量％或更多的一种或多种含氟聚合物添加剂。在实施方案中，基于所述纺丝物质的总重量，该纺丝物质包含0.4重量％至1.9重量％之间的SMM1，优选地0.8重量％至1.6重量％之间，更优选地0.9重量％至1.3重量％之间的SMM1。
SMM1或其它含氟聚合物添加剂的浓度也可以表示为相对于疏水性基础聚合物(例如PSF)的量的重量百分比。因此，在一些实施方案中，相对于PSF，在纺丝物质中使用的SMM1的浓度为4重量％至12重量％之间，优选地5重量％至10重量％之间，更优选地6重量％至8重量％之间。当被加入至根据本发明制备的中空纤维膜中时，SMM1有效地迁移至形成的中空纤维膜的内表面/血液接触表面，稳定化在所述膜中的PVP并改善血液相容性和性能。
在内膜表面上存在的含氟聚合物添加剂例如SMM1的量可以使用本领域已知的各种技术例如X射线光电子能谱法(XPS)来估计，所述X射线光电子能谱法(XPS)测量在表面上的靶元素(例如氟)的元素原子百分比。在一些实施方案中，如由XPS(F)测量所表征，所述中空纤维膜的内腔表面包含至少3原子％的F、至少4原子％的F、至少5原子％的F、至少6原子％的F、至少7原子％的F、至少8原子％的F、至少9原子％的F或至少10原子％的F。由于与亲水性聚合物的结合，因此相比于OPTIFLUX膜，更多的该亲水性聚合物被加入所述内腔中。例如，由于SMM1与PVP的结合，因此相比于OPTIFLUX膜，更多的PVP被加入所述内腔中。因此，所述膜的内腔保持在亲水范围内，这使得可以去除尿毒症的毒素和多余的废水。
根据另一方面，本发明涉及加入所公开的中空纤维膜的透析过滤器。在一个优选的实施方案中，所述透析过滤器是血液透析过滤器。
在本文中使用的术语“透析过滤器”涵盖过滤器外壳，所述过滤器外壳包含以中空纤维膜束的形式的中空纤维膜，所述透析过滤器被配置为用于可以被患有受损肾功能的患者使用的透析机。所述中空纤维膜束含有数千个(例如，3,000至30,000，通常约10,000至20,000，更通常地约10,000到13,000)的单独中空纤维膜。通常，所述纤维是细的并具有毛细管尺寸，所述毛细管尺寸通常包括约150微米至约300微米的内径以及约20微米至约50微米的壁厚。
OPTIFLUX ENEXA ADVANCE FRESENIUS POLYSULFONE透析仪，在本文中也被称为“ENEXA透析仪”或“SMM1改良型透析仪”，旨在用于当保守疗法被判断为不充分时的具有急性肾损伤或慢性肾脏疾病的患者。ENEXA透析仪基于广泛使用的OPTIFLUX系列的高通量、E-束灭菌、一次性使用的透析仪。在实施方案中，相比于具有类似尺寸的ENEXA透析仪，ENEXA透析仪在类似条件下具有可比的清除性能(例如尿素、肌酸酐、磷酸盐、维生素B12)，和可比的白蛋白筛分系数(即小于0.01)。
根据另一方面，本发明涉及中空纤维膜的制备方法，所述方法至少包括步骤(A)至(D)：
(A)制备纺丝物质或纺丝溶液，所述纺丝物质或纺丝溶液包含非质子溶剂、疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和含氟聚合物添加剂例如基于含氟聚合物的表面改性分子(SMM)，其中将所述纺丝溶液加热至65℃至80℃的温度；
(B)将所述纺丝物质或纺丝溶液通过孔中管式纺丝头从外环形喷丝孔挤出至水溶液中，所述挤出伴随着由DMAC与水的混合物组成的中心控制的沉淀流体；
(C)分离所形成的中空纤维膜；和
(D)在灭菌之前，通过暴露于饱和的蒸汽、用水冲洗和空气干燥来调理所述中空纤维膜。
在一些实施方案中，在挤出之前将所述纺丝溶液加热至75℃至80℃。
在实施方案中，所述中心控制的沉淀流体以重量计由50重量％的DMAC和50重量％的水组成。
在实施方案中，在挤出期间将环形纺丝头的温度维持在35℃至45℃。在一个优选的实施方案中，在挤出期间将所述环形纺丝头的温度维持在38℃至42℃。
在实施方案中，在引入沉淀浴之前，将挤出的原丝引导通过200-600mm的沉淀间隙。在一个优选的实施方案中，所述沉淀间隙约为600mm。
在不受理论约束的情况下，据信对透析纤维的特定的制备内和制备后的调理步骤、灭菌处理和额外的制备后处理与含氟聚合物添加剂(例如SMM)的改善的整合和在膜中的亲水聚合物(例如PVP)的保留以及在本文中公开的其它益处相关。
如在本文中所公开的，调理涉及将形成的中空纤维从凝结浴传送通过受控顺序的蒸汽处理、冲洗和干燥。此类调理步骤旨在将活性组分包括所述亲水性聚合物和含氟聚合物添加剂(例如PVP和SMM1)重新分布在所述膜的表面上。
在一些实施方案中，所述纺丝物质另外包含稳定剂。所述稳定剂是任选存在的，并可以是丁基化的羟基甲苯(BHT)、IRGANOX 5057、IRGANOX 245、N-苯基-2-萘胺、生育三烯酚或α-生育酚，或它们的任意组合。优选地，稳定剂用于稳定在所述膜中的含氟聚合物添加剂和亲水聚合物(例如PVP)，特别是在制备期间，例如在调理和E-束灭菌期间。在一些实施方案中，该含氟聚合物添加剂是SMM1，该稳定剂是BHT。在本文中还涵盖具有类似抗氧化性质的其它稳定剂。
在将含氟聚合物添加剂添加至纺丝物质之前，可将稳定剂与该含氟聚合物添加物混合，或可将稳定剂和在该纺丝物质中的其它组分(例如疏水性聚合物、亲水性聚合物、含氟聚合物添加剂)一起直接地添加至该纺丝物质中。在实施方案中，纺丝物质包含0ppm至16ppm，优选地2ppm至9ppm，更优选地2ppm至7ppm的所述稳定剂。可替代地，稳定剂的量可以稳定剂相对于含氟聚合物添加剂(例如SMM1)的ppm来表示。在实施方案中，相对于含氟聚合物添加剂，稳定剂占0ppm至1400ppm，优选地200ppm至800ppm，更优选地200ppm到600ppm。
当被加入至根据本发明制备的中空纤维膜中时，稳定剂被加入至所述中空纤维膜中，有助于稳定含氟聚合物添加剂，如通过一种或多种技术所测定的，所述技术包括对制备之前和之后的含氟聚合物添加物的XPS分析和分子量分析。含氟聚合物添加剂例如SMM1的分子量可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)表征。在一些实施方案中，当向纺丝物质加入稳定剂时，在调理期间的加热和冲洗后，含氟聚合物添加剂的平均分子量在所述膜中变化小于10重量％，小于5重量％，小于2重量％，小于1重量％，或基本保持不变(基于与在膜中的添加剂的最终重量相比的添加剂的起始重量％)。在一些实施方案中，如通过对成品纤维的热重分析(TGA)和与在纺丝物质中的最初含氟聚合物添加剂(例如SMM1)浓度的比较所确定的，在纤维纺丝过程之后，在所述纤维中保留的含氟聚合物添加剂超过65％，超过75％，超过85％或超过95％(其中所述％基于与在膜中的添加剂的最终重量相比的添加剂的起始重量％来确定)。
在实施方案中，所述方法另外包括施加电子束(E-束)辐射以对所得过滤器灭菌。在许多地区(包括美国)广泛地使用E-束灭菌以用于对在血液透析和相关应用中使用的透析仪灭菌。E-束灭菌已经被认为是在此类过滤器中常用的亲水性聚合物(例如PVP)的降解的原因。在纺丝物质中使用聚砜/PVP共混物的常规中空纤维膜过程中，在冲洗期间，大量的PVP从形成的中空纤维膜中洗出。然而，本发明的方法组合一种或多种的含氟聚合物添加剂例如基于含氟聚合物的SMM的使用与疏水性基础聚合物(例如PSF)、亲水性聚合物(例如PVP)和稳定剂，所述稳定剂可以稳定在所述膜中的亲水性聚合物和/或含氟聚合物添加物(例如SMM1和PVP)，防止调理过程和E-束暴露造成的降解。另外，作为实例，SMM1被发现键合至PVP。此类稳定效果可以通过使用各种表征测试来证实，包括通过分析SMM1的分子量和从E-束灭菌的透析仪中可浸出的PVP量来证实。
在实施方案中，包含一种或多种稳定剂的本发明的膜或透析仪，例如所公开的SMM1改良型膜或透析仪，可以具有以下特征，当在100℃下调理6小时时，所述含氟聚合物添加剂(例如SMM1)的分子量减少小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或基本不变(其中，所述％是重量％，并基于起始重量％与6小时后的最终重量％的比较)。
在纺丝物质中使用聚砜/PVP共混物的常规中空纤维膜过程中，在冲洗期间，大量的PVP从形成的中空纤维膜中洗出。然而，本发明的制备和形成后的调理步骤优选地稳定在所述膜中的亲水性聚合物(PVP)和含氟聚合物添加剂(例如SMM)二者，从而得到更稳定的膜，所述更稳定的膜具有该两种化学剂的更低的可浸出性。
在E-束灭菌后通过使用模拟提取条件，可以测试从所述膜中浸出的亲水性聚合物(例如PVP)的量，其中使用核磁共振(NMR)表征PVP。在实施方案中，相比于在相同测试条件下从标准PSF膜所观测的，从所述膜(例如SMM1改良型膜)浸出的亲水聚合物(例如，PVP)的量小于5％，小于10％，小于20％，小于30％，小于40％或小于50％(基于重量％)。
在一些实施方案中，所述方法制备这样的膜，所述膜具有与常规膜相比的类似的疏水性但更低的绝对表面电荷，总体上导致减少的血小板粘附和活化和改善的血液相容性。在一些实施方案中，所述方法制备这样的血液透析膜，所述血液透析膜具有改善的清除率和/或减少的中分子量蛋白质例如β-2-微球蛋白(B2M)。
在实施方案中，在纺丝物质中以这样的浓度添加含氟聚合物添加剂(例如SMM)，所述浓度足够使得所述膜的至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％(％为原子％)的内表面包含元素氟，如通过XPS(F)测量所表征的。
在实施方案中，所述SMM是SMM1。
在实施方案中，将所述中空纤维膜加入至透析过滤器中。
根据另一方面，本发明涉及使用所公开的中空纤维膜和/或透析过滤器以治疗患者的方法。
在实施方案中，所述治疗涉及血液透析。
在实施方案中，所述方法不需要治疗性抗凝剂(例如肝素)的使用以防止凝固。在一些实施方案中，相比于在不使用含氟聚合物添加剂例如SMM的情况下所需的治疗性抗凝剂，所述方法需要更少的治疗性抗凝剂，例如少10％，少20％，少30％，少40％，少50％，少60％，少70％，少80％或少90％(其中该％为重量％)。
膜稳定性
ζ电位：ζ电位可用作膜稳定性和血液相容性的标志。术语“zeta电位ζ”通常是以指定的速率沿着待检测的中空纤维膜的表面引导的测试流体之间的电位差。测量该测试设置的入口和出口之间的电位差。含氟聚合物添加剂例如表面改性分子，使所述膜的血液接触侧的表面更加疏水并同时更中性。在这种情况下，“更高”或“增加”的ζ电位意味着更少的负电位(接近中性电位)或甚至更多的正电位，但通常应该避免正的ζ电位，因为这会导致对血液蛋白质和细胞的不期望的吸附，所述不期望的吸附导致对患者的严重的负面影响。对于此类“中性化的”膜，实现减少的血小板损失和减少的TAT III生成，使表面更少血栓形成。
膜表面电荷被一些业内人士用作血液应答，特别是血液相容性、血栓形成和可能的膜结垢的预测指标。膜表面表征证实，相比于在调理后的常规膜，包含基于含氟聚合物的表面改性分子的中空纤维膜在调理后具有更高的(一般而言，更少负的)ζ电位和更大的电荷稳定性。此类ζ电位的影响预期与所述膜表面对血液蛋白的减少的吸附有关，这转而被认为会影响所测量的对各种关注的溶质包括中分子的清除率。
在本发明的一方面，本发明的膜例如电荷稳定的中空纤维膜，在大约生理pH下维持相对中性和稳定的ζ电位。在实施方案中，此类电荷稳定或惰性的膜的特征在于这样的ζ电位，所述ζ电位接近中性并且随着变化的pH而稳定。在实施方案中，此类电荷稳定(或惰性)的SMM-1膜的ζ电位的特征在于ζ电位变化相对于pH的斜率，所述斜率与标准PSF膜或其它常规膜或过滤器的斜率相比是更低的。应理解的是，在这方面，“更低”的ζ电位相对于pH的斜率意味着该斜率当以图形显示时更接近于零或基本上是“平坦”的。尽管该斜率的测试值通常是负的(即，显示出负的斜率)，理想的也是避免高度正的斜率。因此，以斜率的绝对值来描述ζ电位相对于pH的斜率是合适的。在标准PSF膜或其它常规膜中，该斜率的绝对值是相对大的，表明这样的活性膜表面，所述活性膜表面倾向于频繁质子化和脱质子化并因此倾向于更加非特异性结合。
在一些实施方案中，当在pH 7.5下测量时，本发明的膜例如SMM1改良型膜的ζ电位大于-3.5，大于-3.0，大于-2.5或大于-2.0。在一些实施方案中，当在pH 7.5下测量时，本发明的膜例如SMM1改良型膜的ζ电位为-3.5至0.0，-3.0至0.0，-2.5至0.0或-2.0至0.0。
常规膜/透析仪和改良型膜/透析仪的ζ电位之间的相对差可表明所述改性的电荷中性化效果。在所测量的ζ电位的所述差的绝对值(ZPD)可用作方便的测量或在某些情况下使用。例如，在标准PSF膜(内腔的表面)的ζ电位为-15.0mV而SMM1改良型膜的ζ电位为-3.0的情况下，ζ电位的差的绝对值(ZPD)＝12.0mV[绝对值(-15.0mV-(-3.0mV)＝12.0]。在某些情况下，可采用比率。使用相同的示例性ζ电位值，根据以下来生成比率：ζ电位比率(ZPR)＝ζ电位(标准PSF)/ζ电位(改良型)＝-15.0mV/-3.0mV＝5.0。在一些实施方案中，该ζ电位比率大于2.0，大于2.5，大于3.0，大于3.5，大于4.0，大于4.5或大于5.0。会被理解的是，更高的ZPD或ZPR表明由所示出的改性得到的膜的更高程度的钝化。
在一些实施方案中，本发明的膜例如SMM1改良型膜的ζ电位相对于pH的斜率小于-2.00，小于-1.50，小于-1.00，小于-0.8或小于-0.75。在一些实施方案中，本发明的膜例如SMM1改良型膜的ζ电位相对于pH的斜率为-2.00至0.00，-1.50至0.00，-1.00至0.00，-0.80至0.0或-0.75至0.00。在一个特别的实施方案中，根据在本文中公开的测量方法，当在pH7.5下测量时，本发明的膜例如SMM1改良型膜的绝对ζ电位为3.50至0.00，并且ζ电位相对于pH的斜率为-1.00至0.00。
因此，在一个方面，公开测试透析仪的方法，所述方法包括测量遍及一系列pH值的绝对ζ电位，生成ζ电位相对于pH的图，并使用该图以确定最电荷稳定的透析仪，其中所述最电荷稳定的透析仪是这样的透析仪，所述透析仪具有在生理pH下的最中性的ζ电位和最低的ζ电位相对于pH的斜率。在一些实施方案中，最电荷稳定的透析仪是这样的透析仪，所述透析仪具有最中性的绝对ζ电位和最低的ζ电位相对于pH的斜率(作为绝对值表示)。在实施方案中，所述方法用于识别在透析仪治疗的过程期间具有更大血液相容性和/或中分子的清除率的透析仪。
根据本发明，确定透析仪的稳定性或在透析仪中所使用的膜的稳定性的方法可以被利用。具体地，在此类方法中，对所述透析仪或在该透析仪中使用的膜，可以测量相对于至少2个pH值(例如相对于2个，或相对于3个，或相对于4个或相对于更多个pH值)的ζ电位(例如绝对ζ电位)，然后生成ζ电位相对于pH的图。通常，该斜率越低，则该透析仪或在该透析仪中使用的膜越稳定。此外，用该方法，例如在所述稳定性方面可以确定测试透析仪或在透析仪中的测试膜是否适合用于所述透析。用于所述测量的两个或更多个pH值可以是任何pH值，优选地，该pH值是彼此相差至少0.5的pH值或至少1的pH值(例如，一个pH值为7.5，而第二个pH值是8或8.5，或是7或6.5)。所述pH值可以取自可能的pH值范围，并且可以取自pH值4至pH值8的范围。在这个方法中，对所述透析仪或在所述透析仪中使用的膜，在第一pH值下测量如在本文中描述的ζ电位，然后在第二pH值下测量第二ζ电位，任选地在第三pH值下测量至少第三ζ电位，其中每个pH值彼此不同，使得每个pH值的差为至少0.5或至少1。如果所确定的斜率为-2.00或更小，或-1.5或更小，或-1.0或更小，-0.5或更小，例如-2.00至0.00，则认为该透析仪是电荷稳定的透析仪。这些值可以是基于绝对ζ电位值的绝对值(斜率为2.00或更小，或1.5或更小，或1.0或更小，0.5或更小，例如2.00至0.00)。该方法可以仅基于斜率，也可以考虑在本文中描述的ζ电位。最电荷稳定的透析仪是这样的透析仪，该透析仪具有在生理pH下的最中性的ζ电位，和最低的ζ电位相对于pH的斜率。另外，或可替代地，在透析仪治疗的过程期间的更大的血液相容性和/或中分子的清除率的方面，该方法可以用于识别或评级透析仪，因为这些性质可以以此处提到的所需斜率而存在。
接触角
已经发现，降低的血栓形成性可以通过测量液体在中空纤维膜上的接触角θ来预测，或可以与此类测量相互关联。术语“接触角θ”通常是指与液体(特别是水)接触的固体表面与液滴本身之间形成的角度，并反映该表面的疏水性/亲水性。在实施例部分中详细地描述对接触角θ的测量方法。
在一个实施方案中，本发明的膜例如SMM1改良型膜，展现出水在所述膜的血液接触表面上的小于70°，优选地小于60°，更优选地小于50°的接触角θ；或在生理pH下的-10.0mV至+5.0mV，优选地-6.0mV至+3.0mV，更优选地-4.0mV至+2.0mV的ζ电位。因此，在一个实施方案中，含有氟的中空纤维膜展现出在它的表面上的60°至70°的接触角θ和-4mV至+2mV的ζ电位。
血液相容性
血液相容性可以以多种方式包括血小板活化因子4(PF4)、血小板损失减少量和TAT III生成来测量。
在实施方案中，本发明涉及血液相容性透析过滤器，当经受血液时，相比于相同制备的但没有含氟聚合物添加剂存在的透析过滤器，所述血液相容性透析过滤器提供至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％或至少90％，优选地超过100％的血小板损失的减少量，对血小板损失的确定如在描述中所详细说明的，其中该％基于血小板的数量或计数。
中分子清除率
大量研究表明，高水平的血浆中分子量蛋白可能与透析患者的心血管并发症的风险增加有关。因此，本发明的一个目标是增大的中分子清除率。溶菌酶(MW 14,300)通常用作中分子清除的替代物。β-2-微球蛋白(MW 11,000；B2M)也用作参考中分子，该参考中分子对患者的长期结局具有更直接的影响。因此，透析仪产品文献越来越多地报道B2M清除。当在HD模式下使用时，部分地通过内部过滤，高通量的透析部分地清除中分子，但此类透析仪的中空纤维膜易于结垢，因为蛋白在治疗过程中建立次级膜，降低潜在的清除率。
增加中分子(例如B2M)清除率的一种机制是产生与在血液透析中使用的常规高通量膜相比更多孔(开放)的膜。所谓的中截止型(MCO)膜和高截止型(HCO)膜的制造商报告筛分曲线(例如，如通过在血液接触前的右旋糖酐筛分所确定的)，所述筛分曲线具有与在常规高通量HD过滤器中所报告的筛分曲线相比更高的分子量保留起始(MWRO)和分子量截止(MWCO)范围。因此，此类多孔膜具有相对高的中分子清除率。增加中分子清除率的另一种方法是使用可替代的透析模式，例如血液透析滤过(HDF)，它通过相对于整个高度可渗透的膜产生对流压力梯度来驱动更大的中分子清除率。然而，所述两种方法都与血白蛋白的不期望的高度损失相关，因此在大多数慢性ESRD患者中是不优选的。白蛋白具有67,000道尔顿的分子量，并且白蛋白筛分系数也用于表征膜的多孔性。本发明通过以下来解决所述挑战：使用膜加工改善，以更有效地将含氟聚合物添加剂例如SMM1整合至标准血液透析膜中，并产生更稳定和近电荷中性的血液接触表面边界，该血液接触表面边界有助于中分子清除。因此，在一些实施方案中，公开适合用于HD治疗的血液透析仪或膜，所述血液透析仪或膜具有高的B2M清除率但白蛋白清除率(筛分系数等)与标准PSF膜可比。
所述膜包含一种或多种疏水性聚合物、一种或多种亲水性聚合物和一种或多种含氟聚合物添加剂。所述一种或多种含氟聚合物添加剂可包括SMM1。
在实施方案中，在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，B2M清除率为每1.5m2的膜面积至少60ml/分钟，至少62ml/分钟，至少65ml/分钟，至少68ml/分钟或至少70ml/分钟。在本发明的中空纤维上可以测量清除率数据，例如根据DIN 58,352测量。白蛋白筛分系数可以根据ISO8637-1:2017来测量。
在实施方案中，白蛋白筛分系数小于0.1，小于0.05，小于0.01，小于0.005或小于0.001。
因此，在一个实施方案中，公开透析过滤器，其中该透析过滤器包含多个中空纤维膜。每个所述中空纤维膜包含：(i)聚砜(PSF)基础聚合物；(ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和(iii)由式FT-[B-(低聚物)]n-B-FT描述的含有氟的表面改性大分子(SMM)，其中每个B包含氨基甲酸酯；低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物；每个FT是多氟有机基团；并且n是1至10的整数，其中所述透析过滤器在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，具有每1.5m2的膜面积至少60ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；并且其中所述透析过滤器具有小于0.01的白蛋白筛分系数。
在实施方案中，含有氟的表面改性大分子(SMM)是SMM1。
在实施方案中，白蛋白筛分系数小于0.001。
减少的次级膜形成
在血液与生物材料的相互作用期间，蛋白吸附是关键早期事件。此类蛋白质吸附在某种程度上触发随后的生物应答，包括接触活化、固有的凝血级联、血小板粘附和在生物材料表面上的最终的血栓形成。本发明的膜，例如SMM1改良型透析仪膜，减小表面电荷的绝对值，这导致降低的蛋白质吸附。作为回报，血小板粘附和血小板活化减少。这个假设已经在体外血液相容性测试中得到证实，该测试表明了，相比于标准PSF透析仪，对SMM1改良型透析仪的血小板粘附和血小板活化是显著更低的。
因此，在一些实施方案中，相比于标准PSF透析仪，本发明的膜例如SMM1改良型透析仪膜具有减少的次级膜形成。
实施例
实施例1-中空纤维膜形成。
根据本发明制备了含有含氟聚合物的中空纤维膜。基于所述纺丝物质的总重量，使用16.00重量％的疏水性聚合物聚砜(来自Solvay的P3500)、4.00重量％的亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(来自Ashland的K81/86)和0.9重量％至1.3重量％的SMM1(InterfaceBiologics，多伦多，CA)，制备了聚合物纺丝物质。在所述纺丝物质中加入了BHT作为稳定剂至4.5ppm。用二甲基乙酰胺(DMAC)将该聚合物混合物填充至100％。使用1H,1H,2H,2H-全氟辛醇、六亚甲基二异氰酸酯和聚环氧丙烷作为原材料，根据美国专利9,884,146(化合物VII-a)制备了SMM1。
将所述纺丝物质加热至65℃至80℃的最终温度并脱气，以便制备均匀的纺丝溶液(纺丝物质)。通过环形纺丝头(管中管)，将该纺丝物质与由50重量％的DMAC和50重量％的水组成的中心控制的沉淀液共挤出。DMAC与水的比例可以在二者之中任意一个方向上在大致10％以内调节，以满足膜渗透性的规格。该环形纺丝头的温度为38℃至42℃。将挤出的原丝引导通过600mm的沉淀间隙。将该原丝引入至含有100％的水的温度被控制在60℃至70℃下的沉淀浴中，其中它凝固成中空纤维膜。然后，将该中空纤维膜按路线传送通过温度被控制在75℃至90℃下的冲洗浴。然后，在100℃至150℃之间，对所述中空纤维膜进行了干燥过程。将获得的中空纤维膜以约3mm至5mm的波长来卷曲，然后在卷取机上卷绕并形成纤维束。每个纤维束由11,520根纤维组成，并且过滤器的最终表面为1.5m2。将该纤维束插入至OPTIFLUX聚碳酸酯透析仪外壳中，并根据本领域已知的方法使用聚氨酯来灌封。
在灭菌前，根据下表1进一步冲洗和调理透析仪。
表1：调理步骤
程序 介质 描述
调理 饱和的蒸汽 119℃至124℃
冲洗 水 65℃至73℃
干燥 空气 104℃至107℃
使用标准条件进行了最终的电子束(E-束)灭菌，其中过滤器各自接收25kGy至55kGy之间的辐射。得到的组装的透析仪被称为“SMM1改良型透析仪”。对于对照的“标准PSF透析仪”，使用了相同的制备条件，除了SMM1和BHT未被添加至所述纺丝物质中。除非特别说明，否则标准PSF透析仪和SMM1改良型透析仪未经蒸汽灭菌。
为了探索是否可以将该新型透析仪加入至肝素节约的(heparin-sparing)血液透析系统，设计了一项研究，以评估考虑膜的微观结构、疏水性、元素分析、ζ电位以及性能和血液相容性的表面特征。
实施例2-表面表征。
在HD期间，将血液透析仪中空纤维的内腔与血液直接接触；因此，SMM1改良型透析仪的膜的内腔表面被表征，并与标准PSF透析仪的膜进行比较。
扫描电子显微镜法(SEM)
使用扫描电子显微镜法(SEM)评估了膜的微观结构。使用了JSM-6010LA扫描电子显微镜(SEM，JEOL，马萨诸塞州，USA)以获得该SMM1改良型膜和标准PSF膜的多孔结构的横截面图像。从最终的成品透析仪中采集了纤维样品，并将该纤维样品冷冻断裂以保存多孔结构。冷冻断裂涉及将该纤维浸泡在正己烷中，然后在液氮中冷冻。将冷冻的纤维立即破裂，以破碎并打开纤维横截面。然后，使用飞溅式涂布机，用碳涂覆了纤维，以用于SEM分析。图2A和2B显示出SMM1改良型膜(2A)和标准PSF膜(2B)的横截面多孔结构的扫描电子显微镜法(SEM)图像。
该SMM1改良型膜的膜多孔性形貌具有与标准PSF膜的形貌相似的典型不对称结构，所述形貌由致密化的内表面和具有相互连接的孔的高度多孔的外表面组成。致密的内层的厚度约为1μm，并且对于这两种膜，所述内层的有效孔径半径范围均被测定为～
Figure BDA0004206470770000191
因此，向所述膜中添加SMM1未显示出改变所述膜的多孔结构，并且维持了不对称的多孔结构。
接触角
使用了接触角测量和X射线光电子能谱法(XPS)，以表征含氟聚合物在中空纤维膜的内表面上的加入。
首先，测量了接触角以评估与标准PSF膜表面相比的SMM1改良型膜的内腔表面的疏水性或亲水性。使用OCA15Plus测角仪(DataPhysics Instruments USA Corp，北卡罗来纳州，USA)的接触角系统，进行了测量。首先，从所述透析仪中分离了纤维，并且沿着该纤维的长度切开了纤维样品。使用双面胶带将切割的纤维样品粘贴至玻璃玻片上，其中内腔朝上。从计量针中分配了2μL的水滴，并将该水滴置于所述膜表面上。将该水滴静置10秒。使用基于视频的光学接触角测量系统使用软件SCA20(DataPhysics Instruments USACorp，北卡罗来纳州，USA)，测量了在所述膜表面基材上的所述水滴的接触角。
相比于标准PSF膜(41.6°±6°)，该SMM1改良型膜的内腔的接触角(68°±3°)显著更高，并因此更加疏水(p<0.05)，但该SMM1改良型膜仍维持了表面亲水性(即小于90°)。参见下表2。该SMM1改良型膜的该亲水性允许在血液透析期间的对过量的液体和毒素的去除。
X射线光电子能谱法(XPS)
使用了X射线光电子能谱仪(XPS，Kratos，曼彻斯特，UK)，以定量在所述SMM1改良型膜和标准PSF膜的内腔的顶部10nm中的元素组成(特别是氟)。在Nanofab lab(University of Utah,UT,USA)的表面科学实验室，进行了测量。在超低真空下，使用了X射线以激发材料的表面，导致特定原子的具有特异性结合能特征的电子的喷射。通过测量这些特征能量，XPS分析识别在样品的顶部3-30个原子层
Figure BDA0004206470770000201
上存在的化学元素。结果在下表2中示出。在该SMM1改良型膜(n＝3)的血液侧的表面上的平均氟浓度为7.4±0.4％，但在标准PSF膜(n＝3)中是检测不到的，这证实预期。与接触角测试组合的所述结果，表明了SMM1成功地被加入至所述SMM1改良型膜的内腔表面中。XPS数据还表明了，在血液透析期间实际与血液接触的内表面(IS)和外表面(OS)二者中，所有SMM1改良型纤维具有不同程度的表面氟(数据未示出)。
实施例3-在中性pH下的ζ电位。
测量了所述SMM1改良型膜和标准PSF膜表面的内腔的ζ电位，以表征膜表面电荷。
在美国犹他州Ogden的Fresenius Medical Care使用流动电位法和依据ζ电位测量设备的仪器，确定了ζ电位，所述ζ电位测量设备在题为“Dialyzer Comprising aFluorine-Containing Hollow Fiber Membrane”并于2020年1月17日提交的PCT/EP2020/051078中描述。每当电解质溶液(例如氯化钾，KCl)流动穿过带电的膜表面时，产生流动电位，从而导致移动的反离子相对于在固体表面上的固定电荷的位移。该电位是穿过所述表面的电解质流速或压降的函数，所述穿过所述表面的压降驱动电解质的迁移。使用了氯化钾(KCl)，以通过测量初始电导率和在一小时的循环之后的最终电导率来校准系统。使用了银/氯化银(Ag/AgCl)电极以测量所述样品的电导率，并且所述电导率与温度和pH值一起每5分钟记录一次。
使用Helmholtz-Smoluchowski等式[1]，从流动电位测量值计算了ζ电位(ζ)：
Figure BDA0004206470770000211
其中：
η是溶液粘度(N·s/m2)，
Λo是溶液电导率(A/V·m)，
Ez是流动电位(mV)，
εo是真空电容率(A·s/V·m)，
εr是溶液介电常数，
ΔP是压降(N/m2)。
血液接触表面的ζ电位测量示出了，在中性pH下，在内腔处的绝对表面电荷是显著减少的(在SMM1改良型膜中为-3.3mV±1.1mV，在标准PSF膜中为-15.6mV±1.0mV)(p<0.05)。换句话说，相比于标准PSF膜的对照，SMM1改良型膜带有更少的负电荷(接近中性)。对于这种类型的应用，更理想的值是更接近中性。
ζ电位的差异可能通过在根据本发明制备的SMM1改良型膜的内腔表面上的SMM1的有效迁移和保留来解释。在SMM1上的末端氟化的基团显著地减少在该膜表面上的负电荷。这可能是由于SMM1与所述基础聚合物(PVP和PSF)的相容性和末端氟化的基团的自由迁移性，这可以掩蔽带负电的PSF，并使所述表面在中性pH下更加中性。
表2总结该SMM1改良型膜和标准PSF膜的内腔的接触角、XPS F(原子％)和ζ电位(中性pH)(示出样品大小)。对于表面表征方法接触角和ζ电位，用两个样本t检验进行了统计分析，以比较对照膜和测试膜之间的差异。使用Minitab软件以95％的置信水平(α＝0.05)，分析了差异。星号表明统计学上显著差异(p<0.05)存在的情况。
表2：标准PSF和SMM1改良型膜的表面表征
样品 接触角(°) XPS F(原子％) ζ电位(mV)
标准PSF膜 41±6(n＝13)* 不适用(n＝3) -15.6±1.0(n＝4)*
SMM1改良型膜 68±3(n＝18)* 7.4±0.4(n＝3) -3.3±1.1(n＝3)*
实施例4-pH值对SMM1改良型膜Z电位的减少的影响。
对标准PSF透析仪(根据实施例1制备)和SMM1改良型透析仪和对照透析仪(根据实施例1制备，其中不同之处在下表3中描述)，测试了作为pH(范围为4.0至8.5)的函数的ζ电位，以评估电荷稳定性。
表3：用于Z电位测试的SMM1改良型和对照透析仪
透析仪(参见图3) 与实施例1透析仪相比的差异
SMM1 0.96 SMM1改良型透析仪，在纺丝物质中的SMM1含量为0.96％。
标准 标准PSF透析仪。
标准ETO型 标准PSF透析仪，但灭菌从E-束改为环氧乙烷(ETO)。
标准蒸汽型 标准PSF透析仪，但灭菌从E-束改为蒸汽。
标准薄型 标准PSF透析仪，但纤维壁厚度减少15％。
通过将5.96±0.05g的氯化钾(KCL)溶解在40L的水中，制备了测试溶液，并且如需要，用相同摩尔浓度的KOH和HCL溶液调节了所述溶液的pH。对于标准蒸汽型对照，使用如在PCT/EP2020/051078中所述的蒸汽，对透析仪灭菌。
结果在图3中说明。在4个pH单元的范围中，用E束灭菌的SMM10.96的ζ电位从-1变化至-4，同时标准ETO型透析仪的ζ电位从-1到-8变化。从这些结果可以明显看出，标准透析仪和标准薄型透析仪具有相似的ζ电位和对pH变化的相似响应。该趋势与预期一致，因为两种膜都使用相同的纺丝物质、相似的纺丝过程和相同的后处理调理来制备。
图3另外示出，相比于E-束灭菌在其它测试的透析仪中的影响，E-束灭菌对含有SMM1的纤维的表面电荷具有更小的影响，而且SMM1改良型纤维的表面电荷相对于pH值范围是更稳定的。ζ电位相对于pH的迹线的斜率在下表4中示出。
表4：ζ电位相对于pH的斜率
透析仪 斜率
标准 -4.12
标准ETO型 -2.02
标准薄型 -3.45
标准蒸汽型 -2.41
SMM1 0.96 -0.70
图3示出，对于与标准PSF透析仪和对照透析仪相比的SMM1改良型透析仪，pH对ζ电位的影响。如图所示，对于该SMM1改良型透析仪，pH-ζ电位斜率是最低的(接近中性/平坦)。电荷稳定的过滤器预期在典型透析治疗阶段的过程中表现出更有效的清除，因为它表明所述表面对非特异性结合是惰性的，所述非特异性结合造成结垢和膜对扩散分子，特别是中分子的渗透性的劣化。在宽范围的pH值内的更大的表面电荷稳定性证实，SMM1改良型透析仪是优于其它透析仪，并预计具有与没有所述含氟聚合物添加剂的可比的透析仪相比的更好的血液相容性和潜在更好的中分子清除率。
实施例5-血液相容性表征。
使用各种指标，测试了所述SMM-1改良型膜的体外血液相容性，并将它与标准PSF膜比较。
通过生物标记物分析，放大了体外血栓形成。在检测的两小时内，采集了新鲜的、健康的、肝素化的人供体血液。针对血液相容性生物标志物，评估了SMM1改良型透析仪(测试透析仪OPTIFLUX ENEXA F500)和标准PSF透析仪(对比的对照透析仪OPTIFLUXF160NRe)。测试透析仪和对照透析仪二者具有相同的1.5m2的膜表面积和可比的血液隔室容积(测试透析仪85mL，对照透析仪87mL)。
通过以下来准备(prime)尺寸匹配的测试透析仪和对照透析仪：首先用盐水填充所述透析仪的透析液侧，然后用盐水填充所述透析仪的患者血液侧。使盐水能够再循环10分钟，然后将该盐水冲洗通过每个透析仪。在将所述测试透析仪和对照透析仪二者完全地准备后，将所述供体血液引入至系统中。使用了每袋500mL的新鲜捐献的血液，以向一个测试透析仪填充250mL的血液，并向一个对照透析仪填充250mL的血液，以用于相配的比较。使用100ml/分钟的血液流速，进行了模拟60分钟。由于该小体积的供体血液(250mL)，因此进行了这种模拟方法(100ml/分钟，持续60分钟)，以表示与患者的标准血液透析阶段大致相同的血液与该透析仪表面的接触时间。在模拟期间，在0、5、15、30、45和60分钟时，采集了样本以用于全血计数(CBC)和血小板活化。通过离心从血浆中制备了血小板活化样品，并且使用血小板因子4(PF-4)ELISA试剂盒(DPF40)(R&D Systems,Inc.，明尼苏达州，USA)分析了该血小板活化样品。使用ADVIA120血液学系统(Siemens Healthineers，Erlanger，德国)，用全血从所述CBC分析了中血小板计数减少量。通过计算在每个单独时间点时的血小板数值乘以初始血细胞比容除以在所述时间点的血细胞比容，将所有数值归一化至在每个单独时间点时的在全血中所测量的血细胞比容。进行了血细胞比容归一化，以说明在每次模拟内观测到的血液回路中的血液残留物随时间的变化。在血细胞比容归一化后，使用百分比差值将所述血小板计数基线校正至初始血小板计数读数，并转化以观测随时间的损失。绘制了每个时间点的均值和标准偏差，以观测在所述模拟的过程中的差异。
体外凝固时间。根据内部程序，采集了新鲜健康的柠檬酸化的供体血液，并在采集后的两小时内将所述供体血液加入每个模拟中。对于凝固时间，评估了所述SMM1改良型透析仪(测试透析仪OPTIFLUX ENEXA F500)和标准PSF透析仪(比较仪对照透析仪OPTIFLUXF160NRe)，并且比较了结果。首先，以与上述相同的方法，准备并填充透析仪。使用300ml/分钟的血液流速，进行了模拟240分钟。通过对照透析仪和测试透析仪二者的回路，再循环了所述血液，并且将氯化钙(CaCl2)缓慢地同时添加至这两个系统中。CaCl2的加入迫使所述血液缓慢地凝固。记录了每个透析仪的凝固时间，以确定在所述测试透析仪和对照透析仪之间观测到的总体凝固时间差异。通过压力变化的剧增，确定了凝固。一旦透析仪凝固了，则对凝固的透析仪停止了CaCl2添加。如果透析仪没有凝固，则在240分钟时停止了所述模拟。
统计学分析。对于体外血栓形成的表征，应用了混合效应、重复测量、双向方差分析模型(two-way ANOVA model)，因为体外实验设计是具有重复测量和配对样本的方法。从每个模拟中计算了均值和标准偏差(SD)值，然后将这些均值平均，以用于各组(对照组和测试组)的总体的均值。Graphpad Prism软件8.4.3用于此类分析。在确定参数检验是正确的分析方法之前，对数据进行了正态性分析。使用Minitab软件以95％置信水平(α＝0.05)，通过配对的t检验分析了各个时间点差异。将统计学分析显示在生物标志物的图上，如通过该图的左上角的p值和统计学上显著的时间点上方的星号所示。所列的p值参考ANOVA统计，星号参考配对双尾的t检验。此类分析方法允许对透析仪之间的差异和随时间推移的趋势的识别，如果有的话。
对于凝固时间表征，在确定了参数检验是正确的分析方法之前，对数据进行了正态性分析。使用Graphpad Prism软件8.4.3以95％置信水平(α＝0.05)，通过配对双尾的t检验分析了差异。将统计分析显示在凝固时间的图上，如通过在该图的左上角的p值所示。
在图4中呈现SMM1改良型透析仪(n＝16)和标准PSF透析仪的凝固时间评估，示出结果的箱须图。对于所述SMM1改良型透析仪(右)，凝固时间为154.3±65.61(均值和标准偏差)分钟，而对于所述标准PSF透析仪，凝固时间(左)为129.5±59.60(均值和标准偏差)分钟，两者是显著不同的(p<0.05)。
如分别在图5和图6中所示出，在通过PF-4测量的血小板计数减少量和血小板活化的方面，所述SMM1改良型透析仪(n＝7)和所述标准PSF透析仪(n＝7)显著不同。所述附图显示在每个时间点时的模拟的均值和标准偏差，和连接线以显示出随时间变化的该曲线。血小板计数减少量百分比的图5示出所述SMM1改良型透析仪和所述标准PSF透析仪二者在试验的过程中均会损失血小板，其中相比于SMM1改良型透析仪，所述标准PSF透析仪具有更多的血小板计数减少量。对于血小板计数减少量百分比，所述标准PSF透析仪(62.62％±34.13％)与所述SMM1改良型透析仪(40.88％±21.89％)通过使用ANOVA是显著不同的(p<0.05)，并且通过t检验在时间点15、30、45和60分钟时是显著不同的(p<0.05)。血小板活化(PF-4)的图6示出所述SMM1改良型透析仪和所述标准PSF透析仪二者在试验的过程中均具有增加的PF-4的浓度(ng/mL)，其中相比于所述SMM1改良型透析仪，所述标准PSF透析仪具有更高的浓度。对于血小板活化，所述标准PSF透析仪(2479.00ng/mL±852.96ng/mL)与SMM1改良型透析仪(1824.10ng/mL±436.26ng/mL)通过使用ANOVA是显著不同的(p<0.05)，并且通过使用t检验在时间点15、30、45和60分钟时是显著不同的(p<0.05)。
实施例6-稳定性和可浸出性。
分析了实施例1的SMM1改良型膜，以确定在纺丝物质和最终经调理和E-束灭菌的纤维之间损失多少SMM1。使用热重分析(TGA)，确定了SMM1改良型(成品)膜的SMM1浓度为4.8％，表示在制备过程中的约25％的SMM1损失。此类相对低的损失进一步证实总体上本发明的方法对含氟聚合物添加剂和膜的稳定作用。
所述稳定剂可以防止在调理和/或E-束灭菌期间的SMM1的降解。进行了稳定性加热研究，以模拟在加入和不加入稳定剂BHT(相对于SMM1为270ppm)的情况下的调理对SMM1材料的影响。在100℃下将所述材料连续加热了6小时，并使用GPC评估了SMM1的分子量(MW)。表5示出在具有和不具有BHT的模拟调理研究后的情况下的SMM1的分子量。
表5：稳定剂对在调理中的SMM1降解(MW)的影响。
Figure BDA0004206470770000261
结果证实，当将BHT添加至被加入至所公开的SMM1改良型膜中的SMM1时，BHT有效地防止由加热调理所致的SMM1降解。稳定剂的使用还减少在调理和E-束灭菌后的膜中的SMM1的总体损失。热重分析(TGA)。
所述稳定剂还可以稳定在所述膜中的PVP，并防止PVP随着E-束暴露降解为小MWPVP，因此防止小MW PVP在临床使用期间从所述膜中浸出。这种影响进一步改善患者透析的安全性。在37℃下用1L的17.2％乙醇/水，标准PSF透析仪和SMM1改良型透析仪二者通过使用模拟的使用条件提取了24小时。在提取程序期间，所测试的透析仪的透析液隔室用17.2％的乙醇溶液填充并保持静态，以防止可浸出的化合物的损失。通过该血液隔室，再循环了该1L的17.2％乙醇溶液。在提取期结束时，收集并分析了再循环的提取介质。使用NMR分析了PVP。表6说明，根据实施例1制备的中空纤维膜在调理后和E-束灭菌后，具有显著更低的PVP可浸出性。
表6：在SMM1改良型透析仪中的PVP的减小的可浸出性。
标准PSF透析仪(n＝3) SMM1改良型透析仪(n＝3)
可浸出的PVP(mg/透析仪) 60+/-3.2 1.5+/-0.7
实施例7-临床表现和B2M去除率。
对每周三次透析中心血液透析(in-center Hemodialysis)(HD)的ESRD受试者，进行了前瞻性、顺序性、多中心、开放标签的研究，以评估SMM1改良型透析仪(使用OPTIFLUXENEXA F500透析仪)与标准PSF透析仪(使用OPTIFLUX F160NR透析器)相比的安全性和有效性。合格标准是，成人必须至少22岁，在登记(enrollment)前每周进行三次血液透析持续至少三个月，并在登记前已经被开方使用OPTIFLUX F160NR透析仪持续至少30天。此外，受试者需要有基线spKt/V≥1.2，血红蛋白≥9g/dL和血小板计数≥100,000/mm3。
主要研究终点为体内超滤系数(Kuf)，以及次要终点为尿素减少率和spKt/V、前和后白蛋白水平和β2-微球蛋白水平，以及不良事件和设备相关不良事件的数量。在OPTIFLUXF160NR期间，23名受试者接受了268次HD治疗阶段。在OPTIFLUX ENEXA F500期间，18名受试者接受了664次HD治疗阶段。
结果表明，OPTIFLUX ENEXA F500(即，SMM1改良型)透析仪具有与OPTIFLOXF160NR可比的尿素清除率，如在下表7中所示。
表7：尿素清除率、性能和β2M去除率
Figure BDA0004206470770000271
如在表7中所示，该SMM1改良型透析仪的性能与OPTIFLUX(标准PSF)透析仪的性能总体上是可比的，并且SMM1改良型透析仪耐受性良好。对于该SMM1改良型透析仪和该OPTIFLUX(标准PSF)透析仪，平均尿素减少率(82％对81％)和spKt/V(2.1对1.9)是可比的。
对在该SMM1改良型透析仪上HD前和HD后(仅第13周)的研究参与者，还测量了血清白蛋白水平。如在图7中所示，对于所有访视，HD前平均血清白蛋白水平(第13周和访视22、34和46)是相当的，并且在第13周时，HD前平均血清白蛋白水平(左箱)与HD后的平均血清白蛋白水平(右箱)是可比的。使用本领域已知的方法，在该SMM1改良型透析仪中测量了白蛋白筛分系数。例如根据DIN 58,352或ISO8637-1:2017，可以对本发明的中空纤维测量清除数据。该白蛋白筛分系数可以基于ISO8637-1:2017来测量，其中具有约1.5m2的面积。
使用牛血浆蛋白(60g/L，37℃)，在血液流速Qb＝300ml/分钟和超滤速率＝29ml/分钟下，测得的白蛋白筛分系数小于0.01，与OPTIFLUX(标准PSF)透析仪参考标准可比。
然而，出人意料的是，在临床研究中，OPTIFLUX ENEXA透析仪(n＝16)显示出了，相比于OPTIFLUX对照透析仪(n＝17)显著更高的β2-微球蛋白去除率。图8显示出来自该研究的所述β2M去除率。具体而言，相比于在所述标准PSF透析仪中的47％，OPTIFLUX ENEXA(SMM1改良型)透析仪展现出了68％的β2M去除率。
实施例8-体外中分子清除率。
根据依照DIN ISO 8637-1:2017构建的中空纤维膜过滤器，确定由中空纤维膜对给定溶质的体外清除率。为SMM1改良型透析仪(OPTIFLUX F160透析仪，表面积1.5m2，n＝6)和标准PSF透析仪(OPTIFLUX F160NR透析仪，表面积1.5m2，n＝5)制备了样品透析仪。免疫比浊测定(immunoturbidimetric assay)用于对人血清和血浆中的β2M的定量体外测定(Roche/Hitachi系统)。与胶乳结合(Latex-bound)的抗β2M抗体与来自该样品的抗原反应，以形成抗原/抗体复合物，该复合物在凝集后用比浊法测定。颜色强度与在700nm处光度测定的浓度成正比。
使用下式测量清除率：
Figure BDA0004206470770000291
其中K＝清除率值；CO＝清除出口值；CI＝清除入口值，和Qb＝血液侧流速(ml/分钟)。在血液隔室中设置了300ml/分钟的流速，在透析隔室中设置了500ml/分钟的流速，并且设置了0ml/分钟的超滤速率。表8显示出在该两各透析仪中的平均β2M清除率。
表8-体外β2M清除率。
透析仪 平均β2M清除率(ml/分钟) 标准偏差(ml/分钟)
OPTIFLOX F160NR(标准PSF透析仪) 49.15 4.75
OPTIFLUX ENEXA 68.67 7.65
如在表8中所示，相比于对照透析仪，该SMM1改良型透析仪的体外β2M清除率是显著更高的(p<0.05)。
这些结果综合起来表明，使用该SMM1改良型透析仪治疗的患者对肝素的需求更低。具有减少的血小板活化和血液凝固的透析仪潜在地会减少因抗凝剂的使用引起的长期和短期并发症，减少肝素和其它贫血管理药物需求，并改善透析患者的结局。
实施例9-调理和灭菌对含氟聚合物添加剂迁移的影响。
根据实施例1制备了一组SMM1改良型透析仪，其中在纺丝物质中的SMM1浓度设置为0.9％(在本文中被称为“0.9％SMM1”)。根据实施例1制备了另一组透析仪，其中，在纺丝物质中的SMM1浓度为0.9％，但没有调理和E-束灭菌步骤(在本文中被称为“0.9％SMM1-未经处理”)。
使用在实施例2中描述的XPS方法，评估了0.9％SMM1和0.9％SMM1-未经处理的在内腔表面上的氟(F)含量。结果(表9)示出，调理和E-束过程富集了在膜的表面上的F含量。
表9-调理和E-束灭菌对在中空纤维膜中的含氟聚合物添加剂迁移的影响。
Figure BDA0004206470770000301
一般来说，如在US-2020-0188860-A1中所述的测量技术和/或测试和/或透析仪设置和/或任何其它细节可以在此处使用，并且该出版物通过引用整体并入本文。此外，根据DIN EN ISO 8637:2014，在成品中空纤维膜过滤器上可以进行对所述中空纤维膜的白蛋白筛分系数或其它膜性质的测量。
本发明以任何顺序和/或以任何组合包括以下方面/实施方案/特征：
1.本发明涉及用于血液净化的中空纤维膜，所述中空纤维膜包含：
(i)疏水性基础聚合物；
(ii)亲水性聚合物；
(iii)含氟聚合物添加剂；和
(iv)任选存在的稳定剂，
其中，通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定，所述中空纤维膜的内表面上的氟含量为5原子％至10原子％(F)。
2.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述疏水性基础聚合物是聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、聚(芳基)醚砜(PAES)或它们的任意组合。
3.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。
4.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述含氟聚合物添加剂包括具有以下式的表面改性大分子：
FT-[B-(低聚物)]n-B-FT
其中，每个B包含氨基甲酸酯；低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物；
每个FT是多氟有机基团；和
n是1至10的整数。
5.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述稳定剂是存在的并且是丁基化的羟基甲苯(BHT)、IRGANOX 5057、IRGANOX 245、N-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚或它们的任意组合。
6.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。
7.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，当所述中空纤维膜在100℃下调整6小时时，基于在所述中空纤维膜中存在的所述含氟聚合物的总重量，所述含氟聚合物添加剂的分子量减少小于5重量％。
8.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，所述FT为1H,1H,2H,2H-全氟辛醇，所述B为基于六亚甲基二异氰酸酯的氨基甲酸酯，并且所述低聚物为聚环氧丙烷。
9.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
10.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，通过X射线光电子能谱法(XPS)所测量，在所述中空纤维膜的内表面上的氟含量为7原子％至10原子％(F)。
11.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，在通过纤维纺丝过程形成后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。
12.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-6.0mV至+3.0mV。
13.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mV至+2.0mV。
14.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中，所述中空纤维膜的接触角θ为60°至70°，并且在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mV至+2.0mV。
15.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
16.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-1.5。
17.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-1.0。
18.本发明还涉及用于血液透析的透析过滤器，所述透析过滤器包含任意前述或以下实施方案/特征/方面描述的中空纤维膜。
19.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述疏水性基础聚合物包括聚砜，所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；并且所述含氟聚合物添加剂具有下式：
FT-[B-(低聚物)]n-B-FT
其中，每个B包含氨基甲酸酯；
低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物；
每个FT是多氟有机基团；和
n是从1到10的整数；
其中，在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，所述透析过滤器具有每1.5m2的膜面积至少60ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；和
其中所述透析过滤器具有小于0.01的白蛋白筛分系数。
20.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
21.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中B2M清除率为至少65ml/分钟。
22.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中B2M清除率为至少68ml/分钟。
23.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是血液透析过滤器。
24.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-4.0mV的ζ电位。
25.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-2.0mV的ζ电位。
26.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述中空纤维膜具有50至70度的接触角。
27.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述过滤器是电子束(E-束)灭菌的。
28.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，所述透析过滤器包含多个所述中空纤维膜，其中所述B2M清除率为至少65ml/分钟，并且在7.5的pH下，所述多个所述中空纤维膜具有0.0mV至-4.0mV的ζ电位，和
其中所述多个所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
29.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其用于治疗透析患者。
30.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是电子束(E-束)灭菌的。
31.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的透析过滤器，其中所述白蛋白筛分系数小于0.001。
32.本发明另外涉及制备任意前述或以下实施方案/特征/方面的本发明的透析过滤器的方法，所述方法包括：
A)制备包含非质子溶剂、所述疏水性基础聚合物、所述亲水性聚合物和所述含氟聚合物添加剂的纺丝物质，基于所述纺丝物质的总重量，所述含氟聚合物添加剂的浓度为0.9％至1.3％重量/重量；
(B)将所述纺丝物质通过孔中管式纺丝头从外环形喷丝孔挤出至水溶液中，以形成所述中空纤维膜；和
(C)分离所述中空纤维膜，
其中，所述透析过滤器具有大于60％的β-2-微球蛋白(B2M)减少率；在300ml/分钟的血液流速，500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，每1.5m2的膜面积至少65ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；和，当在血液透析模式下操作时，小于0.01的白蛋白筛分系数。
33.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述疏水性基础聚合物是聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)和聚(芳基)醚砜(PAES)，而所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。
34.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中在所述分离之后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。
35.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-2.0mV的ζ电位。
36.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述中空纤维膜具有50度至70度的接触角。
37.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
38.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，将所述纺丝物质加热至65℃至80℃的温度；并且所述挤出是伴随着由二甲基乙酰胺(DMAC)和水的混合物组成的中心控制的沉淀流体；并且在所述分离之后在灭菌之前，通过将所述中空纤维膜暴露于饱和的蒸汽，然后用水冲洗，然后空气干燥，来调理所述中空纤维膜。
39.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述稳定剂是丁基化的羟基甲苯(BHT)、IRGANOX 5057、IRGANOX 245、N-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚和它们的任意组合。
40.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述纺丝物质包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。
41.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中将所述纺丝物质加热至75℃至80℃。
42.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，以所述中心控制的沉淀流体的总重量计，所述中心控制的沉淀流体由50重量％的DMAC和50重量％水组成。
43.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在35℃至45℃。
44.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在38℃至42℃。
45.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，在所述挤出之后，在引入至沉淀浴中之前，将所述中空纤维膜引导通过200mm至600mm的沉淀间隙。
46.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述沉淀间隙为约600mm。
47.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
48.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.4重量％至1.9重量％的SMM1的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
49.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.8重量％至1.6重量％的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
50.任意前述或以下实施方案/特征/方面所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.9重量％至1.3重量％的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
51.本发明还涉及血液透析的方法，所述方法包括将血液传送通过基于任意前述或以下实施方案/特征/方面的本发明的透析过滤器的第一室，以便所述血液接触所述中空纤维膜的第一侧；并将透析溶液传送通过所述透析过滤器的第二室，以便所述透析溶液接触所述膜例如多孔不对称膜的第二相对侧，以从所述血液中去除废物，其中所述第一室在所述中空纤维膜的内部，而所述第二室在所述中空纤维膜与所述透析过滤器的内壁之间。
本发明可以包括以上和/或以下在句子和/或段落中阐述的此类各种特征或实施方案的任意组合。在本文中公开的特征的任意组合被认为是本发明的一部分，并且旨在对于可组合的特征没有任何限制。
申请人特别将所有引用的参考文献的全部内容并入本公开内容中。此外，当量、浓度或其它数值或参数以范围、优选的范围或上限优选的数值和下限优选的数值的列表的形式给出时，应理解为特别公开由任意范围上限或优选的数值和任意范围下限或优选的数值的任意配对形成的所有范围，不论范围是否被单独公开。在本文中所叙述的数值范围的情况下，除非另有说明，否则该范围旨在包括它们的端点和在该范围内的所有整数和分数。当限定范围时，并不旨在将本发明的范围限制至所叙述的具体数值。
根据对本说明书的考虑和对在本文中公开的本发明的实践，对于本领域的技术人员来说本发明的其它实施方案将是明显的。旨在将本说明书和实施例仅视为示例性的，而本发明的真正范围和精神由以下权利要求和它们的等效物来表明。
如在本文中使用的以单数所叙述的和以“一”或“一个”为前缀的部件或操作应该被理解为不排除复数部件或操作，除非明确叙述此类排除。换句话说，“一”或“一个”包括一个或至少一个或多于一个。此外，在本公开中的对“一个实施方案”、“实施方案”或甚至“一个优选的实施方案”的提及并不旨在排除也包含所提及特征的额外的实施方案。
尽管在本文中已经说明和描述具体的实施方案，但应该理解的是，为实现相同目的所计算的任何安排都可以替代所示处的具体实施方案。本公开旨在涵盖各种实施方案的任何和所有改编或变化形式。应该理解的是，上述描述已经以示例说明的方式作出，而不是限制性的描述。上述实施方案的组合，和在本文中未具体描述的其它实施方案，在审视以上描述时对于本领域的技术人员而言将是明显的。因此，各种实施方案的范围包括任何其它应用，在所述应用中使用上述组合物、结构和方法。因此，下文阐述的权利要求应根据在本文中描述的本发明的全部广度和精神来解释。

Claims (51)

1.用于血液净化的中空纤维膜，所述中空纤维膜包含：
(i)疏水性基础聚合物；
(ii)亲水性聚合物；
(iii)含氟聚合物添加剂；和
(iv)任选存在的稳定剂，
其中，通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定，在所述中空纤维膜的内表面上的氟含量为5原子％至10原子％(F)。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述疏水性基础聚合物是聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、聚(芳基)醚砜(PAES)或它们的任意组合。
3.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。
4.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述含氟聚合物添加剂包含具有下式的表面改性大分子：
FT-[B-(低聚物)]n-B-FT
其中，每个B包含氨基甲酸酯；低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物；
每个FT是多氟有机基团；和
n是1至10的整数。
5.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述稳定剂是存在的，并且是丁基化的羟基甲苯(BHT)、IRGANOX 5057、IRGANOX 245、N-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚或它们的任意组合。
6.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。
7.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，当所述中空纤维膜在100℃下调理6小时时，基于在所述中空纤维膜中存在的所述含氟聚合物的总重量，所述含氟聚合物添加剂的分子量减少小于5重量％。
8.根据权利要求4所述的中空纤维膜，其中，所述FT是1H,1H,2H,2H-全氟辛醇，所述B是基于六亚甲基二异氰酸酯的氨基甲酸酯，并且所述低聚物是所述聚环氧丙烷。
9.根据权利要求4所述的中空纤维膜，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
10.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，通过X射线光电子能谱法(XPS)所测量，在所述中空纤维膜的内表面上的所述氟含量为7原子％至10原子％(F)。
11.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在通过纤维纺丝过程的形成之后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。
12.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-6.0mV至+3.0mV。
13.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mV至+2.0mV。
14.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述中空纤维膜的接触角θ为60°至70°，并且在7.5的pH下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mV至+2.0mV。
15.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
16.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-1.5。
17.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-1.0。
18.用于血液透析的透析过滤器，所述透析过滤器包含根据权利要求1所述的中空纤维膜。
19.根据权利要求18所述的透析过滤器，其中，所述疏水性基础聚合物包括聚砜，所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；并且所述含氟聚合物添加剂具有下式：
FT-[B-(低聚物)]n-B-FT
其中，每个B包含氨基甲酸酯；
低聚物包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四亚甲基氧化物；
每个FT是多氟有机基团；和
n是从1到10的整数，
其中，在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，所述透析过滤器具有每1.5m2的膜面积至少60ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；和
其中所述透析过滤器具有小于0.01的白蛋白筛分系数。
20.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
21.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述B2M清除率为至少65ml/分钟。
22.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述B2M清除率为至少68ml/分钟。
23.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是血液透析过滤器。
24.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-4.0mV的ζ电位。
25.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-2.0mV的ζ电位。
26.根据权利要求25所述的透析过滤器，其中所述中空纤维膜具有50至70度的接触角。
27.根据权利要求18所述的透析过滤器，其中所述过滤器是电子束(E-束)灭菌的。
28.根据权利要求20所述的透析过滤器，所述透析过滤器包含多个所述中空纤维膜，其中，所述B2M清除率为至少65ml/分钟，并且在7.5的pH下，所述多个所述中空纤维膜具有0.0mV至-4.0mV的ζ电位，并且
其中所述多个所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
29.根据权利要求28所述的透析过滤器，所述透析过滤器用于治疗透析患者。
30.根据权利要求28所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是电子束(E-束)灭菌的。
31.根据权利要求28所述的透析过滤器，其中所述白蛋白筛分系数小于0.001。
32.制备根据权利要求18所述的透析过滤器的方法，所述方法包括：
A)制备包含非质子溶剂、所述疏水性基础聚合物、所述亲水性聚合物和所述含氟聚合物添加剂的纺丝物质，基于所述纺丝物质的总重量，所述含氟聚合物添加剂的浓度为0.9％至1.3％质量/质量；
(B)将所述纺丝物质通过孔中管式纺丝头从外环形喷丝孔挤出至水溶液中以形成所述中空纤维膜，和
(C)分离所述中空纤维膜，
其中，所述透析过滤器具有大于60％的β-2-微球蛋白(B2M)减少率；在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，每1.5m2的膜面积至少65ml/分钟的β2-微球蛋白(B2M)清除率；和，当在血液透析模式下操作时，小于0.01的白蛋白筛分系数。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述疏水性基础聚合物是聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)和聚(芳基)醚砜(PAES)，并且所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述分离之后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。
35.根据权利要求32所述的方法，其中，在7.5的pH下，所述中空纤维膜具有0.0mV至-2.0mV的ζ电位。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述中空纤维膜具有50至70度的接触角。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的pH的曲线的斜率小于-2.0。
38.根据权利要求32所述的方法，其中，将所述纺丝物质加热至65℃至80℃的温度；并且所述挤出是伴随着由二甲基乙酰胺(DMAC)与水的混合物组成的中心控制的沉淀流体；并且在所述分离之后在灭菌之前，通过将所述中空纤维膜暴露于饱和的蒸汽，然后用水冲洗，然后空气干燥，来调理所述中空纤维膜。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述稳定剂是丁基化的羟基甲苯(BHT)、IRGANOX5057、IRGANOX 245、N-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚和它们的任意组合。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述纺丝物质包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。
41.根据权利要求38所述的方法，其中将所述纺丝物质加热至75℃至80℃。
42.根据权利要求38所述的方法，其中，以所述中心控制的沉淀流体的总重量计，所述中心控制的沉淀流体由50重量％的DMAC和50重量％的水组成。
43.根据权利要求38所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在35℃至45℃。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在38℃至42℃。
45.根据权利要求38所述的方法，其中，在所述挤出之后在引入至沉淀浴中之前，将所述中空纤维膜引导通过200mm至600mm的沉淀间隙。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述沉淀间隙为约600mm。
47.根据权利要求38所述的方法，其中所述含氟聚合物添加剂是SMM1。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.4重量％至1.9重量％的SMM1的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
49.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.8重量％至1.6重量％的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
50.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.9重量％至1.3重量％的浓度将所述SMM1添加至所述纺丝物质。
51.血液透析的方法，所述方法包括将血液传送通过根据权利要求28所述的透析过滤器的第一室，以便所述血液接触所述中空纤维膜的第一侧；和将透析溶液传送通过所述透析过滤器的第二室，以便所述透析溶液接触所述中空纤维膜的第二相对侧，以从所述血液中去除废物，其中，所述第一室在所述中空纤维膜内部，而所述第二室在所述中空纤维膜与所述透析过滤器的内壁之间。
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