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CN116323535A - 制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法 - Google Patents

制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法 Download PDF

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CN116323535A
CN116323535A CN202080106113.3A CN202080106113A CN116323535A CN 116323535 A CN116323535 A CN 116323535A CN 202080106113 A CN202080106113 A CN 202080106113A CN 116323535 A CN116323535 A CN 116323535A
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CN
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isopropyl
hydroxide
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isopentyl
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CN202080106113.3A
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J·B·塞纳尼
K·A·普特哈曼
S·S·阿赫巴马尔
O·加吉尔
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SABIC Global Technologies BV
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SABIC Global Technologies BV
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Abstract

本发明涉及一种制备2‑异戊基‑2‑异丙基‑1,3‑二甲氧基丙烷的方法，所述方法包括步骤：步骤i)使异戊醛与选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或其组合的氢氧化物碱的水溶液和(甲醇)乙醇接触来形成(2Z)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2‑己烯醛，所述溶液的所述氢氧化物碱的量是至少20％w/v；步骤ii)使(2Z)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑2‑己烯醛与还原体系接触来形成2‑异丙基‑5‑甲基己醛；步骤iii)使2‑异丙基‑5‑甲基己醛与甲醛和无机碱接触来形成2‑异戊基‑2‑异丙基丙烷‑1,3‑二醇；和步骤iv)使2‑异戊基‑2‑异丙基丙烷‑1,3‑二醇与甲基化剂和碱接触来形成2‑异戊基‑2‑异丙基‑1,3‑二甲氧基丙烷。

Description

制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法
背景技术
目前，文献中已经报道了制备二醚化合物，特别是2,2-二取代的1,3-二甲氧基丙烷，例如2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的几种方法。
EP 0361493 A1公开了使用丙二酸乙酯，溴化烷和氢化锂铝来烷基化丙二酸二乙酯，这是昂贵的，并且未必是环境友好的。
EP 0487035 A2公开了一种以四个步骤由异戊醛来制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法。在第一步骤中，在离子交换树脂存在下进行醇醛缩合，该离子交换树脂具有极高碱性官能，例如季铵氢氧化物来限制缩聚物的形成
CN 102432439 A公开了一种在作为催化剂的1-10％的NaOH水溶液的加压水溶液中进行醇醛缩合反应来由异戊醛(1,3-甲基-丁醛)制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法，其然后使用Pd/C催化剂在H2存在下还原，随后在无机碱中配制，最后使用碱和CH3Cl进行甲基化。
JP 11-005760公开了一种使用NaH和MeCl在非质子溶剂例如DMF或乙腈中将二醇甲基化成二醚的方法。
发明内容
本发明的一个目标是提供一种改进的和替代的合成2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法，其是产业上可行的、可持续的和经济的。本发明的另一目标是提供一种方法，其与现有技术的方法相比成本更低和使用更安全的试剂。
本发明涉及一种制备2,2-二取代的1,3-二醚化合物的方法，特别是涉及一种制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷(式1)的方法，如下图所示。
Figure BDA0004172776170000021
本发明的方法包括四个接续的步骤，即步骤i)，步骤ii)，步骤iii)和步骤iv)。
第一步(步骤i))必需将根据式A的异戊醛(也称作3-甲基丁醛)与选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或其组合的氢氧化物碱的水溶液和(甲醇)乙醇接触来形成(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)，所述溶液的所述氢氧化物碱的量是至少15％w/v，优选至少20％w/v。本发明人已经发现，强氢氧化物溶液和甲醇的组合提供了优异的结果，并且较少形成缩聚物，无需专门的装置或化学品。本发明人已经观察到，不希望受限于具体理论，甲醇(和/或乙醇)有助于在相对低的温度(例如30-50℃)使反应开始。还可以使用乙醇代替甲醇。
优选地，(甲醇)乙醇与氢氧化物的摩尔比是4.0:1.0至8.0:1.0，例如5.0:1.0至7.0:1:0，(甲醇)乙醇的摩尔数可以是氢氧化物的约6倍。
第二步是步骤ii)：使根据式B的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛与还原催化剂体系接触来形成根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛。
第三步是步骤iii)：使根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛与甲醛和无机碱接触来形成根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(也称作2-异戊基-2-(3-甲基丁基)-1,3-丙二醇)。
第四步是步骤iv)：使2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)与甲基化剂和碱接触来形成2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷(式1)。
定义
下面的定义用于本说明书和权利要求中来定义所述主题。下面未述及的其他术语表示具有本领域公知的含义。
本说明书所用的“卤化物”表示：选自以下的离子：氟离子(F-)，氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)或碘离子(I-)。
本说明书所用的(甲醇)乙醇表示：甲醇和/或乙醇，换言之，甲醇或乙醇或其组合。
本发明所用的“室温”表示23℃的温度。
本发明所用的“环境压力”表示大气压(atm)，即1013.25毫巴(101325Pa)。
下面更详细地描述本发明。涉及本发明一个方面所述的全部实施方案也适用于本发明的其他方面，除非另有指示。
具体实施方式
本发明涉及一种制备2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷(式1)的方法，所述方法包括步骤：i)使异戊醛(式A)与选自氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钾(KOH)或其组合的氢氧化物碱的水溶液和甲醇(或乙醇)接触来形成(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)，所述溶液的所述氢氧化物碱的量是至少15％w/v；ii)使(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)与还原催化剂体系接触来形成2-异丙基-5-甲基己醛(式C)；iii)使2-异丙基-5-甲基己醛(式C)与甲醛和无机碱接触来形成2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)；和iv)使2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)与甲基化剂和碱接触来形成2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷(式1)。
在一个实施方案中，步骤i)包括：
*使异戊醛(式A)与甲醇接触，并且逐渐添加氢氧化物碱的水溶液，优选在20-50分钟的时间内添加，同时将温度保持低于45℃；
*在氢氧化物添加完成后，将反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在该温度保持10-50分钟的时间；
*从有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用水清洗该有机产物相来获得作为油的产物。
在一个实施方案中，步骤ii)包括：
*使(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)与氢氧化物水溶液接触；
*分成至少三份添加Ni/Al合金，每份在30-60分钟的时间内逐渐添加，并且在添加每份之间将反应混合物搅拌30-60分钟的时间；同时将温度保持在15-25℃；
*通过过滤来除去合金；任选地用水清洗滞留物(rententate)；
*从有机产物相中分离滤出液的含水氢氧化物相；
*任选地用有机萃取剂萃取该含水氢氧化物相，将该萃取物与该有机产物相合并；
*蒸发该有机产物相来获得根据式C的产物。
在一个实施方案中，步骤iii)包括：
*使2-异丙基-5-甲基己醛(式C)与甲醛和甲醇接触；
*逐渐添加无机碱，优选在40-80分钟的时间内添加，同时将温度保持低于45℃；
*在碱添加完成后，将反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在该温度保持30-60分钟的时间；
*从有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用有机萃取剂萃取该含水氢氧化物相，将该萃取物与该有机产物相合并；
*蒸发该有机产物相来获得粗2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)；
*任选地通过(真空)蒸馏净化所获得的产物。
在一个实施方案中，步骤iv)包括：
*使2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)与一种或多种溶剂接触；
*逐渐添加碱；
*在添加完成后，使该反应混合物反应10-50分钟的时间；
*分成至少两份添加甲基碘，并且在添加每份之间将反应混合物搅拌10-50分钟的时间；优选地同时将温度保持低于30℃；
*在添加完成后，使反应混合物反应8-14小时，优选10-12小时的时间；
*从粗2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用水清洗该粗2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷来获得作为油的2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷。
在一个具体实施方案中，将上面公开的四个具体实施方案每个—每个规定了方法步骤i)，ii)，iii)和iv)—合并。这实现了该方法以下的具体实施方案。
包括以下步骤的方法：
*使异戊醛(式A)与甲醇接触，并且逐渐添加氢氧化物碱的水溶液，优选在20-50分钟的时间内添加，同时将温度保持低于45℃；
*在氢氧化物添加完成后，将该反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在该温度保持10-50分钟的时间；
*从该有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用水清洗该有机产物相来获得作为油的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)；
*使(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(式B)与氢氧化物的水溶液接触；
*分成至少三份添加Ni/Al合金，每份在30-60分钟的时间内逐渐添加，并且在添加每份之间将该反应混合物搅拌30-60分钟的时间；同时将温度保持在15-25℃；
*通过过滤来除去合金；任选地用水清洗滞留物；
*从有机产物相中分离滤出液的含水氢氧化物相；
*任选地用有机萃取剂萃取该含水氢氧化物相，将该萃取物与有机产物相合并；
*蒸发该有机产物相来获得根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛；
*使2-异丙基-5-甲基己醛(式C)与甲醛和甲醇接触；
*逐渐添加无机碱，优选在40-80分钟的时间内添加，同时将温度保持低于45℃；
*在碱添加完成后，将该反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在该温度保持30-60分钟的时间；
*从有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用有机萃取剂萃取该含水氢氧化物相，将该萃取物与有机产物相合并；
*蒸发该有机产物相来获得粗2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)；
*任选地通过(真空)蒸馏净化所获得的产物来获得2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)；
*使2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇(式D)与一种或多种溶剂接触；
*逐渐添加碱；
*在添加完成后，使该反应混合物反应10-50分钟的时间；
*分成至少两份添加甲基碘，并且在添加每份之间将反应混合物搅拌10-50分钟的时间；优选同时将温度保持低于30℃；
*在添加完成后，使反应混合物反应8-14小时，优选10-12小时的时间；
*从有机产物相中分离含水氢氧化物相；
*任选地用水清洗该有机产物相来获得作为油的2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷(式1)。
下面更详细地描述四个步骤中的每个。
第一步，步骤i)—醇醛缩合
本发明人已经观察到，使用氢氧化物碱的水溶液(浓度是至少15％w/v，优选至少20％w/v)和(甲醇)乙醇的混合物的新型醇醛缩合方法获得了优异的转化率，而没有形成大量的缩聚物副产物。现有技术的方法使用较低浓度的氢氧化物碱溶液和/或不使用(甲醇)乙醇，它们表现出仅在压力和/或长持续时间和/或高温的条件下才有良好的产率。
使用根据本发明的方法，可以在室温和环境压力进行该方法。甲醇或乙醇(或二者)的存在对于减少副产物的量具有有益的效果。这从下面的实验部分清楚可见。不希望受限于具体理论，本发明人相信，(甲醇)乙醇有助于保持在含水相中形成的任何副产物，而在有机相中萃取该产物。此外，已经发现使用(甲醇)乙醇减少了形成的副产物的量。根据本发明使用的氢氧化物的量已经显示出足以使该反应在低温和大气压进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤i)在10-60℃，优选20-50℃的温度进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤ii)在0.9-1.1巴(即90-110kPa)，例如在环境压力进行。
在一个实施方案中，异戊醛与氢氧化钠的摩尔比是1:0.1至1:0.3，例如上限是1:0.28。
在一个实施方案中，氢氧化物水溶液的浓度是至少15％w/v，或至少20％w/v，例如至少25％w/v。在一个实施方案中，氢氧化物碱水溶液的浓度是至多50％w/v，例如至多45％w/v，或至多40％w/v。
在一个实施方案中，异戊醛与(甲醇)乙醇氢氧化物的摩尔比是1.0:0.7至1.0:1.0，例如1.0:0.8至1.0:0.9。
在一个实施方案中，(甲醇)乙醇与氢氧化物的摩尔比是4.0:1.0至8.0:1.0，例如5.0:1.0至7.0:1:0，(甲醇)乙醇的摩尔数可以是氢氧化物的约6倍。
在一个实施方案中，逐渐添加，例如逐滴添加氢氧化物碱水溶液。
在一个实施方案中，氢氧化物碱的水溶液在20-60分钟，例如30-40分钟的时间内添加。
氢氧化物的添加将导致热量增加(放热反应)。在一个实施方案中，将反应混合物的温度保持在至多45℃的温度。
在氢氧化物添加后，使反应混合物反应10-50分钟，例如20-40分钟，例如30分钟的时间；优选地在45-65℃，例如50-55℃的温度进行。
在一个实施方案中，在反应后将反应混合物冷却到室温，并且通过停止混合来进行相分离，优选进行15-30分钟的时间。
在一个实施方案中，以油的形式获得产物。该产物作为含水碱层上的有机层存在，并且可以从中除去。该有机层可以水洗来获得粗产物。所述粗产物可以直接用于以下步骤或者如果需要可以通过已知的净化方法来净化。以约95％的产率获得产物，并且纯度高于94％。
第二步，步骤ii)—还原
在一个实施方案中，步骤ii)所用的还原体系是镍铝合金以及无机碱或Pd/C(钯-碳)催化剂和氢气。
优选使用镍铝合金和无机碱，因为它提供了对于反应更多的控制，从而较少形成副产物。使用该方法，原位产生了氢气。此外，该方法稍微更温和和安全，这在工厂规模上特别重要。下面的实验部分将显示使用镍铝合金与钯碳相比的效果。在一个实施方案中，步骤ii)将在碱水溶液中进行。水溶液可以用于与之的还原反应，这减少了对于有机溶剂例如异丙醇和四氢呋喃的需求。
在一个实施方案中，所该方法的步骤ii)在10-40℃，例如至少15℃，或至少20℃，或至多35℃，或至多30℃的温度进行。该温度可以在合金添加过程中通过用例如冰水冷却来保持。
在一个实施方案中，该方法的步骤ii)在0.9(或1)巴至3巴(即90(或100)至300kPa)的压力，例如在环境压力进行。
在一个实施方案中，在优选1-10小时，例如3-5小时的时间内添加镍-铝合金。
在一个实施方案中，以固体形式，优选粉末形式添加镍-铝合金。
在一个实施方案中，合金添加完成后的反应时间是4-6小时。步骤ii)过程中的总反应时间优选是5-7小时，例如5-6小时。
在一个实施方案中，步骤ii)中根据式B的化合物与无机碱的摩尔比是1.0:2.0至1.0:20.0，优选1.0:3.0至1.0:10.0，更优选1.0:4.0至1.0:7.0。
在一个实施方案中，步骤ii)中根据式B的化合物与合金的摩尔比是1.0:1.0至1.0:5.0，优选1.0:1.5至1.0:3.0，更优选1.0:1.75至1.0:2.25。在这个实施方案中，使用至少化学计量量的合金或过量的合金。
在另一实施方案中，步骤ii)中根据式B的化合物与合金的摩尔比是20.0:1.0至5.0:1.0，优选20.0:1.0至6.6:1.0，例如10.0:1.0。在这个实施方案中，使用5-20摩尔％，例如5-15摩尔％，例如10摩尔％的合金，在这个实施方案中将氢气添加到反应混合物(例如通过鼓泡)，这使得反应进行完全。不希望受限于具体理论，本发明人相信通过氢氧化物与镍铝合金的反应将产生铝盐并且原位产生氢气，其将驱动反应。在这个实施方案中，通过充当催化剂的合金来开始反应，并且通过添加另外的氢气例如使氢气鼓泡穿过反应混合物，来驱动反应进行完全。当使用化学计量或过量的合金时，这个具体的实施方案降低了固体铝盐的添加量。
在一个实施方案中，作为镍-铝合金，使用包含30-50wt％的镍和50-70wt％的铝的合金，优选包含50wt％的Ni和50wt％的Al，或30wt％的Ni和70wt％的Al的合金。
在一个实施方案中，以至少两份，优选至少三份添加合金；所述份优选是大致相等的份。在一个实施方案中，所述合金在30-60分钟，例如40-40分钟，例如45分钟的时间内逐渐添加。在添加多于一份的情况中，每份在30-60分钟，例如40-40分钟，例如45分钟的时间内逐渐添加。在添加多于一份的情况中，在添加每份之间存在另外的等待/混合时间，即30-60分钟，例如40-40分钟，例如45分钟的时间。
在一个实施方案中，以油的形式获得产物。
在一个实施方案中，所述水溶液中的所述无机碱(形成了碱性水溶液)是碱性氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
在一个实施方案中，所述碱水溶液是氢氧化钠和/或氢氧化钾的水溶液。
在一个实施方案中，首先制备碱水溶液，向其中添加步骤i)所获得的式B的(粗)产物。
在一个实施方案中，作为固体从步骤ii)后所获得的液体反应混合物中分离镍铝合金，例如通过过滤。可以水洗滞留物(滤饼)。滤出液包含无机碱的水溶液以及有机产物二者，其可以将其分离成两相。含水碱性层可以与有机产物层分离。可以用萃取剂例如二氯甲烷萃取含水碱性层，来萃取另外的产物。所述萃取剂可以通过蒸馏除去。
在一个实施方案中，以油的形式获得产物。可以以97％的量获得产物，并且纯度是约88％。该粗产物可以直接用于以下步骤，或者可以通过已知的方法净化。
第三步，步骤iii)—甲酸化和还原
在一个实施方案中，步骤iii)所用的无机碱选自氢氧化物碱，优选氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)，或碳酸盐碱，优选碳酸钾(KCO3)，及其一种或多种组合。
在使用氢氧化物碱的情况中，它优选作为浓度为至少15％w/v，或至少20％w/v，例如至少25％w/v的水溶液来使用。在一个实施方案中，氢氧化物碱的水溶液的浓度是至多50％w/v，例如至多45％w/v，或至多40％w/v。
在一个实施方案中，将无机碱逐渐添加到根据式C的化合物中，优选在40-80分钟，例如1小时(60分钟)的时间添加。
添加氢氧化物将导致热量增加(放热反应)。在一个实施方案中，反应混合物的温度保持在至多45℃，或至多40℃的温度。
在一个实施方案中，该方法的步骤iii)在10-40℃，优选20-30℃，例如室温进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤ii)在0.9-1.1巴(即90-110kPa)的压力，例如在环境压力进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤iii)进行30-90分钟，优选50-70分钟，例如60分钟的持续时间。
在一个实施方案中，可以存在溶剂。在一个实施方案中，溶剂选自甲醇或乙醇或其混合物/组合物。
在一个实施方案中，作为水溶液使用甲醛，例如可商购的36-38％溶液。
在一个实施方案中，步骤iii)中根据式C的化合物与无机碱的摩尔比是1.0:1.0至1.0:3.0，优选1.0:1.4至1.0:1.8，例如1.0:1.6。
在一个实施方案中，步骤iii)中根据式C的化合物与甲醛的摩尔比是1.0:2.0至1.0:5.0，优选1.0:2.5至1.0:3.5，例如1.0:3.0。
在一个实施方案中，在碱添加完成后，将反应混合物在40-60℃，例如45-50℃的温度搅拌30-60分钟，例如40-50分钟，例如45分钟的时间。
在一个实施方案中，反应混合物然后冷却到室温，并且使其在10-50分钟，例如30分钟的时间内沉降成相。反应混合物包含无机碱水溶液以及有机产物二者，可以使其分离成两相。含水碱性层可以与有机产物层分离。可以用萃取剂例如二氯甲烷萃取含水碱性层，来萃取另外的产物。所述萃取剂可以通过蒸馏除去。这个步骤的转化率可以是100％。产物在下一步骤之前可以例如通过(真空)蒸馏来净化。
第四步，步骤iv)—甲基化
在一个实施方案中，作为步骤iv)所用的甲基化剂是硫酸二甲酯或卤代甲烷，优选甲基碘。
在一个实施方案中，在步骤iv)中，碱选自氢化物碱例如氢化钠(NaH)，烷氧化物碱例如叔丁氧化钾，或者氢氧化物碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在一个实施方案中，步骤iv)所用的甲基化剂是硫酸二甲酯，即(CH3O)2S(＝O)2或卤代甲烷，即CH3X，其中X是选自F、Cl、I和Br的卤离子，优选甲基碘，即CH3I。
在一个实施方案中，在步骤iv)中，碱选自氢化物碱例如氢化钠(NaH)，烷氧化物碱例如叔丁氧化钾，或者氢氧化物碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在一个实施方案中，使用氢氧化物水溶液作为氢氧化物碱，优选是40-50％w/v的氢氧化物溶液，更优选45-50％w/v的氢氧化物溶液。
在一个实施方案中，使用50％的氢化钠溶液作为氢化物碱。使用NaH相比于使用烷氧化物碱的优点是转化率更高，因为它更具活性。
在一个实施方案中，该方法的步骤iv)在10-40℃，优选20-30℃，例如室温进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤ii)在0.9-1.1巴(即90-110kPa)的压力，例如在环境压力进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤iv)进行6-12小时，优选4-8小时的持续时间。
在一个实施方案中，可以存在溶剂或溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂可以是THF或甲苯或其混合物。优选地，使用THF和甲苯的混合物，例如比例为1:1至1:3，例如1:2的混合物。
在一个实施方案中，作为油的形式获得产物。
在一个实施方案中，氢化钠在步骤iv)中的用量是2-4摩尔比，相对于根据式D的化合物的量(式D化合物与烷基化剂的比率是1:2至1:4)。
在一个实施方案中，所述甲基化剂在步骤iv)中的用量是2-4摩尔比，相对于根据式D的化合物的量(式D化合物与烷基化剂的比率是1:2至1:4)。
在本发明的一个实施方案中，步骤iv)的反应混合物是双相混合物，其包含水作为相之一。在一个实施方案中，该反应混合物是双相混合物，其包含含水相(作为第一介质)和有机相(作为第二介质)。
甲基化剂可以分为两份或更多份来添加。在一个实施方案中，该添加是在15-35℃，例如20-30℃的温度进行。在一个实施方案中，每次添加(一份)甲基化剂优选在一定时间内进行，例如逐滴进行。所述时间可以例如是2-120分钟，并且它取决于要添加的甲基化剂的份数。在一个所述甲基化剂分两份添加的实施方案中，每份可以在20-50分钟，例如30-40分钟的时间内添加。在添加分成几份的实施方案中，在添加每份甲基化剂后，将反应混合物搅拌一定时间。在开始添加下一份之前，所述时间可以例如是10-120分钟，例如30-40分钟。在一个实施方案中，该搅拌在15-35℃，例如20-25℃的温度进行。在甲基化剂添加完成后，可以进一步将反应混合物搅拌一定时间，例如2-24小时，优选8-12小时，或一整夜。
在反应完成后，可以向反应混合物中添加睡，其后将该反应混合物进一步搅拌优选5-45分钟，例如10-20分钟的时间。该产物然后可以作为有机层来分离。可以获得纯度>95％的产物。该产物可以例如通过(真空)蒸馏进一步净化。
实施例
进一步基于下面的实施例来说明本发明，其仅是示例性的，并非认为是限制本发明。全部反应在氮气气氛和环境压力下进行。如果没有提供关于温度的信息，则温度是室温。全部所用的水是软化水。
实施例1：
步骤i)
在500ml的安装有顶置式搅拌器和温度计套管(用于测量内部反应温度)和加液漏斗的3/4颈圆底烧瓶中添加100g(1.16mol；摩尔比1)的异戊醛(式A的化合物)。这之后在搅拌下添加32g甲醇(1mol；摩尔比0.86)。然后在30-40分钟的时间内逐渐(例如逐滴)添加28mL(0.175mol；0.15摩尔比)的25％w/v氢氧化钠溶液，同时温度将缓慢升至45℃。如果温度达到45℃并且添加没有完成，则将反应混合物冷却。添加后，将反应混合物加热到50-55℃的温度，并且在该温度保持30分钟的时间。其后将反应混合物冷却到室温。然后在不搅拌的情况下进行相分离15-30分钟的时间。下层是含水碱性层，其是淡黄色的，称重为50-55g，并且上面的有机产物层(油状)称重是约90g。将有机层用100ml水在搅拌下清洗，并且进行相分离。上面的有机层是油形式的式B的粗产物，产率是85g(95％)和通过GC测定的纯度>94％。
步骤ii)
该反应应当在通风橱中进行，因为形成氢气。在3升圆底烧瓶中制备NaOH溶液，其是在680ml水中的156g的NaOH(＝3.9mol的NaOH)(摩尔比是3)，并且使其冷却到室温。然后将200g(1.29mol；摩尔比1)的步骤i)所获得的式B的粗产物一次性添加到碱溶液中。其后，将三等份的第一份33g(每份是50％的Ni/Al合金粉末(总量99g))在45分钟时间内添加，在此过程中形成H2气。然后将形成的混合物搅拌另外45分钟。其后，将三等份Ni/Al合金粉末的第二份在45分钟的时间内添加，在此过程中形成H2气。然后将形成的混合物搅拌另外45分钟。其后，将三等份Ni/Al合金粉末的第三份在45分钟的时间内添加，在此过程中形成H2气。在这些添加的每次中使用冰水浴将温度保持在15-25℃。将反应混合物在
Figure BDA0004172776170000141
过滤器上使用布氏漏斗仔细过滤，来除去Ni/Al合金，并且将圆底烧瓶和滤饼都用过量的水清洗。将滤出液在1小时的时间内分离成相。将下面的含水层从上面的有机层除去，其称重为150-155g，并且包含式C的化合物。含水层还包含一些式B的产物，其可以通过用总共200ml二氯甲烷萃取所述层来回收。将二氯甲烷层与有机层合并，并且不使用真空来蒸馏，以获得195-197g(97％)的式C化合物的粗的淡黄色油，其通过GC测定的纯度是约88-89％。该化合物直接用于步骤iii)，无需另外的净化步骤。
步骤iii)
在3升具有温度计套管，冰冷却浴和顶置式搅拌器以及加液漏斗的3/4颈圆底烧瓶中添加370g(2.13mol，摩尔比1)的式C化合物(在步骤ii中获得)以及甲醇(417g)和37％甲醛水溶液(522g；6.4mol；3.0摩尔比)。然后在1小时的时间内逐渐(逐滴)添加NaOH溶液(在413ml水中137g的NaOH；3.4mol，摩尔比1.6)，同时将温度保持低于40℃(反应是放热的)。在添加完成后，将反应混合物在45-50℃的温度搅拌45分钟的时间。然后将反应混合物冷却到室温，并且使其在30分钟的时间内沉降成相。除去油层并且称重，将含水碱性层用二氯甲烷(400ml)萃取，将其与有机层合并。在旋转蒸发器上蒸馏之后，获得式D的产物，其产量是404g(97％产率)，通过GC测定的纯度是89％；因而实现100％的式C至式D。在将产物用于下面的步骤之前将它通过蒸馏来净化，获得320g的纯度>94％的产物。
步骤iv)
在3升具有温度计套管，冰冷却浴和顶置式搅拌器以及加液漏斗的3/4颈圆底烧瓶中添加300ml的THF和600ml甲苯。开始搅拌，然后在室温添加步骤iii)所获得的式D的化合物(100g；0.53mol，摩尔比1.0)。然后分份逐渐添加50％氢化钠(72g，1.5mol，摩尔比2.8)，同时将温度保持低于35℃。在添加完成后，将反应搅拌另外30分钟。然后在低于30℃的温度以两等份添加甲基碘(184g，1.30mol，摩尔比2.45)，在每份之后将混合物搅拌30分钟。添加后，将反应混合物在室温搅拌10-12小时的时间。为了检查反应的进程，通过添加0.5ml甲醇和5ml水，然后用5-10ml甲苯稀释，来测试小等份(2-3ml)的反应混合物的转化率。然后用GC检测甲苯，其中应当不存在单甲基峰。如果反应没有进行完全，则可以添加另外的甲基碘。当反应完成时，在40℃的温度逐渐添加甲醇(25ml)。然后在低于40℃的温度逐渐添加水(200ml)。将所形成的混合物搅拌15分钟，并且在分液漏斗中分层。将有机层用水(100ml)清洗，然后通过旋转蒸发将有机层蒸发来产生125g的纯度>95％的粗产物。最终的式1的产物可以通过(真空)蒸馏进一步净化。
对比例1：步骤i)中的甲醇的效果
在这个对比例中没有使用甲醇。
用全部反应物的1/10的量(10g异戊醛)重复步骤i)。以产率95％和纯度82％获得所形成的产物。这清楚地表明甲醇对于纯度具有积极效果。
对比例2：步骤ii)中使用Pd/C的还原效果
为了测试还原剂的效果，将20g的式B化合物用1.5％的Pd/C(0.3g，10％形式)和500ml甲醇在高压釜中在20巴和80℃氢化5小时的时间。根据GC获得的产物组成如下：75％的期望的式C的化合物，即2-异丙基-5-甲基-2-己醛，4％的2-异丙基-5-甲基-2-己烯醇，和15％的2-异丙基-5-甲基己-2-烯酸。因此，纯度是75％，这与使用镍/铝合金的88％纯度形成对比。
对比例3：步骤ii)中不使用甲醇，用Pd/C5％NaOH还原的效果
为了测试还原剂的效果，将10g的式B化合物用Pd/C(0.1-0.2g，5％形式)和5％的NaOH溶液(40ml)在高压釜中在20巴和室温氢化2-5小时的时间。根据GC获得的产物是93％的期望的式C的化合物，即2-异丙基-5-甲基-2-己醛，因此，纯度是93％，这与使用在甲醇中的Pd/C的75％纯度形成对比。
对比例4：步骤ii)中使用Ni-Al合金和5％的NaOH(原位产生活性雷尼镍)还原的效 果
向5％的NaOH溶液(100ml)和10g的式B的化合物中添加1g的Ni-Al合金50％，并且将混合物在高压釜中在20巴和室温氢化5-6小时的时间。根据GC，获得的产物是92.5％的期望的式C的化合物，即2-异丙基-5-甲基-2-己醛。
对比例5：步骤iv中以四份添加氢化钠和甲基碘
在室温添加甲苯(60ml)，THF(30ml)和式D的化合物(10g)的混合物。然后以四等份逐渐添加50％氢化钠(7.2g)，同时将温度保持低于35℃。在添加每份后，搅拌另外30分钟。然后在添加每份NaOH后，在低于30℃的温度以四等份添加甲基碘(18.4g)，并且搅拌30min的时间。添加后，将反应混合物在室温搅拌10-12小时的时间。然后在低于40℃的温度逐渐添加水(20ml)。将形成的混合物搅拌15分钟，并且在分液漏斗中分层。用水清洗有机层，然后将有机层用旋转蒸发器蒸发来产生14g纯度>95％的粗产物。
通过所附权利要求书来阐明本发明。

Claims (9)

1.制备根据式1的2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的方法，
Figure FDA0004172776160000011
所述方法包括以下步骤：
步骤i)：使根据式A的异戊醛与以下接触来形成根据式B的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛：
*选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或其组合的氢氧化物碱的水溶液，所述溶液的所述氢氧化物碱的量是至少20％w/v，和*甲醇或乙醇；
步骤ii)：使根据式B的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛与还原体系接触来形成根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛；
步骤iii)：使根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛与甲醛和无机碱接触来形成根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇；和
步骤iv)：使根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇与甲基化剂和碱接触来形成根据式1的2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷，
其中甲醇或乙醇与氢氧化物的摩尔比是4.0:1.0至8.0:1.0，例如5.0:1.0至7.0:1:0，甲醇或乙醇的摩尔数可以是氢氧化物的约6倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中所用的还原体系是镍铝合金和无机碱或Pd/C(钯-碳)催化剂以及氢气，优选是镍铝合金和无机碱。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)中所用的无机碱选自氢氧化物碱或碳酸盐碱及其一种或多种的组合，氢氧化物碱优选是氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)，碳酸盐碱优选是碳酸钾(KCO3)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)中所用的甲基化剂是硫酸二甲酯或卤代甲烷，优选甲基碘。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤iv)中，所述碱选自氢化物碱例如氢化钠(NaH)，烷氧化物碱例如叔丁氧化钾，或者氢氧化物碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤i)包括：
*使根据式A的异戊醛与甲醇接触，并且逐渐添加氢氧化物碱的水溶液，优选在20至50分钟的时间内进行，同时将温度保持低于45℃；
*在氢氧化物添加完成后，将反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在所述温度保持10-50分钟的时间；
*将含水氢氧化物相与有机产物相分离；
*任选地用水清洗所述有机产物相；
*所述有机产物相是作为油的根据式B的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤ii)包括：
*使根据式B的(2Z)-2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛与氢氧化物的水溶液接触；
*分成至少三份添加Ni/Al合金，每份在30-60分钟的时间内逐渐添加，并且在添加每份之间，将反应混合物搅拌30-60分钟的时间；同时将温度保持在15-25℃；
*通过过滤来除去所述合金；任选地用水清洗滞留物；
*将滤出液的含水氢氧化物相与有机产物相分离；
*任选地用有机萃取剂萃取所述含水氢氧化物相，将萃取物与所述有机产物相合并；
*蒸发所述有机产物相来获得根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iii)包括：
*使根据式C的2-异丙基-5-甲基己醛与甲醛和甲醇接触；
*逐渐添加无机碱，优选在40-80分钟的时间内进行，同时将温度保持低于45℃；
*在所述碱添加完成后，将反应混合物加热到45-60℃的温度，并且在所述温度保持30-60分钟的时间；
*将含水氢氧化物相与有机产物相分离；
*任选地用有机萃取剂萃取所述含水氢氧化物相，将萃取物与所述有机产物相合并；
*蒸发所述有机产物相来获得粗的根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇；
*任选地通过(真空)蒸馏净化获得的粗的根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤iv)包括：
*使根据式D的2-异戊基-2-异丙基丙烷-1,3-二醇与一种或多种溶剂接触；
*逐渐添加碱；
*在添加完成后，使反应混合物反应10-50分钟的时间；
*分成至少两份添加甲基碘，并且在添加每份之间将反应混合物搅拌10-50分钟的时间；优选同时将温度保持低于30℃；
*在添加完成后，使反应混合物反应8-14小时，优选10-12小时的时间；
*将含水氢氧化物相与粗2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷的有机产物相分离；
*任选地用水清洗粗2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷，来获得作为油的2-异戊基-2-异丙基-1,3-二甲氧基丙烷。
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