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CN116283750B - 一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN116283750B CN202211096418.8A CN202211096418A CN116283750B CN 116283750 B CN116283750 B CN 116283750B CN 202211096418 A CN202211096418 A CN 202211096418A CN 116283750 B CN116283750 B CN 116283750B
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Abstract

本发明提供了一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该杂环酰胺类衍生物是式I所示的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式。本发明杂环酰胺类衍生物可作为FXIa小分子抑制剂，该化合物中引入氟原子，与不含氟的化合物相比，具有更高的活性，可以有效提高化合物的抗凝血作用。此外，本发明化合物可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。

Description

一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
血栓性疾病是由血栓形成和血栓栓塞这两种病理机制所引起的疾病。全球血栓性疾病患者超过1000万，我国每年大约有3％的人群会发生不同程度的血栓性疾病。血栓会加剧高血压、高血脂及糖尿病患者的心血管事件风险，增加死亡率。目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗凝药物和抗血小板药，但它们并不能区分病理凝血和生理凝血，在治疗血栓的同时也会引起严重的出血并发症(bleeding)，限制了其临床应用。因此迫切需要新的抗凝血药物。
凝血因子XI(FXI)是内源性凝血途径中的关键蛋白酶，凝血因子XI的活化后变成凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应的扩增阶段中起主要作用。研究表明，FXI基因沉默的小鼠对血栓形成具有保护作用，但不会增加出血时间。先天FXI缺陷的患者(血友病C)并不会自发出血，且成年时期不会表现出症状，只有部分患者在手术或者创伤后可能会发生轻度或者中度的出血倾向。流行病学研究表明，血液中FXI的浓度过高是血栓形成的风险因素，低浓度的FXI对血栓形成具有保护作用，先天FXI缺陷的患者不易发生缺血性中风和静脉血栓栓塞。动物实验表明，靶向FXI或者FXIa的抗体以及直接的FXIa抑制剂具有抗血栓的疗效，但对正常的止血作用影响较小。II期临床实验表明，经历选择性全膝关节置换术的患者，靶向FXI的反义寡核苷酸IONIS-416858治疗能减少静脉血栓栓塞的几率，其作用与依诺肝素相当，但是出血风险更低。因此，遗传学、流行病学，以及临床前和临床研究中均证实，FXIa是一个潜在的出血风险更低的抗凝血药物靶点。
FXIa作为抗凝血药的新靶点，公开的具有FXIa小分子抑制剂的专利申请有CN105164112、WO2016015593、WO2017005725、WO2018041122、WO2019175043、WO2021057818。其中，进入临床研究的主要有临床II期的JNJ-70033093(BMS-986177，杨森制药)和BAY-2433334(拜耳)，以及临床I期的ONO-5450598(小野制药)和SHR2285(恒瑞医药)。前期披露的数据表明，它们具有一定的临床效果。但选择性差和口服生物利用度低是这些的FXIa抑制剂的主要缺点，至今也没有小分子FXIa抑制剂上市。因此研究新型FXIa抑制剂仍有需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：
其中，
n为苯环上取代基R1的个数，为0～5的整数；
每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
X选自CR3或N；
R3选自氢、C1～C8烷基、卤素、3～8元环烷基、-OR4；
R4选自取代或未取代的C1～C8烷基、3～8元环烷基；
A环选自5～10元芳基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～2个；
m为A环上取代基R2的个数，为0～5的整数；
每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氰基、-C(O)R5、-S(O)(O)R5、-OR5’、-NR6C(O)R7、5～10元芳基；
R5选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、-N(H)R8、-NR9R10；
R5’选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、-N(H)R8；
R6选自氢、C1～C8烷基；
R7选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-N(H)R8；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～8元环烷基；
R9、R10分别独立选自C1～C8烷基；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，
n为0、1或2；
每个R1分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
X选自CR3或N；
R3选自氢、C1～C4烷基、卤素、3～6元环烷基、-OR4；
R4选自取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基；
A环选自苯基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～2个；
m为0、1或2；
每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、卤素、氰基、-C(O)R5、-S(O)(O)R5、-OR5’、-NR6C(O)R7、苯基；
R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、-N(H)R8、-NR9R10；
R5’选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、-N(H)R8；
R6选自氢、C1～C4烷基；
R7选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-N(H)R8；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～6元环烷基；
R9、R10分别独立选自C1～C4烷基；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，
n为0、1或2；
每个R1分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；
X选自CR3或N；
R3选自氢、C1～C4烷基、卤素、3～6元环烷基、-OR4；
R4选自取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基；
A环选自苯基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基、二氢苯并咪唑基；
m为0、1或2；
每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、卤素、氰基、-C(O)R5、-S(O)(O)R5、-OR5’、-NR6C(O)R7、苯基；
R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、-N(H)R8、-NR9R10；
R5’选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、-N(H)R8；
R6选自氢、C1～C4烷基；
R7选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-N(H)R8；
R8选自氢、取代或未取代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～6元环烷基；
R9、R10分别独立选自C1～C4烷基；
所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
R1a、R1b分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
X、A环、m和R2如前述；
优选地，
R1a、R1b分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
更优选地，
R1a、R1b分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；
所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，所述化合物为式III所示：
其中，
R1b独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
X、A环、m和R2如前述；
优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
更优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；
所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，所述化合物为式IIIa所示：
其中，
R1b独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
A环、m和R2如前述；
优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
更优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；
所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，所述化合物为式IIIb所示：
其中，
R1b独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
A环、m和R2如前述；
优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
更优选地，
R1b独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；
所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：
式AI-A化合物和式AI-B化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，水解得到式AI化合物；
其中，
R1、n、X、A环、R2和m的定义如前述。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式在制备凝血因子FXIa抑制剂和/或血浆缓激肽激酶PKA抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式在制备预防和/或治疗XIa因子介导的疾病、预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为血栓栓塞性疾病；
更优选地，所述疾病为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含前述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式以及及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物，其中所述的心脑血管疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制XIa因子、PKA因子的药物，其包括前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或融剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等：另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、前述化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族经基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基已基、3-乙基已基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状经取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至5个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的兀电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的，即可以被0～4个氘、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基等取代基取代。芳基包括螺环、稠环和桥环的芳基。
术语“不饱和杂环基”是含有一个或多个杂原子的不饱和环烷基，包括部分不饱和杂环基以及芳杂环基，所述杂环基的杂原子选自氮，氧，或硫。
本发明设计了一种新的小分子抑制剂，氟原子的引入，对整个化合物的抗凝血作用和口服吸收具有显著该善，与未引入氟原子的化合物相比，本发明的化合物具有更高的活性。特别是本发明化合物表现出优异的抗凝活性、并具有更优的药代性质，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
熔点用天津分析仪器厂RY-1型熔点仪测定；
1H-NMR和13C-NMR用Bruker AM-600MHz/400MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标；
MS用thermo LC/MS型质谱仪测定。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用5的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
酶平均抑制率及IC50值的测定用Varioskan LUX多功能酶标仪(美国热电公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG.Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技、安耐吉、毕得医药、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系，B:正己烷/乙酸乙酯体系，C:石油谜/乙酸乙酯体系，D:丙酮，E:二氯甲烷/丙酮体系，F:乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G:乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H:乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I:石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本发明化合物的制备方法包括如下步骤：
第一步反应为式AI-1化合物在有机溶剂中，碱性条件下与式AI-2化合物进行亲核取代反应得到式AI-3化合物；
第二步反应为式AI-3化合物在酸性条件下，水解得到式AI-A化合物；
第三步反应为式AI-A化合物和式AI-B化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到式AI化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸饱、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
所述缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N.N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷踰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或NN-二甲基甲酰胺。
实施例1、4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺基)苯甲酸(化合物1)的制备
步骤a：(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1b)的制备
将2,5-二甲氧基吡啶(4.0g，28.8mmol)加入到50mL四氢呋喃中，在-78℃下缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.2mL，34.5mmol)，加毕，搅拌反应2-4小时，再缓慢滴加硼酸三异丙酯(6.5g，34.5mmol)，加毕，再继续搅拌反应2-3小时，然后缓慢解冻至室温过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌3小时，真空除去四氢呋喃，用盐酸(2N)酸化水相，通常产生沉淀，将其过滤，烘干滤饼得到标题产物1b(3.9g，产率:74％)。
步骤b：4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苄腈(1c)的制备
将(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸1b(4.2g，19.4mmol)加入1,4-二氧六环和水混合溶剂中(100mL，v/v,4：1)中，然后加入2-溴-4-氯苯甲腈(3.9g，21.3mmol)和碳酸钾(6.2g，58.2mmol)，用氮气置换3-4次，最后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.6mg，1.9mmol)，加毕。在氮气保护下，反应液加热至80℃，搅拌10h。TLC监测原料反应完全后，将反应液冷却至室温，真空除去溶剂，向所得的残余物中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤3-4次，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，将粗品通过柱层析(PE:EA＝40:1，v/v)纯化得到标题产物1c，为类白色固体(3.3g，产率：62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H).
步骤c：4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄腈(1d)的制备
将1c(3.1g，11.3mmol)加入到10mL的乙腈中，加入碘代三甲硅烷(3.4g，16.9mmol)，再加入蒸馏水(101.7mg，5.6mmol),加毕，加热至60℃，搅拌反应10小时。将反应液倒入20mL冰水，搅拌半小时，过滤，用蒸馏水冲洗滤饼并烘干得到标题产物1d(2.6g，产率：87％)。未经纯化直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.73–7.66(m,2H),7.27(s,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),3.62(s,3H).
步骤d：2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸乙酯(1e)的制备
将1d(3.0g，11.5mmol)、碳酸铯(5.6g，17.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冰水浴冷却下缓慢加入溴氟乙酸乙酯(2.6g，13.8mmol)，搅拌反应30分钟左右。反应液倒入40mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，纯化得到标题产物1e(0.86g，产率：20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝12Hz,1H),7.60(s,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),6.56(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤e：2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸(1f)的制备
将1e(1.1g，3.4mmol)加入到5mL甲醇中，冰水浴冷却下缓慢加入1M氢氧化锂(4.7mL，4.7mmol)，搅拌反应2小时左右。真空除去甲醇，用盐酸(2M)酸化水相，有沉淀产生，将其过滤，烘干滤饼得到标题产物1f(0.9g，产率：88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.53(s,1H),6.61(s,1H),6.54(d,J＝47.2Hz,1H),3.63(s,3H).
步骤f和g：4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(1)的制备
将1f(180mg，0.54mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(124mg，0.64mmol)、HATU(305mg，0.80mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，再加入DIPEA(103mg，0.80mmol)，常温搅拌反应16小时。真空除去二氯甲烷，向残余物中加入30mL乙酸乙酯，用0.5M的HCl溶液洗涤3-4次，再用0.5M的NaHCO3溶液洗涤3-4次，最后用饱和食盐水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗产品，粗品通过柱层析(DCM:MeOH＝150:1～50:1，v/v)纯化，得到中间体(150mg，产率：55％)。将中间体(200mg，0.39mmol)加入到5mL乙酸乙酯中，在-5℃的条件下通入现制的HCl气体。TLC监测原料反应完全后，在缓慢旋蒸过程中有固体析出，过滤，油泵除去多余的HCl气体，得到标题产物1，白色固体(47mg，产率：26％)。
HPLC purity:98.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.72(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.93–7.90(m,2H),7.87–7.83(m,2H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.75–7.72(m,1H),7.56(s,1H),6.82(d,J＝47.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.64(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.34,163.35(d,J＝27.1Hz),158.97,145.11,142.44,140.39,139.90,138.75,135.08,130.69,130.47,130.23,126.64,122.43,120.19,118.39,117.30,110.76,92.95(d,J＝219.1Hz),57.06；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H16ClFN3O5 +456.0762,found456.0765.
实施例2、4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯(化合物2)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物2，浅黄色固体(56mg，产率：40％)。
HPLC purity:99.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.77–7.75(m,1H),7.75–7.66(m,3H),7.60–7.57(m,1H),7.56(s,1H),7.55(s,2H),6.80(d,J＝47.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.05,163.58(d,J＝27.2Hz),159.04(d,J＝21.3Hz),145.17,142.12(d,J＝11.4Hz),140.40,139.91,138.74,135.08,131.41,131.39,130.48,130.23,122.46,119.05(d,J＝13.8Hz),118.63,117.30,116.14(d,J＝3.1Hz),110.78,107.61(d,J＝28.7Hz),93.18(d,J＝219.6Hz),57.07；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H16ClF2N4O4 +473.0828 found 473.0822.
实施例3、4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物3)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺制得标题产物3。
HPLC purity:97.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.10–8.08(m,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.72(m,3H),7.70–7.66(m,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.56(s,1H),6.79(d,J＝47.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.64(s,3H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.99,163.59(d,J＝26.7Hz),160.49,158.92(d,J＝21.9Hz),145.21,141.89(d,J＝11.2Hz),140.42,139.91,138.77,135.11,131.17,130.48,130.26,122.45,119.31(d,J＝14.3Hz),118.67,117.31,116.23,110.77,107.63(d,J＝28.4Hz),93.18(d,J＝283.5Hz),57.07,26.78；HRMS(m/z):[M+H]+calcd forC23H18ClF2N4O4 +487.0984 found 487.0973.
实施例4、4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺(化合物4)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-N-乙基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物4。
HPLC purity:95.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.17–8.12(m,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.77–7.71(m,3H),7.70–7.64(m,1H),7.63–7.58(m,2H),7.57–7.56(m,1H),6.80(d,J＝47.3Hz,1H),6.62(s,1H),3.65(s,3H),3.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.40(d,J＝21.8Hz),163.29,160.43,158.88(d,J＝26.7Hz),145.17,141.83,140.39,139.93,138.75,135.10,131.08,130.49,130.24,122.47,119.65,118.65,117.30,116.17,110.79,107.61(d,J＝27.9Hz),94.34(d,J＝174.0Hz),57.06,34.51,15.15；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H20ClF2N4O4 +501.1141found 501.1136.
实施例5、5-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物5)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制得标题产物5。
HPLC purity:98.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),10.45(s,1H),8.05–8.03(m,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.72(m,1H),7.53–7.45(m,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.14–7.12(m,1H),6.89(d,J＝47.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(m/z):[M+H]+calcdfor C26H21ClFN4O5 +523.1184 found 523.1177.
实施例6、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酰胺(化合物6)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成2-甲基-2H-吲唑-5-胺制得标题产物6。
HPLC purity:96.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝47.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.13(s,3H),3.64(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.63(d,J＝27.0Hz),159.00,146.34,144.94,140.35,139.94,138.73,135.09,131.45,130.48,130.21,125.09,122.45,122.00,121.60,117.69,117.54,117.30,110.79,110.77,92.29(d,J＝217.3Hz),57.04,40.46；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H18ClFN5O3 +466.1082 found 466.1087.
实施例7、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(化合物7)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成1-甲基-1H-吲唑-5-胺制得标题产物7。
HPLC purity:96.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.61(s,2H),7.52(s,1H),6.88(d,J＝47.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.01(s,3H),3.64(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.74(d,J＝27.0Hz),159.02,144.97,140.36,139.92,138.74,137.60,135.09,132.80,131.29,130.47,130.22,123.64,122.46,121.70,117.83,117.30,112.22,110.77,110.17,92.48(d,J＝218.1Hz),57.04,35.88.HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H18ClFN5O3 +466.1082found 466.1081
实施例8、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(化合物8)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成喹喔啉-6-胺制得标题产物8。
HPLC purity:98.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.60(s,1H),6.87(d,J＝47.3Hz,1H),6.63(s,1H),3.66(s,3H).HRMS(m/z):[M+H]+calcdfor C23H16ClFN5O3 +464.0925 found 464.0928.
实施例9、N-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺(化合物9)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺制得标题产物9。
HPLC purity:98.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.75–7.72(m,2H),7.60–7.56(m,2H),7.48–7.44(m,2H),7.39(s,1H),7.36–7.31(m,1H),6.78(d,J＝47.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.57(s,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.73(d,J＝27.9Hz),161.33,158.90,145.11,140.36,139.87,139.23,138.73,135.12,134.80,130.46,130.25,129.53,127.38,123.61,122.50,117.92,117.26,110.77,100.57,92.72(d,J＝217.9Hz),56.95,32.58,30.61；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C28H26ClFN5O3 +534.1708 found 534.1720.
实施例10、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物10)的制备
采用实施例1的合成方法，原料化合物对4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-(三氟甲基)苯胺制得标题产物10。
HPLC purity:98.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.77–7.73(m,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),6.82(d,J＝47.3Hz,1H),6.62(s,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.54(d,J＝26.9Hz),158.98,145.14,142.66,140.39,139.91,138.73,135.08,130.48,130.22,126.44(q,J＝3.8Hz),124.76(q,J＝31.9Hz),124.75(q,J＝271.5Hz),122.46,120.82,118.51,117.29,110.79,93.04(d,J＝219.3Hz),57.06；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H15ClF4N3O3 +480.0738,found 480.0737.
实施例11、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟乙酰胺(化合物11)的制备
采用实施例1的合成方法，原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成5-氨基-2-(三氟甲基)苄腈制得标题产物11。
HPLC purity:98.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.63(s,1H),6.80(d,J＝47.5Hz,1H),6.62(s,1H),3.66(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.38(d,J＝27.7Hz),158.99,145.35,140.47,139.88,138.74,137.00,135.08,132.07(q,J＝32.1Hz),130.48,130.24,123.79,123.56,122.89(q,J＝271.5Hz),122.43,119.08,118.08(d,J＝5.3Hz),117.28,116.14,110.78,103.08,93.51(d,J＝220.3Hz),57.10；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C23H14ClF4N4O3 +505.0690 found505.0694.
实施例12、N-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺(化合物12)的制备
采用实施例1的合成方法，原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺制得标题产物12。
HPLC purity:99.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.88(s,1H),8.04–7.94(m,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(s,1H),6.90(d,J＝46.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.29(s,1H),3.63(s,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.68(d,J＝28.4Hz),158.85,144.79,140.27,139.96,138.71,135.09,130.47,130.20,122.26,117.27,116.97,110.79,110.10,93.50,92.67(d,J＝247.5Hz),90.42,57.03,31.19,30.37；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H22ClFN5O3 +458.1395,found 458.1400.
实施例13、N-(3-(叔丁基)异恶唑-5-基)-2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺(化合物13)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成3-(叔丁基)异恶唑-5-胺制得标题产物13。
HPLC purity:87.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.78–7.68(m,2H),7.52(s,1H),6.78(d,J＝47.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.56(s,1H),3.64(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.23(d,J＝28.4Hz),158.88,157.45,145.09,140.31,139.91,138.72,135.11,130.46,130.22,122.36,118.51,117.27,110.79,94.05,92.61(d,J＝217.5Hz),91.66,57.05,32.54,28.79；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H21ClFN4O4 +459.1235,found 459.1244.
实施例14、N-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺(化合物14)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-(叔丁基)噻唑-2-胺制得标题产物14。
HPLC purity:97.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.00–7.97(m,1H),7.76–7.71(m,2H),7.51(s,1H),6.85(d,J＝48.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.60(s,1H),3.64(s,3H),1.26(s,9H)；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H21ClFN4O3S+475.1007,found 475.1010.
实施例15、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-2-氟-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物15)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换为3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺制得标题产物15。
HPLC purity:99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.01–7.96(m,3H),7.91–7.87(m,2H),7.76–7.76(m,1H),7.72–7.75(m,1H),7.57(s,1H),6.81(d,J＝47.3Hz,1H),6.62(s,1H),3.65(s,3H),3.17(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.66(d,J＝27.0Hz),158.96,145.15,142.95,140.38,139.88,138.72,136.16,135.06,130.45,130.21,128.49,122.44,120.71,118.58,117.27,110.75,93.13(d,J＝219.1Hz),57.04,44.18；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H18ClFN3O5S+490.0639 found 490.0631
实施例16、2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物16)的制备
采用实施例1的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成3-甲氧基苯胺制得标题产物16。
HPLC purity:99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.77–7.75(m,2H),7.51(s,1H),7.39(t,J＝2.2Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝47.2Hz,1H),6.72–6.69(m,1H),6.62(s,1H),3.72(s,3H),3.64(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.90,162.72,159.88,158.95,144.99,140.34,139.94,139.52,138.73,135.08,130.48,130.21,129.98,122.46,117.97,117.29,113.01,110.79,110.29,106.56,57.05,55.50；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H18ClFN3O4 +442.0970,found442.0970.
实施例17、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(化合物17)的制备
步骤a：1-叠氮基-2-溴-4-氯苯(17b)
在0℃下，向2-溴-4-氯苯胺(20g，97mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(17g，145mmol)，之后逐滴加入叠氮基三甲基硅烷(16.7g，145mmol)，10分钟后移除冰浴，反应混合物升温至室温，常温搅拌3小时，反应完成。真空除去乙腈，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，纯化所得残余物得到标题产物17b(18g，产率：80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H).
步骤b：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑(17c)
将17b(17g，73mmol)加入100mL甲苯中，然后逐滴加入三甲基乙炔基硅(21.5g，219mmol)，110℃反应12小时，反应完成真空除去甲苯，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，纯化所得残余物得到标题产物17c(23g，产率：92％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.43–7.39(m,2H),0.32(s,9H).
步骤c：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(17d)
将17c(10g，30mmol)加入100mL乙腈中，在25℃下加入NCS(48.5g，363mmol)和KF(10.5g，182mmol)，加热到90℃反应40小时，将反应液直接过滤，将滤液旋干，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，纯化所得残余物得到标题产物17d(6g，产率：67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,2H).
步骤d：4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶(17e)
将17d(6.0g，5.0mmol)、2,5-二甲氧基-4-吡啶硼酸(4.5g，24.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.84g，1.0mmol)和碳酸钠(5.4g，51.2mmol)加入到1,4-二氧六环水溶液(60mL，v/v，4/1)中，加毕，在氮气保护条件下，反应液加热至80℃，搅拌反应10小时。反应液自然冷却至室温，真空除去溶剂，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，纯化所得残余物得到标题产物17e(5g，产率：69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,2H),7.75–7.74(m,1H),7.69–7.68(m,1H),6.78(s,1H),3.81(s,3H),3.44(s,3H).
步骤e：4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(17f)
将17e(5g，14.2mmol)加入到20mL的DMF中，加入吡啶氢溴酸盐(22.8g，142mmol)，加毕，加热至110℃，搅拌反应4小时。将反应液倒入20mL冰水，搅拌半小时，过滤，用蒸馏水冲洗滤饼并烘干得到标题产物17f(4.2g，产率：87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.60(s,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.33(s,1H),3.27(s,3H).
步骤f：2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸盐(17g)
将17f(4.1g，12mmol)、碳酸铯(5.9mg，18mmol)加入到15mL的DMF中，冰水浴冷却下缓慢加入溴氟乙酸乙酯(2.7g，15mmol)，搅拌反应30分钟左右。反应液倒入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，滤液减压浓缩，柱层析纯化得到标题产物17g(1.6g，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.78–7.76(m,2H),7.29(s,1H),6.54(d,J＝48Hz,1H),6.53(s,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤g：2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸(17h)
将17g(1.5g，3.4mmol)加入到4mL甲醇中，冰水浴冷却下缓慢加入1M氢氧化锂(0.5mL，0.5mmol)，搅拌反应2小时左右。真空除去甲醇，用盐酸(2M)酸化水相，有沉淀生成，过滤，烘干滤饼得到标题产物17h(1.3g，产率：92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.77–7.75(m,2H),7.20(s,1H),6.53(s,1H),6.45(d,J＝48Hz,1H),3.28(s,3H).
步骤h：叔丁基4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸酯(17i)
将17h(100mg，0.24mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(56mg，0.29mmol)、HATU(138mg，0.36mmol)加入到2mL二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，常温搅拌反应16小时。真空除去二氯甲烷，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水、饱和NaCl溶液洗涤，无Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物17i(105mg，产率：73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.74(s,1H),7.89–7.81(m,4H),7.80(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.77–7.73(m,2H),7.24(s,1H),6.72(d,J＝47.3Hz,1H),6.55(s,1H),3.27(s,3H),1.52(s,9H).
步骤i：4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(17)
将17i(70mg，0.12mmol)加入到5mL乙酸乙酯中，通入现制的HCl气体至饱和，搅拌反应5小时。通常反应液中产生沉淀，过滤烘干固体，得到标题产物17(20mg，产率：31％)。
HPLC purity:99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.66(s,1H),8.72(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.23(s,1H),6.74(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.34,163.34(d,J＝27.2Hz),159.08,145.14,142.42,140.39,135.15,134.09,134.02,132.02,131.36,130.81,130.68,127.52,126.61,124.16,122.27,120.17,116.98,92.66(d,J＝215.0Hz),56.47；HRMS(m/z):[M+H]+calcd forC23H17Cl2FN5O5,532.0591；found,532.0582.
实施例18、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯(化合物18)的制备
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物18。
HPLC purity:99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.73(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.74(m,2H),7.72–7.69(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.54(s,2H),7.24(s,1H),6.71(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.27(s,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.06(d,J＝1.5Hz),163.55(d,J＝27.2Hz),159.92(d,J＝247.5Hz),159.07,145.20,142.10(d,J＝11.3Hz),140.40,135.14,134.07,134.03,132.03,131.40,131.37,130.80,127.52,124.18,122.29,119.02(d,J＝13.9Hz),117.21,116.12(d,J＝2.8Hz),107.58(d,J＝28.4Hz),92.92(d,J＝220.6Hz),56.49；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H17Cl2F2N6O4,548.0578；found,548.0651.
实施例19、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(19)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺制得标题产物19。
HPLC purity:99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.73(s,1H),8.09(t,J＝4.2Hz,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.74(m,2H),7.69(dd,J＝13.2,1.9Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.24(s,1H),6.71(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.27(s,3H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.97(d,J＝2.1Hz),163.54(d,J＝27.2Hz),159.65(d,J＝247.2Hz),159.08,145.22,141.86(d,J＝11.5Hz),140.41,135.15,134.09,134.02,132.02,131.36,131.13(d,J＝4.0Hz),130.81,127.51,124.16,122.27,119.27(d,J＝14.1Hz),117.19,116.20(d,J＝3.0Hz),107.60(d,J＝28.3Hz),92.92(d,J＝218.8Hz),56.49,26.77；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H19Cl2F2N6O4,563.0813；found,563.0804.
实施例20、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺(20)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-N-乙基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物20。
HPLC purity:98.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.73(s,1H),8.16(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.77–7.73(m,2H),7.69(dd,J＝13.3,1.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.26(s,1H),6.73(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.27(s,3H),3.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.53(d,J＝27.8Hz),163.42,159.60(d,J＝247.3Hz),159.09,145.24,141.75(d,J＝11.4Hz),140.41,135.15,134.11,133.99,131.99,131.33,131.02(d,J＝4.2Hz),130.84,127.52,124.14,122.20,119.60(d,J＝14.2Hz),117.29,116.18,107.63(d,J＝28.1Hz),92.92(d,J＝218.0Hz),56.51,34.54,15.11；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H21Cl2F2N6O4,577.0969；found,577.0962.
实施例21、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N,N-二甲基-2-氟苯甲酰胺(21)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-N,N-二甲基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物21。
HPLC purity:98.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.73(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.72(m,2H),7.70(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.71(d,J＝47.5Hz,1H),6.54(s,1H),3.28(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.61,163.48(d,J＝27.4Hz),159.06,157.86(d,J＝243.4Hz),145.17,140.89(d,J＝11.0Hz),140.39,135.13,134.05,132.05,131.38,130.79,129.63,129.59,127.53,124.19,122.31,120.43(d,J＝18.0Hz),117.17,116.62,107.40(d,J＝27.0Hz),92.85(d,J＝220.2Hz),56.49,38.32,34.81；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H21Cl2F2N6O4,577.0969；found,577.0961.
实施例22、5-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(22)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯制得标题产物22。
HPLC purity:96.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.42(s,1H),8.72(s,1H),8.04(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.72(m,2H),7.54(s,2H),7.19(s,2H),6.82(d,J＝47.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.99(s,3H),3.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.33,162.49(d,J＝27.2Hz),159.11,144.94,140.35,137.11,135.14,134.08,134.05,132.07,131.39,131.33,130.79,129.61,127.54,125.43,124.19,122.32,120.05,116.24,113.92,111.37,109.90,93.42(d,J＝210.4Hz),56.46,32.07；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C26H20Cl2FN6O5,585.0856；found,585.0842.
实施例23、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酰胺(23)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成2-甲基-2H-吲唑-5-胺制得标题产物23。
HPLC purity:99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.72(s,1H),8.28(s,1H),8.10–8.09(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.72(m,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.81(d,J＝47.3Hz,1H),6.55(s,1H),4.12(s,3H),3.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.60(d,J＝27.2Hz),159.09,146.33,144.93,140.34,135.12,134.06,134.05,132.07,131.43,131.38,130.78,127.54,125.07,124.19,122.31,121.97,121.59,117.53,116.19,110.71,91.62(d,J＝218.5Hz),56.46,39.83；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H19Cl2FN7O3,542.0910；found,542.0913.
实施例24、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(24)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成1-甲基-1H-吲唑-5-胺制得标题产物24。
HPLC purity:99.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.73(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.72(m,2H),7.60(s,2H),7.20(s,1H),6.80(d,J＝47.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.01(s,3H),3.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.71(d,J＝27.2Hz),159.12,144.97,140.36,137.59,135.13,134.08,134.05,132.79,132.06,131.37,131.28,130.78,127.53,124.18,123.63,122.33,121.66,116.36,112.17,110.15,92.09(d,J＝220.6Hz),56.46,35.89；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC24H19Cl2FN7O3,542.0910；found,542.0899.
实施例25、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(25)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成喹喔啉-6-胺制得标题产物25。
HPLC purity:97.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.76–7.74(m,2H),7.28(s,1H),6.87–6.71(m,1H),6.56(s,1H),3.29(s,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.71(d,J＝27.6Hz),159.13,146.56,145.21,144.99,143.15,140.44,139.97,139.67,135.15,134.10,134.03,132.03,131.37,130.81,129.95,127.52,124.98,124.17,122.31,117.71,117.20,92.92(d,J＝222.2Hz),56.51；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H17Cl2FN7O3,540.0754；found,540.0755.
实施例26、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(26)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-(甲基磺酰基)苯胺制得标题产物26。
HPLC purity:99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.73(s,1H),7.98–7.93(m,2H),7.91–7.86(m,2H),7.82–7.77(m,1H),7.76–7.74(m,2H),7.25(s,1H),6.73(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.28(s,3H),3.16(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.66(d,J＝27.5Hz),159.07,145.19,142.97,140.40,136.17,135.14,134.07,134.04,132.04,131.37,130.80,128.50,127.53,124.19,122.30,120.70,117.17,92.86(d,J＝222.3Hz),56.49,44.21；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H19Cl2FN5O5S,566.0468；found,566.0456.
实施例27、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酸(化合物27)的制备
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-(甲基磺酰基)苯胺制得中间体，再用HCl气体水解叔丁酯得到标题产物27。
HPLC purity:97.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.78(s,1H),8.73(s,1H),7.85(t,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.76–7.69(m,3H),7.62(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.71(d,J＝47.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.28(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.99(d,J＝3.3Hz),163.75(d,J＝27.3Hz),161.92(d,J＝255.5Hz),159.06,145.23,143.95(d,J＝11.5Hz),140.41,135.14,134.07,134.03,133.14,132.03,131.38,130.80,127.52,124.18,122.29,117.31,115.92(d,J＝3.3Hz),114.60(d,J＝10.2Hz),108.03(d,J＝27.6Hz),92.98(d,J＝217.3Hz),56.50；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H16Cl2F2N5O5,550.0496；found,550.0487.
实施例28、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-氟乙酰胺(28)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-胺制得标题产物28。
HPLC purity:98.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70–10.56(m,1H),8.73(s,1H),8.40(d,J＝0.6Hz,1H),8.30–8.26(m,1H),8.06(d,J＝58.4Hz,1H),7.80(q,J＝1.8Hz,2H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝5.3,3.0Hz,2H),7.22(s,1H),6.79(d,J＝47.4Hz,1H),6.56(s,1H),3.28(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.04(d,J＝27.1Hz),159.09,145.03,140.35,138.68,135.39,135.11,134.05,134.02,133.77,132.03,131.35,130.76,127.51,125.57,124.16,123.50,122.31,116.66,112.88,111.95(t,J＝245.3Hz),92.59(d,J＝219.6Hz),111.00,56.45；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H17Cl2F3N7O3,578.0722；found,578.0713.
实施例29、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(29)
采用实施例17的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-(甲基磺酰基)苯胺制得标题产物29。
HPLC purity:99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.54(s,1H),10.32(s,1H),8.72(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.76–7.74(m,2H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝44.0Hz,1H),6.54(s,1H),3.26(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.27(d,J＝27.2Hz),159.08,155.98,144.92,140.33,135.13,134.07,134.04,132.05,131.67,131.37,130.78,130.02,127.53,126.98,124.18,122.30,116.21,113.77,108.63,102.39,91.98(d,J＝207.8Hz),56.45；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H17Cl2FN7O4,544.0703；found,544.0707.
实施例30、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(化合物30)的制备
步骤a：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑(30b)
先将叠氮钠(0.94g，14.53mmol)加入反应瓶中，加入10ml乙酸，然后加入2-溴-4-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)，最后加入原甲酸三乙酯(2.42mL，14.53mmol)，80℃下反应10小时。真空除去乙酸，加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得到标题产物30b(1.1g，产率：87％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H).
步骤b：4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶(30c)
将30b(3.8g，14.6mmol)、2,5-二甲氧基吡啶-4-基(2.7g，14.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.60g，0.73mmol)和碳酸钠(4.66g，43.9mmol)加入到1,4-二氧六环水溶液(60mL，v/v，4/1)中，加毕，在氮气保护条件下，反应液加热至80℃，搅拌反应10小时。反应液自然冷却至室温，真空除去溶剂，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物30c(2.6g，产率：56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,2H),7.73(d,J＝2.5Hz,2H),6.84(s,1H),3.81(s,3H),3.40(s,3H).
步骤c：4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(30d)
将30c(0.50g，1.57mmol)加入到5mL的乙腈中，加入碘代三甲硅烷(0.47g，2.36mmol)，再加入蒸馏水(14.2mg，0.78mmol),加毕，加热至60℃，搅拌反应10小时。将反应液倒入6mL冰水，搅拌半小时，过滤，用蒸馏水冲洗滤饼并烘干得到标题产物30d(430mg，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,2H),7.72(t,J＝1.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.40(s,1H),3.24(s,3H).
步骤d：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸乙酯(30e)
将30d(320mg，1.05mmol)、碳酸铯(858mg，2.63mmol)加入到5mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴冷却下缓慢加入溴氟乙酸乙酯(389mg，2.11mmol)，搅拌反应30分钟左右。反应液倒入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物30e(120mg，产率：28％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.60(s,1H),6.53(d,J＝47.2Hz,1H),4.23–4.18(m,2H),3.26(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤e：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酸(30f)
将30e(100mg，0.24mmol)加入到2mL甲醇中，冰水浴冷却下缓慢加入1M氢氧化锂(0.37mL，0.37mmol)，搅拌反应2小时左右。真空除去甲醇，用盐酸(2M)酸化水相，有沉淀析出，过滤，烘干得到标题产物30f(83mg，88％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),6.45(d,J＝47.2Hz,1H),3.17(s,3H).
步骤f：叔丁基4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰胺)苯甲酸盐(30g)
将30f(50mg，0.132mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(30.5mg，0.158mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(75mg，0.197mmol)加入到2mL二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(17.5mg，0.197mmol)，常温搅拌反应16小时。真空除去二氯甲烷，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，再用水、饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物30g(64mg，产率：87％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.77(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(t,J＝4.4Hz,4H),7.83–7.82(m,1H),7.17(s,1H),6.78–6.67(m,1H),6.62(s,1H),3.17(s,3H),1.54(s,9H).
步骤g：4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(30)
将30g(200mg，0.36mmol)加入到5mL乙酸乙酯中，通入现制HCl气体，反应完成后，在缓慢旋蒸过程中，析出固体，抽滤并烘干固体，得到标题产物30(27mg，产率：15％)。
HPLC purity:98.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.66(s,1H),9.73(s,1H),7.92–7.89(m,2H),7.84–7.82(m,4H),7.80–7.79(m,1H),7.22(s,1H),6.72(d,J＝47.3Hz,1H),6.59(s,1H),3.24(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.34,163.29(d,J＝27.5Hz),158.99,144.85,144.41,142.42,139.95,135.71,132.43,131.36,131.25,130.93,130.68,127.97,126.61,122.70,120.16,117.26,92.77(d,J＝228.0Hz),56.46；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H17ClFN6O5,499.0933；found,499.0921.
实施例31、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酰胺(化合物31)的制备
采用实施例30的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物31。
HPLC purity:98.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.74(s,1H),7.83–7.79(m,3H),7.72–7.63(m,2H),7.58–7.55(m,3H),7.23(s,1H),6.69(d,J＝47.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.24(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.05,163.51(d,J＝27.6Hz),159.92(d,J＝247.6Hz),158.98,144.87,144.48,142.10(d,J＝11.4Hz),139.96,135.70,132.44,131.40,131.37,131.27,130.92,127.98,122.73,119.03(d,J＝13.7Hz),117.52,116.12,107.58(d,J＝28.5Hz),92.97(d,J＝220.8Hz),56.47；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C22H17ClF2N7O4,516.0998；found,516.0991.
实施例32、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物32)的制备
采用实施例30的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺制得标题产物32。
HPLC purity:93.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.74(s,1H),8.14–8.05(m,1H),7.83–7.79(m,3H),7.71–7.61(m,2H),7.58–7.55(m,1H),7.23(s,1H),6.69(d,J＝47.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.24(s,3H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.94,163.59,159.65(d,J＝247.0Hz),158.98,144.87,144.48,141.86(d,J＝11.6Hz),139.96,135.70,132.44,131.37,131.27,131.12,130.92,127.98,122.72,119.30(d,J＝14.3Hz),117.42,116.18,107.58(d,J＝28.3Hz),92.67(d,J＝106.6Hz),56.47,26.77；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H19ClF2N7O4,530.1155；found,530.1152.
实施例33、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N-乙基苯甲酰胺(化合物33)的制备
采用实施例30的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-N-乙基-2-氟苯甲酰胺制得标题产物33。
HPLC purity:97.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.74(s,1H),8.19–8.13(m,1H),7.85–7.81(m,3H),7.73–7.61(m,2H),7.59–7.57(m,1H),7.23(s,1H),6.69(d,J＝47.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.30–3.23(m,5H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.48(d,J＝27.2Hz),163.31,159.60(d,J＝247.0Hz),158.97,144.87,144.47,141.76(d,J＝11.4Hz),139.96,135.70,132.44,131.37,131.28,131.06(d,J＝4.3Hz),130.92,127.97,122.73,119.66(d,J＝14.2Hz),117.46,116.14(d,J＝2.8Hz),107.59(d,J＝28.3Hz),92.95(d,J＝229.1Hz),56.47,34.53,15.14；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H21ClF2N7O4,544.1311；found,544.1306.
实施例34、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物34)的制备
采用实施例30的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺制得标题产物34。
HPLC purity:99.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.76(s,1H),7.85–7.81(m,3H),7.74–7.70(m,1H),7.62–7.59(m,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),6.79–6.63(m,1H),6.61(s,1H),3.26(s,3H),2.99(s,3H),2.85(d,J＝1.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.62,163.44(d,J＝27.2Hz),158.98,157.86(d,J＝243.5Hz),144.87,144.47,140.88(d,J＝10.8Hz),139.96,135.69,132.44,131.38,131.27,130.92,129.61(d,J＝5.3Hz),127.98,122.72,120.43(d,J＝18.1Hz),117.43,116.62(d,J＝2.8Hz),107.40(d,J＝27.1Hz),92.97(d,J＝211.0Hz),56.48,38.32,34.82；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H21ClF2N7O4,544.1311；found,544.1316.
实施例35、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酸(化合物35)的制备
采用实施例30的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题产物35。
HPLC purity:97.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.74(s,1H),7.88–7.79(m,4H),7.74–7.70(m,1H),7.63–7.61(m,1H),7.25(s,1H),6.68(d,J＝47.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.24(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.99(d,J＝3.7Hz),163.70(d,J＝27.4Hz),161.92(d,J＝255.3Hz),158.98,144.86,144.52,143.93(d,J＝11.5Hz),139.98,135.70,133.14,132.42,131.36,131.26,130.93,127.97,122.70,117.62,115.92(d,J＝3.0Hz),114.61(d,J＝10.2Hz),108.03(d,J＝27.8Hz),93.15(d,J＝221.0Hz),60.25；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H15ClF2N6O5,517.0839；found,517.0832.
实施例36、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物36)的制备
将35(30mg，0.058mmol)加入反应瓶中，加入1mL乙腈，然后依次加入2,2-二氟乙胺盐酸盐(4.5uL，0.063mmol)、N-甲基咪唑(16uL，0.203mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(24mg，0.087mmol)，常温搅拌反应16小时。真空除去乙腈，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用水、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液(10mL×3)，稀盐酸溶液(10mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物36(15mg，产率：45％)。
HPLC purity:98.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.76(s,1H),8.56–8.54(m,1H),7.85–7.81(m,2H),7.74(d,J＝13.2Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.26(s,1H),6.70(d,J＝47.3Hz,1H),6.61(s,1H),6.30–5.95(m,1H),3.71–3.61(m,2H),3.25(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.25,163.58(d,J＝27.8Hz),160.62,158.98,144.86,144.51,142.37(d,J＝11.5Hz),139.97,135.71,132.43,131.36,131.26,131.24,130.93,127.98,122.70,118.42(d,J＝13.8Hz),117.52,116.22,114.91(t,J＝241Hz),107.62(d,J＝27.8Hz),93.02(d,J＝225.3Hz),56.47,41.95(t,J＝26.2Hz)；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H18ClF4N7O4,580.1123；found,580.1120.
实施例37、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物37)的制备
采用实施例36的合成方法，将原料化合物2,2-二氟乙胺盐酸盐换成2,2,2-三氟乙胺制得标题产物37。
HPLC purity:98.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.77(s,1H),8.84(s,1H),7.85–7.82(m,3H),7.75(d,J＝13.2Hz,1H),7.69–7.64(m,2H),7.27(s,1H),6.71(d,J＝47.3Hz,1H),6.62(d,J＝3.1Hz,1H),4.10–4.05(m,2H),3.26(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.37,163.60(d,J＝27.1Hz),160.61,158.97,144.87,144.49,142.53(d,J＝11.4Hz),139.96,135.70,132.44,131.37,131.27,131.17(d,J＝3.6Hz),130.92,127.98,125.18(q,J＝321.63Hz),122.72,118.27(d,J＝13.8Hz),117.57,116.24,107.65(d,J＝27.8Hz),93.03(d,J＝223.8Hz),56.47,40.50；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdfor C24H18ClF5N7O4,598.1029；found,598.1022.
实施例38、4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物38)的制备
采用实施例36的合成方法，将原料化合物2,2-二氟乙胺盐酸盐换成环丙胺制得标题产物38。
HPLC purity:93.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.76(s,1H),8.25(s,1H),7.85–7.81(m,3H),7.69(d,J＝13.6Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.25(s,1H),6.70(d,J＝47.4Hz,1H),6.61(s,1H),3.25(s,3H),2.81(d,J＝7.6Hz,1H),0.68(d,J＝6.9Hz,2H),0.54(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.97,163.56,159.50(d,J＝247.5Hz),158.98,144.87,144.48,141.70(d,J＝11.0Hz),139.96,135.70,132.43,131.37,131.26,130.93,130.86,127.98,122.71,119.85(d,J＝14.7Hz),117.56,116.09,107.60(d,J＝28.3Hz),92.99(d,J＝212.4Hz),56.47,23.42,6.27；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC25H20ClF2N7O4,556.1311；found,556.1315.
实施例39、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(化合物39)的制备
步骤a：N-(2-溴-4-氯苯基)甲酰胺(39b)
将2-溴-4-氯苯胺(50g，242mmol)、甲酸(45g，968mmol)、甲酸钠(8g，121mmol)加入反应瓶中，在氩气保护下，室温反应16小时。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用水(200mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液(200mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，有固体析出，抽滤得到标题产物39b(49.8g，产率：88％)。
步骤b：2-溴-4-氯-1-异氰苯(39c)
将39b(50g，212mmol)加入反应瓶中，加入500mL无水四氢呋喃，然后加入三乙胺(65g，638mmol)，Ar保护下，将反应体系降温至0℃，保持体系温度，将溶于250mL无水四氢呋喃的POCl3(39g，255mmol)缓慢滴加至反应液中，加完后保持0℃，反应12小时。反应完成后，在0℃下将反应液倒入冰水中淬灭，用石油醚萃取(150mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到标题产物39c(40.4g，产率：87％)。
步骤c：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑(39d)
将39c(10g，46mmol)、2-重氮-1,1,1-三氟乙烷(182mL,0.3-0.4M的甲苯溶液)、碳酸银(3.8g,13.9mmol)和4A分子筛(5.5g)加入反应瓶中，加入DMF(60mL)，加热到40℃，反应16小时，将反应液过滤，滤液旋干，加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化得到标题产物39d(7.2g，产率：47％)。
步骤d：4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶(39e)
将39d(32.7g，100mmol)、2,5-二甲氧基吡啶-4-基(22.0g，120mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg，10mmol)和碳酸钠(26.5g，250mmol)加入到1,4-二氧六环水溶液中(v/v,4/1,300mL)中，加毕，在氮气保护条件下，反应液加热至80℃，搅拌16小时。反应液自然冷却至室温，真空除去溶剂，向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化得到标题产物39e(26.2g，产率：68％)。
步骤e：4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-吡啶酮(39f)
将39e(21g，54.6mmol)加入到200mL的DMF中，加入吡啶氢溴酸盐(87.4g，546mmol)，加毕，氩气保护下，加热至110℃，搅拌反应4小时。反应完成后，将反应液倒入200mL冰水，搅拌半小时，过滤，用蒸馏水冲洗滤饼并烘干得到标题产物39f(16g，产率：79％)。
步骤f：2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酸乙酯(39g)
将39f(10g，27mmol)、碳酸铯(13.2g，40.5mmol)加入到60mL N,N-二甲基甲酰胺中，将反应体系降温至0℃，在0℃下缓慢滴加溴氟乙酸乙酯(7.5g，40.5mmol)，在0℃下搅拌反应30分钟左右。反应液倒入300mL水，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物39g(3.3g，产率：26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.86–7.84(m,2H),7.81(t,J＝1.4Hz,1H),7.27(s,1H),6.62–6.45(m,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(s,3H),1.19(m,3H).
步骤g：2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酸(39h)
将39g(1.8g，3.8mmol)加入到10mL甲醇中，降温至0℃，缓慢滴加滴加1M氢氧化锂(5.7mL，5.7mmol)，搅拌反应2小时。真空除去甲醇，用盐酸(2M)酸化水相，有沉淀产生，过滤，烘干得到标题产物39h(0.53g，产率：30％)。
步骤h：4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸叔丁酯(39i)
将39h(150mg，0.34mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(78mg，0.40mmol)加入反应瓶中，加入1.5mL乙腈，然后以此加入N-甲基咪唑(96uL，1.18mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(141mg，0.50mmol)，常温搅拌反应16小时。真空除去乙腈，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化，得到标题产物4a-8(173mg，产率：73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.29(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,2H),7.86–7.80(m,5H),7.23(s,1H),6.72(d,J＝47.3Hz,1H),6.62(s,1H),3.23(s,3H),1.54(s,9H).
步骤i：4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(39)
将39i(170mg，0.27mmol)加入到5mL乙酸乙酯中，通入现制HCl气体，反应完成后，有固体析出，过滤，烘干得到标题产物39(85mg，产率：55％)。
HPLC purity:98.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.68(s,1H),9.29(s,1H),7.94–7.90(m,2H),7.87–7.85(m,3H),7.84–7.81(m,2H),7.23(s,1H),6.73(d,J＝47.5Hz,1H),6.62(s,1H),3.23(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.32,163.31(d,J＝27.2Hz),159.02,144.81,142.44,140.15,137.18(q,J＝38.6Hz),135.54,133.59,132.39,131.42,130.88,130.66,127.82,127.66,126.60,122.67,121.11(q,J＝267.3Hz),120.13,116.84,92.71(d,J＝214.5Hz),56.26；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H17ClF4N5O5,566.0854；found,566.0850.
实施例40、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酸(40)
采用实施例39的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题产物40。
HPLC purity:99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),10.81(s,1H),9.29(s,1H),7.94–7.85(m,3H),7.82–7.81(m,1H),7.74(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.70(d,J＝47.4Hz,1H),6.62(s,1H),3.23(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.99(d,J＝3.4Hz),163.73(d,J＝27.2Hz),161.92(d,J＝255.4Hz),159.02,144.93,143.94(d,J＝11.6Hz),140.19,137.19(q,J＝38.6Hz),135.55,133.58,133.12,132.37,131.42,130.90,127.81,127.66,122.65,121.10(q,J＝266.7Hz),117.26,115.91,114.59(d,J＝10.1Hz),108.01(d,J＝27.5Hz),93.14(d,J＝178.2Hz),56.28；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H16ClF5N5O5,584.076；found,584.072.
实施例40a、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酸(对映异构体1)
采用Nexera UC SFC-UV系统进行拆分，拆分条件：柱温:40℃，色谱柱：DAICEL OD-H 4.6mm I.D.×150mm L.5μm，检测波长：242nm，背压：20MPa；流动相：scCO2/甲醇＝80/20，流速：3mL/min。
HPLC purity：99.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.80(s,1H),9.29(s,1H),7.94–7.85(m,3H),7.82–7.81(m,1H),7.73(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.70(d,J＝47.4Hz,1H),6.62(s,1H),3.22(s,3H)
实施例40b、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酸(对映异构体2)
采用Nexera UC SFC-UV系统进行拆分，拆分条件：柱温:40℃，色谱柱：DAICEL OD-H 4.6mm I.D.×150mm L.5μm，检测波长：242nm，背压：20MPa；流动相：scCO2/甲醇＝80/20，流速：3mL/min。
HPLC purity：99.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),10.80(s,1H),9.29(s,1H),7.94–7.85(m,3H),7.82–7.80(m,1H),7.74(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.26(s,1H),6.70(d,J＝47.4Hz,1H),6.61(s,1H),3.23(s,3H)
实施例41、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-吡啶1(2H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟苯甲酰胺(41)
采用实施例39的合成方法，将原料化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯换成4-氨基-2-氟苯甲酰胺得到标题产物41。
HPLC purity:96.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),9.30(s,1H),7.86–7.81(m,3H),7.74–7.66(m,2H),7.63–7.58(m,3H),7.25(s,1H),6.70(d,J＝47.4Hz,1H),6.63(s,1H),3.23(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.06,163.54(d,J＝27.2Hz),159.93(d,J＝247.7Hz),159.03,144.90,142.11(d,J＝11.4Hz),140.17,137.19(q,J＝38.7Hz),135.55,133.59,132.37,131.40(d,J＝4.5Hz),131.36,130.89,127.81,127.65(d,J＝2.9Hz),122.66,121.11(q,J＝267.3Hz),118.99(d,J＝13.8Hz),117.11,116.11(d,J＝2.9Hz),107.57(d,J＝28.4Hz),92.99(d,J＝230.7Hz),56.27；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C24H17ClF5N6O4,583.092；found,583.090.
实施例42、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(42)
步骤a：2-氨基-5-氯苯硼酸频哪醇酯(42b)
将化合物2-溴-4-氯苯胺(30.0g，140.3mmol)溶于甲苯(200mL)中依次加入双联硼酸频那醇酯(40.6g，159.8mmol)和乙酸钾(37.1g，377.8mmol)，用氮气置换3-4次。在氮气保护下，迅速加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(3.57g，4.36mmol)，升温至90℃，搅拌12h。待反应液冷却至室温，然后将反应液旋干。将粗产品经硅胶柱层析纯化得到化合物42b(24.68g，产率：67.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),4.75(s,2H),1.33(s,12H).
步骤b：4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(42c)
将化合物42b(24.7g，97.3mmol)溶于经脱气处理的1,4-二氧六环(200mL)和水(50mL)的混合溶液中，然后加入4-氯-6-甲氧基嘧啶(14.1g，97.3mmol)和乙酸钾(23.9g，243.4mmol),用氮气置换3-4次。在氮气保护下快速加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(2.4g，2.9mmol),加热至80℃，搅拌12h，TLC监测化合物42b消耗完全，将反应液冷却至室温，旋干，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用饱和食盐水溶液洗涤3次，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩滤液。将粗产品经硅胶柱层析纯化得到化合物42c，为白色固体(14.7g，产率：64.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.02(s,3H).
步骤c：4-(2-叠氮基-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(42d)
将化合物42c(10g，42.4mmol)溶于100mL乙腈中，冷却至0℃，依次缓慢滴加亚硝酸异戊酯(7.5g，63.6mmol)和叠氮基三甲基硅烷(8.3g，63.6mmol)，在0℃下搅拌5min，然后升温至室温搅拌约10h。有固体析出，将反应液过滤，得到浅黄色固体，烘干，得到化合物42d(10.33g，产率：88.3％)。未经柱层析纯化直接投入下一步。
步骤d：4-(5-氯-2-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(42e)
将化合物42d(10.3g，39.5mmol)溶于甲苯溶液中,滴加乙炔基三甲基甲硅烷(7.0g，71.1mmol)，油浴加热至110℃，回流状态下搅拌12h，TLC监测原料反应完全，然后将反应液冷却至室温。旋干反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产品，经柱层析纯化后，得到化合物42e，为浅黄色固体(12g，产率：84.4％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.89(s,3H),0.26(s,9H).
步骤e：4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(42f)
将化合物42e(10.7g，29.6mmol)在100mL乙腈中溶解，依次加入NCS(29.1g，217.7mmol)和硅胶(29.7g)，油浴升温至80℃，回流下搅拌6h。待原料消耗完全后，将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤反应液，将反应液旋干。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产品，后经柱层析纯化后得到化合物42f，为浅黄色固体(4.98g，产率：52.3％)，用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.71(m,1H),8.66–8.62(m,1H),7.98–7.93(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.00–6.94(m,1H),3.96–3.90(m,3H).
步骤f：6-(5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮(42g)
向化合物42f(5.0g，15.4mmol)的4mL乙酸溶液缓慢滴加48％的氢溴酸水溶液(16.6mL，146.3mmol)。油浴反应升温至80℃，回流状态下搅拌约2.5h，原料反应完全。待反应液冷却，将反应液旋转蒸发至干燥，然后加入乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，分层，收集有机相后，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，得到粗产物，为褐色固体42g(4.6g，产率：96.8％),未经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),6.17(s,1H).
步骤g：2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酯(42h)
将化合物42g(2.0g，6.5mmol)溶于DMF中,加入碳酸铯(2.5g，7.8mmol)，然后在冰浴条件下缓慢加入溴氟乙酸乙酯(924μL，7.79mmol)，室温反应3h。检测原料反应完全后，将反应液倒入的冰水中，用1M的HCl溶液调pH为3-4，有固体析出，抽滤，将固体干燥得到粗产物，后经柱层析纯化，得到化合物42h，为白色固体(854mg，产率：31.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤h：2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酸(42i)
将化合物42h(300mg，0.73mmol)用3mL无水甲醇溶解，在冰浴条件下缓慢滴加1M的氢氧化锂水溶液(1.09mL)，室温反应约1h。将反应液旋干，向残余物中加入水，用1M的HCl溶液将pH调至3-4，有固体析出，抽滤，干燥，得到粗产物42i，为白色固体(252mg，产率：90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.43(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,2H).
步骤i：4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸叔丁酯(42j)
将化合物42i(252mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷溶液中，依次加入对氨基苯甲酸叔丁酯(152mg，0.79mmol)、HATU(374mg，0.39mmol)，最后加入DIPEA(163μL)。室温反应约12h，TLC监测原料反应完全，将反应液旋干。向残余物中加入饱和的碳酸氢钠溶液、用乙酸乙酯萃取，合并有机相。将有机相再用0.5M HCl和饱和食盐水分别洗涤3-4次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化得到化合物42j，为白色固体(200mg，产率：54.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.82(s,1H),8.47(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝46.4Hz,1H),6.64(s,1H),1.52(s,9H).
步骤j：4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰氨基)苯甲酸(42)
称取化合物42j(100mg)溶于约5mL的EA溶液中，冰浴条件下通入现制的HCl气体。TLC监测原料反应完全，将反应液旋干得到化合物42，白色固体(54mg，产率：60.2％)。
HPLC purity:95.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝46.4Hz,1H),6.63(s,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.34,162.65(d,J＝25.8Hz),159.60,159.40,151.77,142.25,135.63,134.64,134.29,133.49,131.59,131.01,130.72,129.00,126.78,124.84,120.24,115.26,91.37(d,J＝221.1Hz)；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C21H14Cl2FN6O4 +503.0437,found 503.0433.
实施例43、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰胺)-2-氟苯甲酰胺(43)
将化合物42i(100mg，0.260mmol)溶于二氯甲烷溶液中，依次加入4-氨基-2-氟苯胺(48mg，0.31mmol)、HATU(148mg，0.39mmol)，最后加入DIPEA(64μL)。室温反应约12h，TLC监测原料反应完全，将反应液依次用0.5M HCl、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物，再通过柱色谱法(DCM：MeOH＝100:1～40:1)纯化得到43，白色固体(17mg，产率：12.6％)。
HPLC purity:95.2％；mp:214.6～215.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.55–7.53(m,3H),6.79(d,J＝46.4Hz,1H),6.64(s,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.09,162.87(d,J＝25.9Hz),159.90(d,J＝248.0Hz),159.66,159.40,151.80,141.88(d,J＝11.3Hz),135.63,134.63,134.29,133.50,131.60,131.43(d,J＝3.9Hz),131.02,129.00,124.84,119.23(d,J＝14.0Hz),116.20(d,J＝2.9Hz),115.27,107.70(d,J＝28.3Hz),91.41(d,J＝221.6Hz)；HRMS(m/z):[M+H]+calcdfor C21H14Cl2F2N7O3 +520.0503,found 520.0499.
实施例44、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(44)
制备方法同目标化合物43类似。将原料4-氨基-2-氟苯胺替换为N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，制备并纯化得到目标化合物44，白色固体(22mg，产率：15.8％)。
HPLC purity:95.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.81(s,1H),8.47(s,1H),8.12–8.08(m,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝46.4Hz,1H),6.64(s,1H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.96,162.86(d,J＝26.1Hz),159.66,159.64(d,J＝247.3Hz),159.40,151.80,141.66(d,J＝11.3Hz),135.62,134.64,134.28,133.51,131.59,131.19(d,J＝4.2Hz),131.02,129.00,124.85,119.51(d,J＝14.2Hz),116.26(d,J＝2.8Hz),115.28,107.70(d,J＝28.3Hz),91.40(d,J＝221.3Hz),26.77；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H16Cl2F2N7O3 +534.0659,found 534.0652.
实施例45、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟乙酰氨基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺(45)
制备方法同目标化合物43类似，将原料4-氨基-2-氟苯胺替换为N-乙基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，制备并纯化得到目标化合物45，白色固体(25mg，产率：17.5％)。
HPLC purity:95.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.15(q,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.80(d,J＝46.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.30–3.19(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.28,162.83(d,J＝25.9Hz),159.64,159.56(d,J＝247.0Hz),159.38,151.79,141.54(d,J＝12Hz),135.59,134.64,134.23,133.51,131.57,131.10,131.02,129.00,124.85,119.88(d,J＝14.1Hz),116.20,115.28,107.67(d,J＝28.3Hz),91.40(d,J＝221.1Hz),34.51,15.13；HRMS(m/z):[M+H]+calcd forC23H18Cl2F2N7O3 +548.0816,found 548.0808.
实施例46、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(46)
采用目标化合物43类似的合成路线，将原料4-氨基-2-氟苯胺替换为4-(甲基磺酰基)苯胺，制备并纯化得到目标化合物46，白色固体(31mg，产率：22.2％)。
HPLC purity:93.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.80(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.94–7.91(m,2H),7.90–7.87(m,2H),7.84(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝46.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.16(s,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.97(d,J＝26.0Hz),159.65,159.40,151.83,142.77,136.36,135.63,134.64,134.29,133.50,131.60,131.02,129.00,128.56,124.84,120.80,115.27,91.40(d,J＝221.3Hz),44.19；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C21H16Cl2FN6O4S+537.0315,found 537.0305.
实施例47、2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-氟-N-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(47)
采用目标化合物43的合成路线，将原料4-氨基-2-氟苯胺替换为6-氨基喹喔啉，制备并纯化得到目标化合物47，白色固体(34mg，产率：25.5％)。
HPLC purity:95.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.13(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝46.4Hz,1H),6.67(d,J＝0.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.03(d,J＝26.1Hz),159.66,159.45,151.85,146.64,145.12,143.14,140.05,139.52,135.61,134.67,134.25,133.54,131.59,131.06,130.06,129.03,124.93,124.89,117.86,115.33,91.48(d,J＝222.6Hz)；HRMS(m/z):[M+H]+calcd forC22H14Cl2FN8O2 +510.0523,found 510.0518.
实施例48、4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰胺)苯甲酸(48)
采用化合物43类似的合成路线，将步骤g中的原料换为溴乙酸叔丁酯，制备得到目标化合物48，类白色固体(33mg，产率：36.8％)。HPLC purity:98.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.73(s,1H),8.78(s,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.84–7.79(m,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),6.49(s,1H),4.76(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.34,165.73,160.52,159.21,153.14,142.94,135.67,135.40,134.20,133.49,131.22,131.02,130.83,129.19,126.02,124.89,118.88,113.98,49.29.HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C21H15Cl2N6O4 +485.0532,found485.0519.
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性测定
利用人源FXIa(Enzyme Research Laboratories)来测试本发明化合物的体外FXIa抑制活性。本发明使用的显色底物为Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(吉尔生化)，底物被FXIa水解释放出氨基甲基香豆素(AMC)，通过测定荧光强度变化，获得化合物对FXIa的抑制强弱。
实验操作简述如下：受试化合物用DMSO配成10mM母液，然后用缓冲液(50mMTris/HCl pH 7.4，100mM氯化钠，5mM氯化钙，0.1％的牛血清白蛋白)稀释成系列浓度。在微孔板，加入20μL的缓冲溶液，20μL的FXIa酶溶液(0.6nM)，然后加入20μL受试化合物溶液，在37℃的恒温孵育30min，加入40μL荧光底物溶液(10μM)后，立即在酶标仪上测定，激发波长为360nm，发射波长为460nm，连续读取数据，数据用GraphPad Prism 7拟合得出化合物IC50值，数据见表1。
表1.本发明化合物对FXIa的抑制活性的IC50数据
实施例化合物 FXIa(IC50，nM) 实施例化合物 FXIa(IC50，nM)
17 7.3 33 27.6
18 9.3 34 221.3
19 30.1 35 20.5
20 24.3 36 55.7
21 396.1 37 114.0
22 5.5 38 133.5
23 34.2 39 5.7
24 18.2 40 12
25 17.3 40a 8.2
27 6.6 40b 8.9
30 3.8 41 65.9
31 34.1 48 201.5
32 40.1
从表1可以看出，本发明化合物对FXla蛋白酶活性具有一定的抑制作用，引入氟原子的化合物对FXla蛋白酶活性抑制作用大多优于未引入氟原子的化合物。其中化合物17、18、22、27、30、39、40、40a和40b的抑制效果优异。
试验例2、本发明化合物的活化部分凝血活酶时间(APTT)测定
以下方法用于测定本发明化合物在人血浆中的体外抗凝作用。本方法使用Sunbio公司的APTT试剂盒(货号：Y115)进行测试，人血浆为质控冻干血浆(Sunbio公司)。
实验方法：质控冻干血浆加入1mL的高纯水进行溶解，轻摇混匀。受试化合物用DMSO进行溶解，用DMSO对受试化合物进行二倍梯度稀释，配制成一系列溶液。先将氯化钙溶液和APTT试剂在37℃条件下进行预热。然后取20μL的待测血浆于测量杯中，加入稀释后的受试化合物，再加入20μL预热好的APTT试剂，在37℃下孵育5min。将测量杯放入半自动凝血仪的测量通道中，然后加入20μL预热好的氯化钙溶液，立即进行测定，记录凝固时间。将记录的凝固时间用GraphPad Prism 7软件进行曲线拟合，计算EC1.5x，即1.5倍空白对照的APTT所对应的化合物的浓度。测试结果见表2。
表2.本发明化合物对人血浆体外抗凝作用的EC1.5x数据
实施例化合物 EC1.5x(μM) 实施例化合物 EC1.5x(μM)
17 2.57 40 1.26
22 1.69 40a 1.20
27 2.93 40b 1.23
30 0.78 48 7.23
39 2.70
从表2可以看出，本发明化合物在人血浆中具有较好的体外抗凝作用。相比未引入氟原子的化合物，本发明引入氟原子后的化合物抗凝作用更优。
综上，本发明提供了一种可作为FXIa小分子抑制剂的新化合物，该化合物中引入氟原子，与不含氟的化合物相比，具有更高的活性，可以有效提高化合物的抗凝血作用。此外，本发明化合物可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。

Claims (8)

1.化合物或其盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
2.权利要求1所述的化合物或其盐在制备凝血因子FXIa抑制剂和/或血浆缓激肽激酶PKA抑制剂中的用途。
3.权利要求1所述的化合物或其盐在制备预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的药物中的用途。
4.权利要求3所述的用途，其特征在于：所述疾病为心脑血管疾病。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述疾病为血栓栓塞性疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述疾病为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
7.一种药物，其特征在于：所述药物是以权利要求1所述的化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
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