CN116251071A - 一种阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿莫西林和克拉维酸钾咀嚼片及其制备方法。本发明的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片主要由阿莫西林、克拉维酸钾、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂组成，并将阿莫西林和克拉维酸钾分别单独干法制粒，加入外加辅料，压片，包衣制成，通过对制剂处方和工艺改进，解决了湿度可控性差、制剂稳定性差的问题，提高了产品稳定性，增强了药物的稳定性和疗效；制备工艺简单，技术难度低，生产效率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种阿莫西林和克拉维酸钾药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片及其制备方法。
背景技术
阿莫西林克拉维酸钾，是一种复方制剂，最早由英国Beecham Group开发，商品名为奥格门汀(Augmentin)，是一种青霉素类抗菌剂和β-内酰胺酶抑制剂的组合物。阿莫西林为广谱抗菌青霉素类抗生素，决定着制剂的抗菌活性和抗菌谱，但其分子结构易受到体内β内酰胺酶的破坏，导致抗菌活性减弱及细菌的耐药性增强，单独使用阿莫西林对治疗各种疾病达不到理想的治疗效果。克拉维酸钾是一种β内酰胺酶抑制剂，其抗菌活性很弱，但对细菌产生的β内酰胺酶有显著的抑制作用。阿莫西林克拉维酸钾的组合物可以显著提高阿莫西林的抗菌活性和疗效。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂适用于敏感菌引起的各种感染，如上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染、其他感染等。通常成人剂量是每12小时一片规格为500mg奥格门汀或每8小时一片规格为250mg奥格门汀，对于更严重的感染，剂量应为每12小时1片规格为875mg奥格门汀。阿莫西林克拉维酸钾片剂随餐服用效果最好，口服给药后，阿莫西林和克拉维酸的生物利用度约为70％，达峰时间约为1小时。目前国内常用的剂型包括阿莫西林克拉维酸钾片、分散片、干混悬剂、注射剂等。
阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。克拉维酸钾，为白色至微黄色结晶性粉末，微臭，在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。克拉维酸钾具有强引湿性，稳定性较差，检索日本IF文件显示克拉维酸钾在温度30℃，相对湿度30％RH时开始吸潮。阿莫西林、克拉维酸钾具有湿、热不稳定特性。
CN104490812A公布了一种阿莫西林克拉维酸钾组合物咀嚼片及其制备方法。该专利中制备工艺相对复杂，不利于大生产化，且阿莫西林、克拉维酸钾具有湿热不稳定性，其制备工艺中引入水分，在制剂终产品中并未体现除去，很难保证产品质量的稳定性。
CN103860493A公布了一种阿莫西林咀嚼片及其制备方法，该发明要解决的技术问题是解决阿莫西林咀嚼组合物质量不稳定问题，提供一种稳定的阿莫西林咀嚼组合物。该专利中并呈现长期和加速稳定性考察的结果，后期产品质量的稳定性难以保证。
CN 103417503B公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺，该制剂中阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，片剂由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及药用辅料混匀后直接压片而成，所述的阿莫西林颗粒是将阿莫西林过筛后加入无水乙醇制粒，干燥而得；所述的克拉维酸钾颗粒是将克拉维酸钾过筛后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷而得。该专利中用到两种有机溶剂，且二氯甲烷属于2A类致癌物，污染环境，该专利未提及检测无水乙醇和二氯甲烷在制剂终产品的残留限度，对人体也有一定的危害性。
目前上市的剂型中，以片剂为主，片子体积一般较大，有的还需要掰开服用，对于吞咽困难的群体不便于服用，易造成患者服药的抗拒性，影响其治疗的积极性和顺应性，且药片在储存过程中出现主药含量下降的现象，为防止含量下降，有时会现出现高投的现象。
发明内容
本发明的咀嚼片针对阿莫西林、克拉维酸钾具有湿、热不稳定性，通过对制剂处方和工艺改进，制备过程采用将阿莫西林和克拉维酸钾分别单独制粒后，进行压片、包衣，得阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片组合物。该组合物掩盖了片剂中原料药物的不良气味，解决制剂稳定性差的问题，提高了溶出速度，提高了产品质量的稳定性，增强了药物治疗的稳定性和疗效，确保了用药的安全性；且工艺简单，技术难度低，生产效率高，适合工业化生产；且该咀嚼片口感清甜，咀嚼时无硬颗粒感，服用方便。
本发明的目的之一是提供一种阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，所述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及助流剂，混合均匀后直接压片、包衣而成；
所述阿莫西林(以C16H19N3O5S计)与克拉维酸钾(以C8H9NO5计)的重量比为4-7:1；
所述的阿莫西林颗粒是由阿莫西林与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂混合均匀后，干法制粒而得；
所述的克拉维酸钾颗粒是由克拉维酸钾与填充剂、助流剂、矫味剂混合均匀后，干法制粒而得；
所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、蔗糖中的一种或多种；
所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、气相二氧化硅、二氧化硅或滑石粉中的一种或多种；
所述的矫味剂选自樱桃香精、柠檬香精、香蕉香精、糖精钠、阿斯巴甜中的一种或多种；
所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片还包括包衣粉；
所述包衣粉选自胃溶型薄膜包衣预混剂；
所述胃溶型薄膜包衣预混剂具有防潮功能，能形成致密的立体衣膜结构，可有效屏蔽外界水分向片芯内部扩散，进一步提高产品质量的稳定性。
本发明另一目的是提供了上述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片的制备工艺，所述制备工艺制备步骤如下：
(1)将阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；
(2)与优选药用辅料混合均匀后，分别干法制粒，总混，压片，与优选的包衣材料包衣得阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，所述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片在制备过程需要严格的控制生产环境温湿度和辅料的水分，环境湿度≤30％，辅料水分＜1.5％。
进一步的，所述上述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片的制备工艺，所述制备工艺的具体步骤如下：
(1)将阿莫西林原料粒径D90≤90μm，克拉维酸钾分别控制在D90≤150μm；
(2)将阿莫西林与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂混合均匀，得混合粉I；
(3)将克拉维酸钾与填充剂、矫味剂、助流剂混合均匀后，得混合粉II；
(4)将混合粉I和混合粉II分别在压辊压力30～55bar和30～45bar的压力下进行干法制粒，得混合颗粒I和混合颗粒II；
(5)将混合颗粒I和混合颗粒II加入外加的助流剂混合均匀后，压片。
(6)包衣：使用搅拌桨按包衣处方配制包衣液，经100目筛过滤，进行包薄膜衣，包衣过程中所述片芯温度保持在40～50℃，雾化压力一般在0.1～0.2Mpa，包衣增重约2％～4％。
本发明相较于现有片剂，取得的有益效果如下：
(1)本发明的咀嚼片通过对制剂处方和工艺改进，制备优选低水分的辅料，将阿莫西林和克拉维酸钾与药用辅料混合均匀后，分别单独制粒，并使用具有防潮功能的包衣粉，不仅提高了药物的溶出速度，解决制剂稳定性差的问题，提高了产品质量，增加了药物治疗的稳定性和疗效，确保了用药的安全性。
(2)本发明的咀嚼片采用阿莫西林和克拉维酸钾单独制粒工艺，有效的掩盖了片剂中原料药物的不良气味，该咀嚼片口感清甜，咀嚼时无颗粒感，服用方便的优点。
(3)本发明提供了一种质量稳定性好、服用方便的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片剂，具有制备工艺简单，技术难度低，生产效率高，适合工业化生产；且该咀嚼片口感清甜，服用方便，缺水的条件下也可按时用药，在最佳服药时间达到最好的治疗效果，特别适合儿童、老人、吞咽困难及胃肠功能较差的群体服用，提高了患者治疗的积极性和顺应性，有着广阔的市场应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步说明，值得说明的是，具体实施例仅适用于说明本发明，并不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对其进行简单的改进也属于本发明所包含的范围。
实施例1：
处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；
(2)取阿莫西林、微晶纤维素30g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素60g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
实施例2：
片芯处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、
(2)阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
实施例3：
片芯处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、
(2)阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
实施例4：
片芯处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、
(2)阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
对比实施例1
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；
(2)取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、山梨醇62g、羧甲淀粉钠10g、阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁2g、混合均匀，压片；
对比实施例2
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；
(2)取阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素90g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、气相二氧化硅6g、樱桃香精3.5g、阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，混合均匀后，干法制粒，控制压辊压力60～90bar，制粒，将制得颗粒，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；包衣。
对比实施例3：
片芯处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、
(2)阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
对比实施例4：
片芯处方(1000片)
制备工艺：
(1)阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；取阿莫西林、微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇62g、羧甲淀粉钠10g、
(2)阿斯巴甜3.5g、内加硬脂酸镁2g，气相二氧化硅3g，混合均匀，干法制粒，压辊压力30～55bar，得颗粒I；
(3)取克拉维酸钾、微晶纤维素40g、乳糖20g、樱桃香精3.5g、气相二氧化硅3g混合均匀，干法制粒，压辊压力30～45bar，得颗粒II；
(4)将颗粒I和颗粒II加入混合机，加入外加的硬脂酸镁4g、混合均匀，压片；
(5)包衣：包衣过程中片床温度保持在40～50℃，雾化压力在0.1-0.2Mpa，包衣增重控制在2％～4％。
验证实施例
一、各实施例片剂质量检查项目
对上述实施例1-4、对比实施例1-4制备的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片外观、重量差异、硬度、脆碎度进行检测并与市售的咀嚼片进行硬度、口感的对比，结果见下表1。
表1片剂各实施例、对比实施例及市售片剂考察检查项目
二、稳定性和溶出度检测
2.1含量和溶出度的测定
(1)含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。供试品溶液：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于平均片重)，加水适量，冰浴超声使溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)0.5mg的溶液，滤过。对照品溶液：取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇(95:5)为流动相；流速：1ml/min；检测波长：220nm；进样体积：20μl。精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算供试品中C16H19N3O5S与C8H9NO5的含量。
溶出度测定：照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。以水900ml为溶出介质，转数为每分钟75转，依法测定，于10min、15min、20min、30min时取样。取溶出液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。测定法同含量测定，分别计算每片中C16H19N3O5S与C8H9NO5的溶出量。
(2)各实施例、对比实施例水中的溶出结果
表2各实施例、对比实施例0天在水中溶出对比结果
2.2稳定性考察
将实施例1-4与对比实施例1-4制备的片剂置于温度30℃，相对湿度65±5％的恒温恒湿箱的条件下，加速试验6个月，分别于0天、1个月、3个、6个月检测有关物质、荧光杂质和含量，进行样品的稳定性比较。
表3：温度30℃，RH65％条件下样品的稳定性比较
2.3加速溶出度检测
将实施例1-2与对比实施例1-2制备的片剂置于温度30℃，相对湿度65±5％的恒温恒湿箱的条件下，加速试验6个月，分别于1个月、3个、6个月检测30min的溶出度。
表4各实施例1-2、对比实施例1-2的加速溶出度检测结果
表1的对比结果表明，市售的片剂存在口感不好、有砂粒感，且片子硬度较小，容易破损。本发明的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，口感上相对市售片剂有很大的改善，所制备的咀嚼片不仅口感清甜，无砂粒感，提高了患者的接受度。
表3和表4分析检测结果表明，经过加速试验，本发明实施例1和实施例2制备的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片经加速6个月考察后，有关物质和荧光物质略有增加，阿莫西林和克拉维酸钾含量与0天相比变化不大；对比实施例1和对比实施例2的有关物质、荧光强度明显增加，含量和溶出度也下降明显，原因可能对比实施例1未经过包薄膜衣，对外界水分阻隔性差，导致原料吸湿降解；对比实施例2原因可能因干法制粒时所用压辊压力较大，颗粒制得太硬，可压性不好所致。
综上，经加速试验稳定性考察结果可以看出，在经过加速试验后产品各项指标均较好，所得产品质量稳定性好。本发明的技术与现有技术相比，所制备的咀嚼片不仅口感清甜，无砂粒感，解决咀嚼片普遍存在口感不好的问题，提高了患者的接受度；且质量稳定性、可靠，服用方便，且制备工艺简单，技术难度低，适合工业化生产，有着广阔的市场应用前景。
Claims (10)
1.一种阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及助流剂，混合均匀后直接压片、包衣而成。
2.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒中阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-7:1。
3.如权利要求2所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述阿莫西林颗粒是由阿莫西林与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂混合均匀后，干法制粒制成。
4.如权利要求2所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述克拉维酸钾颗粒是由克拉维酸钾与填充剂、助流剂、矫味剂混合均匀后，干法制粒制成。
5.如权利要求3所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、蔗糖中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
7.如权利要求3所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、气相二氧化硅、二氧化硅或滑石粉中的一种或多种；所述矫味剂选自樱桃香精、柠檬香精、香蕉香精、糖精钠、阿斯巴甜中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，其特征在于，所述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片还包括包衣粉；所述包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。
9.如权利要求1-8任一项所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：
(1)将阿莫西林和克拉维酸钾原料粒径分别控制在D90≤90μm和D90≤150μm；
(2)与优选药用辅料混合均匀后，分别干法制粒，总混，压片，与优选的包衣材料包衣得阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片，所述阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片在制备过程需要严格的控制生产环境温湿度和辅料的水分，环境湿度≤30％，辅料水分＜1.5％。
10.如权利要求9所述的阿莫西林克拉维酸钾咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：
(1)将阿莫西林原料粒径D90≤90μm，克拉维酸钾分别控制在D90≤150μm；
(2)将阿莫西林与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂混合均匀，得混合粉I；
(3)将克拉维酸钾与填充剂、矫味剂、助流剂混合均匀后，得混合粉II；
(4)将混合粉I和混合粉II分别在压辊压力30～55bar和30～45bar的压力下进行干法制粒，得混合颗粒I和混合颗粒II；
(5)将混合颗粒I和混合颗粒II加入外加的助流剂混合均匀后，压片；
(6)包衣：使用搅拌桨按包衣处方配制包衣液，经100目筛过滤，进行包薄膜衣，所述包衣过程中所述片芯温度保持在40～50℃，雾化压力一般在0.1～0.2Mpa，包衣增重约2％～4％。
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