CN114129528A - 一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用，属于药物制剂领域。该新型枸橼酸西地那非制剂为口崩片剂，按质量百分比计包括如下组分：枸橼酸西地那非10％～30％，填充剂45％～85％，其中，填充剂包括乙基纤维素，乙基纤维素质量占枸橼酸西地那非制剂质量的3％～30％；崩解剂3％～15％，枸橼酸0.1％～5％，矫味剂0.2％～5％，其中，％是指各组分质量占枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。本发明制备的枸橼酸西地那非制剂制备过程不易粘冲，制剂片重小，便于服用，可有效提高其临床依从性，具有临床优势。此外，还具有稳定性高、崩解效果好、溶出效果优异等优势，有利于药效的迅速释放及胃肠道的快速吸收。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用。
背景技术
近年来，勃起功能障碍(ED)发病率在我国逐年增加，在中青年发病率也有明显增高，这可能与社会工作压力大有关，尤其是慢性疾病年轻化的趋势下，伴发一些疾病产生的ED发病率逐渐增加，严重影响患者身心健康。西地那非是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，为白色结晶粉末，已上市剂型为片剂，即万艾可，随后原研公司又开发了口崩片剂。西地那非的稳定性不好，容易吸湿发粘，直接压片容易粘冲，此外西地那非具有很强的苦味。枸橼酸西地那非是西地那非的枸橼酸盐，是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，枸橼酸西地那非的化学名称为：1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并[4,3d]嘧啶-5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。其化学结构式为：
原研公司辉瑞研制的枸橼酸西地那非制剂，崩解时限约为100s，超过了中国药典2020版(制剂专用崩解仪)60s以内的要求；而且原研公司的制剂的片重为500mg，达到制剂的片重上限且服用不方便；此外，其伴有明显的苦味，且其所用辅料含BASF公司的ludiflash辅料，具有价格贵、供货期长的特征。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中枸橼酸西地那非制剂崩解时限长、片重减小时易粘冲、苦味明显的缺陷，提供一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用。本发明中的新型枸橼酸西地那非制剂的崩解时限短，便于药效迅速释放，制剂片重小，易于服用，可有效提高其临床依从性，具有临床优势。本发明的新型枸橼酸西地那非制剂还具有苦味不明显、制备过程不易粘冲等优势。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
在研发过程中，发明人尝试过很多辅助崩解剂，崩解效果都不理想。发明人创造性地将不溶性辅料乙基纤维素作为填充剂的一种加入枸橼酸西地那非片剂中，提高了片剂的崩解效果，解决了崩解时限短的问题，但乙基纤维素的加入会引起杂质B增长，导致制剂稳定性变差，从而在配方中引入了枸橼酸，发明人发现枸橼酸的投料量过多时会导致崩解变慢、出现粘冲等问题；同时，发明人尝试对原研公司的处方工艺进行片重调整时，发现片重降低后，压片过程中容易粘冲，无法生产，这是由于原料药具有较强的吸湿性和粘性。发明人进一步探索出乙基纤维素、枸橼酸的适宜含量配比，并配合枸橼酸西地那非、填充剂、崩解剂等，实现了崩解时限短、片重减小时不易粘冲、苦味更少的优异效果。
为达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂，所述新型枸橼酸西地那非制剂为口崩片剂，其按质量百分比计包括如下组分：
枸橼酸西地那非10％～30％，
填充剂45％～85％，其中，所述填充剂包括乙基纤维素，所述乙基纤维素质量占新型枸橼酸西地那非制剂质量的3％～30％，
崩解剂3％～15％，
枸橼酸0.1％～5％，
矫味剂0.2％～5％，
其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
本发明中，所述新型枸橼酸西地那非制剂的主要活性成分为枸橼酸西地那非。
本发明中，较佳地，所述枸橼酸西地那非的质量百分比为20～25％，例如22％或23.4％。
本发明中，较佳地，所述枸橼酸的质量百分比为0.1％～4.5％，例如0.3％、0.5％、1％或2％。
本发明中，较佳地，所述乙基纤维素的质量百分比为13～18％，例如14％、15％或17.3％。
本发明中，较佳地，所述乙基纤维素的粒度D97为100微米，例如10～80微米。
本发明中，较佳地，所述填充剂的质量百分比为55％～75％，例如57％、57.6％、62.1％、65.4％或70％；
本发明中，较佳地，所述填充剂还包括甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。
更佳地，所述填充剂还包括“甘露醇和微晶纤维素”。
其中，较佳地，所述甘露醇的质量百分比为23～29％，例如23.6或28.1％，所述微晶纤维素的质量百分比为19～21％，例如20％。
例如，所述填充剂还包括如下质量百分比计的成分：28.1％甘露醇和20％微晶纤维素，其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
再例如，所述填充剂还包括如下质量百分比计的成分：23.6％甘露醇和20％微晶纤维素，其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
本发明中，较佳地，所述崩解剂的质量百分比为6％～10％，例如6.7％、8％或9％。
本发明中，较佳地，所述崩解剂包括低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
更佳地，所述崩解剂为“交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠”。
其中，所述交联聚维酮的质量百分比较佳地为1.5％～5％，例如1.7％，所述交联羧甲纤维素钠的质量百分比较佳地为4～6％，例如5％，其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
本发明中，较佳地，所述矫味剂的质量百分比为0.8～1.2％，例如1％。
本发明中，所述矫味剂可为本领域常规的矫味剂。较佳地，所述矫味剂包括三氯蔗糖和/或阿司帕坦，例如，所述矫味剂为三氯蔗糖。
本发明中，较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括助流剂。
其中，所述助流剂的质量百分比较佳地为0.1％～2％，更佳地为0.8～1.2％，例如1％。
其中，所述助流剂可为本领域常规的助流剂，较佳地，所述助流剂包括胶态二氧化硅和/或滑石粉，更佳地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
本发明中，较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括润滑剂。
其中，所述润滑剂的质量百分比较佳地为0.2％～5％，更佳地为0.8～1.2％，例如1％；
其中，所述润滑剂可为本领域常规的润滑剂。较佳地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种；更佳地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明中，较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括香精，所述香精的质量百分比较佳地为0.8％～1.2％，例如1％。
本发明中，较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计包括如下组分：枸橼酸西地那非的质量百分比为20～25％，填充剂57～70％，崩解剂6～10％，枸橼酸0.1～4.5％，矫味剂0.8～1.2％，助流剂0.8～1.2％，润滑剂0.8～1.2％，香精0.8～1.2％；
在本发明的一较佳实施方案中，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇28.1％，微晶纤维素20％，乙基纤维素14％，交联聚维酮5％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸0.5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％。
在本发明的另一较佳实施方案中，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇28.1％，微晶纤维素20％，乙基纤维素17.3％，交联聚维酮1.7％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸0.5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％。
在本发明的另一较佳实施方案中，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇23.6％，微晶纤维素20％，乙基纤维素14％，交联聚维酮5％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％。
本发明中，所述的新型枸橼酸西地那非制剂较佳地具有如下特点：
片重为300g；
崩解时限可达43～60s；
放置30天后杂质总含量低于1％，例如0.05～0.07％。
本发明中，所述枸橼酸与乙基纤维素的协同作用很好的控制了杂质B含量，使制剂获得更好的稳定性。通过枸橼酸、乙基纤维素与其它成分配合，重点解决了崩解时限，协助解决了粘冲、口味等问题。
其中，所述杂质B的结构式如下：
本发明中，不溶性辅料乙基纤维素可通过溶于乙醇加入，或者将乙基纤维素细粉加入湿法制粒。
本发明还提供一种前述新型枸橼酸西地那非制剂的制备工艺，其包括以下步骤：将如前所述的新型枸橼酸西地那非制剂的各组分的混合物经湿法制粒，干燥，压片，即可。
本发明中，所述混合物中所述乙基纤维素的粒度D97为100μm，例如20～80μm。制备过程中，发明人发现乙基纤维素的粒度越细，减小粘冲的效果越好。若粒度大于100微米，会导致制备过程均匀度不佳，所得片剂含量不一致，还会导致崩解片崩解后，崩解效果及溶出度较差。
本发明中，所述湿法制粒的工艺可为本领域常规的湿法制粒的工艺。
本发明中，较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将乙基纤维素、部分的填充剂、枸橼酸西地那非和部分的崩解剂加入含有枸橼酸的水溶液中进行湿法制粒；
或，将乙基纤维素溶于乙醇后，与部分的填充剂、枸橼酸西地那非和部分的崩解剂经混合制粒后，再加入含有枸橼酸的水溶液进行制粒；
(2)经流化床干燥，得到小颗粒药物；
(3)加入剩余的崩解剂、剩余的填充剂、矫味剂和助流剂混合均匀；
(4)最后加入润滑剂混合，压片。
本发明还提供一种前述制备工艺制备得到的新型枸橼酸西地那非制剂。
本发明还提供一种前述新型枸橼酸西地那非制剂在制备勃起功能障碍疾病的药物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明中的新型枸橼酸西地那非制剂，使用处方占比较小且成本更低的乙基纤维素代替了处方占比较大的ludiflash的辅料，通过合适比例的枸橼酸和乙基纤维素的组合与其它成分相互配合，使制剂获得更好的稳定性和崩解效果。崩解时限比原研制剂快一倍，符合中国药典2020版的技术要求，有利于药效迅速释放，临床依从性优异。相比于原研制剂，本发明的枸橼酸西地那非片剂崩解效果更好(崩解时限60s以内)，苦味更少，稳定性好(放置30天杂质几乎无增长)，且片重较小，易于服用，具有优异的临床依从性等优势。
(2)本发明的新型枸橼酸西地那非制剂采用湿法制粒工艺制备，工艺简单可行。
(3)本发明的新型枸橼酸西地那非制剂的制备过程中，还可进一步实现在片重降低的情况下，压片过程中无粘冲的问题，可实现小片重(300g)的枸橼酸西地那非制剂的生产，对于制备用于勃起功能障碍疾病的药物具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例中，乙基纤维素的粒度D97均为100微米。
以下实施例中，所用辅料均符合药典要求。原研制剂购自辉瑞制药。
实施例1
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、乙基纤维素、交联聚维酮加入枸橼酸水溶液进行湿法制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，按300mg压片。
实施例2
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、交联聚维酮加乙基纤维素乙醇溶液进行湿法制粒，再加入枸橼酸水溶液制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，300mg片重压片。
实施例3
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、乙基纤维素、交联聚维酮加枸橼酸水溶液进行湿法制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合，按300mg压片。
对比例1
除了香精，其他辅料按照原研处方进行制备：
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、20％ludiflash、二氧化硅、三氯蔗糖置于混合机中混合，转移至整粒机中整粒，再加入交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、剩余ludiflash经混合机混合、整粒机整粒，最后加入硬脂酸镁混合均匀，500mg片重压片。
对比例2
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、20％ludiflash、二氧化硅、三氯蔗糖置于混合机中混合，转移至整粒机中整粒，再加入交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、剩余ludiflash经混合机混合、整粒机整粒，最后加入硬脂酸镁混合均匀，300mg片重压片。
对比例3
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、乙基纤维素、交联聚维酮加水溶液进行湿法制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合，按300mg压片。
对比例4
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、交联聚维酮加入枸橼酸水溶液进行湿法制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，按300mg压片。
对比例5
处方：
制备方法：将枸橼酸西地那非、甘露醇、乙基纤维素、交联聚维酮加入富马酸水溶液进行湿法制粒，然后流化床干燥，再外加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、三氯蔗糖、香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，按300mg压片。
效果实施例
(1)崩解时限、粘冲和口味
将上述实施例中的片剂和辉瑞生产的原研制剂采用制剂专用崩解仪进行了崩解时限的考察，具体数据见下表。中国药典2020版对于制剂的崩解时限要求是≤60S，本技术发明制备的片剂崩解时限要远小于原研制剂，且符合中国药典的要求。
粘冲观察：观察压片过程中粉末颗粒是否粘附于冲头表面。
口味评价：随机选取不同年龄段成年男性，调查服用后对药物口味的评价。
表1不同批次的结果
由上述结果可知，与对比例1、2、4及原研制剂相比，本发明实施例1～3的西地那非制剂苦味不明显，崩解时间短，可达60s以下，符合中国药典2020版对于制剂的崩解时限要求，且当片重降低时，压片过程无粘冲。而当采用原研处方工艺或不添加乙基纤维素时，崩解时间有较为明显的增加，这不利于药效迅速释放及吸收。当采用原研处方工艺并降低片重时(对比例2)，还出现苦味明显、压片过程出现粘冲的现象，不利于工业化生产过程。由此可知，采用乙基纤维素可明显提升片剂的崩解效果，解决了崩解时限短的问题。
(2)稳定性
我们将各实施例和原研制剂进行了稳定性放样(高温60℃、高湿RH75％±5％条件下放置)，具体数据见表3。
表2稳定性对比
由上述结果可知，和原研制剂相比，本发明目标处方(实施例1～3)的稳定性更高，与原研制剂处方工艺(对比例1)30天后的杂质B含量基本一致。而当原研处方降低片重至300g时(对比例2)，30天后的杂质B含量有略微增长；当不添加枸橼酸(对比例3)或使用富马酸替代枸橼酸(对比例5)时，杂质B增长较为明显，稳定性较差。由此可知，使用枸橼酸可有效抑制杂质B的增长，提升制剂稳定性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，所述新型枸橼酸西地那非制剂为口崩片剂，其按质量百分比计包括如下组分：
枸橼酸西地那非10％～30％，
填充剂45％～85％，其中，所述填充剂包括乙基纤维素，所述乙基纤维素质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的3％～30％，
崩解剂3％～15％，
枸橼酸0.1％～5％，
矫味剂0.2％～5％，
其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
2.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，所述新型枸橼酸西地那非制剂满足以下条件中的一种或多种：
①所述枸橼酸西地那非的质量百分比为20～25％，例如22％或23.4％；
②所述枸橼酸的质量百分比为0.1％～4.5％，例如0.3％、0.5％、1％或2％；
③所述乙基纤维素的质量百分比为13～18％，例如14％、15％或17.3％；
④所述乙基纤维素的粒度D97为100微米，例如10～80微米；
⑤所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括香精，所述香精的质量百分比较佳地为0.8％～1.2％，例如1％。
3.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，
所述填充剂的质量百分比为55％～75％，例如57％、57.6％、62.1％、65.4％或70％；
和/或，所述填充剂还包括甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；
较佳地，所述填充剂还包括“甘露醇和微晶纤维素”；其中，
较佳地，所述甘露醇的质量百分比为23～29％，例如23.6或28.1％，所述微晶纤维素的质量百分比为19～21％，例如20％；
例如，所述填充剂还包括如下质量百分比计的成分：28.1％甘露醇和20％微晶纤维素；
或，所述填充剂还包括如下质量百分比计的成分：23.6％甘露醇和20％微晶纤维素；其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
4.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，
所述崩解剂的质量百分比为6％～10％，例如6.7％、8％或9％；
和/或，所述崩解剂包括低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种；
较佳地，所述崩解剂为“交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠”；其中，
所述交联聚维酮的质量百分比较佳地为1.5％～5％，例如1.7％，所述交联羧甲纤维素钠的质量百分比较佳地为4～6％，例如5％，其中，％是指各组分质量占所述新型枸橼酸西地那非制剂质量的百分比。
5.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，
所述矫味剂的质量百分比为0.8～1.2％，例如1％；
和/或，所述矫味剂包括三氯蔗糖和/或阿司帕坦，例如，所述矫味剂为三氯蔗糖。
6.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，
所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括助流剂，其中，
所述助流剂的质量百分比较佳地为0.1％～2％，更佳地为0.8～1.2％，例如1％；
所述助流剂较佳地包括胶态二氧化硅和/或滑石粉，更佳地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
7.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，
所述新型枸橼酸西地那非制剂还包括润滑剂，其中，
所述润滑剂的质量百分比较佳地为0.2％～5％，更佳地为0.8～1.2％，例如1％；
所述润滑剂较佳地包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种，更佳地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.如权利要求1所述的新型枸橼酸西地那非制剂，其特征在于，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计包括如下组分：枸橼酸西地那非的质量百分比为20～25％，填充剂57～70％，崩解剂6～10％，枸橼酸0.1～4.5％，矫味剂0.8～1.2％，助流剂0.8～1.2％，润滑剂0.8～1.2％，香精0.8～1.2％；
较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇28.1％，微晶纤维素20％，乙基纤维素14％，交联聚维酮5％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸0.5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％；
或者，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇28.1％，微晶纤维素20％，乙基纤维素17.3％，交联聚维酮1.7％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸0.5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％；
或者，所述新型枸橼酸西地那非制剂按质量百分比计由如下组分组成：枸橼酸西地那非23.4％，甘露醇23.6％，微晶纤维素20％，乙基纤维素14％，交联聚维酮5％，交联羧甲纤维素钠5％，枸橼酸5％，二氧化硅1％，三氯蔗糖1％，香精1％，硬脂酸镁1％。
9.一种新型枸橼酸西地那非制剂的制备工艺，其特征在于，其包括以下步骤：将如权利要求1～8任一项所述的新型枸橼酸西地那非制剂的各组分的混合物经湿法制粒，干燥，压片，即可；
较佳地，所述混合物中所述乙基纤维素的粒度D97为100μm，例如20～80μm；
较佳地，所述新型枸橼酸西地那非制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将乙基纤维素、部分的填充剂、枸橼酸西地那非和部分的崩解剂加入含有枸橼酸的水溶液中进行湿法制粒；
或，将乙基纤维素溶于乙醇后，与部分的填充剂、枸橼酸西地那非和部分的崩解剂经混合制粒后，再加入含有枸橼酸的水溶液进行制粒；
(2)经流化床干燥，得到小颗粒药物；
(3)加入剩余的崩解剂、剩余的填充剂、矫味剂和助流剂混合均匀；
(4)最后加入润滑剂混合，压片。
10.如权利要求1～8中任一项所述的新型枸橼酸西地那非制剂或权利要求9所述的制备工艺制备得到的新型枸橼酸西地那非制剂在制备用于勃起功能障碍疾病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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