CN116239470A - 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：向二氯甲烷中加入双乙烯酮，打入到微通道反应器中，通入氯气；将甲醇打入到微通道反应器中，进行酯化反应；水洗产物，脱除二氯甲烷；在反应釜中加入乙腈并通入氮气，加入甲醇钠固体，滴加未经纯化的4‑氯乙酰乙酸甲酯；滴加到2％的醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸；静置分层，用乙腈萃取水相，合并有机相，浓缩旋干以除去乙腈；分子蒸馏，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯纯品。本方案合成路线简单安全，无需对4‑氯乙酰乙酸甲酯进行精馏，反应时间短，收率可达85％，并且能够在较低的温度下蒸出产品，大大降低了生产成本，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是一种重要的医药中间体，目前该化合物主要用于新型抗艾滋病药物Dolutegravir，Bictegravir和Cabotegravir的合成，Dolutegravir是GSK公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为合成三种药物的关键起始原料，其品质的好坏以及价格的高低对于药物的合成有很大的影响。
目前，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法主要是以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料，该路线操作简单，反应条件温和，收率较高。
US4564696的美国专利公开了以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的制备方法，在甲醇钠的作用下反应制得，4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:2.2，具体方程式如下：
该工艺文献报道收率达到91.7％，但是该合成路线最后需要在90℃条件下减压蒸馏蒸出产品，反应过程比较难控制，而且使用97.5％的高纯度4-氯乙酰乙酸甲酯作为原料，由于原料4-氯乙酰乙酸甲酯的热稳定性不好，通过精馏提纯得到高纯度的4-氯乙酰乙酸甲酯收率较低，导致整体工艺流程成本偏高。
公开号为CN104478719的专利公开了一种以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料，以四氢呋喃和甲醇为溶剂，在工业氢化钠和金属碱性化合物的作用下的反应。该路线反应温度低，室温下就能进行，同时减少了氢化钠的用量，降低了生产的风险性。但是该路线反应收率低，反应时间长，虽然把氢化钠的用量降低到1.1倍摩尔当量，本质上仍然没有改变使用工业氢化钠的风险。
因此，上述专利文献公开的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路线的都存在一定的缺陷，不利用进一步工业化大规模生产。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提出了一种适合工业化大规模生产，合成路线简单安全且成本低的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现：
一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，用反应式表示如下：
制备方法包括以下步骤：
(a)向二氯甲烷中加入化合物II，混合均匀后通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气，进行氯化反应，得到化合物III；
(b)将甲醇通过计量泵打入到微通道反应器中，进行酯化反应，得到含有化合物IV的反应液；
(c)对含有化合物IV的反应液进行水洗，脱除二氯甲烷，得到化合物IV粗品；
(d)在反应釜中加入乙腈并通入氮气，于搅拌状态下加入甲醇钠固体，滴加化合物IV粗品，进行甲氧基化反应；
(e)将反应液滴加到2％的醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，滴加过程中控制溶液体系的pH范围为4～8，最终将溶液体系的pH值控制在6.0～7.0；
(f)静置分层，用乙腈萃取水相，合并有机相，对有机相进行浓缩旋干以除去乙腈，控制温度为50℃，压强为100Pa，得到化合物I粗品；
(g)对化合物I粗品进行分子蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯纯品。
优选地，化合物II和二氯甲烷的体积比为1:4～9。
优选地，化合物II和氯气、甲醇的摩尔比为1:1.02～1.20:1.05～1.30。
优选地，氯化反应温度为-10～15℃。
优选地，酯化反应的温度为10～30℃。
优选地，化合物IV和甲醇钠的摩尔比为1:2.0～2.8。
优选地，甲氧基化反应的温度为60～70℃。
进一步地，甲氧基化反应的温度为63～68℃。
优选地，滴加浓盐酸时的温度为0～20℃。
优选地，分子蒸馏的温度为45～55℃，真空度为25～35Pa。
进一步地，分子蒸馏的温度为50℃，真空度为30Pa。
本发明对4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成工艺进行了改进，相比于使用高纯度4-氯乙酰乙酸甲酯作为起始原料的现有技术，本方案先使用价格较为低廉的双乙烯酮合成4-氯乙酰乙酸甲酯，得到的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯GC纯度为90～95％，再直接进行甲氧基化反应合成4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，节省了中间后处理和对4-氯乙酰乙酸甲酯纯化的步骤，原材料成本大大降低，同时反应时间短，收率高，收率可达85％，工艺安全。另外，在对最终产物进行纯化时采用分子蒸馏工艺，产品纯度好，GC纯度可达98.6％。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将双乙烯酮(63g，0.75mol)加入420mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(60g，0.85mol)进行氯化反应，反应温度为0℃。氯化反应结束后，通入甲醇(29g，0.91mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为20℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为95％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(84g，1.56mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为65℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度0℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度50℃，真空度30Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯94.41g。GC检测纯度为98.6％，收率为85％。
实施例2
将双乙烯酮(55g，0.65mol)加入500mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(56g，0.80mol)进行氯化反应，反应温度为-10℃。氯化反应结束后，通入甲醇(27g，0.84mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为10℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为90％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(92g，1.70mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为65℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度0℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度50℃，真空度30Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯78.94g。GC检测纯度为98.1％，收率为81％。
实施例3
将双乙烯酮(63g，0.75mol)加入420mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(54g，0.76mol)进行氯化反应，反应温度为15℃。氯化反应结束后，通入甲醇(25g，0.79mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为20℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为91％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(73g，1.35mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为68℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度5℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度50℃，真空度35Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯85.47g。GC检测纯度为96.1％，收率为75％。
实施例4
将双乙烯酮(63g，0.75mol)加入420mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(59g，0.83mol)进行氯化反应，反应温度为-10℃。氯化反应结束后，通入甲醇(29g，0.91mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为30℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为93％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(89g，1.65mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为63℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度20℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度55℃，真空度30Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯71.77g。GC检测纯度为97.6％，收率为64％。
实施例5
将双乙烯酮(55g，0.65mol)加入500mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(55g，0.79mol)进行氯化反应，反应温度为0℃。氯化反应结束后，通入甲醇(25g，0.79mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为20℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为90％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(86g，1.59mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为70℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度0℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度45℃，真空度25Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯66.17g。GC检测纯度为96.8％，收率为67％。
实施例6
将双乙烯酮(55g，0.65mol)加入420mL二氯甲烷溶剂中配置成溶液，通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气(55g，0.79mol)进行氯化反应，反应温度为0℃。氯化反应结束后，通入甲醇(25g，0.79mol)到反应器中继续进行酯化反应，酯化反应的温度为30℃。反应结束后水洗脱除溶剂二氯甲烷，GC检测4-氯乙酰乙酸甲酯的含量为91％。
在反应釜中加入180mL溶剂乙腈并通入氮气进行搅拌，于搅拌状态下加入甲醇钠固体(86g，1.59mol)，滴加制得的未经纯化的4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应温度为60℃，滴加结束保持该温度继续反应0.5h，GC检测反应完毕后，将反应液滴加到2％醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，控制温度10℃，滴加过程控制体系的pH＝4～8，最终将溶液的pH值控制在6.0～7.0。将溶液静置分层，分液后上层为溶剂乙腈，下层为水相，继续用乙腈从水相中萃取有机相，合并有机相，在100Pa真空，50℃的条件下浓缩旋干以除去溶剂乙腈，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的粗品。对产物粗品进行分子蒸馏，分子蒸馏的参数设定为温度50℃，真空度30Pa，得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯58.95g。GC检测纯度为97.3％，收率为60％。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)向二氯甲烷中加入化合物II，混合均匀后通过计量泵打入到微通道反应器中，通入氯气，进行氯化反应，得到化合物III；
(b)将甲醇通过计量泵打入到微通道反应器中，进行酯化反应，得到含有化合物IV的反应液；
(c)对所述含有化合物IV的反应液进行水洗，脱除二氯甲烷，得到化合物IV粗品；
(d)在反应釜中加入乙腈并通入氮气，于搅拌状态下加入甲醇钠固体，滴加所述化合物IV粗品，进行甲氧基化反应；
(e)将反应液滴加到2％的醋酸溶液中，同时滴加浓盐酸，滴加过程中控制溶液体系的pH范围为4～8，最终将溶液体系的pH值控制在6.0～7.0；
(f)静置分层，用乙腈萃取水相，合并有机相，对所述有机相进行浓缩旋干以除去乙腈，控制温度为50℃，压强为100Pa，得到化合物I粗品；
(g)对所述化合物I粗品进行分子蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯纯品
2.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的化合物II和二氯甲烷的体积比为1:4～9，化合物II和氯气、甲醇的摩尔比为1:1.02～1.20:1.05～1.30。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的氯化反应温度为-10～15℃。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应的温度为10～30℃。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的化合物IV和甲醇钠的摩尔比为1:2.0～2.8。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的甲氧基化反应的温度为60～70℃。
7.根据权利要求6所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的甲氧基化反应的温度为63～68℃。
8.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，滴加浓盐酸时的温度为0～20℃。
9.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述分子蒸馏的温度为45～55℃，真空度为25～35Pa。
10.根据权利要求9所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述分子蒸馏的温度为50℃，真空度为30Pa。
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