CN112047897A - 一种3-氨基异噁唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3‑氨基异噁唑的制备方法：(1)2，3‑二氯丙腈的制备：反应容器中投入丙烯腈、N,N‑二甲基甲酰胺、吡啶，降温至5～15℃，反应容器中通入氯气，保持反应温度10‑20℃；通入氯气结束后控温15～25℃搅拌5小时；鼓吹出多余氯气，至反应液为微黄色或者无色透明，得到2，3‑二氯丙腈；(2)3‑氨基异噁唑的制备：在碱性条件下，以羟基脲和2，3‑二氯丙腈为原料，N,N‑二甲基甲酰胺为催化剂，合成得到3‑氨基异噁唑。本发明用以解决现有3‑氨基异噁唑制备采用2，3‑二溴丙腈中间体导致极易冲料、工艺危险性大的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3-氨基异噁唑的制备方法。
背景技术
传统工艺制备3-氨基异噁唑，需使用到2，3-二溴丙腈，而制备2，3-二溴丙腈，存在以下问题：
第一，滴加溴素的过程中会发生聚集，快速放热现象，极易冲料，工艺危险性大，不利于工业化生产。
第二，液溴的价格高，且分子量大，原料消耗大，进一步增加了原料成本。
第三，使用2，3-二溴丙腈制备3-氨基异噁唑，产物中含有液溴，需将产物加入吡啶中加热回流，蒸去吡啶后再蒸馏，才能得到无色、不含溴的3-氨基异恶唑。
发明内容
本发明的目的提供了一种3-氨基异噁唑的制备方法，以解决现有3-氨基异噁唑制备采用2，3-二溴丙腈中间体导致极易冲料、工艺危险性大、成本高的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，一种3-氨基异噁唑的制备方法：
(1)2，3-二氯丙腈的制备：反应容器中投入丙烯腈、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶；将反应瓶内物料降温至5～15℃，向反应瓶中缓慢通入氯气，保持反应温度10-20℃；通气结束后控温15～25℃搅拌5小时；氮气鼓吹出多余氯气，至反应液为微黄色或者无色透明，得到2，3-二氯丙腈；
(2)3-氨基异噁唑的制备：在碱性条件下，以羟基脲和2，3-二氯丙腈为原料，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，合成得到3-氨基异噁唑。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)通入氯气的过程中不会发生聚集，避免了快速放热现象，杜绝了极易冲料现象，大大减小了工艺危险性，有利于工业化生产；本发明选用了2，3-二氯丙腈代替2，3-二溴丙腈做为原料，生产过程更安全高效，操作更为安全和环保。在双键加成过程中，氯气的活泼性要大于液溴。液溴和丙烯腈加成过程中Br-Br先极化再断键，然后带正电的一端接近烯烃的π键；然后溴上的孤对电子和碳正离子结合，形成环溴正鎓离子，随后Br-从另一边与另一个碳结合。氯气与烯烃加成时，烯烃中的π键先断裂，形成碳正离子，氯形成负离子，二者形成离子对,随后氯离子与碳正离子结合。液溴和丙烯腈加成时需要达到一定浓度才发生加成反应，反应发生以后会大量放热从而导致冲料的风险；而氯气通入丙烯腈中在碱性催化剂作用下，在较低浓度下就发生亲电加成反应，控制好温度，反应比较平稳。
(2)氯气的价格远低于液溴的价格，而且氯气分子量小于液溴的分子量，制备相同重量的3-氨基异噁唑，需要氯气的重量明显小于的液溴的重量，使用氯气的成本要低于液溴。
为解决如何具体制备3-氨基异噁唑的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述步骤(2)3-氨基异噁唑的制备方法包括以下步骤：
(2-1)反应容器中投入液碱和羟基脲、N,N-二甲基甲酰胺；滴加2，3-二氯丙腈；滴加完毕后搅拌；
(2-2)步骤(2-1)反应结束后，调节PH至8～9，抽滤；萃取母液，干燥萃取液，再脱色过滤，萃取液脱溶得淡黄色油状物，再减压蒸馏得无色油状物，即3-氨基异噁唑。
本发明由2，3-二氯丙腈制备3-氨基异噁唑的方法，此工艺步骤简单，操作简单，该工艺的副产物为氯化钠和碳酸钠(现有技术中副产物为溴化钠)，环境污染较少，产品纯度较高，收率明显提高，可以用于工业化生产。
本发明反应结束后，只需要调节PH至8～9，抽滤，萃取母液，干燥萃取液，再脱色过滤，萃取液脱溶得淡黄色油状物，再减压蒸馏得无色油状物，即3-氨基异噁唑，工艺步骤操作更加简单。使用2，3-二氯丙腈制备3-氨基异噁唑，不需要将产物加入吡啶中加热回流，蒸去吡啶后再蒸馏，才能得到无色、不含溴的3-氨基异恶唑。
为解决现有制备方法收率低的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述羟基脲、2，3-二氯丙腈和氢氧化钠摩尔比为1：1：(3～4)。
为解决现有制备方法收率低的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述羟基脲和N,N-二甲基甲酰胺的重量比为：1：(0.05～0.10)。
为解决2，3-二氯丙腈反应不充分的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述2，3-二氯丙腈的滴加控温10～20℃。
为解决2，3-二氯丙腈反应不充分的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述2，3-二氯丙腈滴加完毕后搅拌，搅拌温度10～30℃，搅拌时间为4小时。
为解决萃取溶剂萃取效果不理性的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述萃取母液所用萃取溶剂为甲基异丁基甲酮。
为解决PH调节效果不理想的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述调节PH至8～9采用通入二氧化碳实现。
为解决萃取液干燥效果不理想的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述干燥萃取液采用无水硫酸钠。
为解决脱色过滤效果不理想的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述脱色过滤采用活性炭实现。
为解决反应容器简便的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述反应容器为反应釜。
为解决如何进一步提高2，3-二氯丙腈收率的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述丙烯腈、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶的质量比1000：10：1。
为解决如何进一步提高2，3-二氯丙腈收率的技术问题，本发明采用以下技术方案，通入氯气气体摩尔量为丙烯腈摩尔量的1.05～1.1倍。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
一种3-氨基异噁唑的制备方法，反应路线如下：
具体步骤如下：
反应釜中投入液碱和羟基脲、N,N-二甲基甲酰胺；控温10～20℃滴加2，3-二氯丙腈；滴加完毕后，10～30℃搅拌4小时。反应结束后，通入二氧化碳，调节PH至8～9，抽滤；母液用甲基异丁基甲酮萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，再用活性炭脱色过滤，萃取液脱溶得淡黄色油状物，再减压蒸馏得无色油状物。
羟基脲、2，3-二氯丙腈和氢氧化钠摩尔比为：1：1：3～4。
羟基脲和N,N-二甲基甲酰胺的重量比为：1：0.05～0.10。
2，3-二氯丙腈滴加完毕后，搅拌反应温度10～30℃。
萃取溶剂选用甲基异丁基甲酮。
实施例1：
2，3-二氯丙腈的制备：向500ml反应釜中投入丙烯腈130g，开启搅拌；再依次投入N,N-二甲基甲酰胺1.3g、吡啶0.13g；将反应瓶内物料降温至5～15℃，向反应瓶中缓慢通入氯气，保持反应温度不超过20℃；称重，通入气体摩尔量为丙烯腈摩尔量的1.05～1.1倍，通气结束；控温15～25℃搅拌5小时以上。
氮气鼓吹出多余氯气，至反应液为微黄色或者无色透明。
3-氨基异噁唑的制备：向2L反应釜中投入质量浓度20％的液碱600g，开启搅拌；再依次投入羟基脲76g和N,N-二甲基甲酰胺7.6g，降温；15℃以下，开始滴加2，3-二氯丙腈126.7g；滴加过程中保持温度10～20℃，滴加时间约2小时。滴加完毕后，保温15±3℃搅拌4小时。
反应结束后，通入二氧化碳，调节PH＝8～9，抽滤除盐。母液用甲基异丁基甲酮萃取3次，每次用量200ml，合并萃取液后用无水硫酸钠干燥，再用12g活性炭脱色、过滤。滤液脱溶得75.3g淡黄色油状物，油状物再经油泵(高真空50Pa以下)减压蒸馏得无色油状物71.4g，收率85.0％，纯度98.3％。
实施例2：
2，3-二氯丙腈的制备：向2000ml反应釜中投入丙烯腈1.30kg，开启搅拌；再依次投入N,N-二甲基甲酰胺13g、吡啶1.3g；将反应瓶内物料降温至5～15℃，向反应瓶中缓慢通入氯气，保持反应温度不超过20℃；称重，通入气体摩尔量为丙烯腈摩尔量的1.05～1.1倍，通气结束；控温15～25℃搅拌5小时以上。
3-氨基异噁唑的制备：向20L反应釜中投入质量浓度20％的液碱6.0kg，开启搅拌；再依次投入羟基脲760g和N,N-二甲基甲酰胺57g，降温；15℃以下，开始滴加2，3-二氯丙腈1.27kg；滴加过程中保持温度10～20℃，滴加时间约2小时。滴加完毕后，保温25±3℃搅拌4小时。
反应结束后，通入二氧化碳，调节PH＝8～9，抽滤除盐。母液用甲基异丁基甲酮萃取3次，每次用量2L，合并萃取液用无水硫酸钠干燥，再用120g活性炭脱色，过滤，滤液脱溶得755g淡黄色油状物。油状物再经油泵(高真空50Pa以下)减压蒸馏得无色油状物738g，收率87.8％，纯度98.5％。
实施例3：
2，3-二氯丙腈的制备：向5000ml反应釜中投入丙烯腈2.60kg，开启搅拌；再依次投入N,N-二甲基甲酰胺26g、吡啶2.6g；将反应瓶内物料降温至5～15℃，向反应瓶中缓慢通入氯气，保持反应温度不超过20℃；称重，通入气体摩尔量为丙烯腈摩尔量的1.05～1.1倍，通气结束；控温15～25℃搅拌5小时以上。
3-氨基异噁唑的制备：向20L反应釜中投入质量浓度20％的液碱12.0kg，开启搅拌；再依次投入羟基脲1520g和N,N-二甲基甲酰胺76g，降温；15℃以下，开始滴加2，3-二氯丙腈2.54kg；滴加过程中保持温度10～20℃，滴加时间约2小时。滴加完毕后，保温20±3℃搅拌4小时。
反应结束后，通入二氧化碳，调节PH＝8～9，抽滤除盐。母液用甲基异丁基甲酮萃取3次，每次用量4L，合并萃取液用无水硫酸钠干燥，再用240g活性炭脱色、过滤。滤液脱溶得1.53kg淡黄色油状物，油状物再经油泵(高真空50Pa以下)减压蒸馏得无色油状物1.47kg，收率87.5％，纯度98.6％。
对照例：
2，3-二溴丙腈的制备：500ml四口烧瓶中加入丙烯腈26.5g，降温至10℃；滴加20g液溴，控温20℃以下，滴加时间1小时；滴完室温搅拌至颜色变淡，温度无明显变化，约1～2小时；继续滴加20g液溴，控温20℃以下，滴加时间1小时；滴完室温搅拌至颜色变淡，温度无明显变化，约1～2小时；继续滴加20g液溴，控温20℃以下，滴加时间1小时；滴完室温搅拌至颜色变淡，温度无明显变化，约1～2小时；继续滴加20g液溴，控温20℃以下，滴加时间1小时；滴完室温搅拌至颜色变淡，温度无明显变化，约1～2小时；得黄色液体106g。
3-氨基异噁唑的制备(2，3-二溴丙腈中间体法)：向1L反应釜中投入质量浓度20％的液碱160g，开启搅拌；再依次投入羟基脲20g和N,N-二甲基甲酰胺2g，降温；15℃以下，开始滴加2，3-二溴丙腈56g；滴加过程中保持温度10～20℃，滴加时间约2小时。滴加完毕后，保温15±3℃搅拌4小时。
反应结束后，通入二氧化碳，调节PH＝8～9，抽滤除盐。母液用甲基异丁基甲酮萃取3次，每次用量100ml，合并萃取液后用无水硫酸钠干燥，再用6g活性炭脱色、过滤。滤液脱溶得40.8g淡黄色油状物，油状物再经油泵(高真空50Pa以下)减压蒸馏得微黄色油状物34.9g，收率79.0％，纯度95.8％。取上述微黄色油状物34.9g和30mL吡啶加入250ml烧瓶中加热回流1h，然后再减压蒸馏吡啶；蒸去吡啶后继续减压蒸馏出33.4g无色3-氨基异恶唑，总收率75.6％，纯度98.4％。
Claims (10)
1.一种3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述制备方法为：
(1)2，3-二氯丙腈的制备：反应容器中投入丙烯腈、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶，降温至5～15℃，反应容器中通入氯气，保持反应温度10-20℃；通入氯气结束后控温15～25℃搅拌5小时；鼓吹出多余氯气，至反应液为微黄色或者无色透明，得到2，3-二氯丙腈；
(2)3-氨基异噁唑的制备：在碱性条件下，以羟基脲和2，3-二氯丙腈为原料，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，合成得到3-氨基异噁唑；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述步骤(2)3-氨基异噁唑的制备包括以下步骤：
(2-1)反应容器中投入液碱和羟基脲、N,N-二甲基甲酰胺；滴加2，3-二氯丙腈；滴加完毕后搅拌；
(2-2)步骤(2-1)反应结束后，调节PH至8～9，抽滤；萃取母液，干燥萃取液，再脱色过滤，萃取液脱溶得淡黄色油状物，再减压蒸馏得无色油状物，即3-氨基异噁唑。
3.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述液碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述羟基脲、2，3-二氯丙腈和氢氧化钠摩尔比为：1：1：(3～4)。
5.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述羟基脲和N,N-二甲基甲酰胺的重量比为：1：(0.05～0.10)。
6.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述2，3-二氯丙腈的滴加控温10～20℃。
7.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述滴加2，3-二氯丙腈完毕后搅拌，搅拌温度10～30℃，搅拌时间为4小时。
8.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述萃取母液所用萃取溶剂为甲基异丁基甲酮。
9.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述调节PH至8～9采用通入二氧化碳实现。
10.根据权利要求2所述的3-氨基异噁唑的制备方法，其特征是，所述干燥萃取液采用无水硫酸钠。
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