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CN116194096A - 一种用于预防和治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂 - Google Patents

一种用于预防和治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂 Download PDF

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CN116194096A
CN116194096A CN202180054505.4A CN202180054505A CN116194096A CN 116194096 A CN116194096 A CN 116194096A CN 202180054505 A CN202180054505 A CN 202180054505A CN 116194096 A CN116194096 A CN 116194096A
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CN
China
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acid
carbamoyl
sortilin
benzoic acid
optionally substituted
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Application number
CN202180054505.4A
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麦德斯·富格桑·克约尔比
安德斯·纽易尔
保罗·黎托
曼努埃尔·卡瑟斯
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Innocence Ltd
Original Assignee
Innocence Ltd
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Abstract

本发明涉及分拣蛋白拮抗剂，特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物在治疗或预防听力损伤中的用途。还提供了包含本文公开的分拣蛋白拮抗剂的药物组合物和用于治疗或预防有需要的受试者听力损伤的方法。

Description

一种用于预防和治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂
技术领域
本发明涉及分拣蛋白(sortilin)调节剂，特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物在治疗或预防听力损伤中的用途。
背景技术
听力损伤是指个体部分或完全丧失听力。因此，听力损伤会严重降低生活质量。听力损伤可能有多种原因，例如，自然老化过程、反复暴露于噪音中或由于暴露于各种毒素或药物。听力损伤最常见的原因是内耳毛细胞受损，一旦受损，毛细胞就无法分裂或再生。目前，还没有批准的治疗听力损伤的药物。目前，针对听力损伤患者的对症治疗方案主要围绕助听器或人工耳蜗的使用。虽然这些设备能够改善某些人的听力，但并非所有人都能达到预期效果。此外，这种装置被认为在美学上令人不快，只治疗听力损伤的症状，而不治疗潜在的疾病病理。此外，可用的治疗对于预防或恢复初始听力损伤或防止听力损伤的进展都没有用。
分拣蛋白(由SORT1编码)是分选受体的液泡蛋白分选10蛋白(VPS10P)家族中的1型膜受体，在中枢神经系统、内耳和参与代谢控制的一些外周组织中大量表达1,2,3,4。分拣蛋白具有根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列，并包含信号肽、前肽、Vps10p结构域、10cc结构域(10CCa+10CCb)、跨膜结构域和大的细胞质尾。分拣蛋白的管腔结构域具有6个潜在的N连接糖基化位点，而细胞质尾能够募集各种衔接蛋白。
分拣蛋白与大量配体和膜受体结合，因此参与了已知在细胞信号和分选中重要的功能。例如，分拣蛋白参与前神经营养因子的信号传导：分别是神经生长因子(proNGF)、脑源性神经营养因子(proBDNF)和神经营养因子-3(proNT3)的形式。据报道，在与蛋白p75NTR(p75神经营养因子受体)的复合物中，分拣蛋白形成神经营养因子前体介导的凋亡效应的受体，导致细胞和动物模型中的退化和细胞死亡5,6,7。
对用于治疗的新物质的需求未得到满足，例如，通过延缓症状的进展和预防听力损伤，解决疾病的根本原因，而不仅仅是症状。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种用于预防或治疗听力损伤的分拣蛋白拮抗剂。
不希望受到理论的束缚，人们认为蛋白质分拣蛋白在听力损伤患者的耳朵中被上调。分拣蛋白可与低亲和力神经生长因子受体(p75NTR)和神经营养因子前体(如proNGF、proBDNF或proNT3)形成三聚体复合物，导致内耳细胞死亡，同时阻止深层细胞转化为成熟的营养形式1。本发明提供了干扰分拣蛋白与神经营养因子前体结合的物质，所述物质：1)阻止分拣蛋白、p75NTR和神经营养因子前体的三聚体凋亡复合物的形成，以及2)防止分拣蛋白介导的神经营养因子前体的清除，提供了将转化为成熟和营养性神经营养因子的底物池。因此，分拣蛋白原神经营养因子干扰可用于保护耳朵免受上述细胞死亡造成的损害。
令人惊讶地发现，分拣蛋白拮抗剂，特别是式(I)、(Ia)、(II)、(III)和(IV)化合物可用于治疗或预防听力损伤。
根据另一方面，本发明提供了分拣蛋白拮抗剂在制备用于预防或治疗听力损伤的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的分拣蛋白拮抗剂来预防或治疗听力损伤的方法。
本发明还提供包含本发明的分拣蛋白拮抗剂的药物制剂。
附图说明
图1示出了在以0.1mg/mL或1mg/mL经鼓室施用，给药后1小时、8小时和72小时，实施例8中示例的化合物在雄性Hartley豚鼠中的平均最大外淋巴液浓度。数据显示为平均值±标准差。
图2示出了以1mg/mL口服给药每天给药三天后的8小时和24小时后，实施例8中示例的化合物在雄性Hartley豚鼠中的平均最大外淋巴液浓度。数据显示为平均值±标准差。
具体实施方式
如本文所用，术语“分拣蛋白”可指全长分拣蛋白(也称为未成熟分拣蛋白)，其包含信号肽、前肽、Vps10p结构域、10CC结构域、跨膜结构域和大细胞质尾，具有根据SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列，或其可指成熟分拣蛋白，具有根据SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其天然存在的片段、同源物或变体。本文中使用的术语“分拣蛋白”或“分拣蛋白分子”(此处可互换使用)也可以包括与分拣蛋白功能相关的任何蛋白质，即分拣蛋白相关分子，例如SorSC1、SorCS2、SorCS3或SorLA/SORL1。因此，为了避免疑问，在本发明的用途、方法或组合物中对术语“分拣蛋白”的任何引用不仅可以指上文定义的分拣蛋白，还可以被视为可选地指代功能相关蛋白，例如SorCS1、SorCS2、SorCS3或SorLA/SORL1。据了解，分拣蛋白能够与神经营养因子前体分子相互作用，形成分拣蛋白/神经营养因子前体复合物。这种分拣蛋白/神经营养因子前体复合物可能或可能不能与p75NTR分子相互作用以形成包含分拣蛋白、神经营养因子前体和p75NTR的三聚体复合物。据了解，这种三聚体复合物可能导致不利的生物反应，如刺激视网膜和神经节细胞凋亡。
如本文所用，术语“神经营养因子前体”是指神经营养因子的较大前体，该前体进行蛋白水解裂解以产生成熟形式的神经营养因子。神经营养因子是一个诱导神经元生存、发育和功能的蛋白质家族，通常被称为生长因子。神经营养因子前体具有生物学活性，与它们的神经营养因子对应物相比具有不同的作用，例如诱导凋亡。神经营养因子前体的实例包括proNGF、proBDNF、proNT3、proNT4，优选神经营养因子前体是proNGF，proBDNF或proNT3，更进一步优选神经营养因子前体是proNGF。
如本文所用，术语“分拣蛋白拮抗剂”是指干扰、阻断或以其他方式减弱分拣蛋白与神经营养因子前体(例如proNGF、proNT3、proBDNF)结合并阻止分拣蛋白、p75NTR和神经营养因子前体之间三聚体复合物形成的物质(例如抗体、蛋白质或其他分子)。术语“分拣蛋白拮抗剂”还包括干扰高亲和力三聚体复合物形成的物质或试剂。在后一种情况下，人们认识到可以形成三聚体复合物，因为分拣蛋白可以结合p75NTR(但不结合proNGF)，并且p75NTR可以同时结合proNGF的NGF结构域。然而，所得到的三聚体复合物对其受体的亲和力可能较低，因此通过上述机制刺激细胞凋亡的能力显著降低。术语“分拣蛋白拮抗剂”还包括干扰、阻断或以其他方式减弱分拣蛋白与p75NTR相互作用的效应的物质或试剂。这种相互作用可被完全阻止，在这种情况下，三聚体复合物被阻止形成，或仅被部分阻止，在该情况下，可以形成三聚体复合物，但可能具有降低的生物学效力。
本文公开的分拣蛋白拮抗剂旨在用于预防或治疗听力损伤。听力损伤可以例如是噪声引起的听力损伤、耳毒性引起的听力损伤、年龄引起的听力损伤、特发性听力损伤、耳鸣和/或突发性听力损伤。设想本文公开的分拣蛋白拮抗剂可特别用于预防或治疗噪声引起的听力损伤和耳毒性引起的听力损伤。
因此，在一个实施方案中，根据本发明使用的分拣蛋白拮抗剂可破坏分拣蛋白分子与神经营养因子前体分子之间的相互作用，或破坏分拣蛋白分子与p75NTR分子之间的相互作用。所述分拣蛋白分子可以是成熟的分拣蛋白或分拣蛋白相关分子，例如SorCS1、SorCS2、SorCS3或SorLA。
优选地，分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。如本文所用，术语“分拣蛋白抑制剂”是指与分拣蛋白结合，从而防止其与神经营养因子前体结合，并防止上述三聚体复合物的形成，或导致形成的三聚体复合物活性较低或失活的物质。术语“分拣蛋白抑制剂”也可指分拣蛋白的可溶性片段或分拣蛋白相关分子，其可与生物上可用的神经营养因子前体竞争性结合，但阻止有效三聚体复合物的形成。因此，分拣蛋白抑制剂导致受体活化的抑制，不然受体活化将作为配体结合的结果发生，和/或允许未结合的/生物可利用的神经营养因子前体的转移，神经营养因子前体反过来可以通过其前体或成熟形式的二级途径/受体(特别是但不限于Trk家族受体)起作用。
优选地，本发明的分拣蛋白拮抗剂防止分拣蛋白分子和神经营养因子前体之间的蛋白质-蛋白质相互作用，进一步防止通常在分拣蛋白、神经营养因子前体和p75NTR受体之间形成的凋亡三聚体复合物的形成，或导致生物活性较低或无活性或具有最小活性的低亲和力三聚体复合体形成。
术语“分拣蛋白拮抗剂”旨在包括具有本文所述期望效果的任何分子。因此，分拣蛋白拮抗剂例如可以是小分子药物化合物或大分子，例如生物制剂。合适的大分子生物制剂的实例包括多肽，例如免疫球蛋白(即抗体)或其片段。如本领域技术人员所理解的，小分子通常通过化学过程产生，而生物分子可以通过生物过程产生，例如在活细胞或无细胞表达系统中的重组表达。在分拣蛋白拮抗剂是小分子化合物的情况下，分拣蛋白拮抗剂的分子量可以小于2000Da，优选分拣蛋白抑制剂的分子量小于1000Da。
在本发明的优选方面，所述分拣蛋白拮抗剂是式(I)化合物：
Figure BDA0004107095510000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、N-氧化物和/或前药，其中
Y选自-O-、-NR5-和-S-；
Z选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的C2-C9杂芳基；
A、B、C和D各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、卤素、NO2、任选取代C6-C10芳基、任选取代C1-C9杂芳基、-OR6、NR7R8、-SR9、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12，-C(O)SR13，C(O2)SR14；
R1、R4、R5、R6、R9、R10、R13和R14各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤原子取代；并且R2、R3、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被一个或多个卤原子取代，或者R2和R3、R7、R8和/或R11和R22可以与它们所连接的氮原子一起形成五或六元杂环，所述杂环任选被一个或多个卤素原子取代；
式(I)化合物通过与分拣蛋白结合作为分拣蛋白拮抗剂。因此，它们可用于治疗或预防糖尿病视网膜病变。
非常优选Y是-NR5-，更优选Y是-NH-。在本发明的一个特别优选的方面，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
Figure BDA0004107095510000052
优选的式(I)和(Ia)化合物，如下文所述，可表现出与分拣蛋白的结合亲和力增加，从而提高治疗或预防听力损伤的功效。
在本发明的优选方面，A和D是H。
在本发明的另一个优选方面，B和C独立地选自H、卤素、CF3、NO2和C1-C4烷基。
更优选C是H。
还更优选B选自卤素、t-Bu和CF3，更优选B是Br、I、t-Bu或CF3。
在本发明的另一个优选方面，Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C1-C9杂芳基。
优选任选取代的C6-C10芳基是任选取代的苯基。
特别优选的任选取代的C1-C9杂芳基是任选取代的五元或六元杂芳基，其中1至5个环原子是碳，并且一个或多个环原子为杂原子，更优选任选取代的六元杂芳基，其中，1至5的环原子为碳，并且其中一个或更多的环原子是杂原子。
优选任选取代的六元杂芳基的环原子选自碳和氮。在这种情况下，任选取代的C1-C9杂芳基的特别优选的实例是任选取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。更优选的任选取代的C1-C9杂芳基是任选取代的吡啶基和嘧啶基。
因此，在本发明的特别优选的方面，Z是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
Z可以被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、卤素或C1-C3烷基。更优选地，Z被一个或多个选自Cl、-OMe和Me的取代基取代。
除了上述优选的任选取代基之外，亚烷基可以连接到Z基团的两个相邻原子上以形成五元或六元部分饱和或饱和环，任选地，其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。这样的稠合双环系统的实例如下所示为Z基团的以下两个实例：
Figure BDA0004107095510000061
Z及其取代基的特定组合可以是特别优选的，如下所述。
在本发明的一个特别优选的方面，Z是C6-C10芳基或C1-C9杂芳基。C6-C10芳基和C1-C9杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、卤素或C1-C3烷基，优选一个或更多个独立地选自Cl、-OMe和Me的取代基；和/或亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成五元或六元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。
在本发明的更优选方面，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基。苯基、吡啶基和嘧啶基各自独立地被一个或多个独立地选自OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、卤素或C1-C3烷基，优选一个或更多个独立地选自Cl、-OMe和Me取代基；和/或亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成五元或六元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。
用于本发明的式(I)的特定化合物是：
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙烷-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-[1,1'-联苯]-3-羧酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·3-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丁烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-(苯基氨基甲酰基)苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
用于本发明的特别优选的式(I)化合物是：
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙烷-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
在本发明的另一个优选方面，分拣蛋白拮抗剂是式(II)化合物：
Figure BDA0004107095510000091
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药，其中
R16是任选被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基；
n为0、1或2；
E选自H、任选取代的六至十元芳基和任选取代的五至十元杂芳基；
如下所述，优选的式(II)化合物可表现出对分拣蛋白的增加的结合亲和力，从而提高了本发明治疗或预防听力损伤的功效。
优选R16是叔丁基或新戊基，最优选叔丁基。
还优选的是，n是1或2，最优选的是n是1。
在优选的式(II)化合物中，E选自H、任选取代的苯基和任选取代的五元或六元杂芳基。
优选地，苯基和五元或六元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；和
(ii)苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、五元或六元杂芳基、O-(五元或六元杂芳基)和-CH2-(五元或六元杂芳基)，其各自独立地任选被一个或多个卤原子取代。
在本发明的更优选的方面，E选自：
(a)H；
(b)苯基和五元或六元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、苯基、苯氧基和五元或六元杂环芳基的取代基取代。
优选地，上述定义的每个五元杂芳基独立地选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基和恶二唑基。
优选地，上述定义的每个六元杂芳基独立地选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基，最优选吡啶基。
在本发明的更优选方面，E选自：
(a)H；
(b)任选被一个或多个卤原子取代的苯基；和
(c)吡啶基和恶二唑基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、苯基、苯氧基和吡唑基的取代基取代。
用于本发明的式(II)的特定化合物是：
·1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-苄基-3-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-(2-苯乙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-苄基-3-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-5-羧酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
用于本发明的特别优选的式(II)化合物是：
·1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
在本发明的另一个优选方面，分拣蛋白拮抗剂是式(III)或(IV)的化合物：
Figure BDA0004107095510000111
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、N-氧化物和/或前药，和任选取代的五元或六元杂环基。
R17是桥氧基或CF3；
R18是H或Me；
R19选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和苯基。
如下文详述的优选式(III)或(IV)化合物可显示出与分拣蛋白的结合亲和力增加，因此在根据本发明治疗或预防听力损伤方面的功效增加。
优选R17是桥氧基。
还优选R18是H。
还优选R19选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基，更优选异丙基、环己基、叔丁基、新戊基和叔丁氧基，更加优选叔丁基和新戊基，最优选新戊基。
W任选地被一个或多个取代基取代。优选W任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素、C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；和
(ii)苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、五元或六元杂芳基、-O-(五元或六元杂芳基)和-CH2-(五元或六元杂芳基)，它们各自独立地任选被一个或多个卤原子取代；
在本发明的更优选方面，W选自苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、五元或六元杂芳基、五元或六元杂环基、C3-C7环烷基和九元或十元双环芳基或杂芳基，其中每一个独立地任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素、C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；和
(ii)苄基和苯氧基，其各自独立地任选被一个或多个卤原子取代；
在本发明的更优选方面，W选自：
(a)苯基和-(C1-C4烷基)-苯基，其中每个苯基任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代；
(b)五元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
(c)六元杂芳基和六元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、苄基和苯氧基的取代基取代，其中苄基和苯羟基各自独立地任选被一个以上卤原子取代；
(d)任选被一个或多个卤原子取代的C3-C7环烷基；和
(e)任选被一个或多个卤原子取代的十元双环杂芳基。
优选地，W基团的五元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基和恶二唑基，最优选吡咯基和吡唑基。
优选地，W基团的六元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基，最优选吡啶基。
优选地，W基团的五元杂环基选自吡咯烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氢呋喃基和二氧戊环基。
优选地，W基团的六元杂环基选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂六环基和四氢吡喃基，最优选吗啉基。
优选地，W基团杂芳基的九元或十元双环芳基选自茚基、萘基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃、苯并异恶唑基、安息香唑基、喹喔啉基、邻苯二甲嗪基、辛诺基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、异喹啉基，最优选喹喔啉基。
优选地，W基团的十元双环杂芳基选自喹喔啉基、邻苯二氮基、辛诺基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、异喹啉基，最优选喹喔啉基。
用于本发明的式(III)和(IV)的特定化合物是：
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-2-[(4-氯-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-5,5-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]己酸；
·(2S)-2-[(3,4-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3-氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3-甲氧基苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基戊酸；
·(2S)-4-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰氨基]戊酸；
·(2S)-4-甲基-2-[(喹喔啉-2-基)甲酰氨基]戊酸；
·(2S)-2-(环戊基甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-({4-[(3,5-二氯苯基)甲基]吗啉-2-基}甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基-4-戊烯酸；
·(2S)-3-环丙基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-3-环己基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4,4-二甲基戊酸；
·(2S)-3-{双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丁酸；
·3,5-二氯-N-[3,3-二甲基-1-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁基]苯甲酰胺；
·(2S)-2-{[1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊酸；
·(2S)-4，4-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]戊酸，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物和/或前药。
用于本发明的特别优选的式(III)和(IV)化合物是：
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-2-[(4-氯-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-5,5-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰胺基]己酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-({4-[(3,5-二氯苯基)甲基]吗啉-2-基}甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-3-环己基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4,4-二甲基戊酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-4，4-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]戊酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物和/或前药。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其包含根据本发明所述的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防听力损伤。
根据本发明使用的化合物可以包括同位素标记和/或同位素富集形式的化合物。根据本发明使用的化合物可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有不自然比例的原子同位素。可并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。
根据本发明使用的化合物可以原样使用，或者在适当的情况下，作为其药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下文所述的药理学上可接受的加成盐意在包含化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。具有基本性质的化合物可以通过用适当的酸处理碱形式而转化为其药学上可以接受的酸加成盐。示例性酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双磺酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式是钠、钾、钙盐，以及与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、苄星)和氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)盐。本文使用的术语加成盐还包括化合物及其盐所能形成的溶剂化物，例如水合物、醇盐等。
在整个本申请中，给定的化学式或名称还应包括其所有药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药形式。应当理解，根据本发明使用的化合物包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应当理解，某些官能团，例如羟基、氨基和类似基团，以化合物的各种物理形式与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，上述公式应理解为包括并表示那些不同的水合物和/或溶剂化物。
根据本发明使用的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生的。互变异构形式包括质变互变异构体，它们是具有相同经验公式和总电荷的异构质子化状态。示例性的质变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环状形式，其中质子可以占据杂环系统的两个或多个位置，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-吡咯-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。通过适当的取代，互变异构形式可以处于平衡状态或空间锁定为一种形式。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，如对映体和非对映体，均为预期用途。根据本发明使用的含有不对称取代的碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域已知如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都在本发明中。描述了根据本发明使用的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或分离的异构体形式分离。
在含有不对称碳原子的化合物的情况下，本发明涉及D形式、L形式和D、L混合物，并且当存在一个以上的不对称碳原子时，还涉及非对映体形式。根据本发明使用的那些含有不对称碳原子并且通常作为外消旋体累积的化合物可以以已知的方式分离成光学活性异构体，例如使用光学活性酸。然而，也可以从一开始就使用光学活性起始物质，然后获得相应的光学活性或非对映体化合物作为最终产物。
术语“前药”是指可在生理条件下或通过溶剂解转化为根据本发明使用的生物活性化合物的化合物。前药在给予有需要的受试者时可能是无活性的，但在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Silverman，R.B.，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，2nd，Elsevier Academic Press(2004)，498-549)。根据本发明使用的化合物的前药可以通过修饰存在于根据本发明的化合物中的官能团，例如羟基、氨基或巯基，以使修饰在常规操作或体内裂解成根据本发明所使用的母体化合物的方式制备。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸盐、甲酸盐和琥珀酸盐衍生物或氨基官能团的苯基氨基甲酸酯衍生物。
本文中使用的术语“治疗”可包括预防所命名的病变或病症，或在病症确立后改善或消除病症。术语“预防”是指预防所述病变或病症。
本文描述的方法包括其中将受试者识别为需要特定所述治疗的方法。识别需要此类治疗的受试者可以由受试者或医疗专业人员判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如通过测试或诊断方法测量)。
在其他方面，本文的方法包括那些进一步包括监测受试者对治疗给药的反应的方法。这种监测可以包括对象组织、体液、样本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传材料等的周期性成像或采样，作为治疗方案的标志物或指标。在其他方法中，通过评估相关标志物或适合治疗的指标，预先筛选受试者或确定受试者需要治疗。
本发明提供了一种监测治疗进展的方法。该方法包括在患有或易受本文所述病症或症状的受试者中确定诊断标志物(标志物)(例如本文所述的任何靶或细胞类型，其中所述受试者已被给予治疗量的本文化合物，所述化合物足以治疗所述疾病或其症状。方法中测定的标志物水平可与健康正常对照或其他受影响患者中的已知标志物水平进行比较，以确定受试者的疾病状态。在优选实施方案中，在晚于第一水平的确定的时间点确定受试者中的标志物的第二水平，并且比较这两个水平以监测疾病过程或治疗的疗效。在某些优选实施方案中，在开始根据本发明的治疗之前确定受试者中标志物的预处理水平；然后可以将该治疗前标志物水平与治疗开始后受试者中的标志物水平进行比较，以确定治疗的疗效。
受试者中标志物或标志物活动的水平可至少确定一次。标志物水平的比较，例如与先前或随后从同一患者、另一患者或正常受试者获得的标志物水平的另一测量值的比较，可以用于确定根据本发明的治疗是否具有期望的效果，从而允许适当地调整剂量水平。标志物水平的测定可以使用本领域已知或本文所述的任何合适的采样/表达测定方法来进行。优选地，首先从受试者中取出组织或流体样品。合适的样品的实例包括血液、尿液、组织、口腔或面颊细胞，以及含有根的毛发样品。本领域技术人员已知其他合适的样品。可以使用本领域已知的任何合适的技术来测定样品中的蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)，包括但不限于酶免疫测定、isIS-ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等。
对于临床应用，本文公开的化合物配制成用于各种给药模式的药物组合物(或制剂)。应当理解，根据本发明使用的化合物可以与生理学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂(即其中的一种、两种或全部三种)一起施用。本文公开的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，优选通过口服、眼部(包括玻璃体内)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、舌下、经皮、鞘内、经鼓室、经粘膜或肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)给药。优选地，药物组合物口服或经鼓室给药。其他制剂可以方便地以单位剂型(例如片剂和缓释胶囊)和脂质体形式呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。药物制剂通常通过将活性物质或其药学可接受的盐与常规药学可接受载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的实例是水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。此类制剂还可含有其他药理学活性剂和常规添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量在制剂以重量计0.1-95％之间，优选在肠外使用制剂中在0.2-20％之间，更优选在口服给药制剂中以重量计1-50％之间。制剂可通过已知的方法进一步制备，如制粒、压缩、微胶囊化、喷雾包衣等。制剂可通过常规方法以片剂、滴眼液、乳膏、胶囊、颗粒、粉末、糖浆、悬浮液、栓剂或注射剂的剂型制备。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水中或其他合适的载体中来制备。片剂和颗粒可以以常规方式包衣。为了长时间保持治疗有效的血浆浓度，本文公开的化合物可并入缓释制剂中。
在优选的实施方案中，本文所述的分拣蛋白拮抗剂可以以凝胶制剂、优选泊洛沙姆407凝胶制剂的形式给药。所述制剂可包含以下赋形剂、反应物和溶剂；泊洛沙姆407、5％葡萄糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙腈、三氟乙酸和去离子水。优选地，凝胶制剂是14％泊洛沙姆在去离子水中的稀释pH 7.4磷酸盐缓冲液(0.013M)中的溶液。这种制剂在室温下为液体(流体)，在37℃(体温)下迅速变成凝胶，见下表1。此外，在以1mg/mL的靶向浓度施用本文公开的化合物(例如，AF38469(实施例8))后，已证明该制剂的有利特性未发生改变。因此，上述凝胶制剂是给药所述化合物的合适载体溶液。
表1：20℃和37℃下的泊洛沙姆胶凝试验。
Figure BDA0004107095510000181
特定化合物的剂量水平和剂量频率将根据多种因素而变化，包括所用特定化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时间、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、需要治疗的病情的严重程度以及正在接受治疗的患者。每日剂量可以例如在每千克体重约0.001mg至约100mg的范围内，单独或多次给药，例如每次约0.01mg至约25mg。通常，这种剂量是口服的，但也可以选择非肠道给药。
如上所述，除了本文所述的小分子化合物之外，本发明的分拣蛋白拮抗剂也可以是生物分子。
因此，根据本发明使用的分拣蛋白拮抗剂可以是抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段。
术语“抗体或其抗原结合片段”是指任何基本完整的抗体分子，以及嵌合抗体、人源化抗体、分离的人抗体、单链抗体、双特异性抗体、抗体重链、抗体轻链、抗体重和/或轻链的同二聚体和异二聚体，以及抗原结合片段及其衍生物。合适的抗原结合片段和衍生物包括但不限于Fv片段、Fab样片段、单可变结构域和结构域抗体。本领域技术人员将认识到，与使用全抗体相比，使用抗体片段可以提供许多优点。例如，碎片的较小尺寸可能会改善药理学特性，例如更好地穿透固体组织。此外，抗原结合片段如Fab、Fv、ScFv和dAb抗体片段可在细菌如大肠杆菌中表达并从细菌中分泌，从而允许容易地产生大量所述片段。
短语“抗体或其抗原结合片段”也意在包含抗体模拟物(例如，具有高度稳定性但允许在某些位置引入变异性的非抗体支架结构)。生物化学领域的技术人员将熟悉许多这样的分子，如Gebauer&Skerra，2009，Curr Opin Chem Biol 13(3):245-255(其公开内容通过引用并入本文)中所讨论的。示例性抗体模拟物包括：Affibody(也称为Trinectin；Nygren,2008,FEBS J,275,2668-2676)；CTLD(也称为Tetranectin；InnovationsPharmac.Technol.(2006),27-30；adnectin(也称为monobody；Meth.Mol.Biol.,352(2007),95-109)；anticalin(Drug Discovery Today(2005),10,23-33)；DARPin(ankyrin；Nat.Biotechnol.(2004),22,575-582)；avimer(Nat.Biotechnol.(2005),23,1556-1561)；microbody(FEBS J,(2007),274,86-95)；肽适配体(Expert.Opin.Biol.Ther.(2005),5,783-797)；Kunitz结构域(J.Pharmacol.Exp.Ther.(2006)318,803-809)；affilin(Trends.Biotechnol.(2005),23,514-522)；Affilmer(Avacta Life Sciences,Wetherby,UK)。
本领域技术人员将理解，本发明还包括本文公开的抗体和抗原结合片段的修饰版本。例如通过聚乙二醇或其它合适的聚合物的连接。
为了引发所需效果，本文公开的分拣蛋白抗体或抗原结合片段可结合产生所述所需效果(即抑制作用)的分拣蛋白的任何序列。这种效应可能是由于抑制配体与其各自结合位点的结合、抑制与共受体的复合物的形成或改变受体的确认而产生的。
在优选的实施方案中，抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段结合根据SEQ ID NO:1至14的任何氨基酸序列的至少一个氨基酸，或氨基酸序列TGL的至少一种氨基酸。
分拣蛋白抗体或其抗原结合片段可以是多克隆抗体或单克隆抗体。本领域技术人员将很容易理解制备针对分拣蛋白的多克隆和单克隆抗体的方法。由于多克隆抗体与多个结合位点结合，多克隆抗体的使用可能影响多个配体的结合，因此可能抑制/破坏多个下游途径。单克隆抗体的使用导致抗体与特定位点结合，因此将抑制其他分子进入该特定位点。
分拣蛋白抗体或其抗原结合片段可从多种不同物种获得。在优选实施方案中，分拣蛋白抗体或其抗原结合片段可以是人抗分拣蛋白蛋白抗体、山羊抗分拣蛋白抗体、兔抗分拣蛋白抗体或IgG抗体。所述抗体或其抗原结合片段也可以是人源化抗体。虽然优选的抗体同种型可以是IgG抗体，但应当理解，本发明还包括其他抗体同种型，例如IgM、IgD、IgA或IgE。
分拣蛋白抗体或其抗原结合片段也可与细胞穿透肽缀合，以帮助将抗体或抗原结合片段递送至所需位置。这种细胞穿透肽可以是TAT肽。
定义
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生，但不必发生，并且描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。
术语“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。对于范围“C1-C6烷基”的一部分，可以考虑其所有亚组，例如C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C2烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C3烷基、C4-C6烷基。“C1-C6烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当术语表示范围时，例如C1-C6烷基的定义中的“1至6个碳原子”，每个整数都被认为是公开的，即1、2、3、4、5和6。
术语“C3-C7环烷基”表示具有3至7个碳原子(即3、4、5、6或7个碳)的环状或部分环状烷基。“C3-C7环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基和环己基。术语“环烷基”包括桥接的双环环烷基，如以下基团：
Figure BDA0004107095510000211
术语“C2-C6烯基”表示具有至少一个碳-碳双键并具有2至6个碳原子的直链或支链烷基。“C2-C6烯基”的实例包括2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-己烯基、5-己烯基和2,3-二甲基-2-丁烯基。
术语“C1-C6烷氧基”表示-O-(C1-C6烷基)，其中C1-C6基团如上文所定义，并通过氧原子连接到化合物的其余部分。“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，正丁醇基、异丁醇基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链和支链戊氧基和己氧基。
术语“卤原子”是指卤素原子，优选为F、Cl、Br或I。
术语“桥氧基”表示与氧原子(＝O)的双键。这通常形成酮或醛基。
术语“C6-C10芳基”或“六至十元芳基”表示包含6至10个环原子的芳香族单环或稠合双环烃环体系。“C6-C10芳基”和“六至十元芳基”基团的实例包括苯基、茚基、萘基和萘。
术语“C1-C9杂芳基”或“五至十元杂芳基“表示具有5至10个环原子的芳族单环或稠合双环杂芳环系统，其中1至9个环原子是碳，一个或多个环原子选自氮、硫和氧。“C1-C9杂芳基”和“五至十元杂芳基“的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基，咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、喹唑啉基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃在、1,3-苯并二氧基、1,4-苯并二氧基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯噻二唑基、苯三唑基和色满基。
术语“五元杂环”表示具有5个环原子的单环系统，其中1至4个环原子是碳，一个或多个环原子选自氮、硫和氧。“5-甲基杂环”的实例包括四氢呋喃基和吡咯烷基。
术语“六元杂环”表示具有6个环原子的单环系统，其中1至5个环原子是碳，一个或多个环原子选自氮、硫和氧。“5-甲基杂环”的实例包括四氢呋喃基和吡咯烷基。
“有效量”是指根据本发明使用的对治疗对象具有治疗效果的化合物的量。治疗效果可能是客观的(即通过某种测试或标志物可测量)或主观的(即受试者给出了效果的指示或感觉到了效果)。
如本文所用，术语“给药”或“施用”是指本文公开的化合物的施用途径。示例性给药途径包括但不限于口服、眼部(例如玻璃体内)、局部、静脉内、腹腔内、动脉内和肌肉内。优选的给药途径可以根据各种因素而变化，例如包含本文公开的化合物的药物组合物的成分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重程度。
术语“受试者”和“患者”在此可互换使用。它们是指可能患有或易患疾病或病症但可能患有或不患有该疾病或病症的人类或其他哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、猪、羊、马或灵长类动物)。受试者最好是人。
根据本发明使用的化合物可以通过名称或化学结构公开。如果化合物的名称与其相关的化学结构之间存在差异，则以化学结构为准。
本发明化合物的制备
本文公开的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可通过常规方法或类似于常规方法制备。各反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。制备式(I)和(II)化合物所需的起始材料可以是市售的，也可以通过本领域已知的方法制备。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因此它们可以以光学异构体的形式获得，例如，作为纯对映体，或作为对映体的混合物(外消旋体)或包含非对映体。分离光学异构体混合物以获得纯对映异构体是本领域公知的，并且可以例如通过用光学活性(手性)酸分离盐或通过在手性柱上进行色谱分离来实现。
下面描述本发明实例的具体实验步骤。可以进行该方法以得到游离碱形式或酸加成盐形式的本发明化合物。药学上可接受的酸加成盐可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并根据由碱化合物制备酸加成的常规方法用酸处理溶液而获得。上文提到了加成盐形成酸的实例。本文所述合成路线中使用的化学品可包括例如溶剂、试剂、催化剂、保护基和脱保护基试剂。保护基团的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基和三苯甲基(三苯甲基)。下面描述的方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后添加或去除合适的保护基团的步骤，以便最终允许化合物的合成。此外，可以交替的顺序或顺序进行各种合成步骤以得到所需的化合物。
在合成适用化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；andL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)及其后续版本中描述的那些。
现在将通过以下非限制性实例进一步说明本发明。以下具体示例仅被解释为说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。在没有进一步阐述的情况下，相信本领域技术人员可以基于本文的描述，充分利用本发明。本文引用的所有参考文献和出版物通过引用全部并入本文。
一般合成步骤1
Figure BDA0004107095510000231
在一般的合成步骤1中，邻苯二甲酸酐1经过缩合环脱氢生成邻苯二甲酸二甲酰亚胺2，然后水解生成邻氨甲酰苯甲酸3。然后通过制备型HPLC分离邻氨甲酰苯甲酸3的区域异构体8。
一般合成步骤2
Figure BDA0004107095510000232
通常，合成步骤2，邻苯二甲酸酐4与叔丁醇反应，然后通过超临界流体色谱(SFC)分离区域异构体单酯，制备邻苯二甲酸单叔丁酯5。邻苯二甲酸单叔丁酯5随后进行偶联脱保护，得到邻氨甲酰苯甲酸68。
钯催化偶联可用于用替代取代基取代邻苯二甲酸单叔丁酯5或邻氨甲酰苯甲酸6的溴8。
实施例
实施例1和2
Figure BDA0004107095510000241
邻苯二甲酰亚胺6在测定条件下降解(见下文神经降压素(NTS)闪烁邻近测定(SPA)的描述)，得到两种相应的邻苯二甲酸水解产物，5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸(实施例1)和4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸(实施例2)8。
或者，实施例1和2可根据一般合成步骤1和/或2制备。
实施例3至30
实施例3-30可根据一般合成步骤1和/或2制备。
Figure BDA0004107095510000242
Figure BDA0004107095510000251
Figure BDA0004107095510000261
Figure BDA0004107095510000271
Figure BDA0004107095510000281
实施例31
1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure BDA0004107095510000282
将1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.1g，0.349mmol)溶于1:1THF/MeOH中，并加热至50℃过夜。将反应混合物冷却，使用1N HCl酸化并提取3x EtOAc。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用RP Gilson HPLC 5-95％0.01％TFA-ACN在20分钟内进行纯化，得到目标化合物(0.075g，83％)。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.30-7.17(m，5H)，6.83(s，1H)，5.71(s，2H)，1.34(s，9H)。MS m/z:[m+H]+C15H18N2O2计算值258.1；实验值260.39。
实施例32至41
Figure BDA0004107095510000291
Figure BDA0004107095510000301
实施例42
(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸
Figure BDA0004107095510000311
向2-氨基-5,5-二甲基己酸(外消旋)(100mg，0.628mmol)在四氢呋喃(3140μl)中的溶液中加入3,5-二氯苯甲酰氯(132mg，0.62mmol)和1N NaOH水溶液(1884μl，1.884mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并直接注入反相制剂(5-95％MeCN/H2O TFA)中，提供90mg(43％)外消旋白色固体。随后在IC(2x 15cm)柱上使用超临界CO2分离，以100bar 70ml/min的速度分离15％异丙醇(0.1％DEA)/CO2。手性分离得到48mg峰A(20.3％)和49mg峰B(19.9％)，其中峰B为所需产物，具有>99％的ee。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ9.57(s,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,2H),7.50(s,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),4.79(q,J＝7.3Hz,1H),2.08–1.90(m,1H),1.89–1.73(m,1H),1.29(m,2H),0.89(s,9H).MS m/z:[M+H]+δ9.57(s，1H)，7.66(d，J＝1.7Hz，2H)，7.50(s，2H，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，4.79(q，J＝7.3Hz，1H)，2.08–1.90(m，1H。MS m/z:[m+H]+C15H19Cl2NO3计算值331.07；实验值332.39。
实施例43
(2S)-2-[(4-氯-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸
Figure BDA0004107095510000312
向小瓶中加入2-氨基-5,5-二甲基己酸(250mg，1.570mmol)、4-氯-1H-吡咯-2-羧酸(286mg，1.963mmol)，DMF(5234μl)，DIEA(823μl，4.71mmol)和HATU(746mg，1.963mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并通过反相制备(10-95％MeCN/H2O TFA)纯化。随后在AD-H(2x 15cm)柱上使用超临界CO2分离，以100bar 60mL/min的速度在15％异丙醇(0.1％DEA)/CO2中分离该物质。手性分离得到43mg峰A(6.7％)和41mg峰B(5.4％)，其中峰B为所需产物，ee＞99％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.93(s,1H),6.76(s,1H),4.05(s,1H),1.74(m,1H),1.61(m,1H),1.22–1.15(m,2H),0.83(s,9H).MS m/z:[M+H]+C13H19ClN2O3计算值286.1；实验值287.49。
实施例44
(2S)-5,5-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]己酸
Figure BDA0004107095510000321
向2-氨基-5,5-二甲基己酸(100mg，0.628mmol)在THF(3.1mL)中的溶液中加入6-苯氧基烟酰氯(147mg，0.62mmol)和1N NaOH(1884μl，1.884mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过反相制备(10-95％MeCN/H2O-TFA)纯化，以提供22.5mg(10.1％)棕色固体形式的外消旋产物。随后在IA(2x 15cm)柱上使用超临界CO2分离，以100bar 60mL/min的速度将该物质分离为12％甲醇(0.1％DEA)/CO2。手性分离得到5.8mg的峰A(2.6％)和5.4mg的峰B(2.4％)，峰B为所需产物，ee＞99％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(s,1H),1.75(dd,J＝32.9,12.3Hz,2H),1.41–1.13(m,2H),0.87(s,9H).MS m/z:[M+H]+C20H24N2O4计算值356.2；发现357.5.9
实施例45至64
Figure BDA0004107095510000322
Figure BDA0004107095510000331
Figure BDA0004107095510000341
Figure BDA0004107095510000351
Figure BDA0004107095510000361
生物学数据
神经降压素闪烁邻近测定
本发明的示例化合物1至30在神经降压素(NTS)闪烁邻近测定(SPA)中进行测试，IC50数据显示在下表中。NTS是一种13个氨基酸的神经肽，是一种分拣蛋白配体。IC50是抑制NTS与分拣蛋白结合50％所需的化合物量的量度。本领域技术人员将认识到，IC50值越低，实现所需效果所需的化合物就越少，因此，不期望的偏离目标效果的可能性就降低了。
通过测量以SPA形式结合hSortilin的3H神经降压素的位移来确定化合物亲和力。总体积为40μl的50mM HEPES pH 7.4测定缓冲液，含有100mM NaCl、2.0mM CaCl2、0.1％BSA和0.1％吐温-20。在加入5nM[3H]-神经降压素和镍螯合成像珠(Perkin-Elmer)之前，在室温下用150nM 6his-分拣蛋白预孵育化合物30分钟，6小时后在ViewLux上读板，曝光时间360s。使用10种浓度的药物(涵盖30年)对化合物进行剂量反应评估。IC50值通过使用Xlfit4(英国IDBS)的S型浓度响应(可变斜率)的非线性回归计算。所有报告的值均为至少4次测定的平均值8。
下表中的数据表明，本文公开的化合物是分拣蛋白抑制剂。
Figure BDA0004107095510000362
Figure BDA0004107095510000371
*50μM时的抑制率百分比。
本发明的示例性化合物31至64在颗粒蛋白前体(PGRN)肽/SORT同质时间分辨荧光(HTRF)测定中进行测试，IC50数据如下表所示。为了确定与SORT结合的化合物的IC50，从而防止其与生物素化的十八聚体PGRN肽的相互作用，使用了时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)格式。将所有测试化合物溶解在DMSO中；反应缓冲液中DMSO的最终浓度为1％。使用声学分配器以十个点三倍连续稀释方案制备化合物。将SORT蛋白在测定缓冲液(10mM HEPES，pH 7.3，150mM NaCl，0.005％Brij-35和0.01％BSA，SORT终浓度1nM)中的溶液添加到每个孔中，并在环境温度下与化合物或DMSO载体预孵育10分钟，轻轻摇动。接下来，将生物素化的十八聚体PGRN肽添加到每个孔中(最终浓度为4nM)，并将结合反应在环境温度下温育30分钟，轻轻摇动。向每个孔中加入SA/Dylight在测定缓冲液中的溶液，然后立即在测定缓冲溶液中加入Eu/抗-His。将反应混合物在环境温度下温和摇动孵育120分钟，UV2(TRF)320nm激发滤光片和APC 665nm和铕615nm发射滤光片，使用LANCE Eu/APC Dual 662出厂默认协议。使用ABase和基于Levenberg-Marquardt算法的4参数逻辑拟合分析数据9。
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
31 2.0 48 6.8
32 2.1 49 6.8
33 3.0 50 5.3
34 2.1 51 6.3
35 8.3 52 25.3
36 7.6 53 14.4
37 5.3 54 17.1
38 0.49 55 10.7
39 6.6 56 2.3
40 >67 57 0.35
41 >67 58 18
42 0.17 59 >67
43 0.09 60 1.5
44 0.02 61 >67
45 4.3 62 6.9
46 2.7 63 10.8
47 4.5 64 0.065
除SPA测定中使用的神经降压素是[125I]-神经降压素外，如上所述获得了示例性化合物1至30的以下IC50数据。
Figure BDA0004107095510000381
*外消旋
如图1所示，实施例8的化合物存在于雄性Hartley豚鼠的外淋巴液中，直到通过鼓膜途径局部给药后72小时的最后一个时间点。这在两种测试剂量下都很明显(5或50μg/耳；即0.1或1mg/ml)。图2还表明，在每日给药三天后的两个测试时间点(8小时和24小时)，口服给药(1mg/mL)时实施例8的化合物也存在于雄性Hartley豚鼠的外淋巴液中。上述数据表明本文所公开的化合物如何可用于预防和/或治疗听力损伤。
参考文献
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5.Jansen,P.,et al.,Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilinin neuronal development,aging and brain injury.Nature Neuroscience(2007),10(11),pp.1449-1457.
6.Tenk,H.K.,et al.,ProBDNF induces neuronal apoptosis via activationof a receptor complex of p75NTR and sortilin.J Neuroscience(2005),10(11),pp.1449-1457.
7.Nykjaer,A.,et al.,Sortilin is essential for proNGF-induced neuronalcell death.Nature(2004),427(6977),pp.843-848.
8.T.J.
Figure BDA0004107095510000401
et al.The identification of AF38469:An orallybioavailable inhibitor of the VPS10P family sorting receptor Sortilin,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 24(2014)177-180.
9.Shawn J.Stachel,et al.,Identification of potent inhibitors of thesortilin-progranulin interaction,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,30(2020).
本说明书中引用的序列，构成本说明书的一部分。
SEQ ID NO:1(全长分拣蛋白-异构体1)
1MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E
SEQ ID NO:2(全长分拣蛋白-异构体2)
1MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
SEQ ID NO:3(成熟分拣蛋白)
1MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE
SEQ ID NO:4(分拣蛋白的胞外结构域)
1QDRLDAPPP PAAPLPRWSG PIGVSWGLRA AAAGGAFPRG GRWRRSAPGE
51DEECGRVRDF VAKLANNTHQ HVFDDLRGSV SLSWVGDSTG VILVLTTFHV
101PLVIMTFGQS KLYRSEDYGK NFKDITDLIN NTFIRTEFGM AIGPENSGKV
151VLTAEVSGGS RGGRIFRSSD FAKNFVQTDL PFHPLTQMMY SPQNSDYLLA
201LSTENGLWVS KNFGGKWEEI HKAVCLAKWG SDNTIFFTTY ANGSCKADLG
251ALELWRTSDL GKSFKTIGVK IYSFGLGGRF LFASVMADKD TTRRIHVSTD
301QGDTWSMAQL PSVGQEQFYS ILAANDDMVF MHVDEPGDTG FGTIFTSDDR
351GIVYSKSLDR HLYTTTGGET DFTNVTSLRG VYITSVLSED NSIQTMITFD
401QGGRWTHLRK PENSECDATA KNKNECSLHI HASYSISQKL NVPMAPLSEP
451NAVGIVIAHG SVGDAISVMV PDVYISDDGG YSWTKMLEGP HYYTILDSGG
501IIVAIEHSSR PINVIKFSTD EGQCWQTYTF TRDPIYFTGL ASEPGARSMN
551ISIWGFTESF LTSQWVSYTI DFKDILERNC EEKDYTIWLA HSTDPEDYED
601GCILGYKEQF LRLRKSSVCQ NGRDYVVTKQ PSICLCSLED FLCDFGYYRP
651ENDSKCVEQP ELKGHDLEFC LYGREEHLTT NGYRKIPGDK CQGGVNPVRE
701VKDLKKKCTS NFLSPEKQNS KSNS
SEQ ID NO:5(神经降压素结合位点1)
1SVMADKDTTR RIHVSTDQGD TWSMAQLPSV GQEQFY
SEQ ID NO:6(神经降压素结合位点2)
1GSVSL
SEQ ID NO:7(分拣蛋白的前肽结合位点)
1SISQKLNVPM APLSEPNAVG IVIAHGSVG
SEQ ID NO:8(proNGF结合位点1)
1RIFRSSDFAK NF
SEQ ID NO:9(proNGF结合位点2)
1SVMADKDTTR RIHVSTDQGD TWSMAQLPSV GQEQFY
SEQ ID NO:10(proNGF结合位点3)
1SEDNSIQTM
SEQ ID NO:11(proNGF结合位点4)
1IHASI
SEQ ID NO:12(proNGF结合位点5)
1VIAHGSVGDA IS
SEQ ID NO:13(proNGF结合位点6)
1GYRKIPGDKC QGGVNPV
SEQ ID NO:14(NGF结合位点)
1CEEKDYTIWL AHSTDPEDYED GCILGYKEQF LRLRKSSVCQ NGRDYVVTKQ
51PSICLCSLED FLCDFGYYRP ENDSKCVEQP ELKGHDLEFC LYGREEHLTT
101NGYRKIPGDK CQGGVNPVRE VKDLKKKCTS NFLSPEKQNS KSNS
序列表
<110> 因苏森斯有限公司
<120> 化合物
<130> RMC00192WO
<140>
<141> 2021-10-07
<150> EP20200566.6
<151> 2020-10-07
<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 831
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Met Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu
755 760 765
Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly
770 775 780
Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu
785 790 795 800
Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr
805 810 815
Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu
820 825 830
<210> 2
<211> 830
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr
275 280 285
Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser
290 295 300
Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys
305 310 315 320
Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp
325 330 335
Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile
340 345 350
Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly
355 360 365
Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val
370 375 380
Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu
385 390 395 400
Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser
405 410 415
Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln
420 425 430
Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp
435 440 445
Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser
450 455 460
Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu
465 470 475 480
Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala
485 490 495
Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr
500 505 510
Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp
515 520 525
Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn
530 535 540
Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr
545 550 555 560
Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly
565 570 575
Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu
580 585 590
Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu
595 600 605
Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr
610 615 620
Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln
625 630 635 640
Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr
645 650 655
Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe
660 665 670
Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val
675 680 685
Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly
690 695 700
Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp
705 710 715 720
Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys
725 730 735
Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys
740 745 750
Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val
755 760 765
Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly
770 775 780
Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala
785 790 795 800
Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn
805 810 815
Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu
820 825 830
<210> 3
<211> 694
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys
1 5 10 15
Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr
20 25 30
Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu
35 40 45
Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser
50 55 60
Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro
65 70 75 80
Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala
85 90 95
Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys
100 105 110
Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp
115 120 125
Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu
130 135 140
Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys
145 150 155 160
Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu
165 170 175
Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val
180 185 190
Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val
195 200 205
Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val
210 215 220
Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe
225 230 235 240
Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His
245 250 255
Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser
260 265 270
Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile
275 280 285
Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg
290 295 300
Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu
305 310 315 320
Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn
325 330 335
Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile
340 345 350
Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val
355 360 365
Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly
370 375 380
Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile
385 390 395 400
Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu
405 410 415
Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe
420 425 430
Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile
435 440 445
Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr
450 455 460
Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr
465 470 475 480
Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly
485 490 495
Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser
500 505 510
Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile
515 520 525
Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg
530 535 540
Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His
545 550 555 560
Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn
565 570 575
Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro
580 585 590
Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu
595 600 605
Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu
610 615 620
Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile
625 630 635 640
Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser
645 650 655
Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala
660 665 670
Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser
675 680 685
Asp Glu Asp Leu Leu Glu
690
<210> 4
<211> 723
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro Arg
1 5 10 15
Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro Gly
35 40 45
Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu Ala
50 55 60
Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val Ser
65 70 75 80
Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr Thr
85 90 95
Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu Ile
115 120 125
Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu
130 135 140
Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg
145 150 155 160
Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln
165 170 175
Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln
180 185 190
Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val
195 200 205
Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys
210 215 220
Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr Ala
225 230 235 240
Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr
245 250 255
Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser
260 265 270
Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys
275 280 285
Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp
290 295 300
Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile
305 310 315 320
Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly
325 330 335
Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val
340 345 350
Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu
355 360 365
Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser
370 375 380
Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln
385 390 395 400
Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp
405 410 415
Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser
420 425 430
Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu
435 440 445
Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala
450 455 460
Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr
465 470 475 480
Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp
485 490 495
Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn
500 505 510
Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr
515 520 525
Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly
530 535 540
Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu
545 550 555 560
Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu
565 570 575
Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr
580 585 590
Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln
595 600 605
Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr
610 615 620
Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe
625 630 635 640
Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val
645 650 655
Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly
660 665 670
Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp
675 680 685
Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys
690 695 700
Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys
705 710 715 720
Ser Asn Ser
<210> 5
<211> 36
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr
1 5 10 15
Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr
35
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Gly Ser Val Ser Leu
1 5
<210> 7
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro
1 5 10 15
Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly
20 25
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 9
<211> 36
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr
1 5 10 15
Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr
35
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met
1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Ile His Ala Ser Ile
1 5
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro
1 5 10 15
Val
<210> 14
<211> 145
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr Asp Pro
1 5 10 15
Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe Leu
20 25 30
Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val Val
35 40 45
Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu Cys
50 55 60
Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val Glu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly Arg Glu
85 90 95
Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys Cys
100 105 110
Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys Lys Lys
115 120 125
Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys Ser Asn
130 135 140
Ser
145

Claims (15)

1.一种分拣蛋白拮抗剂，其用于预防或治疗听力损伤。
2.根据权利要求1所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述听力损伤是噪声引起的听力损伤、耳毒性引起的听力损害、年龄引起的听力损伤、特发性听力损伤、耳鸣或突发性听力损伤。
3.根据权利要求1或2所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中
(i)所述分拣蛋白阻断分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与神经营养因子前体分子之间的相互作用；和/或
(ii)所述分拣蛋白拮抗剂破坏分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与p75NTR分子之间的相互作用；
优选地，其中所述分拣蛋白是成熟的分拣蛋白或其中所述分拣蛋白相关分子是SorSC1、SorCS2、SorCS3或SorLa。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、N-氧化物和/或前药，
Figure FDA0004107095500000011
Y选自-O-、-NR5-和-S-；
Z选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基和任选取代的C2-C9杂芳基；
A、B、C和D各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、卤素、NO2、任选取代C6-C10芳基、任选取代C1-C9杂芳基、-OR6、NR7R8、-SR9、-C(O)OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)SR13、C(O2)SR14；
R1、R4、R5、R6、R9、R10、R13和R14各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤原子取代；并且R2、R3、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被一个或多个卤原子取代，或者R2和R3、R7和R8和/或R11和R22可以与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元杂环，任选被一个或多个卤原子取代；
Figure FDA0004107095500000021
R16是任选被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，优选R16是叔丁基或新戊基，最优选叔丁基；
n为0、1或2，优选n为1或2，最优选n为1；
E选自H、任选取代的六至十元芳基和任选取代的五至十元杂芳基；
Figure FDA0004107095500000022
W选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的六至十元芳基、任选取代五至十元杂芳基、任选取代的三至七元环烷基和任选取代的五或六元杂环基，优选其中W任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素、C1-C4烷基和C1-C3烷基；和
(ii)苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、五元或六元杂芳基、-O-(五元或六元杂芳基)和-CH2-(五元或者六元杂芳基)，它们各自独立地任选被一个或多个卤原子取代；
R17是桥氧基或CF3，优选桥氧基；
R18是H或Me，优选H；
R19选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和苯基，优选C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基，更优选异丙基、环己基、叔丁基、新戊基和叔丁氧基，更进一步优选叔丁基和新戊基，最优选新戊基。
6.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中Y是-NR5-，优选Y是-NH-。
7.根据权利要求5或6所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中A和D是H；和/或
其中B和C独立地选自H、卤素、CF3、NO2和C1-C4烷基。
8.根据权利要求5至7中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中C是H；和/或
其中B选自卤素、t-Bu和CF3，优选其中B是Br、I、t-Bu或CF3。
9.根据权利要求5至8中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C1-C9杂芳基，更优选Z是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
10.根据权利要求9所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中Z被一个或多个独立地选自OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、卤素或C1-C3烷基，优选其中Z被选自Cl、OMe和Me的一个或多个取代基取代；
和/或其中亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成五元或六元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。
11.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中E选自H、苯基和五元或六元杂芳基，其中苯基和五元或六元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；和
(ii)苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、五元或六元杂芳基、-O-(五元或六元杂芳基)和-CH2-(五元或者六元杂芳基)，其各自独立地任选被一个或多个卤原子取代，
优选E选自：
(a)H；
(b)苯基和五元或六元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、苯基、苯氧基和五元或六元杂环芳基的取代基取代。
更优选E选自：
(a)H；
(b)任选被一个或多个卤原子取代的苯基；和
(c)吡啶基和恶二唑基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、苯基、苯氧基和吡唑基的取代基取代。
12.根据权利要求5所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中W选自苯基、-(C1-C4烷基)-苯基、五元或六元杂芳基、五元或六元杂环基、C3-C7环烷基和九元或十元双环芳基或杂芳基，其中每一个独立地任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素、C1-C4烷基和C1-C3烷氧基；和
(ii)苄基和苯氧基，其各自独立地任选被一个或多个卤原子取代；
优选W选自：
(a)苯基和-(C1-C4烷基)-苯基，其中每个苯基任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代；
(b)五元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；
(c)六元杂芳基和六元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、苄基和苯氧基的取代基取代，其中苄基和苯羟基各自独立地任选被一个以上卤原子取代；
(d)C3-C7环烷基，其任选被一个或多个卤原子取代；和
(e)十元双环杂芳基，其任选被一个或多个卤原子取代。
13.根据前述权利要求中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙烷-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-[1,1'-联苯]-3-羧酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·3-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丁烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-(苯基氨基甲酰基)苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-苄基-3-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-(2-苯乙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·1-苄基-3-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-5-羧酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-2-[(4-氯-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-5,5-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]己酸；
·(2S)-2-[(3,4-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3-氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3-甲氧基苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基戊酸；
·(2S)-4-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰氨基]戊酸；
·(2S)-4-甲基-2-[(喹喔啉-2-基)甲酰氨基]戊酸；
·(2S)-2-(环戊基甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-({4-[(3,5-二氯苯基)甲基]吗啉-2-基}甲氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基-4-戊烯酸；
·(2S)-3-环丙基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-3-环己基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4,4-二甲基戊酸；
·(2S)-3-{双环[1.1.1]戊烷-1-基}-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丁酸；
·3,5-二氯-N-[3,3-二甲基-1-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁基]苯甲酰胺；
·(2S)-2-{[1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]氨基}-4-甲基戊酸；
·(2S)-4,4-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]戊酸，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药，优选地，分拣蛋白拮抗剂为·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙烷-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·3-叔丁基-1-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-2-[(4-氯-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基]-5,5-二甲基己酸；
·(2S)-5,5-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]己酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4-甲基戊酸；
·(2S)-2-({4-[(3,5-二氯苯基)甲基]吗啉-2-基}甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
·(2S)-3-环己基-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]-4,4-二甲基戊酸；
·(2S)-3-(叔丁氧基)-2-[(3,5-二氯苯基)甲酰氨基]丙酸；
·(2S)-4,4-二甲基-2-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酰氨基]戊酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
14.根据权利要求1至4中任一项所述用途的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段，优选其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段结合至选自SEQ ID NO:1至14的氨基酸序列的至少一个氨基酸或氨基酸序列TGL的至少一个氨基酸；优选其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段是多克隆抗体或单克隆抗体；和/或其中所述抗分拣蛋白抗体或其抗原结合片段是人抗分拣蛋白抗体、山羊抗分拣蛋白抗体、兔抗分拣蛋白抗体或IgG抗体。
15.一种药物制剂，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防听力损伤，优选其中所述听力损伤是噪声引起的听力损伤、耳毒性引起的听力损伤、年龄引起的听力损伤、特发性听力损伤、耳鸣或突然听力损伤；优选其中所述药物制剂是凝胶制剂，更进一步优选其中所述凝胶制剂是泊洛沙姆凝胶制剂。
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