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CN116143754A - 一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法 - Google Patents

一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法 Download PDF

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CN116143754A
CN116143754A CN202211308349.2A CN202211308349A CN116143754A CN 116143754 A CN116143754 A CN 116143754A CN 202211308349 A CN202211308349 A CN 202211308349A CN 116143754 A CN116143754 A CN 116143754A
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CN
China
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zaz
organic solvent
impurity compound
synthesizing
succinate
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Pending
Application number
CN202211308349.2A
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English (en)
Inventor
黄智慧
王利芳
陈小文
朱苗挺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法：将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；本发明通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义；

Description

一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日已向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗。其制备路线如下：
Figure BDA0003906503270000011
最终通过与丁二酸在有机溶剂中成盐得到琥珀酸曲格列汀，结构式如下：
Figure BDA0003906503270000012
从合成路线来看，该反应有生成诸多相关化合物的可能性，化合物琥珀酸(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈就是其中一种，其结构式如下：
Figure BDA0003906503270000013
药物质量的控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，通过合成(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物——琥珀酸(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈的合成方法，并对其结果确证，以确认该化合物的结构，进而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检测时的相应的杂质对照品。
本发明的技术方案如下：
一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，包括如下步骤：
(1)将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；
所述原料A与原料B、缚酸剂的摩尔比为1：0.9～1.2：2.0～4.0；
所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种，优选纯碱；
所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种，优选DMSO；
所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至30～40℃，加入水，继续降温至10～20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥后进行柱层析纯化，以乙酸乙酯：正己烷＝1：0.5～10(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1；
(2)将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；
所述中间体1与钯碳的质量比为1：0.1～0.3，所述钯碳为10％钯碳；
所述中间体1与丁二酸的摩尔比为1：0.8～1.2；
所述有机溶剂A选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种，优选甲醇；
所述有机溶剂B选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷中的一种或几种，优选甲醇；
合成路线如下：
Figure BDA0003906503270000031
原料A：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈；原料A可通过参考CN102134230B工艺合成，纯度96％；
原料B：R-3-氨基-1-苄基哌啶；原料B可商购获得，购自阿拉丁试剂，含量97％；
中间体1：(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(1-苄基-氨基哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
ZAZ：半琥珀酸(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈。
上述合成方法中，“原料A”、“原料B”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同的原料；“有机溶剂A”、“有机溶剂B”也没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同操作步骤中用到的有机溶剂。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物——琥珀酸(R)-4-氟-2-((3-甲基-2,4-二氧-6-(哌啶-3-基氨基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈的合成方法，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构。通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义。
附图说明
图1本发明琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的红外谱图。
图2本发明琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的核磁氢谱。
图3本发明琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1.中间体1的制备
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈(10g，0.034mol)、R-3-氨基-1-苄基哌啶(7g，0.036mol)、纯碱(9.7g，0.091mol)加入到四口玻璃烧瓶中，加入100ml DMSO，搅拌升温，80℃反应6小时，TLC监控反应终点，降温至30-40℃加入600ml水，继续降温至10-20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥，经柱层析纯化，浓缩干得到11.6g固体，产率76.3％。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):8.01(dd,H),7.38-7.33(m,H),7.21-7.29(s,5H)7.02-6.99(m,2H),6.67(brs,H),5.41(d,H),5.33(d,H),5.01(s,H),3.58-3.53(m,H),3.21-3.19(m,H),3.11(s,3H),3.07-3.04(m,H),2.67-2.52(m,2H),1.85-1.82(m,H),1.75-1.72(m,H),1.64-1.46(m,2H)。
实施例2.ZAZ的制备
将中间体1(11.6g，0.026mol)、1.7g 10％钯碳、150ml甲醇加入到氢化釜中，氮气置换3次，每次2Mpa，而后氢气置换3次，每次2Mpa，保持氢气1.5-2.0Mpa，温度25-35℃，保温5小时，而后氢气置换，氮气置换3次，氢化液抽滤，收集滤液，浓缩干，加入150ml无水甲醇溶解，搅拌加入丁二酸(3.4g，0.029mol)，升温至50-55℃，搅拌1小时，降温至0-10℃，抽滤，收集滤饼真空干燥得到6.4g白色固体，产率59.3％。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):8.01(dd,H),7.38-7.33(m,H),7.02-6.99(m,4H),6.67(brs,H),5.41(d,H),5.33(d,H),5.01(s,H),3.58-3.53(m,H),3.21-3.19(m,H),3.11(s,3H),3.07-3.04(m,H),2.67-2.52(m,2H),2.33(s,4H),1.85-1.82(m,H),1.75-1.72(m,H),1.64-1.46(m,2H)。
MS(ES)[M+H],计算值C18H20FN5O2,358.16；实测值：358.16。
MS(ES)[M+Na],计算值380.14；实测值：380.14。
以上对本发明的具体实施方法进行了详细介绍，但本说明书内容不应理解为对本发明的限制。对于本领域的技术人员，依据本发明实施例的方法，在具体实施方式及应用范围上作出修改和变化，只要它们落入权利要求和等同方案的范围内，仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；
所述原料A与原料B、缚酸剂的摩尔比为1：0.9～1.2：2.0～4.0；
(2)将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；
所述中间体1与丁二酸的摩尔比为1：0.8～1.2；
合成路线如下：
Figure FDA0003906503260000011
2.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至30～40℃，加入水，继续降温至10～20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥后进行柱层析纯化，以乙酸乙酯：正己烷＝1：0.5～10为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1。
5.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1与钯碳的质量比为1：0.1～0.3，所述钯碳为10％钯碳。
6.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂A选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂B选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷中的一种或几种。
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