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CN116139137B - 缓释麻醉剂组成物及其制备方法 - Google Patents

缓释麻醉剂组成物及其制备方法 Download PDF

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CN116139137B CN202310227641.XA CN202310227641A CN116139137B CN 116139137 B CN116139137 B CN 116139137B CN 202310227641 A CN202310227641 A CN 202310227641A CN 116139137 B CN116139137 B CN 116139137B
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Shanghai Fourth People's Hospital
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Abstract

本发明公开了缓释麻醉剂组成物及其制备方法，所述缓释麻醉剂组成物包括如下重量份的组分：长效麻醉复合物10‑50份、乳化剂1‑6份、表面活性剂1‑15份、聚氧乙烯脂肪醇醚0.5‑2.5份和生理盐水余量；所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因10‑50份、三甲卡因5‑35份、脂质复合物10‑30份；本发明属于麻醉剂组合物技术领域；本发明通过加入布坦卡因、三甲卡因和脂质复合物，可以延长局部麻醉持续时间，同时将缓释麻醉剂组成物的pH提高使得非离子自由碱基形式增多，从而使局部麻醉起效时间加快，聚氧乙烯脂肪醇醚可以使布坦卡因和三甲卡因以盐酸盐的形式稳定存在，有效解决了目前市场上局麻药的作用时间相对较短和稳定性差的问题。

Description

缓释麻醉剂组成物及其制备方法
技术领域
本发明属于麻醉剂组合物技术领域，具体是指缓释麻醉剂组成物及其制备方法。
背景技术
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物，在临床麻醉和各种急、慢性疼痛治疗中扮演着不可缺少的角色，但是相对于临床需求，现有局麻药的作用时间均相对较短以及稳定性差，临床常用的通过置入导管重复给药来延长作用时间的方法存在一定的并发症，如导管阻塞、神经损伤、软脊膜炎等，因此，开发新的长效局麻药制剂成为许多研究者致力的目标。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明提供了缓释麻醉剂组成物及其制备方法，缓释麻醉剂组成物中包含的布坦卡因、三甲卡因和脂质复合物，可以延长局部麻醉持续时间，同时将缓释麻醉剂组成物的pH提高使得非离子自由碱基形式增多，从而使局部麻醉起效时间加快，聚氧乙烯脂肪醇醚可以使布坦卡因和三甲卡因以盐酸盐的形式稳定存在，有效解决了目前市场上局麻药的作用时间相对较短和稳定性差的问题。
本发明采取的技术方案如下：本发明提出了缓释麻醉剂组成物及其制备方法，所述缓释麻醉剂组成物包括如下重量份的组分：长效麻醉复合物10-50份、乳化剂1-6份、表面活性剂1-15份、聚氧乙烯脂肪醇醚0.5-2.5份和生理盐水余量；所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因10-50份、三甲卡因5-35份、脂质复合物10-30份。
优选地，所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因15-35份、三甲卡因10-25份、脂质复合物15-25份。
进一步地，所述脂质复合物包括如下重量份的组分：1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物10-20份和磷脂聚乙二醇1-15份。
进一步地，所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的制备方法包括如下步骤：
（1）将1-乙基-3-甲基溴化咪唑溶解于0.1mol/L醋酸溶液中，制备形成溶液A，然后滴入10mL乙醇到溶液A中，在室温下搅拌10分钟，制备形成溶液B；
（2）将过氧化二苯甲酰和甲基丙烯酸甲酯加入到溶液B中，温度为60℃，反应时间为2小时；
（3）用丙酮洗涤3次，过滤收集，制备得到所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物。
优选地，所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑和甲基丙烯酸甲酯的质量比为1:3-1:5。
进一步地，所述乳化剂包括单硬脂酸山梨醇、聚氧乙烯蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种组合。
进一步地，所述表面活性剂包括胆酸钠、硬脂酸、卵磷脂和脂肪酸甘油酯中的一种或多种组合。
进一步地，所述生理盐水为浓度为0.6%g/mL-0.9%g/mL的氯化钠溶液。
本发明还提出了一种缓释麻醉剂组成物的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物10-20份、磷脂聚乙二醇1-15份、乳化剂1-6份、表面活性剂1-15份和聚氧乙烯脂肪醇醚0.5-2.5份溶于丙酮中，制备形成油相A；
（2）将布坦卡因15-35份、三甲卡因10-25份和0.6%g/mL-0.9%g/mL的生理盐水搅拌至完全溶解，制备得到水相B；
（3）接下来，将油相A在冰浴过的水相B中超声乳化5分钟，制备得到混合物；
（4）最后将步骤（3）中的混合物在室温下搅拌12小时，蒸发掉丙酮，离心收集得到所述缓释麻醉剂组成物，用超纯水清洗。
进一步地，所述缓释麻醉剂组成物的pH值小于或等于8.0。
本发明取得的有益效果如下：
（1）本方案提出了一种缓释麻醉剂组成物，其中，加入布坦卡因、三甲卡因和由1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物与磷脂聚乙二醇构成的脂质复合物，能够延长局部麻醉持续时间并减少副作用；
（2）1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物与磷脂聚乙二醇构成的脂质复合物可以延长局麻循环时间，在最佳药物浓度范围内以持续的速度释放药物，从而降低由于血浆药物浓度波动剧烈而造成的毒性；
（3）制备缓释麻醉剂组成物的过程中控制缓释麻醉剂组成物的pH，使得非离子自由碱基形式增多从而局部麻醉起效时间加快；
（4）缓释麻醉剂组成物中添加的聚氧乙烯脂肪醇醚可以使布坦卡因和三甲卡因以盐酸盐的形式稳定存在，加强了缓释麻醉剂组成物的稳定性；
（5）与其他局麻药相比，布坦卡因和三甲卡因可以在体内分解迅速，代谢产物由尿中排出，对普鲁卡因过敏者亦可使用。
附图说明
图1为实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液的体外释药情况图；
图2为实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液的体外细胞毒性情况图；
图3为实施例1、对比例1、对比例2和0.9%g/mL生理盐水的麻醉效果图；
图4为1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的SEM图。
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明实施例中，如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
本发明所使用的布坦卡因购自湖北巨胜科技有限公司；三甲卡因购自湖北鑫润德化工有限公司；1-乙基-3-甲基溴化咪唑购自上海蓝润化学有限公司；甲基丙烯酸甲酯购自阿拉丁；过氧化二苯甲酰购自万青化学科技有限公司；磷脂聚乙二醇购自广州为华生物科技；聚氧乙烯脂肪醇醚购自南通大遥化学品有限公司。
实施例1
本发明提供了一种缓释麻醉剂组成物
所述缓释麻醉剂组成物包括如下重量份的组分：长效麻醉复合物30份、乳化剂4份、表面活性剂8份、聚氧乙烯脂肪醇醚1.5份和生理盐水余量；所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因20份、三甲卡因15份、脂质复合物20份。
其中，所述脂质复合物包括如下重量份的组分：1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物15份和磷脂聚乙二醇8份。
其中，所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的制备方法包括如下步骤：
（1）将0.5g 1-乙基-3-甲基溴化咪唑溶解于20mL0.1mol/L醋酸溶液中，制备形成溶液A，然后滴入10mL乙醇到溶液A中，在室温下搅拌10分钟，制备形成溶液B；
（2）将0.5g过氧化二苯甲酰和2g甲基丙烯酸甲酯加入到溶液B中，为60℃，反应时间为2小时；
（3）用丙酮洗涤3次，过滤收集，制备得到所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物。
其中，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述表面活性剂为卵磷脂；所述生理盐水为浓度为0.8%g/mL的氯化钠溶液。
本发明还提出了一种缓释麻醉剂组成物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）将1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物15份、磷脂聚乙二醇8份、聚氧乙烯蓖麻油4份、卵磷脂和聚氧乙烯脂肪醇醚1.5份溶于丙酮中，制备形成油相A；
（2）将布坦卡因20份、三甲卡因15份和0.8%g/mL的生理盐水搅拌至完全溶解，制备得到水相B；
（3）接下来，将油相A在冰浴过的水相B中超声乳化5分钟，制备得到混合物；
（4）最后将步骤（3）中的混合物在室温下搅拌12小时，蒸发掉丙酮，离心收集得到所述缓释麻醉剂组成物，用超纯水清洗。
实施例2
本发明提供了一种缓释麻醉剂组成物
所述缓释麻醉剂组成物包括如下重量份的组分：长效麻醉复合物10份、乳化剂1份、表面活性剂1份、聚氧乙烯脂肪醇醚0.5份和生理盐水余量；所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因15份、三甲卡因10份、脂质复合物15份。
其中，所述脂质复合物包括如下重量份的组分：1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物10份和磷脂聚乙二醇1份。
其中，所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的制备方法包括如下步骤：
（1）将0.5g 1-乙基-3-甲基溴化咪唑溶解于20mL0.1mol/L醋酸溶液中，制备形成溶液A，然后滴入10mL乙醇到溶液A中，在室温下搅拌10分钟，制备形成溶液B；
（2）将0.5g过氧化二苯甲酰和1.5g甲基丙烯酸甲酯加入到溶液B中，温度为60℃，反应时间为2小时；
（3）用丙酮洗涤3次，过滤收集，制备得到所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物。
其中，所述乳化剂为单硬脂酸山梨醇；所述表面活性剂为硬脂酸；所述生理盐水为浓度为0.6%g/mL的氯化钠溶液。
此外，本发明还提供一种缓释麻醉剂组成物的制备方法，所述制备方法参照实施例1施行。
实施例3
本发明提供了一种缓释麻醉剂组成物
所述缓释麻醉剂组成物包括如下重量份的组分：长效麻醉复合物50份、乳化剂6份、表面活性剂15份、聚氧乙烯脂肪醇醚2.5份和生理盐水余量；所述长效麻醉复合物包括如下重量份的组分：布坦卡因35份、三甲卡因25份、脂质复合物25份。
其中，所述脂质复合物包括如下重量份的组分：1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物20份和磷脂聚乙二醇15份。
其中，所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的制备方法包括如下步骤：
（1）将0.5g 1-乙基-3-甲基溴化咪唑溶解于20mL0.1mol/L醋酸溶液中，制备形成溶液A，然后滴入10mL乙醇到溶液A中，在室温下搅拌10分钟，制备形成溶液B；
（2）将0.5g过氧化二苯甲酰和2.5g甲基丙烯酸甲酯加入到溶液B中，温度为60℃，反应时间为2小时；
（3）用丙酮洗涤3次，过滤收集，制备得到所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物。
其中，所述乳化剂为十二烷基硫酸钠；所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯；所述生理盐水为浓度为0.9%g/mL的氯化钠溶液。
此外，本发明还提供一种缓释麻醉剂组成物的制备方法，所述制备方法参照实施例1施行。
对比例1
本对比例提供一种缓释麻醉剂组成物，其与实施例1的区别仅在于缓释麻醉剂组成物不包含布坦卡因，其余组分、组分含量与实施例1相同。
对比例2
本对比例提供一种缓释麻醉剂组成物，其与实施例1的区别仅在于缓释麻醉剂组成物不包含三甲卡因，其余组分、组分含量与实施例1相同。
性能测试（1）
依照药物稳定性指导原则，主要针对实施例1、水相B以及油相A和水相B直接混合物的稳定性考察，其考察内容主要包括样品的pH、含量和有关物质。
考察实施例1于强光条件下第0、5、10天的变化；考察水相B于强光条件下第0、5、10天的变化，因为水相B含有布坦卡因和三甲卡因，考察水相B是否稳定；考察油相A和水相B直接混合物于强光条件下第0、5、10天的变化；将水相B，油相A和水相B直接混合物，缓释麻醉剂组成物，分别装入小烧杯中，将其用锡箔纸密封装好，放入药品强光照箱，调节光强度为4500lx±00lx，放置10天，分别在第0、5、10天，取样检测，记录数据。
表1高湿条件下的稳定性试验
结果分析，由表1可知，将实施例1于高湿条件下进行放置，有关物质及含量均符合标准；将含有布坦卡因和三甲卡因的水相B放置于高湿条件下，有关物质及含量均符合要求；将油相A和水相B直接混合物于高湿条件下进行放置，第5天时有关物质及含量都不符合标准，可见是非常不稳定的；因此，在高湿条件下，将油相A和水相B按照制备方法混合再进行放置、检测相比于将油相A和水相B直接混合更稳定。
性能测试（2）
考察缓释麻醉剂组成物的体外释药情况，采用反相高效液相色谱法（安捷伦1100系列）分析缓释麻醉剂组成物中布坦卡因和三甲卡因的含量，将10mL品以1mL/min的流速注入到50%PBS（pH=7.4）和50%乙腈（0.1%TFA）的流动相中，并通过5µm的反相色谱柱（ZorbaxEclipseSDB-C18），洗脱波长为260 nm。
采用透析袋法研究缓释麻醉剂组成物的释放，透析袋保留了脂质复合物，但允许游离药物扩散到溶解介质中；将实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液（2mL）分别装入透析袋，然后将袋子放在含有0.2L PBS（pH=7.4）的玻璃烧杯中，37.0℃±0.5℃，以100rpm的速度搅拌，在预设的时间间隔（0，0.5，1，2，3，6，9，12，24，48，72，96小时），取1mL培养基，HPLC法测定布坦卡因和三甲卡因含量，在每个时间点加入保持相同温度的等量的PBS（1mL），以确保水槽条件；实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液的体外药物释放行为用累积布坦卡因和三甲卡因释放量（%）/时间表示。
结果分析，如图1所示，布坦卡因和三甲卡因从溶液中释放速度较快，0.5小时内达到80%以上的药物释放量，实施例1中由脂质复合物负载的布坦卡因和三甲卡因表现出缓释行为，24小时后仅达到50%的药物释放。实施例1达到80%以上药物释放的时间点为72小时。
性能测试（3）
实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液的细胞毒性采用MTT法检测BALB/c-3T3细胞。以每孔104个细胞的播种密度在48孔板中播种，然后在添加10%的DMEM中培养FBS和5%CO2以下的抗生素在37℃下放置24小时；通过测定BALB/c-3T3成纤维细胞活力来评估实施例1以及布坦卡因和三甲卡因溶液的体外细胞毒性。
结果分析，如图2所示，在从1到100的所有浓度下实施例1对细胞活力影响中等，没有发现明显的变化；在高浓度的布坦卡因和三甲卡因溶液中，细胞活力下降。
性能测试（4）
采用辐射热甩尾潜伏期试验评价缓释麻醉剂组成物在大鼠体内的麻醉效果，将实施例1、对比例1、对比例2和0.9%的生理盐水样本依次涂抹在大鼠的尾巴上，并将其置于一个塑料盒中，尾部远端5-6厘米的腹侧表面被放置在一个0.5厘米的洞上，在洞下放置一个红外辐射灯泡。为了避免组织损伤，设定10秒的截止时间；根据公式计算了最大可能效应（MPE），基线潜伏期计算为每隔10分钟进行三次不同测量的平均值。
MPE（%）=（试验潜伏期-基线潜伏期）/（截止时间-基线潜伏期）×100。
结果分析，如图3所示，与0.9%g/mL生理盐水对照组相比，对比例1和对比例2麻醉时间短，见效快，1小时内都达到高峰；实施例1的麻醉效果持续10小时，这表明缓释麻醉剂组成物可以有效延长局部麻醉持续时间。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.缓释麻醉剂组成物的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
（1）将1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物、磷脂聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂和聚氧乙烯脂肪醇醚溶于丙酮中，制备形成油相A；所述油相A的原料按照重量份计：1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物15份、磷脂聚乙二醇8份、聚氧乙烯蓖麻油4份、卵磷脂8份和聚氧乙烯脂肪醇醚1.5份；
所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物的制备方法包括如下步骤：
a.将0.5g1-乙基-3-甲基溴化咪唑溶解于20mL0.1mol/L醋酸溶液中，制备形成溶液A，然后滴入10mL乙醇到溶液A中，在室温下搅拌10分钟，制备形成溶液B；
b.将0.5g过氧化二苯甲酰和2g甲基丙烯酸甲酯加入到溶液B中，为60℃，反应时间为2小时；
c.用丙酮洗涤3次，过滤收集，制备得到所述1-乙基-3-甲基溴化咪唑-聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物；
（2）将布坦卡因20份、三甲卡因15份和0.8%g/mL的生理盐水搅拌至完全溶解，制备得到水相B；
（3）将步骤（1）所述油相A在冰浴过的步骤（2）所述水相B中超声乳化5分钟，制备得到混合物；
（4）最后将步骤（3）中的混合物在室温下搅拌12小时，蒸发掉丙酮，离心收集得到所述缓释麻醉剂组成物，用超纯水清洗。
2.根据权利要求1所述制备方法获得的缓释麻醉剂组成物，其特征在于：所述缓释麻醉剂组成物的pH值小于或等于8.0。
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