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CN1161149C - 细胞因子和造血因子内源性产生的增强剂及其使用方法 - Google Patents

细胞因子和造血因子内源性产生的增强剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医学，特别是药理学和治疗方法。按照本发明，刺激细胞因子和造血因子内源性产生的方法包括向需要刺激细胞因子或造血因子或两者都需要的哺乳动物体内加入有效量的氧化型谷胱甘肽，其药学上可接受的盐形式，或/和其药学上可接受的衍生物，持续一段时间以刺激所述内源性产生，从而得到治疗作用，其中所述氧化型谷胱甘肽，或/和其药学上可接受的盐形式，或/和其药学上可接受的衍生物是胃肠外或局部加入的。按照本发明，氧化型谷胱甘肽，或/和其药学上可接受的盐形式，或/和其药学上可接受的衍生物是与所述氧化型谷胱甘肽或/和其药学上可接受的盐形式、或/和其药学上可接受的衍生物的半衰期的增量剂一起加入的。

Description

细胞因子和造血因子内源性产生的增强剂及其使用方法
本发明涉及医学，更详细地说是涉及药理学和治疗方法，是用来通过增加和/或调节细胞因子和造血因子的内源性产生而预防和治疗各种疾病。
已知有大量内源性产生的哺乳动物体液因子即细胞因子和造血因子具有重要的生物学活性，并在各种人类疾病的治疗中是非常有用的1，2。许多这样的因子正进行人体测试，已证明功效的那些可作为药剂从商业上获得。
在肿瘤学中最广泛研究的细胞因子和造血因子是：白细胞介素2(IL-2)3，4，肿瘤坏死因子α(TNF-α)5，红细胞生成素，巨嗜细胞粒细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子(分别为GM-CSF和G-CSF6，7)。研究用于治疗传染病的细胞因子和造血因子也不少：干扰素(IFN-g和IFN-b)8，9，10，集落刺激因子11，12，以及类似物质13。集落刺激因子和红细胞生成素在血液学中广泛使用14，15。
但是，这些外源性给予的试剂在医学中的应用存在局限性，这与下列因素有关：缺乏可接受的药物制剂或费用过高，这些物质在生物培养基中的半衰期短，剂量的确定团难以及许多毒性和变应性作用16，17，即使是重组产物也因人工合成过程中的操作波动而对人有机体有或多或少的免疫原性。
关于这一点，考虑到要达到更恒定且显著的治疗作用而没有副反应，因此最好是诱导患者体内的自身细胞因子和造血因子立即内源性产生。因这种内在刺激而产生的治疗作用没有与外源性引入细胞因子和造血因子有关的所有缺点。
目前有大量化合物正在实验室和临床评定它们刺激细胞因子和造血因子内源性产生的情况。普遍已知的情况包括成功的例子是利用微生物产物来治疗癌症，近十年来已显示这将经刺激肿瘤坏死因子内源性产生而介导。现在，能引起各种细胞因子和造血因子同时产生的产物已逐渐被认为是多细胞因子诱导物。其中一些是已杀死的链球菌制品，不透明诺卡氏菌，和其他细菌产物19，20，21。然而，实际上所有具有这样的效力的物质不是已杀死的微生物或微生物产物，就是具有不均匀组成的化合物，这使得它们的医学应用是有限的，或者甚至使得它们的治疗用途无法实现。因此，寻找细胞因子和造血因子内源性产生的医学和药学上可接受的诱导物的问题迄今为止仍未解决。
在该申请中一般将氧化型谷胱甘肽(也叫做二硫化谷胱甘肽和GSSG)叫做GSSG。
已知GSSG是三肽谷胱甘肽(g-谷胺酰基-半胱氨酰-甘氨酸)的遮蔽物，其中具有上述结构的三肽的两个分子是经半胱氨酸残基间的共价二硫键连接的。因此，三肽谷胱甘肽(谷胱甘肽，还原型谷胱甘肽，GSH；下文中叫做GSH)及其遮蔽物GSSG都是存在于动物组织和生物液体中的天然代谢物。同时，GSSG的天然血液浓度不足以在正常和病理条件下诱导细胞因子内源性产生。
GSH是氨基酸代谢中最重要的中间体之一，是维持细胞稳态的一个因子22，23。GSH的还原性能和其因半胱氨酸残基的巯基部分而作为还原等价物的供体的功能具有决定性意义。GSH的这一特性使得该物质在最重要的胞内抗氧化剂系统之一中起关键性作用，该系统由这样的GSH和它的可逆转化为GSSG的两种酶：谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶组成24，25。所述系统的永久功能对于内源性产生的氧化剂以及外源物质的活性代谢物的灭活或还原来说是必不可少的26，27。
还已知GSH参与涉及一组酶的解毒反应，这组酶总称为谷胱甘肽S-转移酶28。这些酶能使GSH分子与各种生物异源物质通过在生物异源物质与谷胱甘肽间经三肽的半胱氨酸残基的巯基部分成键而结合在一起。随后该结合物的降解是g-谷氨酰基环化酶催化的，且根据生物异源物质的性质可有相当大的变化。
在天然条件下，由于GSSG不断地还原为GSH，因此其量不能积累到足以诱导细胞因子和造血因子产生。GSSG口服后也会自动在肠和肝中还原为GSH，若作为由氨基酸制成的任何产物，该物质可在胃肠道中被蛋白酶降解。
已知GSSG是用作治疗患者的辅助饮食的营养补充剂中的一种成分29。但是，作为肽类物质，大多数口服的GSSG在胃肠道中消化了，其余在肠和肝细胞中还原为GSH，可部分进入循环的仅是还原型谷胱甘肽。因此，与大量其他化合物一起口服GSSG的主要目的29是促进还原型谷胱甘肽(GSH)的血液和组织浓度的升高。
按照本发明，GSSG通过胃肠道释放到有机体内消除了其作为细胞因子和造血因子内源性产生的激活剂/调节剂的活性的实现的可能性。因此，GSSG仅非肠道途径给药可保护谷胱甘肽在血液和其他体液中的氧化型状态。另外，使用一些能延长GSSG在生物培养基中的半衰期的试剂对GSSG的多细胞因子诱导活性的实现来说是重要的。
已知建议为医用增加GSH的内源性浓度以增加免疫力和治疗毒血症，中毒，糖尿病，心血管疾病，感染以及其他疾病31，32，33。文献中显示了GSH和GSSG的可能的功用。
据报道，外源GSH或其直接(g-谷氨酰基-半胱氨酸，n-乙酰-半胱氨酸，和n-乙酰-半胱氨酸-甘氨酸)或间接(2-氧噻唑烷-4-羧酸酯)生化前体，或它们的盐和酯，在各种疾病的治疗中用作药剂和食物添加剂34，35，36，37，38。
据称GSH还可用作癌症化疗中防止神经毒性的化学保护剂39以及与抗肿瘤剂结合以增强它们的作用40。
不过，目前文献中还没有关于GSSG以其自身能力用来诱导细胞因子和造血因子内源性产生的能力(单一物质)而作为药物的报道。已知该物质对人和动物疾病即没有医疗作用，也没有用作治疗疾病的药剂。
本发明的一个目的是提供一种活性物质，和所述物质和/或其衍生物与其活性的增量剂和/或增强剂或调节剂的有益结合物，它们能在个体或需要其的患者体内诱导内源性细胞因子和造血因子的产生。
本申请中所用的“需要其的患者”是指有一种或多种疾病表现的哺乳动物例如人，家养动物和家畜包括猫，狗，牛和马，在这些疾病中刺激内源性细胞因子或造血因子(或两种)产生将被本领域技术人员认为是有益的。本申请中所用的“治疗剂”的含义包括含有GSSG的物质或仅有GSSG的任何药物剂型，它有治疗肿瘤，感染，血液、免疫或其他疾病的作用。治疗作用，正如将被进一步确定的，是指对人和其他哺乳动物有益的任何作用，包括治愈，预防，维持有益浓度，或是以与人和其他哺乳动物体有关的任何有益的方式。
按照本发明，正是GSSG胃肠外给药在健康和患病的个体或需要其的患者体内诱导了内源性细胞因子和/或造血因子的产生。
为了寻找细胞因子和造血因子内源性产生的医学和药理学上可接受的诱导物，申请人进行了研究并发现了先前已知的物质氧化型谷胱甘肽(氧化型谷胱甘肽，二硫化谷胱甘肽，GSSG；下文中一般称为GSSG)的新的性能。
当胃肠外给药或作用于分离细胞时，该物质能在健康和患病的哺乳动物(动物和人)体内诱导数种细胞因子和造血因子的产生。
内源性细胞因子和造血因子产生的诱导物或激活剂/调节剂是氧化型谷胱甘肽(GSSG)，它是具有g-谷氨酰基-半胱氨酰-甘氨酸结构的还原型谷胱甘肽的遮蔽物，其中两个三肽分子经半胱氨酸残基间的共价二硫键结合。
按照本发明，提供了一种刺激细胞因子和造血因子内源性产生的方法，是通过在足够长的时期内向需要刺激细胞因子或造血因子或二者都需要的哺乳动物体内加入有效量的氧化型谷胱甘肽以刺激所述内源性产生，从而达到治疗效果。
谷胱甘肽优选胃肠外或局部加入。在优选的形式中，该方法是通过加入氧化型谷胱甘肽(GSSG)或其衍生物及半衰期的增量剂和/或增强剂或调节剂而进行的，从而增强预期的刺激细胞因子和造血因子内源性产生的作用并在体内产生治疗作用。
GSSG衍生物优选自GSSG分子通过与下列物质共价结合而化学修饰的化合物：半胱胺-(2-巯基乙胺)，硫辛酸(6，8-硫辛酸)，肌肽(b-丙氨酰-组氨酸)，腺苷(9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤)，甲硫氨酸(2-氨基-4-[甲硫基]丁酸)；也可使用在该处列出的氨基酸的D和L形式。
特别希望的衍生物是GSSG与半胱胺共价结合的(S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽)，或是与硫辛酸共价结合的(双-[6，8-硫辛基]二硫化谷胱甘肽)，或是与肌肽共价结合的([b-丙氨酰-组氨酸]二硫化谷胱甘肽)，或是与腺苷共价结合的([9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]二硫化谷胱甘肽)，或是与甲硫氨酸共价结合的(双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]二硫化谷胱甘肽)，或其混合物，包括此处这些氨基酸的D和/或L形式。
增量剂优选自下列成员：药学上可接受的助氧剂化合物(过氧化氢，抗坏血酸)，能形成使GSSG分子稳定的弱离子键和配位键的化合物(二甲基亚砜)，或是作为通过谷胱甘肽还原酶催化将NADP-H-依赖性GSSG还原为GSH的竞争剂物质，能对葡糖-6-磷酸脱氢酶或其他NADP-H-依赖性酶催化的NADP+还原为NADP-H产生可逆抑制的化合物，或其混合物。
特别希望的增量剂是过氧化氢，肌苷，抗坏血酸，二甲基亚砜或胱胺，或其混合物。
增强剂/调节剂优选自下列成员：甲基供体(如胆碱-氯化物{[2-羟乙基]氯化三甲铵}或S-腺苷-甲硫氨酸)，胞内氧还-氧化对的代表物(如硫辛酸/脱氢硫辛酸，叶酸/脱氢叶酸，抗坏血酸/脱氢抗坏血酸)。本文中所用的增强剂或调节剂或增强剂/调节剂是指从治疗效果上说有益地增加或改变GSSG或其衍生物的治疗作用，但不是GSSG半衰期的增量剂的物质。
特别希望的增强剂或调节剂是胆碱-氯化物，S-腺苷-甲硫氨酸，硫辛(6，8-硫辛)酸和叶酸(蝶酰谷氨酸)。
在优选的形式中，对GSSG基和其盐来说，GSSG以0.01-0.5mgGSSG基/kg体重的剂量加入体内，对GSSG衍生物来说是0.01-0.1mg，每24小时内至少一次，尽管它可在每24小时期间内以对GSSG基和其盐来说0.01-0.5mg/kg体重的24小时总剂量，对GSSG衍生物来说0.01-0.1mg的剂量连续注射或加入体内。优选给药和加入体内进行到得到了预期的使细胞因子和造血因子的产生增加的刺激作用并产生了治疗作用为止。
按照本发明提供了治疗肿瘤，感染，血液、免疫和其他疾病的治疗剂，它包含有效量的氧化型谷胱甘肽和药学上可接受的赋形剂。优选胃肠外使用的氧化型谷胱甘肽是在药学上可接受的溶剂中，例如水溶液包括水，葡萄糖溶液，氯化钠等渗溶液，缓冲盐溶液。优选通过增加氧化型谷胱甘肽的半衰期而能增强并延长治疗作用的药学上可接受的增量剂，或利用除增加GSSG半衰期以外的机制的药学上可接受的GSSG活性增强剂或调节剂与GSSG一起使用。
申请人首次显示：外源GSSG或其盐对哺乳动物(人和实验动物)细胞的能诱导细胞因子和造血因子的即刻作用能刺激这些分子的合成和使它们在血清(体内条件)或培养基(来自体内或体外条件)中的浓度增加。另外，GSSG或其盐的使用确保了细胞因子信号的胞内传递途径的调节，并因此再现了这些细胞因子的作用。所提出的方法可以产生刺激细胞因子和造血因子产生的作用，这一作用是通过将GSSG给予有机体或加入到培养基中，以及通过将GSSG与即能介导谷胱甘肽维持氧化形式的时间延长又能介导其活性的增强或有益调节的药理学活性制剂结合给药而得到的。申请人进行的研究显示：GSSG及其制剂在各种实验和临床病理学条件下具有治疗作用。
所显示的GSSG诱导的内源性细胞因子和造血因子在体内产生的刺激导致了抗肿瘤、抗感染、造血、免疫调节和其他药理学作用，并又对各种疾病产生了较多或较少程度的治疗或预防作用。
与附图相结合来阅读下面的说明书将更好地理解本发明的上述以及其他目的、特性和优点，附图包括：
图1a，1b，1c和1d分别是细胞HL-60(空白或在本发明制剂存在下)的荧光流式细胞分析曲线图，和人淋巴细胞(空白或在本发明制剂存在下)的荧光流式细胞分析曲线图，如将在实施例4的讨论中所描述的，是关于在培养的哺乳动物细胞中编程性细胞死亡诱导的制剂活性的研究；和
图2是GSSG的结构图，其中标出了当GSSG盐和衍生物再现时用于化学修饰的部位；和
图3，4，5，6和7是与GSSG共价结合的化合物的图：与半胱胺结合的(S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽，图3)；与硫辛酸结合的(双-[6，8-硫辛基]二硫化谷胱甘肽，图4)；与肌肽结合的([b-丙氨酰-组氨酸]二硫化谷胱甘肽，图5)；与腺苷结合的([9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]二硫化谷胱甘肽，图6)；或与甲硫氨酸结合的(双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]二硫化谷胱甘肽，图7)。
按照本发明，所提出的用于治疗肿瘤、感染、血液和其他疾病的药剂，其中刺激内源性细胞因子和造血因子产生，是合适的，具有有效量的GSSG和/或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的衍生物作为其活性组成部分。将该药剂的药物剂型制备成对于GSSG和其盐来说含有0.01-2.0％GSSG基，或对于GSSG衍生物来说含有0.01-4.0％的可注射溶液也是有利的。
按照本发明用作治疗剂或药剂的GSSG显示于图2中。GSSG和/或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的衍生物优选在载体或溶液例如氯化钠等渗溶液、葡萄糖溶液、其他缓冲液和盐溶液中使用。任何含水或溶剂载体或溶剂都可使用，只要总溶液或分散液与机体相容且药学上可接受，即：它不会使机体产生任何不希望的副作用或不希望的与GSSG和/或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的衍生物间的相互作用。
在图2的结构式中，点X1，X2，X3，X4，X5和X6是用于GSSG的化学修饰的部位。一般说来，GSSG和/或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的衍生物是以在溶液中的形式使用的，或者可以是任何其生理上和药学上可接受的盐。X1，X4是钠离子或锂离子或混合物的二钠和二锂盐是优选的溶解性最好的药物。如果没有使用其他取代基，X1，X2，X3和X4可各自为氢。也可使用GSSG的其他盐，只要它们是药学上可接受的，即不会对机体有副作用，例如X1，X2，X3和X4可以都是(或者它们中的一个或多个可以是)钾，钙，锌，钼，钒，氟化物，其混合物或者任何其他药学上可接受的取代基。在本发明中优选使用水溶性盐。
在图3的结构式中，点X1(或者可能是X1，和X2)是标记出的与半胱胺分子(2-巯基乙胺)共价结合的部位。在图4的结构式中，标记出的点X5和X6是与硫辛酸(6，8-硫辛酸)分子共价结合的部位。在图5的结构式中，点X3是与肌肽(b-丙氨酰-组氨酸)分子共价结合的部位。在图6的结构式中，点X2是与腺苷(9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤)分子共价结合的部位。在图7的结构式中，点X5和X6是与甲硫氨酸(2-氨基-4-[甲硫基]丁酸)分子共价结合的部位。
按照本发明，有利的是使用这样的GSSG或其衍生物药物剂型和/或药物组合物，它们或者可延长氧化型谷胱甘肽在组织和生物液体中的半衰期，或者可增加或有益地调节GSSG所显示的生物和治疗性能。
按照本发明，为了增加、有益调节和/或延长GSSG的治疗作用，建议其药物剂型(可注射溶液)含有如上所述(参见图3-7)的GSSG和/或其衍生物，以及能延长GSSG和/或其衍生物的半衰期或增强/调节它们的生物和治疗作用的药学上可接受的成分(增量剂，增强剂/调节剂)。GSSG和/或其盐，和/或其衍生物可与上面提到的增量剂，增强剂/调节剂一起以单剂形式存在(事先制备好或临时制备的单一可注射溶液)，或者是利用分开的药物剂型释放到体内：GSSG和/或其盐，和/或其衍生物和/或衍生物盐的可注射溶液；和上面所提到的增量剂、增强剂/有益调节剂的任何药学上可接受的药物剂型、剂量组和给药途径。
关于药学上可接受的GSSG的衍生物，可以应用的是这些化合物或它们的药学上可接受的盐中的一个，其中GSSG与半胱胺共价结合(S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽，参见图3结构式)；或是与硫辛酸共价结合(双-[6，8-硫辛基]二硫化谷胱甘肽，参见图4)；或是与肌肽共价结合([b-丙氨酰-组氨酸]二硫化谷胱甘肽，参见图5)；或是与腺苷共价结合([9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]二硫化谷胱甘肽，参见图6)；或是与甲硫氨酸共价结合(双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]二硫化谷胱甘肽，参见图7)。
这是因为上述分子(半胱胺，硫辛酸，肌肽，腺苷，或甲硫氨酸)之一作为修饰的GSSG分子的一个组成部分而存在稳定了相应衍生物的结构，使其更坚固地对抗蛋白水解作用和/或向GSH的还原。稳定GSSG，其盐，或其衍生物/衍生物盐的分子，和保护它们对抗蛋白水解作用和/或还原作用的另一种方式可通过将构造GSSG和上述衍生物分子的L-氨基酸中的一个或多个替换为D-形式来实现。
最优选的所有药学上可接受的GSSG或衍生物可以1.0％可注射溶液的形式用作药剂，对于GSSG基和其盐剂量范围是0.01-0.5mg GSSG基/kg体重，对于GSSG衍生物剂量范围是0.01-1.0mg，优选浓度范围是0.5％-5.0％，一天一次或多次，一天或多天快速或连续给药，直到产生预期的治疗作用。关于药学上可接受的成分或延长谷胱甘肽维持氧化形式的增量剂，可以应用0.003％过氧化氢和/或5.0％抗坏血酸。这是因为在活性氧中间体供体(即氧化剂)过氧化氢或抗坏血酸的存在下，GSSG被谷胱甘肽还原酶还原为GSH的速度较低，由此使外源性加入生物培养基中的GSSG的还原减慢。
过氧化氢的用量优选为所用溶液重量的0.03-0.0003％(1.0-5.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG和/或其盐，和/或其衍生物/衍生物盐)。抗坏血酸的用量优选为所用溶液重量的0.1-10％(1.0-10.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG和/或其盐，和/或其衍生物/衍生物盐)。
过氧化氢(H2O2)和/或抗坏血酸在用于胃肠外给药的药物剂型的配制中可接受的浓度的使用，以及任何其他助氧剂化合物(活性氧形式的供体)的使用，使得延长氧化型谷胱甘肽和/或其衍生物在生物液体和组织中的半衰期的可能的方法仅能实现一种，由此增强并延长GSSG和/或其衍生物的药理学作用。
我们还发现了一些其他的能介导外源GSSG和/或其衍生物在生物培养基中还原为GSH过程延迟的药学上可接受的成分或增量剂。它们特别是：能形成使GSSG分子稳定的弱离子和/或配位键的化合物，例如二甲基亚砜；能与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原型或NADP-H建立竞争反应的因子，例如肌苷(和其他次黄嘌呤衍生物)；以及能可逆抑制NADP+的氧化型还原为DADPH过程的试剂，例如胱胺(2，2′-二硫-双[乙胺])和其他葡糖-6-磷酸-脱氢酶的抑制剂。
除了过氧化氢和抗坏血酸以外，其他药理学上可接受的能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的成分之一可以是二甲基亚砜，它通过与GSSG的原子形成弱离子键和配位键而使GSSG或其衍生物分子稳定。二甲基亚砜最优选用7.0％(v/v)溶液，并优选用0.1％-30％(体积)的溶液(当应用于表皮/通过滴注应用时，溶液体积为1.0-30.0ml或更多，无论它们是否含有GSSG/GSSG盐和/或其衍生物/衍生物盐。
既然还原型NADP-H是催化GSSG还原为GSH的谷胱甘肽还原酶系统的关键辅因子，那么延迟GSSG还原或阻断NADP-H被谷胱甘肽还原酶生物氧化的任何药学上可接受的化合物或生物物理作用都将有利于阻止GSSG/GSSG盐和/或其衍生物/衍生物盐在生物培养基中的还原，并因此将增强和延长其治疗作用。
根据所进行的研究，我们首次发现：当GSSG与能与NADP-H竞争的试剂结合使用时，以及与可逆抑制由葡糖-6-磷酸-脱氢酶催化的酶促反应(该反应介导NADP+氧化型的还原)的化合物结合使用时，GSSG的医药学作用将增强。可以使用葡萄糖氧化的戊糖磷酸途径的可逆抑制剂。
因此，除了过氧化氢、抗坏血酸和二甲基亚砜以外，其他药理学上可接受的能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的成分之一可以是肌苷(次黄嘌呤-9-D-呋喃核糖核苷)，其最优选用0.1％的溶液，优选用0.1％-5％(重量)的溶液(溶液为1.0-5.0ml，无论它们是否含有GSSG/GSSG盐和/或其衍生物/衍生物盐。
所进行的研究显示：肌苷促进了GSSG的生物和治疗作用。已证明肌苷的这一性能是基于其与NADP-H竞争的能力，并因此使GSSG延迟还原为GSH。另外，我们还发现：其他次黄嘌呤衍生物(包括肌苷，核苷，次黄嘌呤核苷和其他肌苷的核苷衍生物)也具有这种性能。
除了过氧化氢、抗坏血酸、二甲基亚砜和肌苷外，胱胺(2，2′-二硫-双[乙胺])是另一种能使GSSG较慢还原的药学上可接受的试剂，如果使用，最优选用0.1％的溶液，优选用0.1％-3％(重量)的溶液(例如溶液为1.0-5.0ml，无论它们是否含有GSSG/GSSG盐和/或其衍生物/衍生物盐)。
我们的研究显示胱胺促进了GSSG的生物和治疗作用。该作用是由于胱胺能用作介导NADP+还原为NADP-H的戊糖磷酸途径的关键酶葡糖-6-磷酸-脱氢酶的可逆抑制剂。
关于能增强或有益调节GSSG和/或其衍生物的生物学和治疗作用的药学上可接受的成分，有几组化合物显示能增强、增加或有益改变GSSG和/或其衍生物的作用。因此有几种GSSG/GSSG盐和/或其衍生物/衍生物盐的作用的增强剂/有益调节剂可指定为下面几组化合物。
当这些试剂用于治疗免疫学和感染性实验病理学条件下的动物时，甲基供体如胆碱-氯化物和S-腺苷-甲硫氨酸与GSSG(和/或其盐/衍生物)结合使用与GSSG单独(和/或其盐/衍生物)相比表现得更有效。而且，已显示胆碱-氯化物可以最优选以10％的溶液用于患者，优选1.0％-20％(重量)的溶液(1.0-5.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG或其衍生物)。S-腺苷-甲硫氨酸可以最优选5.0％的溶液用于患者，优选用作1.0％-10％(重量)的溶液(1.0-5.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG和/或其衍生物)。
还发现能形成胞内氧还-氧化对的化合物(硫辛酸，叶酸和抗坏血酸)增强了GSSG/衍生物对免疫学、感染或其他疾病(糖尿病)的作用。硫辛酸可以最优选0.5％的溶液用于患者，优选0.1％-1.0％(重量)的溶液(1.0-5.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG和/或其衍生物)。叶酸可以最优选0.5％的溶液用于患者，优选0.1％-1.0％(重量)的溶液(2.0-5.0ml溶液，无论它们是否含有GSSG和/或其衍生物)。
因此，本发明还提出了增强或有益调节GSSG刺激细胞因子和造血因子内源性产生的能力的方法，它必须使用包括GSSG和/或其衍生物和其他能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的成分(增量剂)或能增强/有益调节GSSG和/或其衍生物的生物学及治疗作用的成分(增强剂/有益调节剂)的药物组合物。GSSG和/或其盐，和/或其衍生物可与增量剂和增强剂/调节剂结合以单剂形式给药，或者可利用任何结合使用的各组分的药学上可接受的给药途径将其与增量剂和增强剂/调节剂分别释放到体内。这一点可以例如通过给予包括GSSG/GSSG盐和/或GSSG衍生物/衍生物盐的药物剂型的药学上可接受的组合物；和包括其他能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的产物(增量剂)，和/或能增强/有益调节GSSG/GSSG盐和/或GSSG衍生物/衍生物盐的治疗作用的产物的药物剂型的药学上可接受的组合物实现。本文中所用的术语“GSSG衍生物”是指S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽，或是双-[6，8-硫辛基]二硫化谷胱甘肽，或是[b-丙氨酰-组氨酸]二硫化谷胱甘肽，或是[9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]二硫化谷胱甘肽，或是双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]二硫化谷胱甘肽，构成GSSG分子的一个或多个L-氨基酸被其D-型取代并以相同剂量范围给药(0.01-1.0mg/kg)。
本文中所用的术语“增量剂”是指优选0.003％的过氧化氢，优选5.0％的抗坏血酸或其他具有氧化剂活性的化合物；优选7.0％的二甲基亚砜，或其他能形成使GSSG分子稳定的弱离子和/或配位键的化合物；优选0.1％的肌苷(次黄嘌呤-9-D-呋喃核糖核苷)，或其衍生物包括肌苷核苷；和优选0.1％的胱胺(2，2′-二硫-双[乙胺]，或其他能对戊糖磷酸途径的关键酶葡糖-6-磷酸-脱氢酶产生可逆抑制的化合物。
本文中所用的术语“增强剂/有益调节剂”或“增强剂/调节剂”是指优选10％的胆碱-氯化物，优选5.0％的S-腺苷-甲硫氨酸或其他药学上可接受的甲基供体；优选0.5％的硫辛酸；优选0.5％的叶酸或其他能形成胞内氧还-氧化对的化合物。在本申请中所提到的任何其他能增强和/或有益调节GSSG/衍生物的任何生物学或治疗作用的化合物或物理影响也看做是“增强剂/调节剂”。
本文中所用的术语“表皮地/通过滴注”是指当有治疗/药剂应用于皮肤表面或表面粘膜(表皮，或皮肤，或表面的，或局部使用)时，或当有腔内疗法/药剂通过加入天然和/或人工体腔(或其中的空隙)如胃、膀胱、阴道、直肠、腹腔或胸膜腔，关节内空隙，气道，上颌骨窦等，或任何病理学和/或创伤性腔中而使用时，任何生理和/或医学上可接受的给药途径。
我们发现GSSG和/或其盐，和/或其衍生物与增量剂或增强剂/调节剂结合经胃肠外给药(静脉给药，腹腔给药，肌内给药等)刺激了内源性产生TNF-a，IFN-a和IFN-g，IL-1，IL-2，IL-6，IL-10，G-CSF，集落刺激因子，红细胞生成素，和GM-CSF，和/或以比单独应用GSSG和/或其盐，和/或其衍生物更大的程度再现了它们在实验动物的有机体中的作用。GSSG和/或其衍生物以及任何增量剂或增强剂/调节剂可利用单剂形式给药，也可利用所用任何组合的每一组分的不同的药学上可接受的剂型(以及剂量组和给药途径)给药。
所进行的研究证明了上述化合物增强和/或有益改变GSSG和/或盐和/或衍生物的生物学及治疗作用的能力，这显然使得它们与GSSG和/或盐和/或衍生物的结合使用是便利的，用来治疗肿瘤、感染、血液以及其他疾病，在这些疾病的治疗中刺激内源性细胞因子和造血因子产生被本领域技术人员认为是有益的。
因此，按照本发明，为了增强并延长GSSG的治疗作用，优选GSSG或其盐或衍生物/衍生物盐的最终药物制剂(1-5ml注射用溶液)应含有其他药学上可接受的能延长GSSG、盐或衍生物在生物培养基中的半衰期或能增强/有益调节它们的生物学或治疗作用的成分。任何所提出的药学上可接受的成分还可利用任何其他药学上可接受的剂型以及剂量组和给药途径与GSSG和/或其衍生物分别给药。
非GSSG和其衍生物的这些药学上可接受的成分，它们用于治疗人时最优选的浓度和剂量可以是：
a)0.003％的过氧化氢，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.03-0.0003％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
5.0％的抗坏血酸，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.1-10％(重量)，剂量范围是1.0-10.0ml以上；
或任何其他具有活性氧中间体供体活性的药学上可接受的助氧剂化合物；
b)7.0％(v/v)的二甲基亚砜，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.1-30％(体积)，剂量范围是1.0-30.0ml以上；
任何其他能通过与GSSG的原子形成弱离子和配位键而使GSSG或其衍生物分子稳定的药学上可接受的化合物；
c)0.1％的肌苷(次黄嘌呤-9-呋喃核糖核苷)，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.1-5.0％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
任何其他由谷胱甘肽还原酶催化的GSSG向GSH的NADP-H依赖性还原的药学上可接受的竞争剂；
d)0.1％的胱胺(2，2′-二硫-双[乙胺])，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.1-3.0％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
任何其他能对由葡糖-6-磷酸-脱氢酶或其他NADP依赖性酶催化的DNDP+向NADP-H的还原产生可逆抑制的药学上可接受的化合物。
e)10％的胆碱-氯化物，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是1.0-20％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
5.0％的S-腺苷-甲硫氨酸，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是1.0-10％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
任何其他能作为甲基供体的药学上可接受的化合物；
f)0.5％的硫辛酸，当经表皮或通过滴注给药时，可接受的浓度范围是0.1-1.0％(重量)，剂量范围是1.0-5.0ml以上；
任何其他能形成胞内氧还-氧化对的药学上可接受的化合物。
同时得到了数据来证明GSSG，GSSG盐或GSSG衍生物单独给药或与能延长氧化型谷胱甘肽在生物培养基中的半衰期或能增强/调节其作用的药学上可接受的化合物结合给药的直接抗肿瘤作用。另外，GSSG或GSSG衍生物对正常和肿瘤细胞的作用被证明是不同的。我们利用正常和肿瘤细胞进行的体外研究显示：单独的GSSG或其衍生物，或它们的含有增量剂和/或增强剂/调节剂的药学上可接受的结合物以编程性细胞死亡样方式激发了肿瘤细胞的死亡。在正常细胞的情况下，它们没有受到破坏。因此，这些发现反映了GSSG和其盐或衍生物的双功能方式的作用(特别是与肌苷结合时)：在转化细胞中的编程性细胞死亡的活化，和正常细胞的增殖与分化的刺激。
本发明的一个目的是提供治疗肿瘤，感染，血液和其他疾病的方法，其中刺激内源性细胞因子和造血因子产生是有利的。该方法包含GSSG和/或其衍生物作为药剂以可注射的药物剂型胃肠外给药，给药量为0.01-0.5mg GSSG基/kg体重，或对于GSSG衍生物来说为0.01-1.0mg/kg，一天一次或多次，一日或多日快速或连续给药直到已得到预期的治疗作用。作为药剂的GSSG或其药物剂型和/或药物组合物必需严格地胃肠外给药以便防止或将其口服给药后在胃肠道中发生的调节或还原(为GSH)作用将至最小。不过，所提出的任何药学上可接受的成分如增量剂，增强剂/调节剂也可利用任何其他药学上可接受的剂型以及剂量组和给药途径与GSSG和/或其衍生物分开给药。若这样，有或没有增量剂和/或增强剂/调节剂的GSSG和/或其衍生物也可以与胃肠外给药一致的剂量局部应用到机体，例如0.01-0.5mg GSSG基/m2所治疗的皮肤或机体的局部区域(对于GSSG衍生物来说是0.01-1.0mg/m2)。
若将GSSG或其衍生物分子保护起来使其免受蛋白酶解和/或还原为GSH的作用，该试剂口服和/或病灶内(原位)(创伤，肿瘤等)给药将是有利的。
下面所给出的实施例证明：GSSG和/或其衍生物的胃肠外使用(腹腔、静脉、肌内、皮下给药等)诱导了特别是TNF-a，IFN-a和IFN-g，IL-1，IL-2，IL-6，IL-10，红细胞生成素，和GM-CSF在哺乳动物体内的内源性产生，这对患有肿瘤或传染病，血细胞生成和不同起因的免疫抑制，和其他本领域技术人员认为刺激内源性细胞因子和造血因子产生将是有益的疾病的动物和人产生了显著的治疗作用。
从实验中发现(参见实施例)：以前不知道的GSSG能诱导内源性细胞因子和造血因子产生并对各种疾病发挥有益作用的能力与GSH浓度的增加无关，因为在较宽剂量和浓度范围内的GSH实验没有显示出对内源性细胞因子和造血因子产生的刺激和/或调节。同时，我们发现了以前不知道的GSSG(特别是与肌苷结合时)在转化细胞中激发编程性细胞死亡的能力，这可解释GSSG、其盐和衍生物的药剂在癌症患者的治疗中的治疗作用。GSSG、其盐和衍生物的这种独特作用与GSH含量的增加无关，因为使用各种剂量的GSH和/或其与增量剂/有益调节剂的结合物都没有产生对转化细胞中编程性细胞死亡的诱导。
GSSG可以与不会在机体中引起不希望的相互作用的其他药剂一起使用。例如用已知的药物如锂、布洛芬、氨茶碱、抗生素、AZT、钙阻断剂、他莫昔芬、激素、干扰素以及其他药物进行治疗的患者可以同时用GSSG进行治疗。
本文中所用的术语“治疗作用”是指按照本发明方法进行治疗的患者或动物的病情的任何改善，包括得到防止或预防作用，或疾病及其后遗症的体征和症状的严重程度的任何缓解，包括由其他治疗方法引起的那些(例如化学和X射线疗法)，它们可由本领域技术人员利用体检、实验室或仪器法进行检测并认为具有统计学意义和/或临床上显著。
本文中所用的术语“预防作用”是指防止用按照本发明方法进行治疗的患者的病情任何恶化，以及防止疾病及其后遗症的体征和症状的严重程度的任何恶化，包括由其他治疗方法引起的那些(例如化学和X射线疗法)，它们可由本领域技术人员利用体检、实验室或仪器法进行检测并认为具有统计学意义和/或临床上显著。
本文中所用的术语“肿瘤和传染病”、“血细胞生成和各种起因的免疫抑制”以及“其他疾病”是指任何肿瘤和传染病，任何由红血球或骨髓抑制引起或伴随的病情，或定量或功能性免疫参数的下降，以及任何其他疾病或病理情况，其中刺激和/或调节内源性细胞因子和/或造血因子包括但不限于TNFa，IFNa，和IFNg，IL-1，IL-2，Il-6，IL-10，红细胞生成素和GM-CSF的产生将被本领域技术人员认为是有益的。对内源性细胞因子产生的刺激和仅激活转化细胞的编程性细胞死亡的独特能力可解释GSSG、其盐和衍生物在治疗癌症患者中的有益作用。另外，可以说GSSG和其剂型在实验和临床环境中显示出的多数治疗作用与以前不知道的GSSG和其剂型能刺激和/或调节内源性细胞产生，或当刺激正常细胞的增殖和分化时可再现它们的作用，以及同时专门激活转化细胞的编程性细胞死亡的性能有关。
下面所给出的非限制性实施例证明了本发明的可行性。
活性成分，能刺激和/或调节内源性细胞因子和造血因子产生，以及诱导转化细胞的编程性细胞死亡的GSSG肽可以利用常规肽合成技术得到41。
随后将由此得到的肽(GSSG)作为GSSG基，或作为药学上可接受的GSSG盐，或作为药学上就接受的GSSG衍生物，以可注射的药物剂型用于动物和人(体内)，这些药物剂型是通过将主体物质溶于可注射用水，或溶于任何药学上可接受的溶剂而制得的，所得活性化合物的浓度：对于GSSG和其盐来说，以GSSG基计为0.01-2.0％(重量)(对于GSSG衍生物来说为0.01-4.0％重量)。
用于体外实验时，GSSG或其衍生物可以溶于生物学上可接受的溶剂如培养基，等渗盐溶液，葡萄糖溶液等。尽管也可使用生理以及其他载体或溶剂，但优选使用含水载体或溶剂。对于局部应用来说，也可使用有机溶剂或载体，以油膏、糊剂、乳剂或栓剂的形式应用于有机体上的孔。
用于人和动物的药物剂型应在无菌和无热原的条件下制备，同时尽一切努力防止化学或细菌污染，从而提供无菌、无热原的治疗剂或药物剂型。
GSSG或其衍生物的可注射的药物剂型已进行了动物研究和小规模人体试验测试。
使用GSSG在可注射用水(或在生理盐水，或在0.003％过氧化氢，或在0.1％胱胺)中的钠盐溶液(10.0％，100mg/mL)的可达到的最大浓度，和对小鼠给药的最大对受体积：腹腔(IP，2.0mL)，静脉(IV，0.5mL)，和肌内(IM，0.05mL)，使得要达到GSSG剂量浓度5000mg/kg(IP)，1350mg/kg(IV)，和135mg/kg(IM)是可行的，即分别是推荐的最大人体用量0.5mg/kg的1000、270和27倍。没有观察到动物死亡或任何毒性体征的情况，表明可注射药物剂型的GSSG是无毒的。
GSSG，以及其有或没有0.003％过氧化氢、或0.1％肌苷、或0.1％胱胺的药物剂型的生物学、药理学和治疗性能的非临床评估结果见实施例#1-8。
实施例#1
GSSG及其药物剂型对体外人外周血单核白细胞的细胞因子产生的影响
用人外周血单核白细胞在体外评定氧化型谷胱甘肽(GSSG)及其含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型对细胞因子产生的作用。
加入测试物质后立即向细胞培养基中加入促分裂原，伴刀豆球蛋白A(ConA)以触发白细胞的细胞因子的产生。在细胞接触ConA和测试品的24小时内，从培养基上清液取样并储存于-70℃直到进行细胞因子测定。
为了评定在测试品的存在下在每种浓度水平，细胞的功能状况和它们相对于促分裂原的容量，将含有相同浓度测试品的对照细胞培养基从开始同时加入ConA和测试物质后培养72小时。在培养结束前16小时，加入3H-胸苷，结合到DNA中的标记率被解释为细胞测试系统功能状态的判据。
采集男性健康志愿者的静脉血加入到肝素化塑料管中(内毒素测试的)。以菲可和泛影酸钠(Histopaque-1070；Sigma)的密度梯度通过离心分离出PMNL部分。
将细胞浓度调整到2×106/mL“完全”培养基(RPMI 1640，Sigma)，该培养基含有：HEPES(20mM)；L-谷氨酸(2mM)；庆大霉素(50mg/mL)；胎牛血清(10％)。所用的所有试剂是“细胞培养测试”级的，Sigma。利用台盼蓝排除法测定细胞的生存力并将100mL细胞悬液(200,000细胞)加入到平底96孔无菌微量滴定板的各孔中用于组织培养物。将各受试者的细胞加入到不少于39孔中。
对五种下列终浓度的测试品(GSSG，以及其含有0.003％H2O2，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型)进行评估：5000mg/mL；500mg/mL；50mg/mL；5mg/mL；和0.5mg/mL。每种浓度用至少6孔通过加入50mL含有合适量的预先溶解的测试品的“完全”培养基进行确定。另6孔用于对照培养基并且不含GSSG：加入50mL“完全”培养基，或相应的含有0.003％H2O2，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的“完全”培养基。
当测试品加入到培养基中后，立即将50mL含有对终浓度4.0mg/mL来说所需量的ConA(Sigma，细胞培养测试的)的“完全”培养基加入到各组除了3个孔外的所有孔中，这3个孔用于自发的3H-胸苷摄取的评定(没有ConA)。
在37℃和5％CO2下培养24小时后，将3个孔(来自每六个一组的相同孔)的内容物取出，离心，并将上清液冷冻，保持在-70℃下，直到用于细胞因子测定。将在(每六个一组的)另3个孔中的培养物在上述条件下进一步培养。
培养开始56小时后，向所有剩余培养物中加入1.0mCi的3H-胸苷，将这些板再培养16小时，然后收获各孔的内容物并转移到玻璃纤维滤纸上，随后用5％三氯乙酸和乙醇处理。将该滤纸干燥，利用液体闪烁计数仪Betaplate 1205(LKB)测定它们的放射性(每分钟数量，cpm)。
用三份相同培养物的平均放射性值来计算促细胞分裂原刺激的指数：ConA刺激的培养物的平均cpm值与未刺激的培养物(没有ConA的三个孔)的平均cpm值的比例。用存在各种浓度测试品的孔中的刺激指数作为细胞功能状态和细胞对促细胞分裂原刺激的响应能力的判据。
随后用一式三份的24小时培养物的上清液来测定细胞因子含量，条件是它们对应的72小时对照培养物二或三份显示的对ConA产生促细胞分裂的响应，刺激指数值在15-50的范围内。
白细胞介素-1b(IL-1b)，白细胞介素-6(IL-6)，肿瘤坏死因子a(TNFa)和干扰素a(IFNa)的浓度通过ELISA利用商品试剂组(Medgenix，Belgium)进行测定并表示为pg/mL培养物上清液。
表1-4中给出了这些突出的发现。从表1和2中可看出，向培养基中加入GSSG对人单核白细胞中细胞因子的产生有统计学上显著的和剂量依赖性刺激作用。另外，过氧化氢的存在使得IL-6和TNF-a的对照浓度(没有GSSG)增加。除此以外，与过氧化氢结合使用使得GSSG对研究中细胞因子的产生发挥了更显著(1.5-2倍)的刺激作用：对于IL-1b，在5.0-5000mg/mL浓度水平；对于IL-6和TNF-a，在整个浓度范围；对于IFN-a，在500和5000mg/mL。
GSSG在0.1％肌苷溶液和0.1％胱胺溶液中的应用使细胞因子的产生有显著的和剂量依赖性的增加，特别是对于IL-6和TNF-a(表3和4)。
因此，GSSG对体外人外周血单核白细胞的作用表现为显著刺激了细胞因子释放到培养基中，由此确证了GSSG对人血细胞的天然产生细胞因子能力的刺激作用。GSSG与过氧化氢、肌苷，以及胱胺结合使用对诱导内源性细胞因子产生有更显著的作用。
实施例#2
GSSG及其药物剂型对细胞因子和造血因子的产生以及对血细胞生成和环磷酰胺导致的血液和免疫抑制中的免疫参数的影响
用通过环磷酰胺(CP)单独给药而诱导的血液和免疫抑制的小鼠模型来评定氧化型谷胱甘肽(GSSG)和还原型谷胱甘肽(GSH)以及含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型。
该研究设计用来评定测试品给药5天对体外CP处理的鼠脾细胞产生IL-2和GM-CSF的能力的作用。另外，在CP给药后8天测定血液白细胞和淋巴细胞的数量以及骨髓细胞构成(有核细胞数)。然后一些接受CP的动物用绵羊红细胞(SRBC)进行激发，评定响应抗原的体液免疫。
给雄性CBA鼠(体重18-20克)单一腹腔注射剂量为50mg/kg的CP。动物分成5组(每组不少于15只鼠)。各组含义如下所示：
对照组：
·#1-单一注射生理盐水(NS)而不是CP的整体动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
·#2-接受单一CP注射的空白动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
·#3-接受单一CP注射的动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的对照品(溶于生理盐水的GSH)处理；
测试组：
·#4-接受单一CP注射的动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品(溶于生理盐水的GSSG)处理；
·#5-接受单一CP注射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#6-接受单一CP注射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#7-接受单一CP注射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
CP注射后24小时，将每组的5只动物用SRBC进行免疫接种(0.5mLNS中107个细胞，腹腔注射)。
CP注射后第3天(免疫接种后24小时)开始腹腔注射测试或对照品(如上所述的)。注射在5天内完成：每天，一天一次。
5天的处理过程结束后24小时(CP注射后第8天)，将小鼠处死并无菌制备脾细胞培养物用于评定体外脾淋巴细胞中IL-2和GM-CSF的自发产生。
同时采集血液和骨髓样品用于血液白细胞和淋巴细胞，以及骨髓有核细胞计数。
测定免疫接种的动物的血清样品的SRBC凝集素的浓度(CP注射后第8天，和免疫接种后第7天)。
表#5显示了脾细胞产生IL-2和GM-CSF的参数，骨髓和血细胞指数，以及接受测试品的小鼠中以环磷酰胺诱导的血液和免疫抑制为背景的对绵羊红细胞的免疫应答。
从数据可看出：GSSG以及GSSG在过氧化氢中的溶液的使用使脾细胞产生的IL-2和GM-CSF几乎恢复到正常，而GSH没有显示出这样的作用。而且GSSG及其过氧化氢溶液发挥了显著的对骨髓和血液参数以及对SRBC的免疫应答的促恢复作用。
表#6和7给出的数据是关于含有GSSG(与0.1％肌苷，或0.1％胱胺结合)的药理学活性组合物对CP诱导的血液和免疫抑制的小鼠所测试的参数变量的作用。结果表明相对于IL-2b和GM-CSF产生的刺激和骨髓和血液细胞构成的恢复来说，肌苷和胱胺成分显著增强了GSSG作用。正如可看到的那样，GSH没有显示出这样的刺激作用。最大刺激是GSSG和0.1％肌苷的结合物达到的。
因此，本发明方法在CP诱导的血液和免疫抑制动物中的使用显著刺激了IL-2和GM-CSF的内源性产生，同时促进了骨髓和血液细胞指数以及对绵羊红细胞的免疫应答的恢复。
实施例#3
GSSG及其药物剂型对细胞因子和造血因子的产生以及对血细胞生成和辐射导致的血液和免疫抑制中的免疫参数的影响
用1Gy的总剂量单一照射而诱导的血液和免疫抑制的小鼠模型来评定氧化型谷胱甘肽(GSSG)和还原型谷胱甘肽(GSH)以及含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的GSSG的药物剂型。
该研究设计用来评定测试品每天给药共7天(照射后2小时开始给药)对受到照射的小鼠的脾细胞体外产生IL-2和GM-CSF的能力的作用。另外，在照射后第8天测定血液白细胞和淋巴细胞的数量和脾及骨髓细胞构成(有核细胞数)，以及脾和骨髓的集落刺激能力。
雄性CBA鼠(体重18-20克)用经0.5mm Cu过滤的单剂量为180kV的X射线进行照射(15mA，距离70cm，持续时间：2分钟和28秒)。总的吸收剂量约1Gy。
动物分成5组(每组不少于12只鼠)。各组含义如下所示：
对照组：
·#1-接受假照射过程以再现应激效果的整体动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
·#2-以1Gy剂量照射的空白动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
·#3-以1Gy剂量照射的动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的对照品(溶于生理盐水的GSH)处理；
测试组：
·#4-以1Gy剂量照射的动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品(溶于生理盐水的GSSG)处理；
·#5-以1Gy剂量照射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#6-以1Gy剂量照射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#7-以1Gy剂量照射的动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
照射后2小时开始腹腔注射测试或对照品(如上所述的)。注射在7天内完成：每天，一天一次。
7天的处理过程结束后24小时(照射后第8天)，将小鼠处死并无菌制备脾细胞培养物用于评定体外脾细胞中IL-2和GM-CSF的自发产生。
同时采集血液、脾和骨髓样品用于血液白细胞和淋巴细胞，以及脾和骨髓有核细胞计数。
另外，通过对静脉接受从对照或测试组的动物得到的脾或骨髓细胞的经照射的CBA小鼠的脾中的集落形成单位(CFU)进行直接计数的方法来评定脾和骨髓细胞的造血集落形成能力。
表8，9，10中概括了照射后8天经照射的动物的脾细胞的IL-2和GM-CSF浓度，血液、骨髓和脾细胞指数，以及骨髓和脾中的集落刺激容量数(集落形成单位，CFU)。
从表中的数据可明显看出，给予GSSG，或其含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型使得脾细胞中IL-2和GM-CSF的产生统计学上显著地恢复，而GSH没有产生显著作用。
另外，单独的GSSG和其药理学活性组合物对血液、脾和骨髓细胞构成发挥了显著的正常化作用。在几种情况下发现溶于过氧化氢的GSSG的作用是更显著的。例如，当GSSG本身对IL-2的脾细胞产生，血液白细胞，骨髓细胞构成和骨髓集落没有显示出统计学显著作用时(与对照组比较)，溶于过氧化氢的GSSG产生了有统计学意义的作用。如果与过氧化氢对比，肌苷和胱胺能更显著地增强GSSG的作用，最大作用是在GSSG与肌苷的活性组合物情况下得到的。
因此，本发明方法在辐射诱导的血液和免疫抑制动物中的使用显著刺激了IL-2和GM-CSF的内源性产生，并促进了血液、淋巴和造血器官的细胞组成的恢复以及骨髓和脾的集落形成活性。
实施例#4
GSSG及其药物剂型对正常和肿瘤细胞的增殖和编程性细胞死亡进程的影响
利用正常或肿瘤细胞来评定氧化型谷胱甘肽(GSSG)以及其含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型影响细胞增殖和/或进程的能力。为此，用骨髓细胞系HL-60细胞和从健康志愿者的外周血分离出的正常人淋巴细胞培养GSSG或其药物剂型24小时。随后利用下述细胞荧光测定技术来评定细胞循环参数。
将健康志愿者的静脉血采集到已进行了内毒素测试的肝素化试管中。以菲可-metrizoat(Histopaque，Sigma)的梯度离心得到血液白细胞的单核部分。将细胞浓度调整到2×106细胞/mL“完全”细胞培养基(RPMI1640)，该培养基含有：20mM HEPES，2mM谷氨酸，50mg/mL庆大霉素和10％胎牛血清。利用台盼蓝排除法测定细胞的生存力，然后将该细胞悬液加入到96孔微量滴定板的各孔中-每孔200,000个细胞。
HL-60细胞在加有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中生长。培养在封闭烧瓶中进行，培养基体积为12mL，每4天通过离心更换一次。细胞生长的性质是悬浮。GSSG的测试溶液(5000mg/mL)，以及含有0.003％过氧化氢，或0.1％胱胺的GSSG溶液的评定是每种测试溶液利用正常淋巴细胞和HL-60细胞的6份细胞样品进行的。
将每种测试溶液各50mL加入某一细胞培养基中，之后细胞培养24-96小时。然后利用流动细胞荧光测试法进行测试以测定细胞核中DNA的含量。在编程性细胞死亡样的细胞死亡情况下，DNA含量正常的细胞核部分变小了，而含有异常小量DNA的细胞核部分变大了。
分析过程如下：培养结束后，将细胞离心并转移到pH7.4的含有RNA酶A(20mg/mL)、溴化乙锭(双链核酸的荧光指示剂，10mg/mL)和MgCl2(5mM)的标准磷酸盐等渗缓冲液中。之后细胞用非离子型去污剂Triton X-100进行离解(终浓度0.1％)。由此得到的细胞核悬液用流动细胞荧光测定法以氩激光作为光源(波长488nm)进行分析。用DNA与溴化乙锭结合产生的红色荧光来测量细胞核中的DNA含量。另外，用相应的样品进行显微研究以显示细胞形态学方面产生的变化。
研究结果见表11，12和图1)。表11显示GSSG或其药物剂型的存在促进了健康志愿者正常淋巴细胞的增殖，这使得它们的数量增加，而流动细胞荧光测定分析对编程性细胞死亡样细胞死亡的特征没有显示出任何改变(图1c-d)。
对骨髓细胞系HL-60的肿瘤细胞的细胞培养物进行的观测显示了GSSG(以及其药物剂型)慢化转化细胞增殖的能力。表12显示：GSSG与过氧化氢、肌苷和胱胺的组合物对细胞HL-60增殖的抑制好于单独的GSSG。流动细胞荧光测定分析证明HL-60细胞系的细胞生长的慢化与编程性细胞死亡样死亡的形态学特征指标有关：球状细胞变成多片段的，带有多个截断，DNA含量正常的细胞核的数量下降了，而DNA含量异常低的细胞核部分增加了(图1a-1b)。
因此，所得到的结果可表明GSSG及其药物剂型的双功能特性，它们可选择性地导致肿瘤细胞的增殖慢化和编程性细胞死亡样死亡，而相当大地促进了正常人细胞(淋巴细胞)的增殖，它们没有任何编程性细胞死亡的迹象。GSSG与肌苷结合应用使GSSG对正常细胞产生了最显著的作用。
实施例#5
GSSG及其药物剂型对小鼠实验性肿瘤发展的影响
用通过腹腔接种白血病P388和白血病L1210细胞而诱导肿瘤过程的两种鼠模型来评定GSSG，以及其含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药物剂型的抗肿瘤活性。用测试品每天给药共7天的影响来研究血清细胞因子浓度的变化(IL-1，IL-2，IL-6，IFNa，TNF)。同时，利用两种内在指数：小鼠由于腹水累积而体重增加的速度，和接种后动物的平均存活时间来评价肿瘤的发展。
该研究用重18-21克的DBA/2小鼠进行。首先，每个细胞系用6只动物来进行肿瘤细胞传代。为此，将保持在液氮温度下的细胞解冻并用无菌Hanks溶液将浓度调整到5×106细胞/mL。然后给6只小鼠腹腔接种0.2mL各系细胞的悬液。
用L1210细胞接种6天后收集腹水，用P388细胞接种8天后收集腹水。将由此得到的传代肿瘤细胞的样品用于主要实验。将流动液体用无菌Hanks溶液溶解以使P388细胞的浓度为5×106细胞/mL，L1210细胞的浓度为5×105细胞/mL。
将动物分成9组，每组不少于15只鼠，用于两种肿瘤细胞系的实验。给每只小鼠接种0.2mL所得细胞悬液(106 P388细胞/鼠，105 L1210细胞/鼠)。肿瘤细胞系接种后24小时，给动物首次注射测试品或赋型剂。测试品注射每天进行直到实验的第14天或直到动物死亡。注射的溶液的体积为0.01mL/g体重。
用于两种肿瘤细胞系实验的动物分成9组，各组含义如下。
对照组：
·#1-接受假肿瘤细胞接种的整体动物(注射生理盐水)，整个实验中它们再进一步用生理盐水处理；
·#2-接种肿瘤细胞的空白动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
对照组：
·#3-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品(溶于生理盐水的GSSG)处理；
·#4-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#5-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#6-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用GSSG剂量为5mg/kg的测试品药物剂型的变体(GSSG溶于含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
·#7-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.03％H2O2的生理盐水)处理；
·#8-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#9-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
表13和14含有测试品对各种细胞因子内源性产生的功效的评定结果，以及有关肿瘤发展过程的综合参数的数据。所得结果显示GSSG及其药物剂型具有细胞因子诱导作用，(如果与对照组相比)确实延迟了腹水的积累并增加了平均存活时间。单独的GSSG和与0.003％过氧化氢一起的GSSG更显著地增加了IL-1和IFN的血清浓度，而与0.1％肌苷和0.1％胱胺结合的GSSG使IL-2，IL-6，TNFa的血清浓度增加更多。
对于两种肿瘤模型(P388和L1210白血病)来说，在慢化腹水累积和延长平均存活时间方面，最显著的抗肿瘤作用是用与0.1％胱胺结合的GSSG得到的。
因此，按照本发明处理动物使得：IL-2，IL-6，INFa和TNFa的内源性产生显著增加；可靠地抑制了实验性肿瘤的发展并延长了平均存活时间。
实施例#6
GSSG的锂盐，S-硫乙胺-GGSG以及它们的药物剂型对正常和肿瘤细胞的编程性细胞死亡过程的影响
利用正常或肿瘤细胞来评定S-硫乙胺-GGSG和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的锂盐以及它们的含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺，或7％二甲基亚砜(DMSO)的药物剂型影响细胞死亡过程和调节编程性细胞死亡的能力。为此，用大鼠胚胎成纤维细胞(REF)和相同细胞培养这些物质72小时，并用与ras-癌基因(e-ras细胞系)互补的腺病毒E1 A基因进行转化。随后通过对每毫升细胞数目计数(对REF细胞系)或对平皿中的克隆数计数(对e-ras细胞系)来评定实验样品的细胞构成。
细胞在添加有10％胎牛血清和50mg/mL庆大霉素的DMEM培养基上培养。培养在培养皿中进行。
REF细胞以800 000细胞/mL的初始密度培养，在测试品接种的0、24、48和72小时时评定细胞构成。
E-ras细胞以300细胞/5cm皿的密度种植。e-ras细胞已开始生长7天后评定克隆数量并将测试品加入各皿中。
GSSG锂盐和S-硫乙胺-GSSG的测试溶液(5000mg/mL)，以及含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺，或7％DMSO的GSSG锂盐和S-硫乙胺-GSSG溶液的评定是每种测试溶液用6份细胞样品进行。
将每种测试溶液各50mcL加入某一细胞培养基中，之后细胞培养24-72小时。对于评价编程性细胞死亡调节的测试系统，以4Dj的剂量引发UV诱导的细胞死亡。照射后立即加入测试品。然后每24小时监测每毫升细胞的数量(对REF细胞系)或皿中的克隆量(对e-ras细胞系)。为了测定DNA断裂，在标准环境下使用琼脂糖凝胶中的电泳。
研究结果见表15-18。表15和16显示GSSG锂盐或S-硫乙胺-GSSG或它们的药物剂型的存在没有促进正常细胞(REF细胞系)的编程性细胞死亡。对e-ras细胞的培养物进行的观测显示了GSSG锂盐或S-硫乙胺-GSSG(以及它们的药物剂型)诱导转化细胞死亡的能力。
表17和18显示GSSG锂盐或S-硫乙胺-GSSG或它们的药物剂型的存在没有促进UV照射诱导的正常细胞(REF细胞系)的编程性细胞死亡。对e-ras细胞培养物进行的观测显示了GSSG锂盐或S-硫乙胺-GSSG(以及它们的药物剂型)加强转化细胞死亡的能力。
因此，所得到的结果可表明GSSG锂盐或S-硫乙胺-GSSG以及它们的药物剂型的功能的二重性，它们可选择性地诱导肿瘤细胞的编程性细胞死亡样死亡，而正常细胞没有任何编程性细胞死亡的迹象。另外，所有测试品都能减弱UV照射诱导的正常细胞的编程性细胞死亡进程，而能加强转化细胞中的这些进程。对于转化细胞，S-硫乙胺-GSSG与DMSO结合应用比GSSG锂盐产生了更显著的作用。
实施例#7
GSSG的锂盐，S-硫乙胺-GGSG以及它们的药物剂型对小鼠实验性肿瘤发展的影响
用通过腹腔接种白血病P388，白血病L1210细胞和Erlich腺癌细胞而诱导肿瘤过程的三种鼠模型来评定GSSG锂盐和S-硫乙胺-GGSG，以及它们的含有0.003％过氧化氢，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺，或7％二甲基亚砜(DMSO)的药物剂型的抗肿瘤活性。用测试品每天给药共7天的影响来研究肿瘤的发展，利用两种内在指数来评价：小鼠由于腹水累积而体重增加的速度，和接种后动物的平均存活时间。
该研究用重18-21克的DBA/2小鼠进行。首先，每个细胞系用6只动物来进行肿瘤细胞传代。为此，将保持在液氮温度下的细胞解冻并用无菌Hanks溶液将浓度调整到5×106细胞/mL。然后给6只小鼠腹腔接种0.2mL各系细胞的悬液。
用L1210细胞接种6天后收集腹水，用P388细胞接种8天后收集腹水，用Erlich腺癌细胞接种18天后收集腹水。将由此得到的传代肿瘤细胞的样品用于主要实验。将流动液体用无菌Hanks溶液溶解以使P388细胞和Erlich腺癌细胞的浓度为5×106细胞/mL，L1210细胞的浓度为5×105细胞/mL。
将动物分成11组，每组不少于15只鼠，用于各种肿瘤细胞系的实验。给每只小鼠接种0.2mL所得细胞悬液(106 P388和Erlich腺癌细胞/鼠，105 L1210细胞/鼠)。肿瘤细胞系接种后24小时，给动物首次注射测试品或赋型剂。测试品注射每天进行直到实验的第14天或直到动物死亡。注射的溶液的体积为0.01mL/g体重。
用于各种肿瘤细胞系实验的动物分成9组，各组含义如下。
对照组：
·#1-接受假肿瘤细胞接种的整体动物(注射生理盐水)，整个实验中它们再进一步用生理盐水处理；
·#2-接种肿瘤细胞的空白动物，它们再进一步用测试品赋形剂(生理盐水)处理；
实验组：
·#3-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品(溶于生理盐水的S-硫乙胺-GSSG)处理；
·#4-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(S-硫乙胺-GSSG溶于含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#5-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(S-硫乙胺-GSSG溶于含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#6-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(S-硫乙胺-GSSG溶于含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
·#7-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(S-硫乙胺-GSSG溶于含有7％DMSO的生理盐水)处理；
·#8-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品(溶于生理盐水的GSSG锂盐)处理；
·#9-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(GSSG锂盐溶于含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#10-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(GSSG锂盐溶于含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#11-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(GSSG锂盐溶于含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
·#12-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用5mg/kg剂量的测试品药物剂型的变体(GSSG锂盐溶于含有7％DMSO的生理盐水)处理；
·#13-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.003％H2O2的生理盐水)处理；
·#14-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.1％肌苷的生理盐水)处理；
·#15-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有0.1％胱胺的生理盐水)处理；
·#16-接种肿瘤细胞的实验动物，它们再进一步用不含GSSG的药物剂型成分的变体(含有7％DMSO的生理盐水)处理；
表19-21含有测试品对肿瘤发展过程的综合参数的功效评定结果。
对于各种肿瘤模型(P388，L1210白血病和Erlich腺癌)来说，在慢化腹水累积和延长平均存活时间方面，最显著的抗肿瘤作用是用与0.1％肌苷和7％DMSO结合的S-硫乙胺-GSSG得到的。
实施例#8
GSSG的锌盐和S-硫乙胺-GSSG以及它们的药物剂型对多发性硬化症的实验模型，实验性变态性脑炎(EAE)的进程的影响
用EAE的模型评价与S-硫乙胺-GSSG结合的GSSG锌盐的0.003％H2O2溶液(1ml中有10mg GSSG和100mg S-腺苷-甲硫氨酸)和S-硫乙胺-GSSG的5％抗坏血酸溶液的作用。
在该研究的框架中，评价指定的结合物对血液的细胞含量(白细胞，淋巴细胞，单核细胞，嗜中性白细胞数)的10天过程的影响。为了评价细胞对髓鞘碱性蛋白和神经元膜抗原的高敏性，研究在这些抗原存在下外周血中的白细胞的体外迁移活性。我们还使用了白细胞迁移抑制的反应的毛细管方法(RILM)。还进行了神经学评定。
该研究是用体重400-500克的雄性豚鼠进行的。
利用柱色谱法从公牛的脊髓得到脑炎诱导物质-髓鞘碱性蛋白(MBP)并用弗氏完全佐剂乳化。动物的免疫接种是将脑炎诱导混合物(MBP+弗氏完全佐剂)经皮下接种到前爪而完成的。临床表达的EAE平均潜伏期约14-15天，最少12天。
对照组：
·#1-使用生理溶液的整体动物；
·#2-接触脑炎诱导混合物的动物，之后它们再接受生理溶液。
实验组：
·#3-接触脑炎诱导混合物的动物，之后它们再接受与S-腺苷-甲硫氨酸结合的谷胱甘肽锌盐(GSSG-Zn)的0.003％H2O2溶液，5mg GSSG基/kg体重。
·#4-接触脑炎诱导混合物的动物，之后它们再接受S-硫乙胺-GSSG的5％抗坏血酸溶液，5mg GSSG基/kg体重。
神经学评定(评分)：
1肌肉无力，行动不协调；
2爪轻瘫，膀胱缺乏张力，排尿异常；
3运动及功能性麻痹(骨盆器官)；
4血液循环和温度调节异常；
5剧痛，切-斯二氏呼吸。
细胞免疫评定方法：
1. 白细胞迁移抑制反应(RILM)-是体外延迟型超敏反应的变体。
方法基础：在毛细玻璃管中与MB接触期间外周血白细胞的迁移活性的改变。用显微镜的目镜测微计测量迁移区。迁移指数计算为有抗原的细胞的迁移程度与自发迁移(无抗原)的比。指数变化大于0.2是统计学显著的，迁移指数小于0.8被认为是抑制。
2. 血液白细胞与MBP接触期间的自发粘着及其变化。
血细胞经血管内皮的迁移是EAE的炎性损害发展中的关键阶段。这一过程可通过在白细胞和内皮上表达的粘着分子的结合作用来测定。白细胞的粘着性能被抗原抑制表示了免疫动物的特异性致敏；抑制过程中该参数的变化表示药物对细胞免疫的促免疫特性。
3. 细胞的粘着活性是利用对微量板Falkon Plastic 3034的粘着试验来进行研究的，结果进行荧光评估并表示为自发或与抗原接触后粘着到板上的细胞数。
粘着指数的计算：
        (1-有抗原/自发的粘着)×100粘着
指数＞30表明自发粘着抑制反应。
用测试品处理完成后24小时，将仍活着的动物处死并在无菌条件下对脾细胞计数。同时用血液样品评估细胞计数。
反映测试品对存活动物的作用和神经学状况的数据列于表22和23。根据这些数据，GSSG-Zn和甲硫氨酸制剂的使用帮助了动物存活的增加并显著减少了EAE的神经学症状(参见表22和23)。
表24和25中显示了测试品对EAE免疫学参数的影响结果。这些数据证明了测试品对血液淋巴细胞对脑抗原致敏的参数的显著作用。同时在RILA(表24)和RILM(表25)中淋巴细胞的致敏显著下降。
因此，在临床前研究中发现的已知物质-氧化型谷胱甘肽(GSSG)及其含有0.003％过氧化物，或0.1％肌苷，或0.1％胱胺的药理学活性组合物的新性能被认为足以表明GSSG及其药理学制剂具有显著的生物学和药理学活性，以及治疗作用。这证明应用单独的GSSG和与能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的药学上可接受的成分结合的GSSG的相应药物剂型来预防和治疗其中对细胞因子和造血因子的内源性产生的刺激是有利的并被本领域技术人员认为是有益的疾病的做法是正确的。
下述有关GSSG药物剂型临床应用的实施例(#9-26)支持了利用GSSG作为人体内内源性细胞因子和造血因子产生的诱导物的想法，并提供了基于上述GSSG性能的疾病治疗方法。
实施例#9
GSSG药物剂型对患有肿瘤疾病的患者的内源性和红细胞生成素产生的影响
该实施例中的数据证明了GSSG对癌症患者的内源性细胞因子和造血因子产生的刺激作用。GSSG溶液(5mg/mL)缓慢地静脉给药，每两天一次，每次注射5mg。利用首次给药前(给药前24小时采集的血液)和第三次及第七次注射后细胞因子的血液浓度来测定细胞因子的内源性产生。细胞因子浓度利用商业上可得到的试剂组(Medgenix，Belgium)通过免疫酶技术进行评估并表示为pg/ml培养基。
从表26中的数据可看出，GSSG注射三次后立即记录到了对内源性细胞因子(IL-1b，IL-6，TNF-a，IFN-a)和红细胞生成素的显著刺激。在大多数情况下，第七次注射后(治疗的第14天)观测到细胞因子和红细胞生成素的血液浓度升高了许多倍。
实施例#10
患有结肠直肠癌并发化疗导致的血液抑制的患者的内源性和红细胞生成素产生的刺激
患者，女，44岁，对穿过卵巢生长的结肠直肠块和在肠系膜和网膜淋巴结中的转移瘤(T4N3M1)进行了手术。手术后用5-氟尿嘧啶进行化疗(总剂量5.5g)，产生了严重的血液毒性。
化疗后一个月患者进行复查，腹膜超声波检查和肝脏计算机X线体层照相显示在肝左叶中有一个卵圆形13×10mm的单个转移瘤。重复血液计数显示血液指数未完全恢复(记录到不同严重程度的白细胞减少，淋巴细胞减少，贫血和血小板减少)，因此不可能进一步进行化疗。
使用氧化型谷胱甘肽药物剂型(5mg GSSG在1mL 0.003％过氧化氢中)前的实验室参数列于表27。按照本发明方法的治疗是从静脉注射GSSG7天，每天一次，一次5mg开始的。间隔3天后，再继续治疗10天，IV，每日剂量15mg。这一过程后休息7天，之后继续用GSSG治疗，每两天肌注一次，每日15mg(共注射20次)。
治疗开始后50天患者重新进行评估，腹膜超声波检查和肝脏的计算机X线体层照相显示单个的肝转移瘤有相当大的减小(超过治疗前尺寸的50％)。治疗后的免疫学指数列于表27。
从这些数据可看出，红细胞和白细胞计数显著改善，血小板几乎完全恢复，ESR下降，CD4+，CD8+，NK细胞数增加，内源性细胞因子和造血因子的产生有较大的刺激，TNF(与增加的天然杀伤剂一起)可能是肝转移瘤消退的原因。这些变化同时伴随有患者全身性状况的改善。
该临床情况明显地表明了本发明方法的疗效。所给予的治疗显著刺激了内源性细胞因子和造血因子的产生，减小了肝转移瘤的尺寸，使免疫参数正常化，并使患者的状况总体改善。
实施例#11
患有隐球菌脑膜炎的AIDS患者的内源性细胞因子的产生的刺激
患者，男，28岁，之前确诊为AIDS而住院，3/4C期(WHO分期系统)，中度病情。该患者表现有阵发性头痛，头晕和呕吐。体重47kg，Karnofsky评分60，迟钝，发热到39℃，静止时呼吸困难。
神经学检查显示颈背强直，膝，踝，二头肌和三头肌反射减小。脑脊液培养对新型隐球菌为阳性，这是进行脑膜脑炎隐球菌诊断的基础，AIDS期精确为4C。
开始强输注治疗。除了缓和治疗外，患者还接受二性霉素(两性霉素B)治疗，但没有阳性结果。神经症状学和患者的一般状况继续恶化。持续低到中度发热(37.5-38.5℃)。
开始氧化型谷胱甘肽治疗时(5mg/mL)，患者的CD4+和CD8+外周血计数已显著下降，并有贫血和总体淋巴细胞减少(参见表28)。
患者接受本发明方法治疗3个月(每次给予1mL GSSG溶液)。在治疗的第一个月期间，患者每两天给药一次(前10天静脉给药，之后是肌注)；第二个月期间，患者每三天给药一次(头10天IV，之后皮下注射)。
到治疗的第一个月中期，患者的状况显著改善，神经学体征减轻，低度发热不超过37.5℃。在治疗过程中，对患者的脑脊液进行两次真菌学检查(细胞学，培养物，对隐球菌抗原的乳汁凝集试验)。到治疗的第一个月的末期，活新型隐球菌数显著减少。第二个月末期，细胞学、培养以及免疫学试验显示脑脊液中已没有病原体。由于患者的状况有较大改善，在第三个月期间，每周给药一次，IM。
治疗结束后的血液学/免疫学结果列于表28。从表中可明显看出，贫血症状减轻了，淋巴细胞及其亚群数显著增加。这些发现使AIDS分期从4C转为4B。
值得注意的是在对抗致病霉菌的宿主防御中起关键作用的、有IL-2，Il-6和IFN-g的细胞因子血液浓度有较大的升高。
出院时，患者的状况是令人满意的，体重为60kg(比入院时增加了21.7％)，体温正常，Karnofsky评分90，没有神经学症状。
实施例#12
并发等孢子球虫病的AIDS患者的内源性细胞因子产生的刺激和治疗作用
患者，男，38岁，诊断为AIDS已两年，3C期(WHO分期系统)。在前一年中，反复发作口腔及食管念珠菌病，并有慢性肠道等孢子球虫病表现：食欲不振，恶心，经常呕吐和含有血及粘液的水样粪便。反复使用cotrimoxazole(甲氧苄氨嘧啶加磺胺甲基异噁唑，TMP-SMX)已产生了不稳定的缓解，症状会迅速复发。在入院前最后一个月内，再次复发等孢子球虫病。用cotrimoxazole，emodium(洛哌丁胺)治疗没有效果。患者病情已逐渐恶化：顽固性发热38℃以上，一天排6-7次出血性和粘液性粪，呕吐，前进性失重(一年中发病前体重的15％)。患者已因其病情持续恶化而入院。
入院时，患者表现为中等严重的病情，Karnofsky评分50，发热38.2℃，消瘦(体重42kg)，皮下脂肪总体缺乏，皮肤苍白，口腔及食管念珠菌病症状。粪便检查显示有大量贝氏等孢子球虫卵囊。
开始按照本发明方法进行治疗时，患者的淋巴细胞减少，CD4+和CD8+淋巴细胞显著下降，血蛋白过少(见表29)。
患者接受氧化型谷胱甘肽药物剂型(5mg GSSG在1mL 0.003％过氧化氢中)2个月(每次给予1mL GSSG溶液)。在治疗的第一个月期间，患者每两天给药一次(前10天静脉给药，之后是肌注)；第二个月期间，患者每三天给药一次(头10天IV，之后皮下注射)。
治疗两周后，患者的病情开始显著改善。到第一个月治疗结束时，患者每天大便不超过102次，粪便无血；体温仅偶尔超过37℃。第二个月结束时，粪便复查显示对贝氏等孢子球虫是阴性的。由于患者的状况有较大改善，在第三个月期间，仅预防性每周给药一次，IM。疾病再没有复发。
治疗结束后的血液学/血液化学评定结果列于表29。从表中可看出，血蛋白减少已减轻，淋巴细胞及其亚群数显著增加，按照WHO分期系统AIDS重新分期为3B。
值得注意的是细胞因子的血液浓度显著升高，其中包括已知在对抗原虫感染的宿主防御中起重要作用的IL-2和IFN-g。
治疗的结果使患者的病情显著改善，疲劳缓解，食欲恢复。体重比入院时增加了30％，Karnofsky评分90。物理检查对患者病情的评定是令人满意的。在1.5个月的跟踪随访中没有再复发腹泻。
实施例#13
再生不良性贫血和各类血细胞减少症患者的内源性红细胞生成素产生的刺激和治疗作用
患者，男，37岁，已观测到不知起点的贫血约1年，其严重程度已逐渐增加。已有10个月易疲劳，头晕，经常鼻出血，对呼吸感染异常敏感，肺炎发作三次，其中一次是格鲁布性肺炎，患者为此很苦恼。在这一年中，患者的体重减轻了10％。反复在门诊用口服和静脉注射铁制剂，叶酸，维生素B包括B12进行治疗，没有产生效果。入院时患者表现有中等严重度的病情，中度呼吸困难，青肿和分离的瘀点。连续血液学分析显示出中度到重度低色性(颜色指数0.7-0.9)正常红细胞性贫血(1.5-2.5×1012/L)，红细胞不均和异形红细胞症，中度白细胞减少，和血小板减少50-80×109/L。
用铁制剂，叶酸，维生素B12，维生素，泼尼松进行主动输注治疗并反复输入红细胞仅使病情勉强缓解。
骨髓鉴别(钻取活组织检查)显示细胞明显过少，骨髓腔中占主要的细胞是脂肪细胞。骨髓和红细胞谱系受到显著减小的红细胞/骨髓比较大抑制。巨核细胞数量不足，而相对的分化细胞，血浆细胞和胚细胞增加。铁储存增加。诊断：不知起端的再生不良性贫血，各类血细胞减少。
开始用氧化型谷胱甘肽药物剂型(5mg GSSG在1mL 0.003％过氧化氢中)治疗时的完全血液计数和红细胞生成素浓度列于表30。从表中可明
看出，实验室结果与再生不良性贫血的特征是一致的，不过红细胞生成素血液浓度没有典型的增加。另外，红细胞生成素的浓度低于正常低限很多(9.2pg/mL，参考范围是30-170pg/mL，相应为3-17mIU/mL)。
用氧化型谷胱甘肽制剂治疗是从肌内注射1mg GSSG，一天两次，共三天开始的。之后剂量逐步上升到5mg，每日两次，共7天。血液计数显示贫血程度降低。从这时起，药物剂型以10mg的剂量给药，IM，一天一次，共10天，此时RBC计数稳定恢复，治疗转换为GSSG IV给药，每三天一次，共30天。同时口服维生素和铁制剂。
开始用本发明方法治疗后50天得到的血液学结果和红细胞生成素浓度列于表#30。从这些数据可明显看出，RBS和WBC计数显著改善，血小板计数也显著改善，ESR减小，红细胞生成素浓度超过了正常上限。临床上，疲劳、头晕和呼吸困难消失。进行检查，没有发现瘀点或青肿，也没有观察到或记录到鼻出血。体重增加5.5kg(发病前的8％)。
骨髓复查(治疗结束钻取货组织检查)发现骨髓组织占骨髓腔的60％，骨髓组织岛中的红细胞/骨髓比超过标准。有正成红细胞增生迹象，在正成红细胞集合中发现了类巨成红细胞。偶尔有肥大细胞，巨核细胞丰富。铁储存稍有增加。
该临床情形表明了药物剂型的清楚的疗效。给予的治疗使开始时受抑制的内源性红细胞生成素的产生有效增加。结果，血液学参数实际恢复，贫血临床迹象消除。患者以令人满意的状况出院。
实施例#14胃癌，腹膜转移瘤，腹水，脾肿大和胆汁郁积性肝炎患者的内源性细胞因子产生的刺激和治疗作用
患者，33岁，诊断有胃肿瘤2年以上(中等分化程度的腺癌)。1993年，患者因恶性胃溃疡进行了手术，在肝门发现了无数稠淋巴结，它们被认为是转移瘤。
1994年1月，化疗(5FU)过程中并发了严重胆汁郁积，进行了左右肝管的经皮引流，6个月后接受胆总管空肠吻合术，利用Beown’s吻合术进行可变的经肝引流。
1995年11月，患者的情况恶化。根据检查，患者出现了活动性继发性肝炎。肝脏扩大并疼痛，突出肋弓5-6sm。血液化学指数证明有持续异常：因是间接的，胆红素-40.0(直到31.0)；转氨酶活性-是正常上限的约6倍，血蛋白减少到26％；还有血丙种球蛋白过多；血胆甾醇过多直到10.2mmol/l。
在纤维胃照相时(1995年11月)，确定肿瘤位于胃体的中部且延长了约8cm。肿瘤是固体样的。胃壁僵硬。组织学检查确定该肿瘤为中度剖腹术的腺癌。发现腹水，且有许多转移瘤遍布腹膜，脾肿大。患者鉴定为不宜手术。
决定应用含有0.1％肌苷的GSSG药物剂型。药物胃肠外注射(肌内和静脉注射)，另外，药物在内窥镜的帮助下围绕肿瘤组织进行局部注射。肌内和静脉注射的平均剂量是0.1-0.5mg/kg；局部注射的剂量在原位不超过50mg。药物的胃肠外注射每两天进行一次，每日两次(早晨静脉注射，晚上肌内注射)，进行三周，之后一周两次，进行四周。开始用药物进行治疗后两个月，纤维胃十二指肠镜检查显示食管可通行，粘膜为粉红色，贲门丝球部分闭合。空胃时其中有中等量的泡沫分泌物，胆汁使它们的颜色加深了。肿瘤长度5cm。同时，血液学和血液化学指数有实质改善。
四个月后，肝脏突出肋弓1cm。触诊肝脏不疼。超声波检查显示先前被肿瘤组织侵袭的某些区域上出现了纤维组织。1996年5月进行纤维胃十二指肠镜检查显示食管部分闭合。胃中有稍混浊的液体，包含唾液。粘膜为粉红色。肿瘤长度3.6cm，胃壁是弹性的。十二指肠可通行。
与用所提到的GSSG药物剂型治疗前(1995年11月)进行的检查结果相比，肿瘤收缩了55％。同时肝脏试验、血液学和免疫学指数也有显著有益的变化(见表31)。
因此，按照本发明的治疗使得肿瘤进程部分消退，同时血液学、血液化学和免疫学参数有明显的有益变化，生命质量显著改善。
实施例#15
皮肤癌(墨克尔细胞癌)，局部淋巴结转移瘤和化疗导致的血液和免疫抑制患者的内源性细胞因子产生的刺激和治疗作用
患者，男，64岁，从1995年8月起，因在肩胛区出现大小逐渐增长的充血性无痛团块而一直处于医疗监督下。一个月后，团块延续到腋窝，继续增长，并开始疼痛。出现发热(38.9℃)。1995年10月进行组织学和免疫学检查确诊为：神经内分泌型皮癌(墨克尔细胞癌)III期。
1995年12月，患者进行CMF化疗(环磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶)，没有明显疗效。同时发生了明显的血细胞生成抑制(白细胞2.4×109/L)，并伴有与皮肤局部充血有关的颈和锁骨上淋巴结的生长。
1996年1月-2月，改变了化疗方案：顺铂(cysplatine)+环磷酰胺(CP代替CMF)。化疗引起了下列并发症-血细胞减少症(白细胞1.4×109/L)，局部缺血恶化形式的心脏毒性。第二期化疗后，观察到实质的肿瘤进展：左腋下区内坏死，并有瘘形成；左臂浮肿；在左肩和左腋下组织区域内渗入生长到软组织中；中毒；持续发热(38.8℃)。由于化疗无效且肿瘤明显发展，决定与化疗(CMF)一起给予与0.1％胱胺结合的GSSG药物剂型。
注射GSSG药物剂型10天后(静脉注射和肌注，每次注射剂量为0.1-0.5mg/kg)，注意到：患者状态出现了下列变化：生命质量改善(食欲佳，移动性佳)；溃疡干燥；排脓消失；瘘愈合，肿瘤收缩30％；体温正常；充血面积限制；血液学指数改善。
进行第3和第4期化疗(CMF)，同时给予GSSG药物剂型(静脉和肌内注射，一天两次，静脉注射剂量0.5mg/kg；肌注剂量0.2mg/kg)。制剂的胃肠外给药是一周三次，利用内窥镜在肿瘤周围两处进行局部注射，一周一次(每处不超过25mg)。得到下列结果：肿瘤发展消退；良好的化疗耐受性，疼痛综合征消失，生命质量不断改善，免疫及血细胞生成恢复，细胞因子和造血因子浓度增加(见表32)。
在用本发明进行治疗的两个月中，有稳定的细胞因子和造血因子的内源性产生；左颈和锁骨上淋巴结减小；肿瘤大小收缩两个尺度，70％；免疫学指数正向移动；没有化疗导致的血液抑制。
该临床研究证明了按照本发明治疗的清楚疗效：明显刺激了细胞因子和造血因子的内源性产生，肿瘤大小实质下降，生命质量改善，血液学、血液化学和免疫学参数有益变化。
实施例#16
GSSG系列制剂对重型急性病毒性肝炎的治疗作用
患者，男，32岁，在传染病门诊住院，有色素代谢异常症状：皮肤及粘膜黄疸；暗色尿；轻微有色粪便，高浓度的尿胆素原。患者的身体状况非常严重：体温38.8℃，流感样和关节痛综合征。患者的肝脏扩大了4-5cm以上。诊断为急性病毒性肝炎。详细诊断为急性病毒性肝炎“B”。重度病情，带有急性肝机能不全。
利用GSSG系列制剂治疗的第一个阶段包括静脉注射在0.1％叶酸溶液中的GSSG-Na2，每天一次，共7天，剂量为0.1-0.5mg/kg体重。
治疗的第二个阶段包括静脉注射在0.1％肌苷溶液中的GSSG-Zn，每天一次，共7天，剂量为0.1mg/kg体重。
第三阶段包括静脉注射在5％抗坏血酸溶液中的GSSG-Na2，每两天一次，共7天，剂量为0.1-0.5mg/kg体重。同时用相同的制剂以相同的剂量每天肌内注射一次。
表33中的数据显示了血液学/免疫学参数的有益变化，肝炎实验室指标下降(或/和正常化)。因此，病理学过程消除且患者的恢复时间与急性病毒性肝炎患者的通常恢复时间相比早1.5-2个月。
实施例#17
GSSG系列制剂对恶化期的慢性病毒性肝炎患者的治疗作用
患者，女，56岁，在传染病门诊住院，主诉身体状况恶化。虚弱，疲劳，易怒，厌食，恶心。她还有一些GIT症状，右肋下区疼痛，体温到38.5℃。
检查：患者的一般状况为中等严重度。触诊显示脾肿大和肝肿大。肝从肋弓下突出3cm。巩膜和粘膜轻度黄疸。
超声波检查：肝显著增大，门静脉15mm，胆囊壁增厚，胰腺结构正常，脾增大(578×168mm)并增厚。肾的结构没有显著改变。
在两周期间内，患者接受解毒和抗病毒治疗(Roferon-A，重组α2-干扰素)。由于病情进一步发展且使用的治疗无效，决定试用GSSG系列制剂进行治疗。
静脉注射在10％胆碱-氯化物溶液中的GSSG-Na2，共进行7天(每日一次，剂量为0.1-0.5mg/kg体重)。
随后的10天中，静脉注射在5％抗坏血酸溶液中的双-甲硫氨酸-GSSG(每日一次，剂量为0.1-0.5mg/kg体重)。在这10天中同时肌内注射在0.1％肌苷溶液中的GSSG-Na2(每日一次，剂量为0.1-0.5mg/kg体重)。
上述用GSSG系列制剂进行治疗后一个月，患者的身体状况显著改善。主诉仅余虚弱和疲劳。疼痛和消化不良综合征显著减少，体温正常。实验室指数出现了一些有益的变化(见表34)。超声波检查显示脾肿大和肝肿大程度未变。
由于患者的状况有一定改善，但仍有肝损伤迹象，决定再用GSSG系列制剂治疗一个疗程。进行了完全相同的第二疗程治疗后，患者不再有主诉症状。疼痛和消化不良征消失。超声波检查显示脾和肝的尺寸减小。触诊显示肝从肋弓下突出1.5cm(实验室数据见表34)。
因此，采用GSSG系列制剂的结合疗法产生了显著的治疗作用，改善了患者的身体状况和生命质量，稳定并逆转了病理过程，产生了有益的实验室变化。
实施例#18
GSSG系列制剂对急性腹膜炎患者的治疗作用
1.患者，女，78岁，诊断为箝闭性腹壁疝，急性肠梗阻并小肠坏死，和急性腹膜炎毒性发作期而住院。外科手术时在腹腔中发现并从中除去了约800ml带有鳞片和纤维蛋白血块的污秽的渗出物。小肠的箝闭部分已坏死。
小肠部分切除并制造吻合。探针通过食管和胃进入小肠并置于回盲肠角。术后阶段每天将肠内容物排空一次。之后向小肠中滴注150ml 0.1％叶酸的二甲基亚砜(DMSO)溶液，其中包含10ml 1％GSSG二钠盐溶液。同时静脉注射0.1％叶酸溶液和1％GSSG二钠盐溶液，剂量为0.01-0.1mg/kg，每日一次，注射4天。
手术后第二天足够的蠕动恢复。第8天取出探针。第19天患者出院。
2.患者，男，16岁，诊断为急性缝合导致的小肠梗阻并发作腹膜炎；毒性期而住院。手术时在腹腔中发现并从中除去了约600ml带有鳞片和纤维蛋白血块的污秽的渗出物。患者有显著的连合过程。进行连合部切开术。探针通过食管和胃进入小肠并置于回盲肠角。
术后阶段每天将肠内容物排空一次。之后向小肠中注射150ml 0.1％叶酸的二甲基亚砜(DMSO)溶液，其中包含10ml 1％GSSG二钠盐溶液。同时静脉注射0.1％叶酸溶液和1％GSSG二钠盐溶液，剂量为0.01-0.1mg/kg，每日一次，注射4天。
手术后第二天足够的蠕动恢复，第8天取出探针。第11天患者出院。
实施例#19
GSSG系列制剂对前列腺癌患者的治疗作用
患者，男，63岁，在泌尿科住院，怀疑为前列腺癌。触诊显示前列腺增大，质地稠密。胸廓的X线检查显示在IV-VII肋的前部以及在颅、脊椎、骨盆和股骨中有转移瘤。诊断为有大量骨转移瘤的前列腺癌(T2N2M1)。
按照下述方案进行30天的疗程：
1.静脉注射在1％肌苷溶液中的GSSG-Zn，注射10天，每天一次，剂量为0.01-0.5mg/kg体重。
2.接着的在10天期间内淋巴注射S-硫乙胺-GSSG，每天一次，剂量为0.1-1.0ag/kg体重。
3.再10天静脉注射在1％肌苷溶液中的GSSG-Zn，每两天注射一次，剂量为0.01-0.5mg/kg体重。
疗程过后，患者的状况显著改善，腹股沟疼痛强度变得很弱，频繁排尿减少到一晚2-3次，下肢浮肿减轻。血液学检查显示出某些有益的改变(表35)。
出院后，患者肌内注射在1％肌苷溶液中的GSSG-Zn，一周两次，剂量为0.01-o.5mg/kg体重。
一年多后，患者再次住进同一泌尿科进行检查并用GSSG系列制剂重复治疗。采用GSSG系列制剂的治疗方案是相同的。在第二此治疗过程结束3个月，主要的治疗作用是：生命质量改善；下肢浮肿消失；增大的淋巴结消退；disury表现消失；前列腺减小；有益的X线动态(肋和脊椎中的某些特殊转移瘤钙化)；血液学及免疫学指数恢复。
实施例#20
GSSG系列制剂对胰腺癌患者的治疗作用
1996年5月，一名56岁男性患者住进N122医院的II外科。入院时患者的病情严重。患者主诉：上腹部持续带状疼痛，当患者仰卧时加重，没有食欲，恶心，呕吐，气胀，腹泻。Karnofsky指数40。触诊：胰腺投影部位的腹肌疼痛且紧张(Kerte’s症状)。胰腺坚硬，表面粗糙，增大。肝坚硬，低于下肋4cm。
超声波检查：胰腺增大(头7cm，体4cm，尾2.5cm)边缘不齐，坚硬。Virsung导管增大0.7cm。肝增大，右叶18cm，左叶10cm。下边缘是圆的。其边缘不齐，结构是非均匀性的，在主质(转移瘤)中有大量回波过强的病灶。诊断为：有肝转移瘤的胰腺癌(T3N2M1)。
治疗：解毒，蛋白酶抑制剂，麻醉止痛。
由于患者的病情有致命危险，且没有任何可替代的疗法，决定使用GSSG系列制剂进行治疗。
治疗方案：静脉注射GSSG的锌盐(0.01-0.5mg/kg)(每日两次，注射10天)。接下来的10天：静脉注射GSSG的锌盐(0.01-0.5mg/kg/天)，每两天一次并内淋巴注射在7％二甲基亚砜中的GSSG锌盐(1.0mg/kg/天)。再接下来的10天(第三个十天)静脉注射GSSG的锌盐(0.01-0.5mg/kg/天)，一周两次。
治疗一个月后，患者的病情是中等严重的；左肋下部位周期性中度疼痛。Karnofsky指数60。停止麻醉止痛，食欲增加。血液参数有改善的趋势。
静脉注射疗程结束后3周内，患者接受GSSG的锌盐(0.01-0.5mg/kg)，一周一次，肌内注射。
1996年6月：患者再次住进122医院的II外科进行检查并用GSSG系列制剂开始新的疗程。
检查：患者的临床状况和血液参数显著改善(见表36)。患者的病情几乎是令人满意的。主诉在左肋下区周期性微疼。触诊：在胰腺的头和体部投影的部位有一些触痛；该器官不再那么坚硬，表面光滑。
超声波检查：胰腺的大小有一些减小(头6.3cm，体3.2cm，尾2.1cm)。Virsung导管0.4cm。肝增大，右叶16.5cm，左叶9.5cm。肝的轮廓是参差不齐的，结构.是非均匀性的。肝门纤维化。在肝主质中有大量发生回波过强的阴影。
用GSSG系列制剂进行第二次治疗的方案如下：头10天，每天经导管向肝动脉中输注S-硫乙胺-GSSG(0.1-0.5mg/kg/天)。
之后，每天静脉注射GSSG锌盐(0.1-0.5mg/kg)，注射10天。患者出院，并接受支持性治疗，静脉注射GSSG锌盐(0.1-0.5mg/kg/天)，一周一次，注射1个月。
1996年9月，患者再次住进N122医院进行检查并开始第三个疗程。这时临床状况没有变化。血液参数的改变见表36。
超声波检查：胰腺的特征与前相同。肝轻微扩大，右叶15cm，左叶8cm，下边缘为圆形，边缘明确且光滑，由于有发生回波过少和过多的病灶，主质是非均匀性的(纤维化和钙化)。
因此下列临床作用被认为是明显和显著的：生命质量改善；肿瘤发展得到控制；某些转移瘤消退；免疫学和血液学指数恢复；超声波检查结果有改善。
实施例#21
GSSG系列制剂对糖尿病患者的治疗作用
患者，女，18岁，在N16医院的内分泌科住院。诊断：胰岛素依赖性糖尿病(I型)。严重的胰岛素抗性，IV级糖尿病血管视网膜炎，从14岁起有糖尿病多神经病Ill的初期症状。疾病开始为前驱昏迷状态，血糖从18.4变为28.0mmol/l，酮尿(丙酮)，葡糖尿达12％。疾病开始时总胰岛素剂量：SU-胰岛素68单位，“ICS”269单位。以前已数次住院。1994-1996年间胰岛素剂量达到500单位。这时血糖为19.6-24.3mmol/l，葡糖尿为4-6％，尿中阳性酮。
1996年9月，患者住院，考虑改变治疗剂量为ICS胰岛素500单位，ICS-A 100单位，SU-胰岛素5单位。入院时胰岛素剂量为：B-胰岛素480单位，SU胰岛素22单位。
血糖：
·9A.M.        11.4mmol/l
·中午         11.1mmol/l
·2P.M.        13.9mmol/l
·5P.M.        16.7mmol/l
·6A.M.        10.7mmol/l
葡糖尿-直到670mmol，酮+++。
由于患者的胰岛素抗性严重，在征得患者同意后决定使用GSSG系列制剂。
治疗方案：静脉注射在0.5％硫辛酸溶液中的GSSG-Na2(0.1-0.5mg/kg/天)，每日一次，注射10天。
接下来的10天，静脉注射，每两天一次，注射在0.5％硫辛酸溶液中的GSSG锌盐(0.1-0.5mg/kg/天)。
再10天(第三个10天)，肌内注射在5％抗坏血酸溶液中的GSSG-Na2，每日一次，注射20天(0.1-0.5mg/kg/天)。
该疗程过后，修改胰岛素治疗。开始用SU胰岛素，每小时注射数次，取消持续释放的胰岛素。
逐渐减少胰岛素剂量，患者履行下列胰岛素治疗方案：
6A.M.        4单位SU胰岛素
9P.M.        50单位
2P.M.        36单位
7P.M.        36单位
11P.M.  8单位(总剂量134单位)。
血糖趋向正常，即使是就餐后也没有超过8mmol/l。之后患者出院，她作为门诊病人接受GSSG系列制剂治疗一个月。治疗方案如下：
在一个月中，每两天肌内注射一次在0.5％硫辛酸溶液中的GSSG钠盐(0.01-0.5mg/kg)。
在接连的两个月中，患者发作了两次低血糖(1.8-2.2mmol/l)，这迫使减少胰岛素的剂量。因此，之后按照下述胰岛素方案治疗两个月：
6A.M.      4单位SU-胰岛素
9P.M.      36单位
2P.M.      12单位
7P.M.      12单位
11P.M.     4单位(总剂量68单位)。
患者病情是令人满意的，没有主诉症状。血液参数的变化见表37。因此下述临床作用似乎是实在的：胰岛素抗性终止；胰岛素剂量减少，生命质量和实验室参数改善。
实施例#22
GSSG系列制剂对肺癌患者的治疗作用
诊断：右肺上叶癌症(T3N2M0)，已扩散到上腔静脉和肺动脉。转移到纵隔淋巴结。
1995年9月，一名59岁的男性患者住进肺病研究所的外科，假定为肺部肿瘤。入院时患者主诉有：周期性发热至38.4℃，食欲下降，体重减轻8公斤，活动后呼吸困难。
几次胸部CT扫描(29，08，96)，右肺的大小因上叶的肺换气不足而减小。右侧的肺树显示不相同。右上叶支气管狭窄且变形，病灶阴影4.0×5.0×6.0cm。很可能纵隔旁淋巴结增大。胸膜腔中没有液体。
支气管镜检查：气管下1/3的侧壁有淋巴管炎，右主支气管侧壁的淋巴管炎和浸润，右上叶支气管(侧壁)1-2度紧缩和渗入性狭窄。
胸廓切开术诊断(14，09，95)：右肺上叶有粗糙的稠密块形成，4.0×5.0×6.0cm，生长到上胸膜壁层中。手术中检查，心包打开后它变得明显了，肿瘤扩散到了上腔静脉和肺动脉。组织学检查，肿瘤被确定为低分化(小细胞)癌。这种情况被认为是不宜手术的。
患者的状况持续恶化：右锁骨上结增大(3.5×4.0cm)。患者转移到肿瘤学研究所进行化疗。当用顺铂结合依托帕甙治疗一个疗程后，患者的病情显著恶化：恶心并呕吐，脱发，转氨酶，肌酸酐增高，白细胞减少。
由于患者的病情严重且没有任何替代疗法，决定用GSSG的锂盐进行同情治疗。
从首次注射GSSG-Li(0.01-0.5mg/kg/天，静脉注射/肌内注射交替进行14天)开始，生命质量显著改善(Karnofsky指数80(60)，食欲增加，呼吸困难减轻。
用在0.003％H2O2溶液中的GSSG锂盐治疗2周后，血液指数确实改善(白细胞数，红细胞数，肌酸酐，转氨酶)，并允许试行另一个化疗过程(顺铂结合依托帕甙)。与第一个疗程相比，当患者接受Li-GSSG时在第二个疗程中没有出现并发症：没有恶心，呕吐，食欲增加(体重增加5公斤)；临床及生化血液化验结果在正常限度内。
第二个化疗疗程后，重新开始用GSSG系列制剂治疗：在3％二甲基亚砜中的GSSG锂盐(0.01-0.5mg/kg/天，静脉/肌内注射，一周三次，共14天)。
然后患者在肿瘤学研究所接受又一个化疗过程。在第三次化疗期间，没有出现并发症。血液化验结果在正常限度内。增大的右锁骨上淋巴结完全消退，X线检查证明初级损害改善；没有肺不张的迹象，在纵隔和气管旁都没有发现其他阴影；气管在正常位置；没有残留腔。
因此结合使用GSSG系列制剂(GSSG锂盐)的2个化疗过程产生了令人满意的生命质量，肿瘤系统性消退，与细胞因子和造血因子的内源性产生的稳定增加有关的实验室参数恢复(见表38)。后来的一年中，患者接受GSSG锂盐，剂量为0.01-0.5mg/kg，每两天一次，一个月进行14天。
一年后(14，10，96)：
胸部CT扫描，在右上叶支气管中有一个纤维性改变的部位1.5×1.5×2.0cm。在肺组织中没有新的渗入或纤维性改变。两个肺的气管和支气管腔即不狭窄也未变形。没有纵隔和肺根的淋巴结增大。胸膜腔中没有液体。
结论：化疗与GSSG-Li2的结合治疗对化疗效果产生了显著的增强作用，并有可接受的化疗耐受性。总的来说，结合治疗的作用使肿瘤消退，消灭了转移瘤，免疫和造血系统恢复，生命质量提高。
实施例#23GSSG系列制剂对乙状结肠癌患者的治疗作用
诊断：结肠的直肠乙状结肠区癌(未分化的腺癌)(T4N0M0)。并发右侧附件肿瘤，右侧输卵管卵巢脓肿，弥散性蜂窝织炎-脓性腹膜炎。
1996年6月，一名48岁的女患者因上述诊断而紧急住进N122中心医院的第II外科。
手术：将乙状结肠口打环，腹腔清洗并引流。患者的病情严重：Karnofsky30，发热39-40℃。尽管强化治疗但临床状况继续恶化且并发双侧肺炎。用抗菌素进行的其他加强治疗(头孢菌素和青霉素-头孢氨噻6g/天，氨苄青霉素/苯唑表霉素2g/天)没有产生预期效果。
由于治疗无效决定用GSSG的锌盐进行同情治疗。
在接受以前的复合治疗同时，患者接受在0.1％胱胺溶液中的GSSG-Zn2，0.01-0.5mg/kg/天，IV和IM，注射一周。治疗一周后，患者的身体状态显著改善，食欲增加，虚弱消失，睡眠正常，伤口的局部愈合加速。血液参数趋向正常(见表39)，没有肺炎的X0射线迹象。
这些阳性作用允许进行第二阶段外科治疗-重复剖腹术，切除结肠的直肠乙状结肠区和带卵巢的右附件。手术后期间，特征为右侧下叶胸膜肺炎。再次在治疗中加入0.1％胱胺溶液中的GSSG-Zn2(0.01-0.5mg/kg/天，静脉和肌内注射，注射一周)。肺炎的临床和放射学迹象在3天内消除。没有手术后伤口并发症。第七天拆线。患者以令人满意的状况出院，继续作为门诊病人治疗。
总体效果可概括如下：生命质量改善；抗菌治疗加强；实验室指数恢复；伤口愈合加速；根除性外科治疗成为可能。
实施例#24
GSSG系列制剂对胰腺/十二指肠癌患者的治疗作用
诊断：扩散到十二指肠的胰腺癌(T3N2M1)。
1996年1月，一名67岁的男患者因阻塞性黄疸住进N122医院的II外科。诊断：总胆管渗入性狭窄。手术：经皮-经肝外部-体内引流法。
1996年2月-胆囊切除术，胆总管-十二指肠肛门口裂(choledocho-duodenoanostomosis)(Jurash方法)。患者的右肋骨下区剧痛并辐射到背部，处方采用麻醉止痛。没有食欲。每月体重减轻13公斤。Karnofsky指数40。周期性恶心，呕吐，脂肪痢。血清中的淀粉酶和脂肪酶增加，尿中有淀粉酶，贫血。在胰腺头的投影部位可触摸到肿瘤体。纤维胃十二指肠镜检查：十二指肠粘膜向下渗入到Fater’s乳头。
由于患者病情严重，继续恶化且没有任何可替代的疗法，决定使用在二甲基亚砜(DMSO)中的GSSG-Zn2进行同情治疗。
治疗两周后患者的状况明显改善。Karnofsky指数80。尽管患者仍有周期性中度疼痛，但持续疼痛减少，取消麻醉剂。没有恶心或呕吐；体重增加4公斤；血液参数改善(见表40)。
临床及实验室改善允许用高剂量化疗(5-氟尿嘧啶-10g/期)与GSSG-Zn2结合治疗。在三天中，患者通过内淋巴接受氟尿嘧啶(第1天3g，第二天3g，第三天4g)和高剂量的在DMSO中的GSSG-Zn2(0.1-1.0mg/kg/天)。
患者可耐受此治疗，没有血液学和其他毒性并发症。(血液参数见表40)。连续3个月(2月-4月)患者接受支持剂量的在DMSO中的GSSG-Zn2(0.01-0.3mg/天，静脉和肌内注射，一周两次)。患者的状况相当好，Karnofsky指数90。没有疼痛；食欲佳；体重增加8公斤。
3个月后(1996年5月)，进行3天高剂量化疗与GSSG-Zn2的结合治疗(氟尿嘧啶总剂量10g；GSSG-Zn2 0.1-1.0mg/kg/天)，没有出现并发症。患者以令人满意的状况出院，作为门诊病人继续接受治疗。用GSSG-Zn2连续治疗3个月(0.01-0.5mg/kg，静脉和肌内注射，一周两次)。
6个月后(1996年9月)：按照前述方案进行第三期高剂量化疗，没有并发症。患者的状况是令人满意的，Karnofsky指数90。食欲良好；没有恶心或呕吐；从进行观测起体重增加了12公斤。胃十二指肠镜检查：十二指肠粘膜的渗入显著减少，肿瘤稳定未发展。
因此可得出下列GSSG-Zn2与化疗结合治疗的作用：生命质量改善；疼痛消除；有益的实验室变化；肿瘤稳定；良好的化疗耐受性。
实施例#25
GSSG系列制剂对严重术后并发症患者的治疗作用
诊断：气管插管后瘢痕狭窄，气管食管痿，右胸膜腔术后积脓。
患者，男，22岁，1996年3月住进俄罗斯联邦卫生部的肺科学国家科学中心外科，之后气管放入线形斯坦特固定模。当其取出后，复发气管狭窄并出现气管食管痿迹象。因此于1996年4月进行手术：气管环状切除，TE瘘闭合，网膜成形术。
术后发生右侧胸腔积脓。尽管用大量抗菌素治疗，解毒和胸膜腔引流，但患者的状态仍非常严重。患者苍白，脉搏120/分，节律的，血压90/50mmHg，呼吸频率28/分，极轻微的体力劳动即导致呼吸困难，体温38.8-39.6℃。
胸腔X射线：左肺由于弥散浸润(浮肿)而密度降低。在沿肋廓的后部的肋旁和后面的小叶间裂中有许多液体。上部正中阴影增大。
显著白细胞增多(30×109/l)，中性白细胞数增加，ESR增加(58mm/h)，高转氨酶血症(见表41)。
由于患者病情严重，肺机能不全，且没有任何替代的治疗，决定用GSSG的锂盐(GSSG-Li2)采用复合疗法进行同情治疗。
仅第一次注射GSSG-Li2(0.01-0.5mg/kg/天)后就有了一定的阳性效果-中毒减轻(体温降至37.3℃)，脉搏88/分，肺机能不全消除。在进行了后面的注射(0.01-0.5mg/kg/天，静脉注射，注射5天)后这种治疗产生的阳性效果变得更强。
又用GSSG-Li2(0.01-0.5mg/kg/天)与抗菌素(头孢氨噻6g/天，氨苄青霉素加苯唑表霉素2g/天)结合治疗一周后，患者的状态是令人满意的。没有主诉症状，脉搏80/分，血压115/70mmHg，在右边，在所有区域，呼吸稍有下降。
胸廓切开术后没有局部炎症。在后来的胸廓切开术部位的粗糙伤口没有分泌物。支气管镜检查显示宽吻合没有肉芽长出。胸腔X线检查结果正常。
用GSSG-Li2(0.01-0.5mg/kg，每两天一次，IV和IM，注射3周)治疗一个月后，患者状况是令人满意的。血液参数在正常限度内(表41)。
作用概述：化脓过程迅速消退，抗菌治疗的作用加强，有益的血液变化，解毒作用，实验室参数恢复。
实施例#26
GSSG系列制剂对多发性硬化症患者的治疗作用
我们检查并治疗了19名年龄在23-52岁间的胸脊椎型多发性硬化症(MS)患者(见表42)。所有患者在病情恶化期间住院。按照国际MS研究协会推荐的方法(1992)进行确诊。进行性MS患者易复发。其中有5个病人复发时间是一个月，7个病人是1-3个月，7个病人在3个月以上。
按照下述方法治疗90天：
1.静脉注射在10％S-腺苷-甲硫氨酸溶液中的GSSG-Na，每日一次，注射10天，日剂量0.01-0.5mg/kg
2.中断2周
3.静脉注射在10％S-腺苷-甲硫氨酸溶液中的GSSG-Zn，每两天一次，注射20天，日剂量0.01-0.5mg/kg
4.中断2周
5.静脉和肌内注射在5％抗坏血酸(维生素C)溶液中的双-甲硫氨酸-GSSG，两种给药途径交替进行(每种一天)，日剂量0.01-0.5mg/kg，注射30天。
在治疗前，开始治疗和1个月，开始治疗后3和6个月对患者进行观测。利用单克隆抗体用免疫荧光测定法测量外周血中的CD3+，CD4+，CD8+，CD20+淋巴细胞数；计算CD4+/CD8+比值(表43)。利用在神经特异性抗原：S-100蛋白质，神经细胞膜抗原，髓鞘碱性蛋白存在下白细胞粘着抑制反应评定细胞免疫(表44)。用25个血液供体和神经根病患者作为对照组。
免疫系统的初始状态以总CD3+数下降，CD4+数显著下降，CD8+数增加，辅助细胞的亚群和抑制因子间平衡失调，CD20+数增加为特征。
治疗后细胞免疫参数有显著改善：CD3+(总T细胞)，CD4+(T辅助细胞)，CD8+(T抑制因子)细胞数正常化。同时，淋巴细胞对一种或多种脑组织抗原的敏感性下降。还有S-100和髓鞘碱性蛋白浓度的免疫学倒位现象(表44)。84％的患者中，免疫系统的恢复伴随有神经学症状的消除。
测定患者血清和脑脊液(CSF)中的IFNα和γ以及TNF的内源性浓度(表45)。应该强调的是患者治疗期间，IFNα增加了。通过Kurtzke评分测定与神经丧失有关的TNF浓度。
利用下列参数评定体液免疫：通过在免疫荧光试验中测定表面免疫球蛋白来计算B-淋巴细胞数，用在凝胶中的自由基免疫扩散测定IgA，IgM，IgG浓度，循环免疫复合体在聚乙二醇(polyethilenglycole)中沉淀(表46)。治疗前所有患者的循环免疫复合体和IgM显著增加，IgG减少。IgG浓度显著低于对照组。
在这一治疗期间，所有患者的神经学状况都有或多或少的改善，Hauzer的运动指数下降，生命质量改善。
尽管已显示和描述了本发明的具体实施方案，但仍可能做许多改进。例如，其他不会影响GSSG衍生物和/或二者的增量剂，和/或增强剂/调节剂作用的成分也可与单独的GSSG混合或与其增量剂，和增强剂/调节剂结合应用于机体。可将剂型与任何类型的注射器或涂药器一起包装成套。优选将对特定疾病的使用说明包括在任何成套品中，包括治疗剂。我们在下面指出了有或没有增量剂，和增强剂/调节剂的GSSG或/和其衍生物的优选应用，对于GSSG和其盐来说，剂型为0.01-0.5mg GSSG基/kg体重(对于GSSG衍生物来说为0.01-1.0mg/kg)，静脉、肌内、内淋巴、表皮或腔内应用一天或多天，直到6个月已发现下列对疾病的效果：
本发明方法和治疗剂的预防、治疗用途可用于个体因接触放射性和在意外情况下的化学损害如核灾难而导致的免疫缺陷状态。
此处已提到了多种增量剂和多种增强剂/调节剂，也可使用其他能延长氧化型谷胱甘肽半衰期的特定增量剂，或/和其他能有益地改变GSSG/衍生物作用的特定增强剂/调节剂。在某些情况下，一种或多种不同的增量剂和不同的增强剂/调节剂可结合使用。
胃肠外使用的药物优选用溶液形式，在某些情况下可使用胶体悬液等。与此相似，局部应用可以包括使用药学上可接受的油膏，霜和其他不会与GSSG/衍生物以及与增量剂和增强剂/调节剂相互作用的基质如凡士林基质。这样的基质是本领域中已知的(凡士林，羊毛脂，鲸蜡，特别是乙酰水杨酸)。
                传染性和免疫病理学疾病
注意：下面给出的给药方案中的所有剂量是以GSSG和其盐作为“GSSG基”表示的。因为“GSSG基”的概念对于GSSG衍生物来说并不完全正确，因此合适的定义是：一般对应的GSSG衍生物的剂量应该是在GSSG较低浓度到GSSG和其盐的上限2-3倍的浓度之间。
AIDS：给药量-5-30mg/天，整个过程持续6个月，每个月后中断两周；
—第1周的给药方案是：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；
—第二周：一天两次：一次静脉注射(早晨)，另一次肌内注射(晚上)；
—第三和第四周：一周三次：第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
在脑病的情况下，推荐用药剂进行腰部注射，一周一次，注射三周。
肝炎：给药量-5-10mg/天，整个过程1-2个月；
—头三周：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；
—之后：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
疱疹：给药过程与肝炎的相同。
结核病：非活动期：给药量-5-10mg/天，整个过程6个月，每个月后中断两周，给药三个月后中断一个月。
—头三周：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；—第四周：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；活动期：给药量-5-10mg/天，整个过程6个月，活动期的给药方案与非活动期相同。
脑膜炎：给药量-5-90mg/天，整个过程2个月；
—头两周：一天两次：一次静脉注射(早晨)，另一次肌内注射(晚上)；—之后：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；药剂腰部注射—推荐一天注射一次，注射3天。
腹膜炎：给药过程与脑膜炎的相同(除了腰部注射)。
脓毒症：给药量-5-60mg/天，整个过程不少于1个月，直到临床状态和血液数据完全正常化；
—头2或3周：一天两次：一次静脉注射(早晨)，另一次肌内注射(晚上)；
—之后：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
化脓性术后感染并发症：给药过程与脓毒症相同。
免疫抑制：给药量-5-20mg/天，整个过程持续6个月，每个月后中断两周；
—头三周：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；
—第四周：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
感染、辐射或毒性起因的免疫缺陷：给药量-5-30mg/天，给药过程与免疫抑制相同。
多发性硬化症：给药量-5-20mg/天，整个过程持续3个月，每个月后中断两周，第6个月中断后重复整个过程；
—整个过程的第1个月：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；
—整个过程的第2个月：一周注射3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
—整个过程的第3个月：一周两次肌内注射，剂量为5-10mg。
神经变性疾病：给药过程与多发性硬化症相同。
Alzheimer’s硬化症：给药过程与多发性硬化症相同。
肌萎缩性侧索硬化症：给药过程与多发性硬化症相同。
肾小球性肾炎：给药量-5-30mg/天，整个过程持续1-3个月，每个月后中断两周，
—头两周：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射；
—之后：一周注射2-3次，第一次静脉注射，第二和第三次肌内注射；
胶原性疾病：给药过程与肾小球性肾炎相同。
类风湿性关节炎：给药过程与肾小球性肾炎相同。
系统性红斑狼疮：给药过程与肾小球性肾炎相同。
过敏性疾病：给药过程与肾小球性肾炎相同，同时局部应用油膏(含有1-3％活性化合物)—用两周，每日一次，之后：一周用两次。
牛皮癣：给药过程与肾小球性肾炎相同，同时局部应用油膏(含有1-3％活性化合物)—用两周，每日一次，之后：一周用两次。
肿瘤：给药量-5-90mg/天，整个过程持续1-6个月，每个月后中断2-4周；
—每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射，不进行或同时进行内淋巴应用(给药量-30-90mg/天)10天，和利用导管插入术局部应用(区域灌注)(给药量-30-90mg/天)7天，每周3或4次；
—推荐治疗方案与综合化学治疗一起进行。
转移瘤发展和生血组织增生：给药量-5-90mg/天，整个过程持续1-6个月，每个月后中断2-4周；
—每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射，同时利用导管插入术局部应用(区域灌注)  (给药量-30-90mg/天)7天，每周3或4次。
淋巴组织增生疾病(淋巴肉芽肿病和淋巴瘤)：给药量-5-90mg/天，整个过程持续1-6个月，每个月后中断2-4周；
—头三周：每日注射一次，交替进行：一天静脉注射，每隔一天肌内注射，同时头10天进行内淋巴应用(给药量-30-90mg/天)；
—之后：相同的治疗方案结合糖皮质激素和细胞生长抑制剂。
参考文献
1.Holmlund J.T.细胞因子。癌症化疗生物反应调节物1993.14P150-206。
2.Hansson M.，Soderstrom T.集落刺激因子。医学肿瘤学肿瘤药物疗法.1993.10(1-2).P5-12。
3.Dillman R.O.白细胞介素-2在癌症治疗中的临床实验。癌症生物治疗.1994 Fall.9(3).P 183-209。
4.1 Whittington R.，Faulds D.白细胞介素-2。其药理学性能和对癌症患者的治疗用途。药物.1993 Sep.46(3).P 446-514。
5.1Hieber U.，Heim M.E.用于恶性肿瘤治疗的肿瘤坏死因子。肿瘤学.1994 Mar-Apr.51(2).P 142-53。
6.Morstyn G.，Sheridan W.P.癌症化疗中的造血生长因子。癌症化疗生物反应调节物1993.14P 353-70。
7.Neidhart J.A.造血细胞因子。在癌症治疗中的普遍用途。癌.1993Dec 1.72(11 Suppl).P3381-6。
8.Murray H.W.干扰素-γ和宿主抗微生物防御：当前及未来的临床应用。美国内科学杂志1994 Nov.97(5).P459-67。
9.Cirelli R.Tyring S.K.人乳头瘤病毒感染中的干扰素。抗病毒研究1994 Jul.24(2-3).P191-204。
10.Sher A.，Coffman R.L.利用T细胞和T细胞产生的细胞因子对寄生虫的免疫的调节。免疫学年评1992，10，P.385-409。
11.Gillan E.，Plunkett M.，Cairo M.S.脓毒症调节中的集落刺激因子。新水平1993 Feb.1(1).P 96-109。
12.Nelson S.粒细胞集落刺激因子在中性白细胞减少宿主中在对急性细菌感染的免疫应答中的作用：综述。临床传染病1994 Feb.18 Suppl 2P S197-204。
13.Offenstadt G.，Guidet B.，Staikowsky F.细胞因子和严重传染病。病理生物学(Paris).1993 Oct.41(8Pt2).P 820-31。
14.Nemunaitis J.造血生长因子在骨髓移植中的用途。Curr OpinOncol.1994 Mar.6(2).P 139-45。
15.Mittelman M.，Lessin L.S.重组红细胞生成素在脊髓发育不良中的临床应用。北美临床血液学肿瘤学1994 Oct.8(5).P 993-1009。
16.Forman A.D.细胞因子疗法的神经学并发症。肿瘤学(Huntingt)1994 Apr.8(4).P 105-10；讨论113，116-7。
17.Hack C.E.，Ogilvie A.C.，Eisele B.，Eerenberg A.J.，Wagstaff J.，Thijs L.G.脓毒性休克和高剂量白细胞介素-2导致的血管渗漏综合征中的Cl-抑制剂替换疗法。加强护理医学1993，19 Suppl 1P S19-28。
18.Hieber U.，Heim M.E.用于恶性肿瘤治疗的肿瘤坏死因子。肿瘤学.1994 Mar-Apr.51(2).P 142-53。
19.Saito M.，在动物和人癌症治疗中的OK-432，杀死的链球菌制剂及其作用机理。免疫调节剂论坛。Ed.guenounou M.John Libbey Eurotext，Paris，1995，P.1-11。
20.Barot-Ciorbaru R.，Bona C.来自不透明诺卡氏菌的免疫调节剂。免疫调节剂论坛。Ed.guenounou M.John Libbey Eurotext，Paris，1995，P.1-11。
21.Boly C.，Morales M.，Guenounon M.RU 41740(Biostim)，来自细菌的免疫调节剂。Ed.guenounou M.John Libbey Eurotext，Paris，1995，P.1-11。
22.Meister A.Anderson M.E.谷胱甘肽。生物化学年评1983，52：711-60。
23.Beutler E.谷胱甘肽的营养和代谢。综述。营养学年评1989，9：287。
24.生化手册：临床相关物。Ed.Devlin T.M.，3rd ed.1992，Wiley-Liss，Inc.，NY.P.522-525。
25.Kehrer J.P.，Lund L.G.细胞还原等价物和氧化应力，自由基生物医学1994 Jul.17(1).P 65-75。
26.Michiels C.，Raaes M.，Toussaint O.，Remacle J.用于存活细胞对抗氧化应力的Se-谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶和Cu/Zn-SOD的重要性。自由基生物医学1994 Sep.17(3).P235-48。
27.Cohen G.氧自由基的酶/非酶来源和抗氧化剂防御的调节。纽约科学院院报1994 Nov 17，738.P8-14。
28.Beckett G.J.，Hayes J.D.谷胱甘肽S-转移酶：生物医学应用。临床化学进展1993，vol.30，P.281-380。
29.治疗疾病的组合物和方法。PCT/US/92/04653。
30.Droge W.，Schulae-Osthoff K.，Mihm S.，Galter D.，Schenk H.，Eck H.P.，Roth S.，Gmunder H.谷胱甘肽和二硫化谷胱甘肽在免疫学和免疫病理学中的功能。美国实验生物学会联和会会志1994 Nov.8(14).P1131-8。
31.Sardesai V.，M.抗氧化剂在维持健康中的作用。营养临床实践1995 Feb.10(1).P19-25。
32.Giugliano D.，Ceriello A.，Paolisso G.糖尿病、高血压和心血管疾病：对氧化应力的作用？新陈代谢1995 Mar.44(3).P 363-8。
33.Keusch G.T.感染中的抗氧化剂。营养科学和维生素学杂志(Tokyo)1993.39 Suppl P S23-33。
34.具有药理活性的二肽化含物和含有它们的组合物。美国专利4,761,399。
35.g-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酸乙酯和含有它们作为有效成分的药物组合物。美国专利4,927,808。
36.用于局部缺血性心脏病的治疗剂。美国专利4,968,671。
37.确保组织中有足够胞内谷胱甘肽的方法。EP 0 502 313 A2。
38.治疗疾病的组合物和方法。PCT/US/92/04653。
39.作为血液保护剂的谷胱甘肽。PCT/EP/93/01494。
40.具有抗肿瘤活性的药物组合物。美国专利4,871,528。
41.Sokolovsky M.，Wilchek M.，Patchornik A.半胱氨酸肽的合成。美国化学会会志1964，Mar.86(6)，P1202-6。
                 表1.体外GSSG对人单核白细胞细胞因子产生的影响(M±m)
GSSG(μg/mL)                          细胞因子产生(pg/mL)
  IL-1β IL-6 TNFa IFNa
    5000  259±36.8* 2518±264* 1900±206* 511±64.1*
    500  275±39.3* 2113±132* 1525±163* 514±56.2*
    50  202±24.9* 1910±205* 813±90.8* 407±51.4*
    5.0  88.5±13.5* 550±61.3* 314±44.7* 109±12.1
    0.5  56.0±9.1 430±55.6 99.1±11.6 130±14.9
    对照(RPMI)  46.0±6.8 129±12.4 88.7±9.3 98.3±14.0
(*)-与对照相比差异是统计学上显著的(p＜0.01)。
               表2.体外与0.003％过氧化氢结合的GSSG对人单核白细胞
                           细胞因子产生的影响(M±m)
GSSG(μg/mL)                细胞因子产生(pg/mL)
IL-1β IL-6 TNFa IFNa
    5000 720±81.3* 4035±518* 2640±355* 849±102*
    500 650±67.1* 4007±419* 2100±294* 905±141*
    50 511±55.1* 3859±425* 1308±164* 468±69.3*
    5.0 212±31.7* 1680±207* 502±86.4 160±37.0
    0.5 63.0±7.8 851±111 318±47.8 98.3±18.7
    对照(RPMI+0.003％H2O2) 51.0±7.4 970±140 410±57.0 125±20.8
(*)-与对照相比差异是统计学上显著的(p＜0.01)。
                 表3.体外与0.1％肌苷结合的GSSG对人单核白细胞
                          细胞因子产生的影响(M±m)
GSSG(μg/mL)                        细胞因子产生(pg/mL)
  IL-1β   IL-6   TNFa   IFNa
    5000   665±73,5*   5720±498*   5900±317*   1010*±160.5*
    500   790±68,85*   3840±352*   4520±*366   1318±152*
    50   416±44,0*   4910±205*   1869±90,8*   311±51,4*
    5.0   205,8±18,3*   2680±196*   765±67,1*   117±10,4*
    0.5   183±20,0*   1505±138*   597±48,6*   66,3±7,8*
    对照(RPMI+0.003％H2O2)   60,9±5,59   131±11,7*   83,5±9,6*   89,5±10,0*
(*)-与对照相比差异是统计学上显著的(p＜0.01)。
                 表4.体外与0.1％胱胺结合的GSSG对人单核白细胞
                         细胞因子产生的影响(M±m)
GSSG(μg/mL)                          细胞因子产生(pg/mL)
    IL-1β   IL-6   TNFa   IFNa
    5000   810±75,36*   4910±503*   5140±466*   1060±799*
    500   540±60,03*   4000±307*   3800±307*   780±180,3*
    50   490±45,5*   3800±3183*   2600±183   460±39*
    5.0   316±30,5*   2610±207*   1408±101*   100±17,7*
    0.5   155±9,7*   10±110*   709±67,3*   107,6±8,13*
    对照(RPMI+0.1％胱胺)   60,8±6,55*   65,4±77,0*   377±28,9*   114±10,01*
(*)-与对照相比差异是统计学上显著的(p＜0.01)。
         表5.测试品对环磷酰胺处理过的小鼠的脾细胞产生IL-2和GM-CSF，骨
              髓和血细胞指数，以及对SRBC的免疫应答的影响(M±m)
参数   n 整体动物              环磷酰胺处理的小鼠
生理盐水 生理盐水   GSH   GSSG   GSSGO+H2O2
脾细胞产生的IL-2(U/mL)   10   39.7±5.4   11.1±3.0*   17.2±3.5*   28.1±3.9#@   34.7±5.1#@
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   10   180.8±14.2   34.3±9.1*   58.2±7.2*   129.1±13.4#@   170.1±16.9#@
血液白细胞数，109/L   10   11.9±1.81   4.7±1.25*   5.2±1.36*   8.5±0.81#@   9.4±1.40#@
血液淋巴细胞数，109/L   10   7.4±0.85   3.1±0.56*   4.3±1.13*   6.2±1.28#@   6.8±1.04#@
骨髓有核细胞数，106/L   10   53.7±8.7   23.8±5.0*   32.2±4.4*   45.4±3.9#@   52.3±4.7#@
SRBC凝集素效价(log2)   5   5.33±0.74   1.47±0.35*   1.94±0.34*   3.68±0.59#@   4.12±0.37#@
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                           表6.与0.1％肌苷结合的GSSG对环磷酰胺处理过的小鼠的脾细胞产生
                           IL-2和GM-CSF，骨髓和血细胞指数，以及对SRBC的免疫应答的影响
                                                     (M±m)
参数   n 整体动物                           环磷酰胺处理的小鼠
生理盐水 生理盐水 GSH GSSG GSSG+0.1％肌苷
脾细胞产生的IL-2(U/mL)   10 34,4±4,2 9,2±1,9* 15,3±2,7* 29,8±3,158#@ 39,7±4,8#@
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   10 168,0±14,9 25,5±4,2* 63,4±7,8* 143±15.06#@ 196,3±16,6#@
血液白细胞数，109/L   10 123±14 5,03±0,85* 6,3±0,05* 9,5±1,01#@ 10,1±1,36#@
血液淋巴细胞数，109/L   10 8,2±0,09 2,8±0,67* 4,6±0,78* 6,7±0,81# 7,18±0,74#
骨髓有核细胞数，106/L   10 61,3±8,05 19,7±2,9* 36,4±4,5* 48,99±5,14#@ 69,4±17,7#@
SRBC凝集素效价(log2)   5 6,03±0,71 1,05±0,28* 1,62±0,27* 4,08±0,58*# 5,13±0,53*#
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                            表7.与0.1％胱胺结合的GSSG对环磷酰胺处理过的小鼠的脾细胞产生
                            IL-2和GM-CSF，骨髓和血细胞指数，以及对SRBC的免疫应答的影响
                                                        (M±m)
参数   n 整体动物                            环磷酰胺处理的小鼠
生理盐水 生理盐水 GSH GSSG GSSG+0.1％胱胺
脾细胞产生的IL-2(U/mL)   10 43,5±4,01 14,0±2,7* 20,3±2,6* 30,9±3,03#@ 38,8±4,53#@
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   10 190,5±18,4 42,0±5,7* 66,7±7,8* 137,0±13,09#@ 183,7±17,8#@
血液白细胞数，109/L   10 12,3±1,28 4,95±0,88* 6,2±1,06* 7,8±0,84#@ 10,5±1,56#@
血液淋巴细胞数，109/L   10 8,2±0,72 3,6±0,63* 5,31±0,77* 7,2±0,96# 7,8±0,84#
骨髓有核细胞数，106/L   10 61,3±5,9 28,5±4,2* 36,4±4,5* 48,9±5,14#@ 56,7±4,91#@
SRBC凝集素效价(log2)   5 6,03±0,60 1,78±0,36* 2,09±0,37* 4,08±0,57*# 4,29±0,41*#
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                   表8.测试品对照射过的小鼠的脾细胞产生IL-2和GM-CSF，骨髓、脾和
                      血细胞指数，以及骨髓和脾的造血集落形成能力的影响(M±m)
 参数   n   虚假照射的动物                            照射的动物
  生理盐水   生理盐水   GSH   GSSG   GSSGO+H2O2
脾细胞产生的IL-2(U/mL)   12   41.2±4.4   5.0±0.5*   8.6±1.3*   25.1±4.9*#@   37.1±3.4#@
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   12   120.2±12.4   20.7±8.6*   31.8±3.9*   93.1±11.5#@   106.4±5.2#@
血液白细胞数，109/L   12   12.7±1.3   3.4±0.9*   4.8±0.8*   8.7±1.3*#@   10.7±2.0#@
血液淋巴细胞数，109/L   12   7.9±0.7   2.2±1.3*   3.4±0.6*   5.9±0.8#@   6.9±0.8#@
脾有核细胞数，107/L   12   9.8±1.5   4.8±1.3*   4.3±1.5*   7.7±1.2#@   8.2±2.0#@
骨髓有核细胞数，106/L   12   45.1±3.2   14.0±1.0*   17.2±3.5*   33.3±5.2*#@   37.0±4.0#@
骨髓CFU   12   59.4±3.2   11.6±2.2*   22.1±3.6*   44.3±3.9*#@   49.3±3.9#@
脾CFU   12   93.2±4.1   40.0±5.4*   56.3±6.8*   88.3±6.8#@   87.6±4.7#@
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                      表9.与0.1％胱胺结合的GSSG对照射过的小鼠的脾细胞产生IL-2和
                    GM-CSF，骨髓、脾和血细胞指数，以及骨髓和脾的造血集落形成能力的
                                               影响(M±m)
参数   n 虚假照射的动物                                照射的动物
生理盐水 生理盐水 GSH     GSSG GSSG+0.1％胱胺
脾细胞产生的IL-2(U/mL)   12 45,4±4,2 5,6±0,71* 9,3±1,44* 29,3±3,18*#@ 40,1±4,10#@
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   12 132±11,8 28,6±4,5* 34,3±3,99* 103±11,6#@ 113±9,07#@
血液白细胞数，109/L   12 13,3±1,08 3,1±0,9* 5,7±0,9* 9,3±4,5*#@ 11,2±1,83#@
血液淋巴细胞数，109/L   12 8,6±0,74 3,38±0,61* 4,6±0,70* 6,79±0,82#@ 7,12±0,899#@
脾有核细胞数，107/L   12 10,5±0,97 5,8±0,9* 6,93±0,85* 8,9±1,07#@ 10,7±1,13#@
骨髓有核细胞数，106/L   12 48,3±3,8 15,1±1,69* 24,7±3,0* 39,5±4,17*#@ 51,0±4,81#@
骨髓CFU   12 61,3±5,2 16,0±2,5* 25,6±3,99* 50,3±5,14*#@ 55,7±5,31#@
脾CFU   12 104±9,2 43,5±5,8* 66,3±7,07* 94,0±8,81#@ 107±11,7#@
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                    表10.与0.1％肌苷结合的GSSG对照射过的小鼠的脾细胞产生IL-2和
                  GM-CSF，骨髓、脾和血细胞指数，以及骨髓和脾的造血集落形成能力的
                                            影响(M±m)
参数  n 虚假照射的动物     照射的动物
生理盐水 生理盐水 GSH GSSG GSSG+0.1％肌苷
脾细胞产生的IL- 12 45,1±4,3 4,6±0,53* 9,9±1,08* 26,9±3,4*#@ 44,3±4,71#@
2(U/mL)
脾细胞产生的GM-CSF(集落/105细胞)   12 132±11.9 21,8±3,7* 35,9±4,15* 116±11,7#@ 163±22,1#@
血液白细胞数，109/L   12 12,0±1,4 3,04±0,81* 4,95±0,62* 7,93±0,96*#@ 10,9±2,04#@
血液淋巴细胞数，109/L   12 8,15±0,76 1,94±0,51* 4,0±0,58* 6,7±0,83#@ 7,8±0,86#@
脾有核细胞数，107/L   12 9,91±1,3 3,5±0,66* 5,5±0,70* 9,0±1,13#@ 10,2±1,5#@
骨髓有核细胞数，106/L   12 47,3±3,18 130,±1,8* 22,5±3,08* 39,9±4,5*#@ 51,7±4,98#@
骨髓CFU   12 56,2±4,4 9,7±1,3* 25,3±3,7* 48,9±5,13*#@ 69,0±7,03#@
脾CFU   12 154±9,45 35,0±5,14* 59,8±6,18* 99,3±10,11#@ 167,0±17,3#@
与：(*)-整体动物组；(#)-对照组(CP+生理盐水)；(@)-用GSH处理的动物组，相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
              表11.测试品在96小时培养过程中对每孔中正常淋巴细胞数
                          (×104细胞)的影响(M±m)
  测试品(溶液)     24小时     48小时     72小时     96小时
  GSSG在生理盐水中     27±2     98±6*     176±12     386±18*
  GSSG+0.003％H2O2     25±4     108±8*     231±14*     419±21*
  GSSG+0.1％肌苷     28±3     107±5*     212±16*     306±12*
  GSSG+0.1％胱胺     26±3     93±5*     186±10*     263±14*
  0.003％H2O2     28±2     73±5     123±8     206±8
  0.1％肌苷     26±4     78±7     141±12     216±16
  0.1％胱胺     30±2     72±4     122±9     196±11
  10％胎牛血清     29±4     74±7     133±18     263±13
与10％胎牛血清相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
            表12.测试品在96小时培养过程中对每孔中HL-60细胞数
                      (×104细胞)的影响(M±m)
    测试品(溶液)     24小时     48小时     72小时     96小时
    GSSG在生理盐水中     102±4     156±6*     386±21*     390±11*
    GSSG+0.003％H2O2     96±6*     132±4*     286±18*     306±18*
    GSSG+0.1％肌苷     49±3*     76±6*     138±11*     165±9*
    GSSG+0.1％胱胺     68±8*     102±11*     242±19*     256±14*
    0.003％H2O2     122±6     186±12     488±24     712±22
    0.1％肌苷     96±8*     152±8*     312±21*     527±18*
    0.1％胱胺     112±10     182±9     465±11     618±19
    10％胎牛血清     119±7     181±13     471±7     752±16
与10％胎牛血清相比差异是统计学上显著的(p＜0.05)。
                                                           表13.测试品对用白血病L1210细胞接种的小鼠的
                                                    细胞因子血清浓度，腹水的积累以及平均存活时间的影响(M±m)
动物组 注射次数                                     血清中各因子的浓度(pg/mL)；  腹水积累(体重增加，％)  平均存活时间
  IL-1   IL-2  IL-6   IFNα   TNFα
    1     2   3   4  5   6   7   8  9
    对照动物     0   22,0±3,15   14.50±2.56  93.20±10.58   82.2±9.05   79.70±8.15   0,7±0,1  9.02±0,19
    3   28.5±4.01   23.18±3.11  108.0±14.12   100.55±11.34   80.3±8.81   7.14±0.9
    7   13.4±2,68   17.8±2.51  136.70*±15.2   140.3±16.25   196.90±21.30   25.4±2.62
    整体动物     0   20.09±1.95   13.14±1.12  84.0±9.65   108.0±11.33   77.90±6.85   0,2±0,1  35±0
    3   25.10±2.31   21.75±1.44  85.60±9.01   101.0±8.72   89.0±7.13   1.12±0.3
    7   21.30±2.98   21.15±1.86  84.9±7.16   90.0±10.11   116.±10.83   4.6±1.23
    GSSG     0   27.5±3.60   14.7±3.13  124.40±13.7   144.80±15.34   98.10±11.54   0.77±0.16  10.74±0.51*
    3   57.6±7.14   57.7±6.80  301.0±32.2   508.0*±54.3   397.0*±44.50   4.02*±0.53
    7   167.5±18.30   144.5±17.03  678.±74.5   1207.0*±116.3   610.0*±71.9   15.67*±1.70
    GSSG+0,003％H2O2     0   19.8±2.05   14.84±2.13  108.0±9.17   119.40±9.56   78.0±6.15   0.44±0.16  11.13±0.49*
    3   126.0±13.9   99.0±11.3  298.±24.5   238.0±18.9   406.*±35.3   3.17*±0.41
    7   123.5±12.7   189.0±21.4  445.±4.14   1413*±129.   818*±73.5   14.04*±1.1
与对照组相比差异是统计学显著的(ρ＜0.05)
表13(续)
  1     2     3   4   5   6   7   8  9
  GSSG+0.1％肌苷     0     25.5±2.86   17.40±1.92   104.±8.15   122.4±10.43   121.9±10.33   0.63±0.16  12.01±0.49*
    3     83.10±9.15   40.8±5.0   512.*±48.7   628.*±56.4   565.*±50.03   1.75*±0.25
    7     238.0±29.56   91.1±11.08   106.±9.14   1650.*±148   1904.*±186.0   5.69*±0.74
  GSSC+0.1％胱胺     0     23.14±2.86   17.0±1.55   102.±8.04   129.0±9.80   101.5±8.16   0.76±0.19  11.96±0.59*
    3     118.0±13.42   59.16±7.55   145.±11.8   761*±59.4   357.0*±28.30   2.47*±0.28
    7     189.2.20±21.0   249.±22.7   400.0*±32.5   1700.*±163.   709.0*±59.0   6.85*±0.91
  0,003％H2O2     0     17.07±1.65   16.18±1.68   120.9±10.7   133.7±10.45   110.±9.13   0.79±0.17  9.7±0.21
    3     38.15±4.11   23.5±3.3   140.±13.3   189.±15.45   158.0±11.97   6.12±0.73
    7     23.6±3.05   45.5±5.8   103.±9.18   209.±18.30   220.0*±24.5   21.61±2.55
  0.1％肌苷     0     41.0±4.23   17.80±1.49   108.±9.03   117.3±10.81   104.3±9.17   0.61±0.14  9.61±0.18
    3     55.6±6.17   22.3±2.14   91.0±8.8   160.0±12.47   130.0±10.85   7.02±0.64
    7     36.40±4.81   14.6±1.53   119.±10.5   205.±21.3   157.0±15.80   26.30±2.57
  0.1％胱胺     0     36.0±3.12   16.9±1.5   63.0±5.0   115.0±10.52   88.6±5.19   0.47±0.18  9.53±0.18
    3     47.50±5.17   17.30±1.46   70.0±12.6   200.±18.0   185.0±16.70   5.93±0.47
    7     28.0±3.0   22.8±1.90   155.0±13.4   137.0±14.5   213.0±18.54   21.17±2.05
与对照组相比差异是统计学显著的(ρ＜0.05)
                                                    表14.测试品对用白血病P388细胞接种的小鼠的细胞
                                                  因子血清浓度，腹水的积累以及平均存活时间的影响(M±m)
动物组   注射次数                                   血清中各因子的浓度(pg/mL)   腹水累积(体重增加，％)    平均存活时间
    IL-1   IL-2     IL-6   IFNα   TNFα
    1     2   3   4   5   6  7     8                     9
    对照动物     0   19.6±3.85   10.5±1.59   86.18±7.13   90.5±7.76  85.0±6.15     0.5±0.07     9,6±0,22
    3   34.7±5.42   26.7±3.18   133.0±15.2   113.0±12.0  96.17±8.2     6.9*±0.52
    7   10.8±2.34   20.3±3.08   156.10*±20,0   158±10.8  218*±22.03     28.2*±2.9
    整体动物     0   25.12±1.76   17.70±1.84   104.50±9.94   90.50±7.19  88.64±7.14     0,3±0,2     35*±0
    3   33.0±3.57   26.8±3.07   92.80±8.03   116.0±10.55  89.0±7.23     1.62±0.4
    7   30.83±2.15   25.40±2.17   102.0±8.89   112.31±10.86  93.7±7.64     5.1±1.08
    GSSG     0   23.5±4.22   12.8±1.95   102.0±12.8   134.±9.8  90.03±8.07     0.48±0.032     11.0±0.44*
    3   62.3±9.15   64.6±7.13   280.0*±31.2   460.±40.8  306.±24.4     3.7*±0.32
    7   147.0±17.30   128.10±16.55   624.0*±45.6   1024.±97.0  560.±4 8.8     15.2*±0.16
    GSSG+0,003％H2O2     0   17.4±2.4   9.41±2.02   90.8±10.10   101.0±9.88  73.5±5.17     0.39±0.11     11.6±0.53*
    3   109.6±14.4   104.8±15.30   314.0±37.2   255.0±22.3  355.*±36.2     2.93*±0.33
    7   142.6±16.3   174.0±20.9   501.0*±48.3   1505±131.0  890.*±78.3     13.6*±0.64
与对照组相比差异是统计学显著的(ρ＜0.05)
 表14(续)
    1     2   3   4   5    6   7   8  9
    GSSG+0.1％肌苷     0   28.7±3.05   7.13±0.98   129.8±14.0   123.4±10.01   109.0±11.2   0.56±0.16 12.7±0.51*
    3   75.0±8.13   36.4±4.8   618.0*±52.3   693.0*±61.8   517.*±44.5   1.64*±0.19
    7   210.4±26.8   84.0±10.03   520.0*±51.0   1810.*±129.   2120.*±193.   5.15*±0.59
    GSSC+0.1％胱胺     0   20.8±2.91   16.7±1.88   118.9±12.3   114.6±9.87   95.6±9.1   0.61±0.15 12.5±0.56*
    3   109.2±10.45   37.03±4.15   156.6±11.8   708.0*±61.9   326*±28.7   2.26*±0.17
    7   168.0±21.15   211.0±25.6   414.0*±18.4   1950*±180.0   785.*±69.0   6.08*±0.77
    0,003％H2O2     0   15.5±2.04   14.95±2.16   134.0±15.6   129.±10.0   119.±9.13   0.63±0.15 9.9±0.24
    3   44.7±6.14   22.0±2.81   156.0±16.3   205.8±18.3   144.5±12.8   5.4±0.62
    7   28.6±4.11   40.8±5.12   110.9±12.5   190.±16.7   248.±20.7   20.3±2.28
    0.1％肌苷     0   36.7±5.12   16.50±1.09   115.0±12.5   81.4±6.13   122.0±10.0   0.58±0.13 9,8±0.21
    3   48.2±7.13   20.19±1.54   90.0±7.11   105.±11.3   96.5±8.7   6.8±0.8
    7   31.0±5.12   13.40±1.68   129.0±10.4   184.±16.1   144.8±12.9   25.0±2.22
    0.1％胱胺     0   30.0±4.02   14.9±2.05   72.7±9.10   107±8.06   80.5±7.14   0.67±0.22 9.93±0.27
    3   41.5±5.81   15.25±1.80   184.0±15.6   216.±19.08   204.±16.1   6.0±0.49
    7   22.3±3.0   20.18±2.50   170.6±14.3   315.±9.80   220.±19.1   19.9±1.67
与对照组相比差异是统计学显著的(ρ＜0.05)
                          表15.测试品对72小时培养期间REF
                          细胞数(×103细胞)的影响(M+m)
测试品(溶液)  0小时  24小时  48小时   72小时
Li-GSSG溶于生理盐水Li-GSSG+0,003％H2O2Li-GSSG+0,1％肌苷Li-GSSG+0,1％胱胺Li-GSSG+7％DMSOS-硫乙胺-GSSG溶于生理盐水S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO0,003％H2O20,1％肌苷0,1％胱胺7％DMSO10％胎牛血清  860±25830±17826±12831±24800±22789±21782±14824±22841±18821±13822±11811±10822±14801±12824±21  1496±421326±341340±641329±411463±261422±141426±241398±171386±141462±151365±141426±241523±111420±171486±46  2606±462695±722641±772831±532820±482602±432645±322684±282478±312671±322598±632642±252486±342651±362645±128   5180±1245360±1865063±1345302±2215206±2105112±1685160±1345210±1565089±1235121±685059±345034±1285048±1265298±395125±246
                      表16.测试品对72小时培养过程中e-ras
                         细胞的克隆数的影响(M+m)
测试品(溶液)  0小时  24小时  48小时  72小时
Li-GSSG溶于生理盐水Li-GSSG+0,003％H2O2Li-GSSG+0,1％肌苷Li-GSSG+0,1％胱胺Li-GSSG+7％DMSOS-硫乙胺-GSSG溶于生理盐水S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO0,003％H2O20,1％肌苷0,1％胱胺7％DMSO10％胎牛血清  260±25250±17248±11254±15261±12286±14271±16292±13288±11278±14288±4292±11276±4268±11272±8  196±22186±14201±11182±10184±8202±14208±12212±14210±12221±8286±4290±8281±4271±2275±3  146±16125±12134±12121±14102±16156±10152±11151±14146±8132±10264±3269±8271±6268±8258±4  108±12106±1698±14102±1176±8112±12121±10118±14124±8102±8234±6243±8258±3243±6232±4
相对强度相对强度相对强度
                          表17.测试品对UV-照射后72小时培养
                      过程中REF细胞(×103细胞)数的影响(M+m)
测试品(溶液)  0小时  24小时  48小时  72小时
Li-GSSG溶于生理盐水Li-GSSG+0,003％H2O2Li-GSSG+0,1％肌苷Li-GSSG+0,1％胱胺Li-GSSG+7％DMSOS-硫乙胺-GSSG溶于生理盐水S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO0,003％H2O20,1％肌苷0,1％胱胺7％DMSO10％胎牛血清  860±25830±17826±12831±24800±22789±21782±14824±22841±18821±13822±11811±10822±14801±12824±21  496±42326±34340±64329±41463±26422±14426±24398±17386±14462±15365±14426±24523±11420±17486±46  260±46269±22241±17281±33282±18260±23245±22264±22248±11271+22258±33262±22246±34251±36265±28  190±24193±18163±13192±21186±10212±162160±34210±16189±23212±16159±24234±28208±26208±39195±46
                    表18.测试品对UV-照射后72小时培养过程中
                        e-ras细胞的克隆数的影响(M+m)
测试品(溶液)  0小时  24小时  48小时  72小时
Li-GSSG溶于生理盐水Li-GSSG+0,003％H2O2Li-GSSG+0,1％肌苷Li-GSSG+0,1％胱胺Li-GSSG+7％DMSOS-硫乙胺-GSSG深于生理盐水S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2S-硫乙受-GSSG+0,1％肌苷S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO0,003％H2O20,1％肌苷0,1％胱胺7％DMSO10％胎牛血清  261±20250±12248±11254±15261±12286±14271±16292±13288±11278±14288±4292±11276±4268±11272±8  166±12146±14141±11142±10124±8182±14168±12162±7152±8134±8186±4190±8181±4171±2175±3  116±6115±5124±8101±486±6116±8102±7111±4116±882±10124±3129±8111±6108±8125±4  78±476±668±470±1156±882±471±1076±472±850±684±693±8108±3103±693±4
                 表19.测试品对用白血病L1210细胞接种的小鼠的
                     腹水积累和平均存活时间的影响(M+m)
    动物组   注射次数    腹水的积累(体重增加％)     平均存活时间
对照动物     037     0,7±0,17,14±0,925,4±2,6     9,02±0,19
整体动物     037     0,2±0,11,12±0,34,6±1,2     35±0
S-硫乙胺-GSSG+生理盐水     037     0,77±0,23,1±0,49,2±1,2     19,2±0,8
    S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2     037     0,56±0,22,9±0,48,6±1,4     19,8±0,6
    S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷     037     0,42±0,32,2±0,67,8±1,4     21,2±0,8
    S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺     037     0,51±0,13,4±0,48,6±2,1     19,8±1,8
    S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO     037     0,42±0,32,8±1,06,6±2,1     22,2±1,2
GSSG的Li盐+生理盐水     037     1,27±0,24,1±0,412,2±1,2     12,2±0,1
    GSSG的Li盐+0,003％H2O2     037     1,56±0,24,9±0,410,6±1,7     14,8±0,6
    GSSG的Li盐+0,1％肌苷     037     1,42±0,34,2±0,69,8±1,0     12,2±1,2
    GSSG的Li盐+0,1％胱胺     037     1,51±0,13,4±0,410,6±1,7     13,8±1,6
    GSSG的Li盐+7％DMSO     037     2,42±0,35,8±1,012,6±1,7     15,2±1,4
    0,003％H2O2     037     0,77±0,26,1±0,419,2±2,2     9,2±0,8
    0,1％肌苷     037     0,56±0,27,9±0,426,6±2,4     9,8±0,6
    0,1％胱胺     037     0,42±0,38,2±0,624,8±2,1     10,2±0,8
    7％DMSO     037     0,51±0,16,4±1,423,6±2,6     10,8±1,8
                   表20.测试品对用Erlich腺癌细胞接种的小鼠的
                      腹水积累和平均存活时间的影响(M+m)
   动物组     注射次数     腹水的积累(体重增加％)    平均存活时间
   对照动物     037     0,7±0,19,2±1,228,4±1,6     9,6±0,3
整体动物     037     0,2±0,12,2±0,35,1±1,2     35±0
   S-硫乙胺-GSSG+生理盐水     037     0,8±0,13,2±0,610,2±2,2     16,2±1,2
   S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2     037     0,6±0,13,9±0,69,2±0,8     15,2±1,1
   S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷     037     0,4±0,23,2±0,58,8±1,1     17,2±0,9
   S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺     037     0,5±0,23,7±0,39,6±1,7     16,8±1,2
   S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO     037     0,4±0,14,8±1,18,6±1,4     17,2±1,4
GSSG的Li盐+生理盐水     037     1,2±0,38,1±0,417,2±1,4     12,2±0,1
   GSSG的Li盐+0,003％H2O2     037     1,5±0,26,9±0,615,6±1,6     14,8±0,6
   GSSG的Li盐+0,1％肌苷     037     1,4±0,29,1±0,515,2±1,3     12,4±1,4
   GSSG的Li盐+0,1％胱胺     037     1,7±0,39,4±0,216,6±1,4     13,2±1,2
   GSSG的Li盐+7％DMSO     037     2,4±0,29,8±1,017,6±2,7     13,2±1,6
   0,003％H2O2     037     0,9±0,214,1±0,627,2±1,2     9,8±0,8
   0,1％肌苷     037     0,8±0,211,9±0,226,8±2,1     10,1±0,6
   0,1％胱胺     037     0,6±0,29,2±0,825,8±1,7     10,2±0,8
   7％DMSO     037     0,5±0,211,4±1,124,6±2,2     10,3±1,8
               表21.测试品对用白血病P388细胞接种的小鼠的
                   腹水积累和平均存活时间的影响(M±m)
   动物组     注射次数     腹水的积累(体重增加％)     平均存活时间
对照动物     037     0,7±0,14,14±0,918,2±1,6     21,2±0,3
整体动物     037     0,2±0,11,2±0,34,8±1,2     35±0
   S-硫乙胺-GSSG+生理盐水     037     0,7±0,22,1±0,48,2±1,2     28,2±0,8
   S-硫乙胺-GSSG+0,003％H2O2     037     0,6±0,22,9±0,46,6±1,2     29,8±0,6
   S-硫乙胺-GSSG+0,1％肌苷     037     0,4±0,32,6±0,66,8±1,1     31,2±0,8
   S-硫乙胺-GSSG+0,1％胱胺     037     0,5±0,12,4±0,46,6±2,0     29,8±2,8
   S-硫乙胺-GSSG+7％DMSO     037     0,4±0,12,6±1,06,2±1,4     22,2±1,2
   GSSG的Li盐+生理盐水     037     1,2±0,24,1±0,411,2±1,2     32,2±0,1
   GSSG的Li盐+0,003％H2O2     037     1,5±0,24,9±0,411,6±1,7     24,6±0,6
   GSSG的Li盐+0,1％肌苷     037     1,4±0,34,2±0,68,8±1,0     28,2±1,2
   GSSG的Li盐+0,1％胱胺     037     1,5±0,13,4±0,410,6±1,7     26,8±1,6
   GSSG的Li盐+7％DMSO     037     2,4±0,35,8±1,08,6±1,2     27,2±1,4
   0,003％H2O2     037     0,7±0,24,1±0,419,0±2,1     21,2±0,8
   0,1％肌苷     037     0,5±0,23,9±0,416,6±2,6     21,8±0,6
   0,1％胱胺     037     0,4±0,35,2±0,618,8±1,1     20,2±0,8
   7％DMSO     037     0,5±0,15,4±1,419,6±1,6     20,6±1,8
                  表22.实验过程中的动物死亡率
动物组 动物总数   首次注射测试品前的死亡数    用测试品治疗过程中死亡数 死亡动物总数
 11   20    -    -   -
 12   20    4    7   11
 13   20    5    -   5
 14   20    3    1   4
                   表23.神经学症状的程度(评分)
    动物组     数目    用测试品治疗前     数目    用测试品治疗中
   11     20     -     20     -
   12     16     3.06     9     3.22
   13     15     3.00     15     2.06
   14     17     3.10     16     2.50
             表24.EAE豚鼠的血液淋巴细胞在RILA中
           对脑抗原的致敏参数(％，用测试品治疗前/后)
抗原                        动物组
   11    12    13    14
髓鞘碱性蛋白 -     64.2078.08     68.4034.86     70.2242.12
神经细胞膜抗原     -     50.1062.48     48.1426.10     54.7638.26
                          表25.EAE豚鼠的血淋巴细胞在RILM中对脑
                      抗原的致敏的参数(迁移指数，用测试品治疗前/后)
抗原                                          动物组
 11  12  13  14
髓鞘碱性蛋白   1.11(±0.08)   0.52(±0.10)0.38(±0.09)   0.46(±0.08)0.88(±0.11)   0.54(±0.12)0.74(±0.06)
神经的胞膜抗原   1.20(±0.14)   0.68(±0.06)0.42(±0.12)   0.60(±0.04)0.92(±0.06)   0.58(±0.06)0.82(±0.10)
                     表26.GSSG静脉给药对癌症患者的
                  细胞因子和红细胞生成素血清浓度的影响
患者 注射                   血清浓度，pg/mL
  次数  IL-1β   IL-6  TNFα  INFα   红细胞生成素n
肺腺癌伴     0  18.3   138.0  57.2  83.3   143.0
胸膜转移瘤     3  96.7   156.0  280.0  395.6   605.0
    7  104.6   150.0  315.0  378.0   548.0
胃部腺癌     0  12.0   93.5  27.0  4.6   21.6
伴肝转移瘤     3  28.1   228.0  215.0  33.6   53.5
    7  31.7   204.0  147.0  34.0   47.1
肾上腺皮质细胞     0  8.4   61.9  39.8  41.3   8.3
瘤伴肝，肺和     3  12.9   105.0  113.0  56.0   32.4
腹膜转移瘤     7  17.3   167.0  103.9  61.5   28.6
     表27.GSSG对结肠直肠癌和化疗导致血液抑制的患者的
血液指数，细胞因子和红细胞生成素血清浓度和免疫学参数的影响
    参数     治疗前     治疗结束后
红细胞血红蛋白白细胞淋巴细胞血小板ESRCD4+CD8+天然杀伤细胞IL-1βIL-6TNFαIFNγ红细胞生成素     2.9×1012/L79g/L3.6×109/L0.67×109/L92×109/L44mm/hr204×106/L255×106/L39×106/L203pg/mL318pg/mL117pg/mL84pg/mL162pg/mL     4.1×1012/L108g/L5.4×109/L1.57×109/L208×109/L19mm/hr609×106/L661×106/L109×106/L815pg/mL1014pg/mL937pg/mL506pg/mL618pg/mL
    表28.GSSG对AIDS和隐球菌脑膜炎患者的血液指数，
 细胞因子和红细胞生成素血清浓度，和免疫学参数的影响
  参数     治疗前     治疗后
红细胞血红蛋白白细胞淋巴细胞CD4+CD8+IL-1βIL-2IL-6IL-10IFNαIFNγ     3.1×1012/L；84g/L；6.3×109/L；0.8×109/L；55×106/L；135×106/L；18.9pg/mL；0.32IU/mL16.0pg/mL；45.0pg/mL；27.0pg/mL.15.7pg/mL     3.9×1012/L；126g/L；5.1×109/L；1.45×109/L；338.3×106/L；883×106/L；123.4pg/mL；3.7IU/mL272.0pg/mL；608.0pg/mL；314.0pg/mL.349.8pg/mL
   表29.GSSG对AIDS和等孢子球虫病患者的血液指数，
细胞因子和红细胞生成素血清浓度，和免疫学参数的影响
参数     治疗前     治疗后
红细胞血蛋白白细胞淋巴细胞CD4+CD8+总蛋白质IL-1βIL-2IL-6IL-10IFNaIFNg     4.04×1012/L108g/L5.4×109/L0.9×109/L125×106/L270×106/L46g/L27.8pg/mL0.51IU/ml13.5pg/mL62.0pg/mL148.3pg/mL61.2pg/mL     4.75×1012/L129g/L6.0×109/L1.8×109/L436.5×106/L949.3×106/L78g/L202.4pg/mL12.9IU/ml348.0pg/mL956.0pg/mL860.0pg/mL698.8pg/mL
        表30.GSSG对再生不良性贫血和各类血细胞减少
      患者的血液指数，红细胞生成素血清浓度的影响
  参数     治疗前     治疗后
红细胞血红蛋白颜色指数网状细胞白细胞淋巴细胞血小板ESR红细胞生成素     1.8×1012/L43g/L0.720.22％4.2×109/L1.6×109/L72×109/L46mm/hr9.2pg/mL     4.3×1012/L119g/L0.832.85％7.2×109/L3.1×109/L219×109/L15mm/hr201.7pg/mL
         表31.Glutamed MF-R-30对胃癌、腹膜转移癌、
腹水和脾肿大患者的血液和免疫学指数以及细胞因子浓度的影响
    参数    治疗前   治疗开始后2个月  治疗开始后4个月
    红细胞，1012/L     3,2     3,7     4,4
    血红蛋白，g/L     112     121     135
    血小板，109/L     205     195     275
    白细胞，109/L     12,4     8,9     8,1
    嗜中性白细胞(杆状)，％     12     8     2
    嗜中性白细胞(分叶)，％     54     44     47
    淋巴细胞，％     21     36     41
    单核细胞，％     8     7     9
    嗜伊红性粒细胞，％     5     4     1
    ESR，mm/hr     54     15     8
    总蛋白，g/L     62     76     82
    白蛋白，％     26     45     47
    α1-球蛋白％     3,0     7     11
    α2-球蛋白，％     14,0     12     7
    β-球蛋白，％     7     10     13
    γ-球蛋白，％     50     26     22
    A/G比     0.35     0.82     0,9
    脲，mmol/L     6.6     6.1     7.4
    肌酸酐，mmol/L     0,11     0,09     0,82
    胆红素mcmol/L     40,0     32,4     20,1
    缀合胆红素，mcmol/L     31,0     21,4
    凝血酶原指数，％     75     79     95
    葡萄糖，mmol/L     5,9     5,3     4,2
    SGOT，mmol/hr/L     4,4     1,21     0,21
    SGPT，mmol/hr/L     3,8     1,21     0,17
    淋巴细胞，106/L     260,4     3204     3321
    B-淋巴细胞(CD20+)106/L     26     192     368
    CD4+-淋巴细胞，106/L     132.8     574     1024
    CD8+-淋巴细胞，105/L     13     374     -908
    CD4+/CD8+     10.2     1.5     1.1
    IL-2受体支持细胞(CD25+)，105/L     26.8     498     2009
    HLAII-受体支持细胞，106/L     13     258     754
    自然杀伤细胞(CD16+)，106/L     26     324     576
    IgA，g/L     3.2     2.38     2.38
    IgM，g/L     3.6     0.58     1.42
    IgG，g/L     21.82     14.34     12.2
    免疫复合物，OD单位     337     216     117
    IL-1β，pg./mL     92     727     813
    IL-2，IU/mL     4.05     41.0     47.3
    IL-6，pg./mL     118     806     551
    IFNα，pg./mL     70.8     672     604
    IFNγ，pg./mL     105     624     519
    TNF，pg./mL     183     707     980
     表32.GSSG对皮肤癌(默克尔细胞癌)，局部淋巴结转移和化疗
   导致血液及免疫抑制患者的血液和免疫学及细胞因子液度的影响
参数 治疗前     开始治疗后3个月
    红细胞，1012/L     3,9     4,1
    血红蛋白，g/L     112     114
    血小板，109/L     210     262
    白细胞，109/L     2.4     7.2
    嗜中性白细胞(杆状)，％     6     8
    嗜中性白细胞(分叶)，％     79     60
    淋巴细胞，％     8     24
    单核细胞，％     4     7
    嗜伊红性粒细胞，％     3     1
    ESR，mm/hr     43     13
    总蛋白，g/L     61     78
    α1-球蛋白，％     9.20     2.3
    α2-球蛋白，％     12.32     8.2
    β-球蛋白，％     13.08     14.0
    γ-球蛋白％     21.69     18.8
    A/G比     0.78     0.94
    脲，mmol/L     8.54     4.3
    肌酸酐，mmol/L     0.123     0,095
    胆红素，mcmol/L     4.6     4.1
    凝血酶原指数，％     82     100
    葡萄糖，mmol/L     5.5     4.3
    SGOT，mmol/hr/L     0.48     0.32
    SGPT，mmol/hr/L     0.43     0,21
    淋巴细胞，106/L     192     1728
    B-淋巴细胞(CD20+)106/L     60     234
    CD4+-淋巴细胞，106/L     84     604
    CD8+-淋巴细胞，106/L     13     329
    CD4+/CD8+     6.5     1.8
    HI-2受体支持细胞(CD25+)，106/L     64     881
    HLAII-受体支持细胞，106/L     36     498
    自然杀伤细胞(CD16+)，106/L     24     624
    IgA，g/L     4.9     5.2
    IgM，g/L     0.99     1.24
    IgG，g/L     24.3     15.6
    免疫复合物，OD单位     264     111
    IL-1β，pg./mL     156     637
    IL-2，IU/mL     1.12     36.5
    IL-6，pg./mL     244     1029
    IFNα，pg./mL     79     513
    IFNγ，pg./mL     58     234
    TNF，pg./mL     202     855
      表33.开始用GSSG系列制剂进行治疗后24天中的血液学，
             免疫学，血清学和生化参数的变化
    参数     治疗前     开始治疗后24天
                          血液学/免疫学
    红细胞     3.65×1012/L     ×1012/L
    血红蛋白     96g/L     128g/L
    白细胞     12.6×109/L     7.8×109/L
    淋巴细胞     1.1×109/L     2.9×109/L
    血小板     180×109/L     240×109/L
    ESR     28mm/hour     12mm/hour
    CD3+     711×106/L     1319×106/L
    CD4+     410×106/L     655×106/L
    CD8+     305×106/L     662×106/L
    循环免疫复合物     142units     108units
    IFNα     368.0pg/mL     906.0pg/mL
    IFNγ     102.0pg/mL     608.0pg/mL
    IL-6     245.9pg/mL     653.0pg/mL
                          血清学
    Hbs Ag     +     -
    Hbe Ag     +     -
    IgM Anti Hbs     +     +
    抗Hbe     -     +
    抗Hbs Ag     -    ±
                              血液化学
    胆红素-总-直接反应     180μmol/L     28.5μmol/L
    31μmol/L     6.1μmol/L
    ALT     910U/L     90.8U/L
    AST     206U/L     22U/L
    碱性磷酸酶     1316U/L     206U/L
    血清胆碱酯酶     24μmol/L     268μmol/L
    γ-谷氨酰基转肽基酶     205IE/L     39IEL
    凝血酶原指数     38％     87％
    酸-碱平衡     代谢性碱中毒 正常
       表34.用GSSG系列制剂治疗1个和2个疗程后的血液学，
            免疫学，血清学和生化参数的变化
参数     治疗前   治疗1个疗程后   治疗2个疗程后
                                血液学
    红细胞  1012/L     3,79     4,3     4,85
    血红蛋白  g/L     128     126     133
    白细胞109/L     3,6     3,9     5,6
    淋巴细胞109/L     900     1600     2900
    血小板109/L     140     156     220
    ESR mm/hour     23     18     11
                                免疫学
    B-淋巴细胞(CD20+)106/L     270     302     389
    CD4+106/L     374     407     936
    CD8+106/L     204     612     727
    CD25+106/L     228     246     680
    循环免疫复合物     190     170     106
    1gA，g/L     5,6     5,2     1,2
 IgM，g/L     6,9     6,0     4,8
 IgG，g/L     29,0     18,9     3,4
 IFNαpg/mL     304,6     200,8     128,6
 IFNγpg/mL     215,2     110,0     78,1
 IL-1β，pg/mL     405,5     198,0     158,9
 IL-6，pg/mL     603,9     430,6     190,2
                              血清学
 HBs Ag     +     +     -
 Anti-HBs     -     +     +
 Anti-HBs-IgM     -     +     +
 HBeAg     +     -     -
 anti-HBe     -     +     +
                              血液化学
 胆红素
 -总数μmol/L     46,0     28,4     20,8
 -直接反应μmol/L     27,0     15,7     6,2
 ALT U/L     9,1     4,3     1,2
 AST U/L     0,8     0,7     0,5
 碱性磷酸酶U/L     12,6     8,2     7,8
 γ-谷氨酰基转肽基酶IE/L     208     190     41
 总蛋白g/L     91     89     78
 白蛋白，％     40     44     60
 α1-球蛋白，％     6,2     6,4     5,2
 α2-球蛋白，％     7,4     7,5     9,0
 β-球蛋白％     16,82     16,2     12,6
 γ-球蛋白，％     29,58     25,9     13,2
                          表35.血液学和血液化学指数的变化
参数     治疗前     开始治疗后1个月     开始治疗后2个月
红细胞，1012/L     3,8     3,9     4,0
血红蛋白，g/L     110     114     128
白细胞，109/L     7,9     5,4     5,0
杆状嗜中性粒细胞，％     4     4     2
分叶性嗜中性粒细胞，％     75     57     38
淋巴细胞，％     16     27     41
单核细胞，％     3     12     6
ESR，mm/hour     38     28     12
血小板，109/L     168     225     244
CD3+，％     32,6     44,8     72,2
CD4+，％     16,1     22,8     50,2
CD8+，％     11,0     15,4     16,9
″活性″T-淋巴细胞(带受体到IL-2，CD25+)     12,9     60,2     62,4
NK-cells(CD16+/CD56+)，μL-1     64     292     404
-淋巴细胞(CD20+)，％     6,4     10,2     15,4
循环免疫复合物，单位     385     212     102
肌酸酐，mmol/L     0,06     0,08     0,07
酸性磷酸酶，U/L     324     218     164
碱性磷酸酶，U/L     10,4     8,3     6,8
总胆红素，mmol/L     17,8     8,5     9,0
葡萄糖，mmol/L     4,8     4,3     4,9
                       表36.胰腺癌患者在整个观测期间的实验室指数
参数 治疗前   治疗1个月后   治疗3个月后    治疗6个月后     正常范围
                                        血液学和血液化学
红细胞，1012/l   3,8   4,0   4,1    4,6     4,0-5,0
血红蛋白，g/L   128   130   134    141     130,0-160,0
血小板，109/L   216   226   234    268     180,0-320,0
白细胞，109/L   9,6   8,8   8,3    6,8     4,0-9,0
嗜中性粒细胞和杆细胞，％ 10 4 3 3 1-6
中性分叶核白细胞，％ 70 59 50 54 47-72
淋巴细胞，％   15   27   39    34     19-37
单核细胞，％   4   6   6    7     3-11
嗜伊红性粒细胞，％   6   4   2    2     0-11
ESR，mm/h   64   30   19    15     2-10
总蛋白，g/l   74   72   69    71     65-85
ALT/mmol/hL   0,8   0,4   0,33    0,3     0,1-0,7
AST/mmol/hL   0,5   0,4   0,21    0,2     0,1-0,5
α-淀粉酶g/hL   46   30   21    18     12-32
LDH MU/l   1121   542   521    472     ＜450
                                                 免疫学
淋巴细胞   1440   2376   3237    2312     1200-3000
B-淋巴细胞(CD20+)106/l   272   348   554    392     200-400
T-辅助细胞(CD4+)，106/l   874   1114   1242    1092     700-1100
T-抑制因子(CD8+)106/l   222   384   1082    721     500-900
CD4+/CD8+比   3,94   1,63   1,15    1,51     1,0-1,5
循环免疫复合物   362   194   136    108     50-100
       表37.青少年糖尿病患者的血液学，血液化学和免疫学参数
 参数   治疗前    治疗1个月后     治疗2个月后
红细胞，1012/l     4,1     4,3     4,4
血戏蛋白，g/l     129     135     144
血小板，109/l     205     222     278
白细胞，109/l     7,8     6,4     5,2
嗜中性粒细胞和杆细胞，％     4     3     3
中性分叶核白细胞，％     39     53     58
淋巴细胞，％     51     39     34
单核细胞，％     4     3     4
嗜伊红性粒细胞，％     2     2     1-
ESR，mm/h     13     12     10
ALT/mmol/hL     0,44     0,38     0,22
AST/mmol/hL     0,3     0,3     0,3
总蛋白，g/l     75     72     72
总胆红素，mcmol/l     10,8     9,2     8,4
总胆固醇，mcmol/l     7,4     6,54     5,8
甘油三酯，mcmol/l     4,2     3,5     2,1
尿素，mmol/l     4,2     4,0     3,3
肌酸酐，mmol/l     0,133     0,095     0,088
B-淋巴细胞(CD20+)106/l     478     395     388
T-辅助细胞(CD4+)，106/l     1412     1014     874
T-抑制因子(CD8+)106/l     1044     942     605
CD25+     422     512     495
循环免疲复合物     214     123     95
                           表38.肺癌患者在整个观测期间的实验室参数
参数 治疗前     治疗后2个月     治疗后4个月     1年后     正常值范围
红细胞，1012/l     3,9     4,4     4,7     4,5     4,0-5,0
血戏蛋白，g/l     120     132     1 35     142     130,0-160,0
血小板，109/l     396     235     282     270     180,0-320,0
白细胞，109/l     3,1     4,1     5,5     6,3     4,0-9,0
嗜中性袜细胞和杆细胞，％     2     3     2,5     4     1-6
中性分叶核白细胞，％     74     41     42     47     47-72
淋巴细胞，％     16     40     36     35     19-37
单核细胞，％     6     9     12     10     3-11
嗜伊红性粒细胞，％     1     5     5,5     4     0-11
 ESR，mm/h     34     21     12     9     2-10
总蛋白，g/l     61     78,4     80,6     78     65-85
白蛋白％     35,96     49,0     61,6     56     50-66
α1-球蛋白，％     10,32     4,0     2,8     4,7     2,5-5,0
α2-球蛋白，％     15,24     12,0     7,2     9,2     6,0-9,5
β-球蛋白，％     15,24     13,6     12,8     12,8     8,0-1 3,0
γ-球蛋白，％     23,33     21,4     15,6     17,3     13,0-17,0
A/G比     0,56     0,84     1,6     1,27     1,0-1,9
尿素，mmol/l     9,0     6,2     6,3     5,9     2,5-8,3
肌酸酐，mmol/l     1,21     0,88     0,89     0,88     0,044-0,115
总胆红素，mcmol/l     19,5     13,0     14,0     5,1     3,5-20,5
凝血酶原指数％     88     90     104     100     80-105
葡萄糖，mmol/l     7,1     5,4     5,3     4,6     3,3-6,1
ALT/mmol/hL     1,32     0,21     0,19     0,19     0,1-0,7
AST/mmol/hL     1,22     0,36     0,15     0,17     0,1-0,5
淋巴细胞     496     1640     1980     2205     1200-1300
B-淋巴细胞(CD20+)106/l     101     232     392     372     200-400
T-辅助细胞(CD4+)，106/l     321     824     1020     1064     700-1100
T-抑制因子(CD8+)106/l     74     484     654     608     500-900
CD4+/CD8+比     4,3     1,7     1,55   1,75   1,0-1,5
带IL-2受体的细胞(CD25+)/106/l     202     472     682   605   208-576
HLA(11)受体，106/l     294     392     472   541   304-720
NK-细胞(CD16+)106/l     180     320     525   394   200-400
IgA，g/l     3,28     4,01     5,1   4,8   0,8-5,2
IgM，g/l     0,5     0,71     1,4   2,1   0,6-3,8
IgG，g/l     13,8     15,4     17,4   16,5   6,0-1 8,0
循环免疫复合物     335     221     112   62   50-100
IL-1β，pcg/ml     19,8     178,6     294,8   132
TNFα，pcg/ml     34,1     121     149   98
              表39.乙状结肠癌患者在整个观测期间的实验室参数
参数     治疗前     治疗1周后    治疗2周后 1个月后
红细胞；，1012/l     3,2     3,8     3,8     4,1
血红蛋白，g/l     112     126     130     132
血小板，109/l     200     220     274     248
白细胞，109/l     24,0     9,1     8,2     7,8
嗜中性粒细胞和杆细胞，％     13     6     6     5
中性分叶核白细胞，％     66     60     58     50
淋巴细胞，％     12     26     28     36
单核细胞，％     3     5     5     7
嗜伊红性粒细胞，％     6     2     2     2
ESR，mm/h     62     18     15     12
ALT/mmol/hL     0,8     0,5     0,3     0,22
AST/mmol/hL     0,5     0,4     0,4     0,18
IgA，g/l     3,8     3,6     3,5     3,2
IgM，g/l     2,8     2,5     3,0     2,8
IgG,g/l     19,8     16,3     17,4
循环免疫复合物     162     134     94     96
                          表40.胰腺/十二指肠癌患者在整个观测期间的实验室参数
参数   治疗前t    治疗2周后t    治疗1个月后t   治疗3个月后t    治疗6个月后t    正常值范围
 红细胞，1012/l     2,9     4,0     4,3     4,1     4,4     4,0-5,0
 血戏蛋白，g/l     118     129     134     130     132     130,0-160,0
 血小板，109/l     178     228     242     204     218     180,0-320,0
 白细胞，109/l     12,4     8,2     5,4     5,6     4,8     4,0-9,0
 嗜中性粒细胞和杆细胞，％     10     5     4     4     3     1-6
中性分叶核白细胞，％     72     54     47     40     51     47-72
 淋巴细胞，％     8     32     39     45     36     19-37
 单核细胞，％     3     5     6     8     6     3-11
 嗜伊红性粒细胞，％     7     4     4     3     4     0-17
 ESR，mm/h     48     18     13     14     15     2-10
 总蛋白，g/l     54     69     72     68     70     65-85
 ALT/mmol/hL     0,8     0,3     0,22     0,28     0,3     0,1-0,7
 AST/mmol/hL     0,4     0,3     0,2     0,22     0,2     0,1-0,5
 α-淀粉酶，g/hL     112     33     28     26     20     12-32
 LDH MU/l     1082     454     352     178     212     ＜450
 淋巴细胞     992     2624     2106     2520     1728     1200-3000
 B-淋巴细胞(CD20+)106/l     174     384     304     388     241     200-400
 T-辅助细胞(CD4+)，106/l     514     825     932     926     834     700-1100
 T-抑制因子(CD8+)106/l     102     584     784     732     701     500-900
 CD4+/CD8+比     5,0     1,41     1,19     1,27     1,19     1,0-1,5
 CD25+     154     286     356     482     476     208-576
 NK-细胞(CD16/56+)     172     196     383     412     396     200-400
 IgA，g/l     3,4     3,6     4,8     4,6     4,1     0,8-5,2
 IgM，g/l     2,1     2,2     3,4     3,0     2,6     0,6-3,8
 IgG，g/l     23,4     18,4     17,2     17,3     16,8     6,0-18,0
循环免疫复合物     476     448     225     214     174     50-100
             表41.严重术后并发症患者的实验室参数
参数   治疗前     治疗1周后     治疗1个月后
红细胞，1012/l     3,6     4,0     4,3
血红蛋白，g/l     118     128     132
血小板，109/l     200     212     248
白细胞，109/l     30,0     8,4     7,6
嗜中性粒细胞和杆细胞，％     12     5     4
中性分叶核白细胞，％     55     55     51
淋巴细胞，％     22     31     36
单核细胞，％     4     4     6
嗜伊红性粒细胞，％     7     5     2
ESR，mm/h     58     12     10
ALT/mmol/hL     1,1     0,42     0,32
AST/mmol/hL     0,6     0,32     0,28
淋巴细胞，106/l     6600     2604     2736
B-淋巴细胞(CD20+)106/l     682     319     324
T-辅助细胞(CD4+)，106/l     2188     894     1112
T-抑制因子(CD8+)106/l     2245     824     879
CD4+/CD8+比     0,98     1,09     1,27
IgA，g/l     4,1     4,5     3,8
IgM，g/l     1,8     2,7     2,4
IgG，g/l     19,8     16,3     17,5
循环免疫复合物     174     95     108
                               表42
患者数 总数 23-40岁 40岁以上 严重 中度 轻微
  男女 4   2   2  4    -   -
15   9   6  12    2   1
                     表43.MS患者用GSSG系列制剂进行治疗期间T和B淋巴细胞数的平均值变化
 参数   供体     治疗前  1个月后  3个月后  6个月后
 CD3+％   55,2±1,8     45,22±1,80  64,08±3,28  63,18±2,02  70,78±2,86
 CD4+％   36,0±2,0     28,64±1,22  33,18±2,86  43,64±1,18  55,78±2,12
 CD8+％   19,3±2,2     16,76±0,88  20,10±3,16  24,26±2,56  26,34±2,08
 CD4/CD8   1,90±0,24     1,72±0,42  1,65±0,24  1,79±0,08  2,11±0,10
 CD20+％   12,8±1,8     18,78±0,44  15,26±0,64  15,32±1,44  14,44±1,20
             表44.MS患者的血液淋巴细胞在白细胞的粘着
             抑制反应中对脑组织抗原的致敏的参数(％)
抗原     治疗前     1个月后     3个月后     6个月后
S-100     54,20     72,12     66,46     42,10
神经细胞膜抗原     56,32     44,64     41,24     32,56
髓鞘碱性蛋白     68,34     77,30     54,323     42,20
                 表45.MS患者用GSSG药剂诱导后细胞因子浓度(pcg/ml)的变化
    治疗前   1个月后   3个月后   6个月后
 IFN-α，pcg/ml     0   202.26±4,38   312,14±6,28   406,18±4,66
 IFNγ，pcg/ml     36,18±4,42   28,6±4,82   24,52±3,46   12,4±6,22
 TNF，pcg/ml     64,38±8,64   52,42±7,62   51,86±4,32   51,46±3,80
                                    表46.MS患者在用GSSG药剂治疗期间免疫球蛋白
                                    和循环免疫复合物的平均浓度的变化
    参数     供体     治疗前     1个月后     3个月后     6个月后
    IgA，mE     3,2     1,3     1,4     1,6     1,4
    IgM，mE     1,8     5,4     4,6     3,5     3,8
    IgG，mE     8,4     4,2     8,4     13,4     12,3
    循环免疫复合物，光密度单位     52,1±6,8     142.2±8,1     124,4±4,4     107,4±4,0     68,2±5,4

Claims (25)

1.氧化型谷胱甘肽形式在制备用于刺激细胞因子和造血因子内源性产生的药物中的用途，所述氧化型谷胱甘肽形式选自：氧化型谷胱甘肽、药学上可接受的氧化型谷胱甘肽盐、选自S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽、双-[6，8-硫辛基]●二硫化谷胱甘肽、[β-丙氨酰-组氨酰]●二硫化谷胱甘肽、[9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]●二硫化谷胱甘肽、双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]●二硫化谷胱甘肽的药学上可接受的谷胱甘肽衍生物、或其混合物；条件是所述药物不包含，以相对量计，50-3000mg纯化的化合物，所述化合物选自氧化型和非氧化型γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸、γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸-甘氨酸和任何其它直接增加哺乳动物中γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸水平的药学活性化合物，以及所述化合物的任何盐或酯；50-3000mg纯化的L-谷氨酰胺；50-10,000mg纯化的维生素C；50-500mg纯化的维生素E；10-100mg纯化的β胡萝卜素；和1.0-25mg纯化的维生素B6。
2.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物体需要刺激细胞因子或造血因子产生以治疗选自肿瘤、感染、血液学和免疫学疾病的病症。
3.权利要求2的用途，其中所述疾病选自：艾滋病、肝炎、疱疹、结核病、脑膜炎、腹膜炎、脓毒症、由感染导致的化脓性术后并发症、免疫抑制、多发性硬化、阿尔兹海默硬化、神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化、肾小球肾炎、胶原性疾病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、糖尿病、过敏性疾病、转移瘤扩散、生血组织增殖、恶性肿瘤、淋巴肉芽肿病和淋巴瘤，以及由放射性或化学原因引起的免疫缺陷。
4.权利要求1的用途，其中所述氧化型谷胱甘肽形式启动肿瘤细胞以凋亡样方式死亡。
5.权利要求1的用途，其中所述药物包含以药学上可接受的谷胱甘肽衍生物形式的所述氧化型谷胱甘肽，其经修饰与所述氧化型谷胱甘肽形式一起引入所述氧化型谷胱甘肽形式的半衰期增量剂或所述氧化型谷胱甘肽形式的生物学或治疗作用的增强剂/有益调节剂。
6.权利要求5的用途，其中所述增量剂选自助氧剂化合物、能形成弱离子或配位键而稳定所述氧化型谷胱甘肽分子的物质、作为将氧化型谷胱甘肽通过谷胱甘肽还原酶催化而NADP-H-依赖性还原为还原型谷胱甘肽的竞争剂、能对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶或其它NADP-H-依赖性酶催化的NADP+还原为NADP-H产生可逆抑制的化合物、或其混合物。
7.权利要求6的用途，其中所述增量剂是过氧化氢、抗坏血酸、二甲基亚砜、肌苷、胱胺或其混合物。
8.权利要求5的用途，其中所述增强剂/有益调节剂选自甲基供体和胞内氧还-氧化对的代表物或其混合物。
9.权利要求8的用途，其中所述增强剂/有益调节剂是胆碱氯化物、S-腺苷甲硫氨酸、硫辛酸或叶酸。
10.权利要求1的用途，用于制备供胃肠外使用的制剂。
11.权利要求1的用途，用于制备供局部使用的制剂。
12.权利要求1的用途，用于制备氧化型谷胱甘肽形式的制剂，所述制剂是对氧化型谷胱甘肽和药学上可接受的氧化型谷胱甘肽盐来说以0.01-0.5mg氧化型谷胱甘肽碱/kg体重的剂量，或者对于药学上可接受的谷胱甘肽衍生物来说以0.01-1.0mg氧化型谷胱甘肽碱/kg体重的剂量引入的，至少每24小时一次，直到获得所述理想的治疗作用。
13.权利要求12的用途，用于制备作为药学上可接受的注射溶液的制剂，对于氧化型谷胱甘肽和药学上可接受的氧化型谷胱甘肽盐来说以0.01-2.0wt％氧化型谷胱甘肽碱的浓度，或者对于药学上可接受的二硫化谷胱甘肽衍生物来说以0.01-4.0wt％的浓度，引入所述氧化型谷胱甘肽形式。
14.权利要求13的用途，用于制备含有所述氧化型谷胱甘肽在生物介质中半衰期的增量剂的制剂，所述增量剂选自0.03％-0.0003％w/v过氧化氢、0.1％-10％w/v抗坏血酸、0.1％-30％v/v二甲基亚砜、0.1％-5％w/v肌苷、0.1％-3％w/v胱胺或其混合物。
15.权利要求1的用途，其中所述氧化型谷胱甘肽形式为盐形式，并且所述盐选自二钠盐、二锂盐、含一个或多个钾原子的盐、含一个或多个钙原子的盐、含一个或多个锌原子的盐、含一个或多个钼原子的盐、含一个或多个钒原子的盐或含一个或多个氟原子的盐。
16.权利要求15的用途，用于制备一种制剂，对于氧化型谷胱甘肽和药学上可接受的氧化型谷胱甘肽盐来说以0.01-0.5mg氧化型谷胱甘肽碱/m2皮肤或局部面积的剂量，或者对于药学上可接受的谷胱甘肽衍生物来说以0.01-1.0mg/m2皮肤或局部面积的剂量，局部使用氧化型谷胱甘肽形式。
17.一种用于治疗肿瘤、感染、血液学、免疫学和其它在其中刺激内源性细胞因子和造血因子产生被认为是有益的疾病的治疗剂，所述治疗剂包含有效量的氧化型谷胱甘肽形式作为活性物质，其选自：氧化型谷胱甘肽、药学上可接受的氧化型谷胱甘肽盐、选自S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽、双-[6，8-硫辛基]●二硫化谷胱甘肽、[β-丙氨酰-组氨酰]●二硫化谷胱甘肽、[9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]●二硫化谷胱甘肽、双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]●二硫化谷胱甘肽的药学上可接受的谷胱甘肽衍生物，及其混合物；以及药用赋形剂；条件是所述药物不包含，以相对量计，50-3000mg纯化的化合物，所述化合物选自氧化型和非氧化型γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸、γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸-甘氨酸和任何其它直接增加哺乳动物中γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸水平的药学活性化合物，以及所述化合物的任何盐或酯；50-3000mg纯化的L-谷氨酰胺；50-10,000mg纯化的维生素C；50-500mg纯化的维生素E；10-100mg纯化的β胡萝卜素；和1.0-25mg纯化的维生素B6。
18.权利要求17的治疗剂，其中所述治疗剂还包含能延长氧化型谷胱甘肽形式在生物介质中的半衰期的药学上可接受的增量剂，或能够通过除延长氧化型谷胱甘肽半衰期以外的其它机制增强和/或有益改变所述治疗剂的治疗作用的药学上可接受的增强剂/有益调节剂。
19.权利要求18的治疗剂，其中所述增量剂是过氧化氢、抗坏血酸、二甲基亚砜、肌苷或胱胺。
20.权利要求18的治疗剂，其中所述增强剂/有益调节剂选自甲基供体和胞内氧还-氧化对的代表物或其混合物。
21.权利要求20的治疗剂，其中所述增强剂/有益调节剂为胆碱氯化物、S-腺苷甲硫氨酸、硫辛酸或叶酸。
22.权利要求17的治疗剂，配制成供胃肠外引入。
23.权利要求22的治疗剂，为在药学上可接受的溶剂中的无菌注射溶液的形式。
24.权利要求17的治疗剂，其中所述疾病选自：艾滋病、肝炎、疱疹、结核病、脑膜炎、腹膜炎、脓毒症、由感染导致的化脓性术后并发症、免疫抑制、多发性硬化、阿尔兹海默硬化、神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化、肾小球肾炎、胶原性疾病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、糖尿病、过敏性疾病、转移瘤扩散、生血组织增殖、恶性肿瘤、淋巴肉芽肿病和淋巴瘤，以及由放射性或化学原因引起的免疫缺陷。
25.在体外增加培养基中细胞因子和造血因子含量的方法，所述培养基包含能产生细胞因子和造血因子的哺乳动物细胞，其中将氧化型谷胱甘肽形式引入培养基，所述氧化型谷胱甘肽形式选自：氧化型谷胱甘肽、其药学上可接受的盐、选自S-硫乙胺-二硫化谷胱甘肽、双-[6，8-硫辛基]●二硫化谷胱甘肽、[β-丙氨酰-组氨酰]●二硫化谷胱甘肽、[9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤]●二硫化谷胱甘肽、双-[2-氨基-4-[甲硫基]丁酰]●二硫化谷胱甘肽的药学上可接受的谷胱甘肽衍生物，及其混合物；条件是加入培养基中的物质不包含，以相对量计，50-3000mg纯化的化合物，所述化合物选自氧化型和非氧化型γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸、γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸-甘氨酸和任何其它直接增加哺乳动物中γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸水平的药学活性化合物，以及所述化合物的任何盐或酯；50-3000mg纯化的L-谷氨酰胺；50-10,000mg纯化的维生素C；50-500mg纯化的维生素E；10-100mg纯化的β胡萝卜素；和1.0-25mg纯化的维生素B6。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251857B1 (en) 1995-12-14 2001-06-26 Novelos Therapeutics, Inc. Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof
KR20010033963A (ko) * 1998-01-19 2001-04-25 오미야 히사시 아폽토시스 유도가능 물질
EP1066370A1 (en) * 1998-03-30 2001-01-10 I.D.M. Immuno-Designed Molecules Stimulated monocyte derived cells, their preparation and uses
US6251868B1 (en) * 1998-04-30 2001-06-26 Teijin Limited Method for treating a human immunodeficiency virus infection
US6312734B1 (en) * 1998-11-23 2001-11-06 Novelos Therapeutics, Inc. Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells
US20070142267A1 (en) 1998-11-23 2007-06-21 Novelos Therapeutics, Inc. Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells
RU2144374C1 (ru) 1998-11-23 2000-01-20 Закрытое акционерное общество "ВАМ" Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток
DE10051983A1 (de) * 2000-10-20 2002-06-13 Beate Kehrel Inhibierung der pathogenen Wirkung oxidierter Proteine
WO2002032445A2 (de) * 2000-10-20 2002-04-25 Beate Kehrel Hemmung der interaktion zwischen oxidierte proteine und cd36 oder dessen wirkmechanismus
US20030073618A1 (en) * 2001-02-08 2003-04-17 Kozhemyakin Leonid A. Compounds comprising disulfide-containing peptides and nitrogenous bases, and medical uses thereof
US7790762B2 (en) * 2002-10-31 2010-09-07 National Jewish Health Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment
US20080221029A1 (en) * 2002-10-31 2008-09-11 Regents Of The University Of Colorado Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US20040087527A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Day Brian J. Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
EA010926B1 (ru) * 2006-01-20 2008-12-30 Леонид Андреевич Кожемякин Средство для лечения туберкулеза глаз, способ его получения и применения
US20110064828A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Novelos Therapeutics, Incorporated Treatment of metastatic tumors and other conditions
RU2451010C1 (ru) * 2011-01-11 2012-05-20 Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия
JP6055408B2 (ja) * 2011-06-30 2016-12-27 株式会社カネカ 固体状酸化型グルタチオン塩及びその製造方法
RU2659161C1 (ru) 2017-11-17 2018-06-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ива Фарм" Фармацевтическая композиция, включающая дисульфид глутатиона и глутатион дисульфид s-оксид
CN114425051A (zh) * 2022-03-07 2022-05-03 茂名市人民医院 硫辛酸在制备治疗脓毒症和/或脓毒性休克的药物中的应用
CN114617899B (zh) * 2022-04-14 2023-10-20 苏州大学附属儿童医院 S-腺苷甲硫氨酸在制备治疗脓毒血症相关性脑病药物中的应用
WO2024210774A2 (ru) * 2023-04-03 2024-10-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Онкологии Имени Н.Н.Блохина" Министерства Здравоохранения Российской Федерации Способ лечения онкологических заболеваний с помощью экзогенного экологически чистого водного раствора пероксида водорода в эксперименте

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1176983B (it) * 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
US4927808A (en) * 1986-07-07 1990-05-22 Teijin Limited γ-L-glutamyl-L-cysteine ethyl ester and pharmaceutical compositions containing the same as an effective ingredient
EP0265719B1 (en) * 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
US4968671A (en) * 1987-11-26 1990-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents for ischemic heart diseases
JPH049336A (ja) * 1990-04-26 1992-01-14 Yasuo Komoda 催眠剤
US5248697A (en) * 1990-09-20 1993-09-28 Brigham And Women's Hospital Enhancement of glutathione levels with glutamine
DE69220821T2 (de) * 1991-02-04 1997-11-20 Nestle Sa Verfahren zur Sicherstellung eines angemessenen intrazellulären Glutathionspiegels im Gewebe
US5977073A (en) * 1991-06-06 1999-11-02 Life Sciences' Technologies, Inc. Nutrient composition for treatment of immune disorders
US5618823A (en) * 1992-06-24 1997-04-08 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Glutathione as chemoprotective agent
GB9303854D0 (en) * 1993-02-25 1993-04-14 Holt John A G Method for enhancing t-cell count
DK0831877T3 (da) * 1995-06-07 2005-02-14 Telik Inc Metabolske virkninger af visse glutathionanaloge
US5916878A (en) * 1995-11-28 1999-06-29 Edward T. Wei γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith

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