CN116082188A - 一种以3-氟-4-氨基苯腈为原料合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以3‑氟‑4‑氨基苯腈为原料，经两步反应合成4‑溴‑3‑氯‑5‑氟‑苯腈的化学合成方法。本发明通过选取廉价的上氯试剂进行氯代，然后对胺基进行重氮化，最后加入溴化铜或溴化亚铜试剂得到目标产物，本发明所设计的合成方法后处理简单，收率高，且原料价格低廉，适合放大生产。

Description

一种以3-氟-4-氨基苯腈为原料合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法

技术领域

本发明涉及一种合成化合物的方法，具体涉及合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法。

背景技术

4-溴-3-氯-5-氟苯腈，分子式为C₇H₂BrClFN，分子量为234.45。

本发明涉及一种类固醇受体，特别是雄性激素受体依赖性疾病治疗的化合物的关键中间体，根据文献查找，目前还没报道该化合物的合成方法，市售价格昂贵，且没有商业化生产的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种后处理简单、研发成本低廉，便于商业放大生产的合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法，以3-氟-4-氨基苯腈为原料，用不同的上氯试剂得到氯代中间体，然后使用不同的酸将氨基成盐，加入亚硝酸盐得到重氮化合物，最后加入溴化试剂生成目标产物4-溴-3-氯-5-氟苯腈。

进一步的，本发明所述合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法包括以下具体步骤：

步骤一：反应烧瓶中加入3-氟-4-氨基苯腈和溶剂(优选乙腈、1,2-二氯乙烷或/和DMF等溶剂)，搅拌均匀，加入上氯试剂(优选NCS或/和二氯海因)，升温根据不同溶剂至50-100℃不等，搅拌2-3h，然后减压浓缩除去溶剂，补加萃取溶剂(优选乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或/和甲苯等)溶解，加入碱水(优选碳酸钠、碳酸钾和/或氢氧化钠水溶液等)继续搅拌5-10分钟后分液，有机相减压浓缩得粗品固体，继续加入碱水室温打浆1-2h，抽滤，滤饼真空干燥得到4-氨基-3-氯-5-氟苯腈中间体。

步骤二：室温下将上面所得4-氨基-3-氯-5-氟苯腈中间体溶于反应溶剂(优选乙腈或/和硫酸)，加入水，加入酸(优选盐酸、硫酸或/和对甲苯磺酸)，搅拌溶解，降温至0-20℃下滴加10％亚硝酸钠水溶液，有气体开始冒出，滴毕，升温继续反应1-2h，降温后，用醋酸(6V)稀释备用。另一反应瓶中加入氢溴酸醋酸溶液(4V)、溴化亚铜(1.0eq.)搅拌均匀，将备用的反应液滴加至上述溴化试剂中，自然升温至室温继续反应16h，反应完全，加入10％亚硫酸钠水溶液(40V)继续搅拌30分钟，加入乙酸乙酯或二氯甲烷或甲基叔丁基醚溶剂，搅拌分层，有机相水洗，有机相减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯/正庚烷＝3/5,打浆1-2h后过滤得到高纯的目标产物4-溴-3-氯-5-氟苯腈。

本发明的优点是：

1.提供一种创新的合成思路，简单的通过两步反应，先上氯得到中间体，中间体经重氮化上溴得到最终产品。

2.该方法可以成功的合成目标化合物，且原料工业易得，使用的试剂均为常规工业易得试剂，三废排放低，对环境十分友好，便于商业化生产。

附图说明

图1是本发明合成路径图。

具体实施方式

实施例1：

4-氨基-3-氯-5-氟苯腈的合成如图1所示：2.0L三口瓶中加入3-氟-4-氨基苯腈(95g)，NCS(139g)，乙腈(1L)，85℃下回流搅拌3-4h。后处理：反应液减压浓缩，有大量红褐色固体析出，将褐色固体溶解到MTBE(200mL)中，并加入NaOH水溶液(1M，20mL)，使体系pH＝8-9后分液并收集上层有机相，再将有机相减压浓缩，乙酸乙酯、正庚烷打浆得到淡红色固体产物(110g，收率：92.43％)。

实施例2：

4-氨基-3-氯-5-氟苯腈的合成如图1所示：2.0L三口瓶中加入3-氟-4-氨基苯腈(95g)，二氯海因(151g)，乙腈(1L)，85℃下回流搅拌5-6h。后处理：反应液减压浓缩，有大量红褐色固体析出，将褐色固体溶解到MTBE(200mL)中，并加入NaOH水溶液(1M，20mL)，使体系pH＝8-9后分液并收集上层有机相，再将有机相减压浓缩，乙酸乙酯、正庚烷打浆得到淡红色固体产物(103g，收率：86.6％)。

实施例3：

4-溴-3-氯-5-氟苯腈合成如图1所示：1L三口瓶中加入200mL浓硫酸，在冰水浴下加入4-氨基-3氯-5-氟苯腈(50g)，搅拌均匀，缓慢加入NaNO₂(24.3g)，控制内温T＜30℃，加毕将反应液转移至50℃下搅拌至NaNO₂晶体完全溶解，溶解后在转移至冰水浴中搅拌，并缓慢滴加冰乙酸(300mL)，控制内温20-25℃，搅拌1h后装入恒压滴液漏斗中备用。另一反应瓶中加入48％的HBr水溶液(200mL)，冰水浴下搅拌，分批加入CuBr₂(63.1g)体系呈黑褐色，将恒压漏斗中的反应液缓慢滴加到反应瓶中，控制内温20-25℃，滴加完毕后室温搅拌过夜。

后处理：在5L烧杯中加入10％亚硫酸钠水溶液(2L)，将反应液缓慢倒入烧杯中搅拌，体系呈黄色且有白色固体析出，抽滤除去固体，滤液加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相合并，10％食盐水水萃取洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩除去部分溶剂，升温后滴加正庚烷(250mL)析晶，降温过滤得到白色固体(60.3g，收率：87.8％，HPLC：98.3％，210nm)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.17-8.16(m,1H),8.09-8.05(m,1H)，核磁确证为目标产物。

实施例4：

4-溴-3-氯-5-氟苯腈合成如图1所示：1L三口瓶中加入水400mL，乙腈100mL，浓盐酸73mL，在冰水浴下加入4-氨基-3氯-5-氟苯腈(50g)，搅拌均匀，缓慢加入NaNO₂(24.3g)，控制内温T＜30℃，加毕将反应液转移至50℃下搅拌至NaNO₂晶体完全溶解，溶解后降温至0-10℃，并缓慢滴加冰乙酸(300mL)，控制内温20-25℃，搅拌1h后装入恒压滴液漏斗中备用。另一反应瓶中加入48％的HBr水溶液(200mL)，冰水浴下搅拌，分批加入CuBr₂(63.1g)体系呈黑褐色，将恒压漏斗中的反应液缓慢滴加到反应瓶中，控制内温20-25℃，滴加完毕后室温搅拌过夜。

后处理：在5L烧杯中加入10％亚硫酸钠水溶液(2L)，将反应液缓慢倒入烧杯中搅拌，体系呈黄色且有白色固体析出，抽滤除去固体，滤液加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相合并，10％食盐水水萃取洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩除去部分溶剂，升温后滴加正庚烷(250mL)析晶，降温过滤得到白色固体(58.6g，收率：85.3％，HPLC：98.1％，210nm)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.17-8.16(m,1H),8.09-8.05(m,1H)，核磁确证为目标产物。

Claims (10)

1.一种合成4-溴-3-氯-5-氟苯腈的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)反应烧瓶中加入4-溴-3-氯-5-氟苯腈和溶剂，搅拌均匀，加入上氯试剂，升温反应至原料消失，减压浓缩除去溶剂，加入萃取溶剂和碱性水溶液搅拌萃取，有机相减压脱溶，得淡红色固体，用碱性水溶液打浆，抽滤，滤饼干燥得上氯中间体4-氨基-3-氯-5-氟苯腈；

2)室温下将上面所得4-氨基-3-氯-5-氟苯腈溶于反应溶剂中，加入水，加入酸成盐，低温下，滴加亚硝酸钠的水溶液，继续反应成重氮盐，最后滴加溴化试剂，继续搅拌至反应完全，加入亚硫酸溶液淬灭，加入溶剂萃取，有机相水洗涤，有机溶剂脱溶，最后经有机溶剂打浆得到高纯的4-溴-3-氯-5-氟-苯腈。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷或/和DMF。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述上氯试剂为：N-氯代丁二酰亚胺或/和二氯海因。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述萃取溶剂为：二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或/和甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述碱性水溶液为：碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液或/和氢氧化钠水溶液。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述反应溶剂为：甲苯、乙腈、四氢呋喃或/和二氧六环。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述酸为：氢溴酸、盐酸、硫酸或/和对甲苯磺酸。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中萃取溶剂为：乙腈、水、甲基叔丁基醚或/和二氯甲烷。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中反应低温为：-10～0℃或0～15℃。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述溴化试剂是：溴化铜、溴化亚铜或/和溴化锂试剂；打浆纯化的溶剂为：甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲叔醚或/和水。

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