CN116059434A - 一种生物医用组织粘合剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种生物医用组织粘合剂及其制备方法。本申请提供一种生物医用组织粘合剂，所述生物医用组织粘合剂的原料包括预聚物和多元酚化合物，所述预聚物包括聚乙烯醇、丙烯酸和丙烯酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯中的一种或多种的组合。本发明提供的生物医用组织粘合剂对潮湿、湿润的组织表面可以快速、持久粘附，具有良好的生物相容性，临床实施条件简单可控。

Description

一种生物医用组织粘合剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种生物医用组织粘合剂及其制备方法。

背景技术

创口愈合是外科手术面临的一个重要问题，组织受损后，新组织的形成以及组织功能重塑需时可长达数月至一年，成为了评判手术是否成功的一个重要因素。目前外科手术主要采用缝合线与缝合钉等物理闭合技术，但这种闭合技术在手术过程中可能会造成二次创伤以及术后引发炎症反应，对于结构复杂的组织物理闭合技术也难以应用。与之相反，组织粘合剂具有操作简单、手术时间短、伤口愈合快速等特点，展现出广阔的应用前景。尽管组织粘合剂与传统缝合技术相比具有潜在的优势，现有的组织粘合剂仍存在一些局限性：粘附动力学慢、机械强度低以及与湿生物组织的界面结合差。例如α-氰基丙烯酸酯固化迅速，但其机械强度低、在生理环境下易产生毒性降解产物。纤维蛋白原粘合剂生物相容性具有良好的生物相容性和可降解性，但其固化速度慢、粘合强度低，且存在病毒感染的潜在风险。而水凝胶是一种含水量高且具有三维结构的材料，与生物组织相似，生物相容性良好，并且形式多样可以适应于复杂组织。当前，已有多种水凝胶被开发用于创口修复，但长期实践表明水凝胶粘合剂仍存在粘合性能低、黏附速度慢且易吸水导致机械性能下降无法与组织相匹配等问题。

另外，当涉及体内组织等湿润创面时，组织表面水分子阻碍了粘合剂分子的扩散，无法与组织的基团键合。无论是商用组织粘合剂还是水凝胶粘合剂都表现出对组织不粘附或粘附强度低，即无法有效地止血或闭合创口。理想的医用组织粘合剂应该满足：安全无毒、无致癌，湿态环境下粘合强度好且持久，生物相容性好，在组织内可逐渐降解、吸收。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种生物医用组织粘合剂及其制备方法，本发明利用丙烯酸、聚乙烯醇、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和多元酚化合物的协同作用，制备的生物医药组织粘合剂对潮湿、湿润的组织表面可以快速、持久粘附，具有良好的生物相容性，临床实施条件简单可控，可用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供了一种生物医用组织粘合剂，所述生物医用组织粘合剂的原料包括预聚物和多元酚化合物，所述预聚物包括聚乙烯醇、丙烯酸和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯中的一种或多种的组合。

在本申请的任意实施例中，在预聚物的溶液中，所述聚乙烯醇的浓度为3％～15％(w/w)，所述聚乙烯醇的醇解度在75％以上。

在本申请的任意实施例中，在预聚物的溶液中，所述丙烯酸的浓度为15％～30％(w/w)。

在本申请的任意实施例中，在预聚物的溶液中，所述丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的浓度为0.1％～2％(w/w)

在本申请的任意实施例中，所述多元酚化合物选自单宁酸、邻苯二酚、邻苯二酚衍生物连苯三酚、连苯三酚衍生物、多巴胺、多巴胺衍生物、咖啡酸、咖啡酸衍生物、没食子酸、没食子酸衍生物、儿茶素、儿茶素衍生物中的一种或多种的组合。

在本申请的任意实施例中，所述多元酚化合物的溶液浓度为0.5％～8％(w/w)。

在本申请的任意实施例中，所述预聚物还包括交联剂和/或光引发剂。

在本申请的任意实施例中，所述交联剂包括甲级丙烯酸酐化明胶、聚乙二醇双丙烯酸酯N,N’-亚甲基双丙烯酰胺中的一种或多种的组合。

在本申请的任意实施例中，所述光引发剂包括α-酮戊二酸和/或Irgacure 2959。

在本申请的任意实施例中，在预聚物的溶液中，所述交联剂的浓度为0.01％～0.1％(w/w)。

在本申请的任意实施例中，在预聚物的溶液中，所述光引发剂的浓度为0.05％～0.5％(w/w)。

本申请第二方面提供所述的生物医用组织粘合剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将所述聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、交联剂和光引发剂按照前述第一方面的比例关系进行配比，搅拌混合，获得预聚物溶液；

2)将步骤1)所述预聚物溶液进行光交联得到水凝胶；

3)将步骤2)所述水凝胶浸泡在多元酚化合物溶液中得到粘合剂前体；

4)将步骤3)所述的粘合剂前体干燥，获得生物医用组织粘合剂。

在本申请的任意实施例中，步骤1)中，所述搅拌时间为4～12h。

在本申请的任意实施例中，步骤2)中，所述光交联的反应时间为5～20min。

在本申请的任意实施例中，步骤3)中，所述浸泡处理在避光下进行，所述浸泡处理的时间为12～48h。

在本申请的任意实施例中，所述干燥为冷冻干燥和/或真空干燥。

本申请第三方面提供所述的生物医用组织粘合剂或所述的制备方法在制备医用粘合材料中的用途。

本发明的有益效果为：

1、本发明提供的医用组织粘合剂对潮湿、湿润的组织表面可快速吸湿并持久保水，对组织表面产生快速、持久粘附，实现了无缝线闭合创口的目的，临床实施条件简单可控。

本发明以丙烯酸和聚乙烯醇为分子骨架，构建三维多孔凝胶拓扑网络结构，可使材料快速吸收湿润组织表面液体，通过材料表面羟基与组织表面羟基氢键形成初始弱连接。通过对丙烯酸和聚乙烯醇的羟基进行N-羟基琥珀酰亚胺表面接枝修饰，构建与组织表面氨基产生共价反应的第一强粘合位点。通过在网络结构中引入多元酚基团，形成多重氢键作用，稳定组织粘附凝胶拓扑网络结构并提高材料自身生物力学强度，同时引入的多元酚基团可与组织表面的氨基和巯基反应发生席夫碱反应和迈克尔加成反应，形成第二强粘合位点，从而进一步提高组织粘结强度。

2、本发明提供的医用组织使用低浓度单宁酸后处理，显著降低组织粘合剂的溶胀率。

天然多元酚，如单宁酸，具有低细胞毒性、抗氧化和抗菌活性等特点，可通过氢键作用与聚合物骨架形成非共价键，增强整体机械强度，显著降低组织粘合剂的溶胀率；与此同时通过氢键、离子键、π-π堆积等作用增强与多种表面的粘合性能。

3、本发明提供的医用组织粘合剂完全可降解，具有良好的生物相容性。

附图说明

图1显示了实施例1和对比例1的扫描电镜结果。其中，图1A为实施例1截面扫描电镜图，图1B为对比例1截面扫描电镜图。

图2显示了实施例1和对比例1的傅里叶红外光谱。

具体实施方式

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。

本申请所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60～120和80～110的范围，理解为60～110和80～120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1～3、1～4、1～5、2～3、2～4和2～5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0～5”表示本文中已经全部列出了“0～5”之间的全部实数，“0～5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。

如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤1)和2)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤1)和2)，也可以包括顺序进行的步骤2)和1)。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的药剂学，药物分析学，药物化学，分析化学，分子生物学、生物化学及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明。

本申请第一方面提供了一种生物医用组织粘合剂，生物医用组织粘合剂的原料包括预聚物和多元酚化合物，所述预聚物包括聚乙烯醇、丙烯酸和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯中的一种或多种的组合。上述原料可以溶于去离子水、水溶液、或有机溶剂中形成多元酚类化合物溶液或预聚物溶液。水溶液包括生理溶液和缓冲溶液，生理溶液包括生理盐水、任氏溶液乐氏溶液和台氏溶液等，缓冲溶液包括磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、碳酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液等。有机溶剂包括甲醇、甲苯、乙醇、乙醚、环乙烷中的一种或多种的组合，本领域技术人员应理解，能溶解本发明所述原料的溶剂均在保护范围内。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，在预聚物溶液中，聚乙烯醇的浓度为3％～15％(w/w)；优选地，为3％～5％(w/w)、5％～6％(w/w)、6％～10％(w/w)、或10％～15％(w/w)等。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，聚乙烯醇的醇解度在75％以上；优选地，为75～80％(w/w)、80～85％(w/w)、85～95％(w/w)、或大于95％等。醇解度指醇解之后得到的产品中羟基占原有基团的百分比。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，在预聚物溶液中，丙烯酸的浓度为15％～30％(w/w)；优选地，为15％～18％(w/w)、18％～25％(w/w)、或25％～30％(w/w)等。使用丙烯酸单体，与高分子聚丙烯酸相比，反应质量稳定，更易接枝琥珀酰亚胺，由于丙烯酸具有一定的毒性，因此需在后续处理的过程中对未参与反应的单体进行洗脱，而丙烯酸溶解性良好、易于洗脱，降低产品整体毒性风险。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，在预聚物溶液中，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯浓度为0.1％～1％(w/w)；优选地，为0.1％～0.2％(w/w)、0.2％～0.5％(w/w)、0.5％～1％(w/w)、或1％～2％(w/w)等。

丙烯酸和聚乙烯醇为分子骨架，构建三维多孔凝胶拓扑网络结构，可使材料快速吸收湿润组织表面液体，通过材料表面羟基与组织表面羟基氢键形成初始弱连接。丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯可以对丙烯酸和聚乙烯醇的羟基进行N-羟基琥珀酰亚胺表面接枝修饰，构建与组织表面氨基产生共价反应的第一强粘合位点，使得组织粘合剂具有较强的粘合强度。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，多元酚化合物选自单宁酸、邻苯二酚、邻苯二酚衍生物、连苯三酚、连苯三酚衍生物、多巴胺、多巴胺衍生物、咖啡酸、咖啡酸衍生物、没食子酸、没食子酸衍生物、儿茶素、儿茶素衍生物中的一种或多种的组合。多元酚化合物溶液的浓度为0.5％～8％(w/w)；优选地，为0.5％～1％(w/w)、1％～1.5％(w/w)、或1.5％～5％(w/w)、5％～8％(w/w)等。多元酚类化合物因其具有抗氧化、保护血管、预防肿瘤等生理功能已广泛应用生物领域。领苯二酚类例如多巴胺及多巴胺衍生物，是海洋贻贝类生物分泌的粘附蛋白中的重要成分，该成分可通过氢键、离子键、π-π堆积等作用与多种表面产生长期有效粘合。此外传统组织粘合剂在体内湿环境下糟糕的粘附表现以及过分溶胀行为已成为众多应用以及功能化研究的主要阻碍。

在本申请一具体实施例中，多元酚化合物为单宁酸。单宁酸是一种天然存在的抗氧化多元酚，具有低细胞毒性、抗氧化和抗菌活性等特点。而在碱性环境下单宁酸可被氧化成邻醌可通过氢键作用与聚合物骨架形成非共价键，增强整体机械强度。

通过在丙烯酸和聚乙烯醇为分子骨架构建的网络结构中引入多元酚基团，形成多重氢键稳定组织粘附凝胶拓扑网络结构并提高材料自身生物力学强度，同时引入的多元酚基团可与组织表面的氨基和巯基反应发生席夫碱反应和迈克尔加成反应，形成第二强粘合位点，从而进一步提高组织粘结强度。席夫碱反应是指多元酚基团中的羰基可以与氨基反应生成含有亚胺或甲亚胺特性基团的有机化合物，迈克尔加成反应是指是指碳负离子对α、β-不饱和醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基化合物等的共轭加成反应，即多元酚基团与巯基反应。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，所述预聚物还包括交联剂和/或光引发剂。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，交联剂包括甲级丙烯酸酐化明胶(GelMA)、聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)中的一种或多种的组合。在预聚物溶液中，交联剂的浓度为0.01％～0.1％(w/w)；优选地，为0.01％～0.05％(w/w)、0.05％～0.08％(w/w)、或0.08％～0.1％(w/w)等。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，光引发剂包括α-酮戊二酸和/或Irgacure 2959。在预聚物溶液中，光引发剂的浓度为0.05％～0.5％(w/w)；优选地，为0.05％～0.1％(w/w)、0.1％～0.2％(w/w)、或0.2％～0.5％(w/w)等。光引发剂又称光敏剂或光固化剂，是一类能在紫外光区(250-420nm)或可见光区(400-800nm)吸收一定波长的能量，产生自由基、阳离子等，从而引发单体聚合交联固化的化合物。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，预聚物的原料包括聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、交联剂和光引发剂，预聚物是由前述5种原料反应产生的物质，预聚物需要进行光交联形成水凝胶，水凝胶浸泡在多元酚化合物溶液里再次反应生成生物医用组织粘合剂。

本发明所提供的生物医用组织粘合剂的作用机理如下：本发明的生物医用组织粘合剂为干态，使用前无需特殊处理，可直接粘附于湿润、潮湿的组织表面，粘合剂中的丙烯酸和聚乙烯醇构成的双网络结构可作为吸水以及保水的介质。组织粘合剂中的羟基与丙烯酸接枝的丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯可以与组织表面形成共价与非共价键，具有高粘附强度。在网络结构中引入多元酚基团，通过形成多重氢键作用，进一步提高组织粘结强度。

本申请所提供的生物医用组织粘合剂中，组织粘合剂的表面设有均匀的微孔阵列。微孔阵列中各微孔深度为所述胶膜层厚度的50％～100％。在本申请一具体实施例中，当胶膜层厚度为200μm时，所述各微孔深度为100μm～200μm；优选地，为100～120μm、120～150μm、或150～200μm等。所述各微孔深度可以与组织粘合剂厚度一致，在这种情况下，各微孔可穿透组织粘合剂。微孔阵列之间的胶膜层微孔间距为10～100μm；优选地，为10～50μm、50～80μm、或80～100μm。微孔间距可以使得胶膜层表面规则地形成均匀的微孔阵列。由于微孔阵列的存在，组织粘合剂表面粗糙度以及比表面积得到提升，更易于与组织贴合，并对细胞的粘附、迁移、分化产生积极影响。微孔阵列的各微孔的孔径为10～1000μm；优选地，为10～100μm、100～500μm、或500～1000μm等。组织粘合剂的微孔阵列的各微孔横截面的形状多样，例如可以为三角形、长方形、椭圆形等。多样的微孔结构，可以适应复杂的组织表面。尽管在小尺寸上的高表面张力容易使得微孔坍陷和回缩，组织粘合剂利用其耗散基质保持该结构稳定存在，微孔结构有利于加强组织粘附性能。本申请的组织粘合剂粘合于组织时，可通过按压等方式排出微孔中的水及空气，造成微孔内外压力差，从而产生额外吸力，减少黏附初期组织粘合剂与组织表面的相对滑动，提升组织粘合剂的粘附性能。

本申请第二方面提供一种生物医用组织粘合剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将前述的生物医用组织粘合剂中的聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、交联剂和光引发剂按照第一方面的比例关系进行配比，搅拌混合，获得预聚物溶液；

2)将步骤1)的预聚物溶液进行光交联得到水凝胶；

3)将步骤2)的水凝胶浸泡在前述的生物医用组织粘合剂中的多元酚化合物溶液中得到粘合剂前体；

4)将步骤3)的粘合剂前体干燥，获得生物医用组织粘合剂。

本申请所提供的制备方法中，步骤1)是将前述的生物医用组织粘合剂中的聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、交联剂和光引发剂按照第一方面的比例关系进行配比，搅拌混合，获得预聚物溶液。所述预聚物溶液，按照质量百分比，包括以下组分：15～30％(w/w)的丙烯酸、3％～15％(w/w)的聚乙烯醇、0.1％～2％(w/w)的丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯、0.1％～1％(w/w)的交联剂、0.05％～0.5％(w/w)的光引发剂，余量为水、水溶液、或有机溶剂中形成多元酚类化合物溶液或预聚物溶液。水溶液包括生理溶液和缓冲溶液，生理溶液包括生理盐水、任氏溶液、乐氏溶液和台氏溶液等，缓冲溶液包括磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、碳酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液等。有机溶剂包括甲醇、甲苯、乙醇、乙醚、环乙烷中的一种或多种的组合，本领域技术人员应理解，能溶解本发明所述原料的溶剂均在保护范围内。其中，搅拌时间为4～12h；优选地，为4～8h、8～10h、或10～12h等。在本申请一具体实施方式中，搅拌过程中，可以以去离子水为溶液。在此过程中，丙烯酸和聚乙烯醇反应，作为分子骨架，构建三维多孔凝胶拓扑网络结构，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯对丙烯酸和聚乙烯醇的羟基进行N-羟基琥珀酰亚胺表面接枝修饰，构建与组织表面氨基产生共价反应的第一强粘合位点。交联剂可以将前述化合物进行交联。光引发剂可以在紫外光等条件下引发前述化合物的固化。

本申请所提供的制备方法中，步骤2)是将步骤1)的预聚物溶液进行光交联得到水凝胶。其中，光交联的反应时间为5～20min；优选地，为5～10min、10～15min、或15～20min等。光交联是指化合物受光照射后发生光解作用,或者键的一部分开键时,生成的游离基等活化分子互相键合而导致高分子链形成网状结构的反应。光引发剂能在紫外光(250-420nm)吸收一定波长的能量，产生自由基、阳离子等，从而引发聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的交联固化。在本申请一具体实施例中，光交联是在紫外灯下进行。

本申请所提供的制备方法中，步骤3)是将步骤2)的水凝胶浸泡在前述的生物医用组织粘合剂中的多元酚化合物溶液中得到粘合剂前体。其中浸泡是指水凝胶完全浸没于多元酚化合物溶液中。多元酚化合物溶液的浓度为0.5％～8％(w/w)；优选地，为0.5％～1％(w/w)、1％～1.5％(w/w)、或1.5％～5％(w/w)、5％～8％(w/w)等。所述多元酚化合物溶液的溶剂选自水、水溶液、或有机溶剂中形成多元酚类化合物溶液或预聚物溶液。水溶液包括生理溶液和缓冲溶液，生理溶液包括生理盐水、任氏溶液、乐氏溶液和台氏溶液等，缓冲溶液包括磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、碳酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液等。有机溶剂包括甲醇、甲苯、乙醇、乙醚、环乙烷中的一种或多种的组合。其中，浸泡处理在避光下进行，反应时间为12～48h；优选地，为12～24h、24～36h、或36～48h等。此步骤加入多元酚化合物是为了在步骤2)交联后的网络结构中引入多元酚基团，形成多重氢键，稳定组织粘附凝胶拓扑网络结构并提高材料自身生物力学强度，同时形成第二强粘合位点，从而进一步提高组织粘结强度。

本申请所提供的制备方法中，步骤4)是将步骤3)的粘合剂前体干燥，获得生物医用组织粘合剂。其中，所述干燥可以为冷冻干燥和/或真空干燥。

本申请第三方面提供前述的生物医用组织粘合剂或前述的制备方法在制备医用粘合材料中的用途。

下面通过实施例对本申请予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。所有试剂均为市售分析纯产品。

实施例1

配置预聚物溶液，其中含有浓度为15％(w/w)醇解度为75％的聚乙烯醇、20％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、0.5％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入1.0％(w/w)单宁酸溶液中，浸泡24h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

对比例1

配置预聚物溶液，其中含有15％(w/w)醇解度为75％的聚乙烯醇、20％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、0.5％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。水凝胶原位冻干，即得到组织粘合剂。

实施例2

配置预聚物溶液，其中含有8％(w/w)醇解度为85％的聚乙烯醇、30％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入1％(w/w)单宁酸溶液中，浸泡24h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

实施例3

配置预聚物溶液，其中含有8％(w/w)醇解度为85％的聚乙烯醇、30％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，制备出间距80μm，深度为150μm，孔径为200μm的微孔；并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入1.5％(w/w)邻苯二酚溶液中，浸泡24h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

实施例4

配置预聚物溶液，其中含有10％(w/w)醇解度为75％的聚乙烯醇、25％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)聚乙二醇双丙烯酸酯、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入0.5％(w/w)单宁酸溶液中，浸泡48h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

对比例2

配置预聚物溶液，其中含有1％(w/w)醇解度为75％的聚乙烯醇、25％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)聚乙二醇双丙烯酸酯、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入0.5％(w/w)单宁酸溶液中，浸泡48h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

对比例3

配置预聚物溶液，其中含有10％(w/w)醇解度为75％的聚乙烯醇、10％(w/w)丙烯酸、0.1％(w/w)聚乙二醇双丙烯酸酯、0.05％(w/w)α-酮戊二酸、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的去离子水溶液，将其充分搅拌均匀，得到预聚物溶液。

将预聚物溶液倒入厚度为500μm的模具中，并在紫外灯下光照20min交联形成水凝胶。在避光条件下浸入0.5％(w/w)单宁酸溶液中，浸泡48h后取出，得到组织粘合剂前体。将组织粘合剂前体进行原位冻干，即得到组织粘合剂。

上述实施例和对比例的成分见表1：

表1生物医用组织粘合剂的组分

分别测定本发明实施例制备的组织粘合剂性能：

(1)扫描电镜测试

检测结果如图1所示，提示单宁酸处理可以帮助粘合剂形成疏松的结构，以利于吸水和发生粘合反应。

(2)傅里叶红外光谱

检测结果如图2所示，实施例1配制的粘合剂在1608cm^–1以及1535cm^–1处出现明显的C＝C特征峰，表明多元酚基团成功引入，提示第二强结合位点形成。

(3)溶胀率测试取上述实施例和对比例的组织粘合剂，测量厚度记为V0，浸泡在PBS溶液中，在1、2、4、7天时，将膨胀的组织粘合剂取出，用滤纸表面擦掉表面的水，测量胶体厚度，记为Vs(s＝1、2、4、7)。溶胀率Q＝(Vs-V0)/V0，结果如表3所示。

表3溶胀率数据

	D1	D2	D4	D7
					实施例1	21％	25％	25％	25％
对比例1	185％	205％	205％	205％
					实施例2	12％	18％	18％	20％
实施例3	26％	31％	31％	31％
					实施例4	18％	20％	20％	20％
对比例2	1000％	1200％	1200％	1250％
					对比例3	85％％	92％	92％	92％

(4)粘附强度评价

分别取上述实施例和对比例，参照YY/T 0729.1组织粘合剂粘结性能试验方法第1部分：搭接-剪切拉伸承载强度进行粘附强度测试。将猪皮洗净后，用PBS浸润。将粘合剂贴合在湿润的猪皮上，并用200g砝码按压10min。并使用拉力机进行剪切测试。检测结果如表3所示。

表3粘附强度数据

	粘附强度(KPa)
		实施例1	102.7
对比例1	56.4
		实施例2	105.7
实施例3	117.3
		实施例4	94.6
对比例2	46.3
		对比例3	18.5

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种生物医用组织粘合剂，其特征在于，所述生物医用组织粘合剂的原料包括预聚物和多元酚化合物，所述预聚物包括聚乙烯醇、丙烯酸和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯中的一种或多种的组合。

2.如权利要求1所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，在预聚物的溶液中，所述聚乙烯醇的浓度为3％～15％(w/w)，所述聚乙烯醇的醇解度在75％以上；

和/或，在预聚物的溶液中，所述丙烯酸的浓度为15％～30％(w/w)；

和/或，在预聚物的溶液中，所述丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的浓度为0.1％～2％(w/w)。

3.如权利要求1所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，所述多元酚化合物选自单宁酸、邻苯二酚、邻苯二酚衍生物、连苯三酚、连苯三酚衍生物、多巴胺、多巴胺衍生物、咖啡酸、咖啡酸衍生物、没食子酸、没食子酸衍生物、儿茶素、儿茶素衍生物中的一种或多种的组合。

4.如权利要求1所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，所述多元酚化合物的溶液浓度为0.5％～8％(w/w)。

5.如权利要求1所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，所述预聚物还包括交联剂和/或光引发剂。

6.如权利要求5所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，所述交联剂包括甲级丙烯酸酐化明胶、聚乙二醇双丙烯酸酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺中的一种或多种的组合；

和/或，所述光引发剂包括α-酮戊二酸和/或Irgacure 2959。

7.如权利要求5所述的生物医用组织粘合剂，其特征在于，在预聚物的溶液中，所述交联剂的浓度为0.01％～0.1％(w/w)；和/或，在预聚物溶液中，所述光引发剂的浓度为0.05％～0.5％(w/w)。

8.如权利要求1～7任一项所述的生物医用组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将所述聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、交联剂和光引发剂搅拌混合，获得预聚物溶液；

2)将步骤1)所述预聚物溶液进行光交联得到水凝胶；

3)将步骤2)所述水凝胶浸泡在多元酚化合物溶液中得到粘合剂前体；

4)将步骤3)所述的粘合剂前体干燥，获得生物医用组织粘合剂。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或多项：

a)步骤1)中，所述搅拌时间为4～12h；

b)步骤2)中，所述光交联的反应时间为5～20min；

c)步骤3)中，所述浸泡处理在避光下进行，所述浸泡处理的时间为12～48h；

d)步骤4)中，所述干燥为冷冻干燥和/或真空干燥。

10.如权利要求1～7任一项所述的生物医用组织粘合剂或如权利要求8～9任一项所述的制备方法在制备医用粘合材料中的用途。

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