CN116003518B

CN116003518B - 经设计的肽及其组合物和用途

Info

Publication number: CN116003518B
Application number: CN202310033376.1A
Authority: CN
Inventors: 丁文锋; 肖玉; 赵文豪; 孙新林; 陈雪; 观富宜; 彭晏
Original assignee: Shenzhen Weiqi Technology Co ltd
Current assignee: Shenzhen Weiqi Technology Co ltd
Priority date: 2023-01-10
Filing date: 2023-01-10
Publication date: 2023-09-29
Anticipated expiration: 2043-01-10
Also published as: WO2024149215A1; CN116003518A

Abstract

本发明提供一种具有式(I)R₁‑Glu‑Asp‑Tyr‑Tyr‑Arg‑Nle‑R₂的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或它们的美容组合物或药用组合物、以及它们在制备用于抗氧化，延缓衰老，治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病，治疗、预防或修复皮肤老化或光老化的美容组合物或药物组合物中的用途。

Description

经设计的肽及其组合物和用途

技术领域

本发明涉及医药和化妆品技术领域，特别是一种具有抗氧化、延缓衰老功效以及抑制肌肉收缩作用的肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物及其用途。

背景技术

皮肤作为人体最大的器官，受年龄增长或外界不良环境刺激的影响，真皮内弹力纤维和胶原纤维功能减退，同时机体的神经活动过度，导致面部肌肉重复收缩，并在特定区域形成皱纹或表情纹，从而表现出松弛、弹性下降、皱纹等衰老迹象。除了年龄及外界不良环境刺激影响之外，失控的氧自由基在皮肤老化过程中也扮演着重要角色。在有害刺激因素作用下，活性氧产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统的清除能力时，也会直接或间接地导致细胞氧化损伤，从而加速皮肤老化。

人体中含有多种内源性抗氧化酶和低分子抗氧化剂，它们能捕获危害人体的自由基，使机体内自由基的产生和消除处于一个动态平衡之中，使机体不受到伤害。随着年龄的增长，人体内的超氧化物歧化酶等抗氧化酶类的活性降低，清除体内的氧自由基的能力下降，浓度过高的氧自由基作用于核酸、蛋白质、细胞膜等造成不可逆损伤，从而导致机体生理性紊乱甚至是病理性的改变，加快皮肤的衰老。因此，体内过量氧自由基是人体衰老的重大威胁，饮食不健康、日晒、压力、环境污染等都能让肌肤自由基泛滥，从而产生面色黯淡、缺水等氧化现象。研究证明，人体的抗氧化系统是一个可与免疫系统相比拟的、具有完善和复杂功能的系统，机体抗氧化的能力越强，机体就越健康，生命就越长，衰老就越缓慢，故抗氧化可以减少自由基对机体的损伤，在延缓皮肤衰老方面发挥着重大作用。因此，有必要不断寻找具有优异抗氧化作用的化合物，将其广泛应用于医药或化妆品领域，以延缓衰老。

人体皮肤衰老最明显的信号是脸部皱纹的产生，当肌肉纤维上的受体接受了从神经突触囊泡中释放出来的神经递质，就会引起肌肉收缩，频繁的肌肉收缩会导致皱纹形成。故抑制肌肉收缩可以改善皮肤表面的皱纹。抑制肌肉收缩可以通过抑制乙酰胆碱释放或阻止乙酰胆碱与其受体结合来实现。已知Agrin-LRP4-MuSK信号通路介导乙酰胆碱受体的聚簇，对建立和维持神经肌肉接头的正常功能具有突出的作用。Agrin-LRP4-MuSK信号通路异常会干扰乙酰胆碱受体聚簇，导致神经肌肉接头发生障碍，从而抑制肌肉收缩。因此，干扰乙酰胆碱聚簇对抑制肌肉收缩具有重要意义，能够减少皱纹的形成，延缓皮肤的衰老。

目前，人们已经发现了几种用于减少和/或消除表情皱纹的方法。例如，局部注射肉毒杆菌毒素引发肌肉松弛型麻痹，用于除皱、瘦脸、消除眉间纹和鱼尾纹等；使用含乙酰基六肽-8和乙酰基八肽-3的产品干扰突触前膜的神经递质释放，抑制面部肌肉收缩，减少或消除局部皱纹。然而，这些化合物存在引发免疫反应而导致治疗作用丧失的风险或者无法高效地抑制肌肉收缩。因此，仍然有必要寻找其他作用机制的化合物来抑制肌肉收缩，以用于治疗或护理通过抑制肌肉收缩得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病，并且满足日益增长的治疗或护理皮肤的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗氧化、延缓衰老功效以及抑制肌肉收缩作用的肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物。通过干扰乙酰胆碱受体聚簇，阻止乙酰胆碱与其受体结合，从而抑制肌肉收缩，改善皮肤表面的皱纹，减少皱纹深度，达到祛皱效果，可以在化妆品或医药领域用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化，治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病；同时具有抗氧化的作用，能够延缓衰老。

鉴于此，本发明提供一种式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，

R₁-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-R₂ (I)

式(I)中，

R₁选自：H、或R₃-CO-，其中R₃选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；

R₂选自：-NR₄R₅或-OR₄，其中各个R₄和R₅彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；

所述烷基是指具有1-24个碳原子(可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；

所述烯基是指具有2-24个碳原子(可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；

可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C₁-C₄烷基；羟基；C₁-C₄烷氧基；氨基；C₁-C₄氨基烷基；C₁-C₄羰氧基；C₁-C₄氧基羰基；卤素(如氟、氯、溴、以及碘)；氰基；硝基；叠氮化物；C₁-C₄烷基磺酰基；硫醇；C₁-C₄烷硫基；C₆-C₃₀芳氧基如苯氧基；-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c，其中R_b和R_c是独立地选自：H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₇-C₁₇芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。

可选地，R₁选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R₄、R₅彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；

可选地，R₁选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R₄是H并且R₅选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；

可选地，R₁是H或乙酰基；R₂是-OH或-NH₂。

可选地，式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，选自下列肽(1)-(8)：

(1)H-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-OH；

(2)H-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂；

(3)Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-OH；

(4)Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂；

(5)Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-OH；

(6)Palm-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂；

(7)Myr-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-OH；

(8)Myr-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂。

本发明的式(I)所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式(I)所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。

例如，当本发明所述-Glu-时，应理解-Glu-选自-L-Glu-、-D-Glu-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽的每种立体异构体。

本发明还包括式(I)所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮或氧的那些，例如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O或¹⁸O。本发明的肽的特定的同位素变体(特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用³H或¹⁴C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。

此外，本发明还包括本发明的肽的前药。术语“前药”在本文中意指这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其反应(例如代谢或水解)生成本发明的肽。

术语“美容上可接受的盐或药学上可接受的盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式(I)所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式(I)所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式(I)所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸(pamoate)或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。

本发明式(I)所示的肽、或其立体异构体或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。

例如，一种获得式(I)所示的肽的方法包括以下步骤：

-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；

-消除保护N-末端的基团；

-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；

-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。

优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。

在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。

可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略(convergent strategy)来进行。

使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。

本发明的另一方面，提供一种美容或药用组合物，包括有效量的上述式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。

可选地，所述佐剂选自：抑制乙酰胆碱受体聚簇的剂、抑制TRPV1活性的其他试剂、镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

可选地，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶；

可选地，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂，可选为明胶胶囊剂；所述片剂包括：糖衣片剂。

本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于美容上或药学上可接受的常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。

待施用的美容上或药学上有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、患者的状态、病症或疾病的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。

“美容上或药学上有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的美容组合物或药用组合物中以获得希望的效果的美容上或药学上有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)和20％(按重量计)之间，优选在0.000001％(按重量计)和15％(按重量计)之间、更优选在0.0001％(按重量计)和10％(按重量计)之间，并且甚至更优选在0.0001％(按重量计)和5％(按重量计)之间。

本发明的另一方面，提供一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性，其包含有效量的上述式(I)所示的肽，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述的美容或药用组合物。

术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。

术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。

递送系统或缓释系统的实例是脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。优选的递送系统或缓释系统是脂质体和微米乳液，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。

缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且可以例如通过以下方式来给予：通过局部或经皮给药，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂；或通过全身给药例如并且不局限于，口服或胃肠外途径，包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中，并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽。在该缓释系统中包含的肽的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。

本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病的美容组合物或药物组合物中的用途；

可选地，所述失调或疾病是张力障碍；

可选地，所述张力障碍为局灶性肌张力障碍；所述张力障碍包括，但不限于脸痉挛、扭转性张力障碍、颈张力障碍或斜颈症、喉张力障碍或痉挛性发音困难、口下颌张力障碍、肢体张力障碍诸如书写痉挛或音乐家痉挛或脚部张力障碍、夜间磨牙、半侧颜面痉挛、抽搐症和/或斜视、节段性肌张力障碍、梅杰氏综合征、多灶性张力障碍、偏侧肌张力障碍、多巴胺反应性肌张力障碍和濑川张力障碍。

本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化的美容组合物或药物组合物中的用途，其中，所述皮肤老化或光老化的治疗、预防或修复是减少、预防或治疗面部皱纹。

本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抗氧化的美容组合物或药物组合物中的用途。

本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于延缓衰老的美容组合物或药物组合物中的用途。

为了便于理解本发明，对在本发明所使用的一些术语和表述的含义说明如下：

在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。

术语“治疗”，指的是给予根据本发明的肽以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。

术语“护理”包括疾病和/或病症的预防。

术语“预防”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现前防止、延迟、或阻碍其出现或发展的能力。

术语“修复”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现后改善、缓解或恢复其原状的能力。

术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(自然老化)，或通过暴露于阳光(光老化)或暴露于环境污染物，如化学污垢或污染物、烟草烟雾等而经历的变化，并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化，例如并且不局限于：皮肤上的不连续性的发展(如皱纹、细纹、表情纹、拉伸纹、条纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水分损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失)、皮肤下垂(如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋、或出现双下巴等)、皮肤颜色的变化(如瘢痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等)、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失，以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张症)或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化。

术语“光老化”指的是由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致的皮肤过早老化，它呈现出与自然老化相同的生理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、颜色改变或色素沉着不规则、异常和/或过度角质化。

在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会(IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature)在欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.1984,138:9-37)中所指定的规则。

因此，例如，Glu表示NH₂-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH，Glu-表示NH₂-CH(CH₂CH₂COOH)-CO-，-Glu表示-NH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH，并且-Glu-表示-NH-CH(CH₂CH₂COOH)-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸(在此用常规非离子化形式来表示)1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号(见表1)。

表1氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号

缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基(CH₃-CO-)，缩写“Palm-”在本发明中用来表示棕榈酰基，缩写“Myr-”在本发明中用来表示肉豆蔻酰基；Glu：谷氨酸；Asp：天冬氨酸；Tyr：酪氨酸；Arg：精氨酸；Nle：正亮氨酸。

本发明具有以下优点和效果：

1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，且对人体安全无刺激。

2、本发明的肽能够抑制肌肉收缩，改善皮肤表面的皱纹，减少皱纹深度，达到祛皱效果，可以在化妆品或医药领域用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化，治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病。

3、本发明的肽具有抗氧化的作用，能够减少自由基对机体的损伤，从而延缓衰老，具有抗衰功效，可以应用于化妆品、医药等领域。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是肽(4)Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂(分子式C₄₁H₅₈N₁₀O₁₃)质谱图，[M+H]⁺准分子离子峰的质荷比(m/z)为899.5229，质谱测得的分子量为898.52。

图2是测试样品对肌肉收缩的影响结果图。

图3是测试样品对线虫运动行为能力的影响结果图。

具体实施方式

为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，在本发明中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37和J.Chem.(1989)264:633-673中指定的规则。

Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂(交联度1％，替代度1.72mmol/g，粒度100-200目)；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac₂O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；EDT：1,2-乙二硫醇；Glu：谷氨酸；Asp：天冬氨酸；Tyr：酪氨酸；Arg：精氨酸；Nle：正亮氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；tBu：叔丁基；OtBu：叔丁氧基；Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基。

实施例1Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂的制备

1.1Fmoc-Linker-Amide Resin的制备

称取5g的Amide Resin树脂于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。

称取7.0g的Fmoc-Linker、2.10g的HOBt于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10min，加DIC活化10min，避免水汽。

将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。

继续加入Ac₂O与DIPEA封端处理1.5h。洗涤树脂，抽走溶剂。

1.2脱Fmoc

Fmoc-Linker-Amide Resin用20％piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。

1.3投料反应

称取4.1g的Fmoc-Nle-OH，3.71g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加2.892g DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。

对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在3.71g HOBt和2.892g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的10.0g的Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在3.71g HOBt和2.892g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联5.4g的Fmoc-Tyr(tBu)-OH；5.4g的Fmoc-Tyr(tBu)-OH；5.6g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH以及随后5.8g的Fmoc-Glu(OtBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。

对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20％piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。

在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将2.1g的Ac₂O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到20.3g的Ac-Glu(OtBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Nle-Linker-Amide Resin。

1.4裂解

量取114mL的TFA、3mL的TIS和3mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。

称取20.3g的Ac-Glu(OtBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Nle-Linker-Amide Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到15mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，直至pH值为3-4，真空干燥，得到7.2g的Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂粗肽。

1.5纯化

称取7.2g粗肽溶于600mL甲醇：纯水(V：V＝1：3)中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：

时间(min)	流速(mL/min)	A％(0.1％醋酸+乙腈)	B％(0.1％醋酸+纯水)
				0	40	10	90
15	40	20	80
				60	40	40	60

将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度98.5％的肽(4)Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂。

本发明式(I)中的其他肽可以通过类似的方法制备。

所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量，肽(4)的测试结果见图1，质谱分析结果为898.52。

实施例2肌肉收缩抑制实验

2.1实验动物

8-9周龄雌性和雄性SD大鼠。

2.2实验仪器

HW-400S恒温平滑肌槽、BL-420E生物机能实验系统、张力换能器，其他仪器为常规实验仪器。

2.3实验试剂

乙酰胆碱、水合氯醛。

2.4待测样品

乙酰基六肽-30(Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂)，测试浓度分别为100ppm、200ppm；

肽(4)，测试浓度分别为100ppm、200ppm。

2.5实验目的

本实验的目的是通过以大鼠回肠平滑肌作为实验对象，在乙酰胆碱刺激后，给药观察测试样品对回肠平滑肌的律动情况，评价测试样品对肌肉收缩的影响，以此确定本发明的肽能否抑制肌肉收缩。

2.6实验方法

将实验大鼠实验前禁食不禁水12小时。按0.1mL/25g剂量腹腔注射10％水合氯醛，待大鼠麻醉后，剪开腹腔，露出膨大盲肠，距回盲部肠处取出一段回肠，在预先通氧10min的台式液中洗干净，剪取数段4cm长回肠孵育于4℃台式液中备用；在回肠两端分别用棉线部分结扎并打结使之成一环。

打开HW-400S恒温平滑肌槽、BL-420E生物机能实验系统，将张力换能器连接至通道1，调节孵育温度为37℃，仪器预热0.5h，通氧10min以上。肠段一端用棉线固定在进气支架口，另一端与张力换能器相连，适当调节换能器的位置与高度，使离体肠段置于平滑肌槽中央，开始记录肠活动情况。

待肌肉收缩稳定后，加入终浓度0.1-0.4μg/mL的乙酰胆碱，直至肌肉活动出现高位而稳定的波形，作用5分钟作为初始对照；平衡5分钟后，分别加入待测样品。每更换一种受试药物，换新的回肠段，仪器记录相关数据，根据下列公式计算回肠平滑肌收缩抑制率。

回肠平滑肌收缩抑制率＝(乙酰胆碱给药后收缩力-待测样品给药后收缩力)/乙酰胆碱给药后收缩力×100％

实验数据以均数标准差(Mean±SD)表示。

2.7实验结果

皮肤肌肉松弛是衰老的一个重要表现，抑制面部表情肌的收缩可以改善皱纹。乙酰胆碱作为神经递质，能直接激动突触后膜的乙酰胆碱受体，触发信号级联反应而引起肌肉收缩。通过抑制突触前膜的乙酰胆碱释放或阻止乙酰胆碱与其受体结合，可以抑制肌肉收缩。本发明的肽通过抑制乙酰胆碱与其受体结合，从而抑制肌肉收缩。测试样品的回肠平滑肌收缩抑制率结果见下表2及图2。

表2测试样品的回肠平滑肌收缩抑制率(％)

结果表明，给予乙酰胆碱后，能产生一段高位信号峰，给予乙酰基六肽-30在200ppm时该峰开始减弱，产生抑制作用，在200ppm的抑制率为48.09％；而给予本发明肽(4)在低浓度100ppm时即对乙酰胆碱产生的高位信号峰产生明显的抑制作用，在100ppm的抑制率为27.72％，在200ppm的抑制率为64.08％；在同浓度下本发明肽(4)的抑制有效率明显高于乙酰基六肽-30，说明本发明肽(4)相对于现有技术具有更优的技术效果。

由此可知，本发明的肽具有明显的抑制肌肉收缩的作用，能够改善皮肤表面的皱纹，减少皱纹深度，达到祛皱的效果，因此可用于治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病，治疗、预防或修复皮肤老化或光老化，亦可用于减少、预防或治疗皱纹的产品中。

实施例3线虫运动行为实验

3.1试剂与材料

蛋白胨、NaCl、CaCl₂、MgSO₄·7H₂O、KH₂PO₄、胆固醇、琼脂粉、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇、双蒸水。

3.2仪器

体外显微镜、超净工作台。

3.3实验对象

OP₅₀菌及秀丽线虫，购自上海源叶生物科技有限公司。

3.4待测样品

给药组：

乙酰基六肽-30(Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Leu-NH₂)，测试浓度分别为50ppm、100ppm；

肽(4)，测试浓度分别为50ppm、100ppm。

对照组：不添加样品。

3.5实验目的

本实验的目的是通过以秀丽线虫作为实验对象，给药观察测试样品对秀丽线虫头部摆动频率的影响，评价测试样品是否具有抗氧化作用，以此确定本发明的肽能否发挥抗衰老的效果。

3.6实验方法

制备培养基：

LB液体培养基：准确称取胰蛋白胨5g，酵母粉2.5g，氯化钠5g，加入500mL双蒸水充分溶解后，加入适量的NaOH调节pH至7.4左右，备用。

NGM培养基：准确称取胰蛋白胨1.25g，氯化钠1.5g，CaCl₂0.05g，MgSO₄·7H₂O0.123g，KH₂PO₄3.5g，胆固醇0.0025g，乙醇0.5mL，琼脂8.5g，溶于500mL双蒸水中，待完全溶解后，加入适量的KOH调节pH至7.0左右，备用。

摇菌：移液枪量取10mL的LB液体培养基至15mL离心管中，随后挑取OP₅₀菌落至离心管中，充分混匀后，将离心管放入摇床以37℃温度、220rpm转速孵育，12-14h后，当看到离心管中变浑浊即证明摇菌成功。

涂布：将摇好的菌用LB液体培养基按照1：100进行稀释，然后溶入适量的药物，分别得到含有50ppm和100ppm待测样品的菌液。将不同浓度待测样品菌液按照每皿20μL的体积加入到NGM培养基，随后用涂布器涂布均匀，完成接种。对照组取20μL的LB液体培养基加入到NGM培养基，随后用涂布器涂布均匀，完成接种。

将已经涂布分组好的NGM培养基放入37℃生化培养箱中培养12h后取出培养基，给药组和对照组分别加入秀丽线虫10只。24h后将线虫放置于显微镜下观察秀丽线虫状态并统计不同组1min线虫头部摆动频率，其中线虫头部摆动左右各记为一次。

3.7实验结果

衰老是机体各脏器系统逐渐衰退和病变的复杂过程，同时也是众多神经退行性疾病的主导因素。秀丽线虫生命周期短、遗传背景清楚，衰老相关调控基因和人类具有高度保守性，而且其头部摆动与衰老密切相关。随着秀丽线虫逐渐衰老，其体内氧自由基大量积累，过多的氧自由基会导致秀丽线虫神经系统基本功能衰退，从而影响其运动行为能力。头部摆动频率可以反映线虫的运动行为能力，运动行为能力可用作衡量神经系统基本功能的指标。因此秀丽线虫的头部摆动频率可以反映其机体状况和衰老程度。随着衰老进程的加剧，其头部摆动频率会逐渐降低。因此，给药后统计线虫头部摆动频率可以反映测试样品对线虫的抗氧化保护作用，进而判断相应测试样品的抗氧化能力以及抗衰功效。

测试样品对线虫运动行为能力的影响结果见图3，结果显示，与对照组相比，乙酰基六肽-30和肽(4)在100ppm范围内均能增加线虫头部摆动次数，表现出促进线虫头部摆动的作用，且随浓度升高，促进线虫头部摆动效应随之增强。其中，本发明肽(4)的技术效果更优；本发明肽(4)在低浓度50ppm时即能够明显地增加线虫头部摆动次数，促进线虫头部摆动，发挥抗氧化的作用，延缓线虫衰老。

由此可知，本发明的肽具有抗氧化的作用，能够延缓衰老，表现出优异的抗衰老功效，可以应用于化妆品、医药等领域。

实施例4

含肽(4)的精华液的制备

制备方法：纯化水搅拌加热至85℃，保温30min；将透明质酸钠、黄原胶预溶于丁二醇，加入水中，搅拌溶解完全；搅拌降温至35℃，加入剩余成分，搅拌均匀即得。

实施例5

含肽(4)的乳液的制备

制备方法：将肽(4)用水溶解得到多肽溶液；将鲸蜡硬脂醇(和)鲸蜡硬脂基葡糖苷、霍霍巴油、矿物油、棕榈酸异丙酯加热至85℃，搅拌均匀；得A相；将甘油、尿囊素、聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)月桂醇聚醚-7用水溶解，加热至85℃，得B相；将A相快速加入B相，恒温均质3-5min，冷却；冷却至60℃以下加入防腐剂，搅拌均匀，冷却至45℃以下加入多肽溶液、香精，搅拌均匀即得。

实施例6

含肽(4)的爽肤水的制备

制备方法：将尿囊素、甘油用水溶解，加热至85℃，保温30分钟；将PEG-7甘油椰油酸酯、肽(4)用水溶解；上述溶液冷却后混合，搅拌均匀，得混合溶液；将丙二醇、防腐剂、香精依次加入上述混合溶液，加水搅拌均匀，即得。

尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。

最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。

以上对本发明所提供的经设计的肽及其美容组合物或药用组合物和用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，

R₁-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-R₂（I）

式（I）中，

R₁是乙酰基；R₂是-OH或-NH₂。

2.根据权利要求1所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列肽（4）：

（4）Ac-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Arg-Nle-NH₂。

3.根据权利要求1-2任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，其中，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。

4.根据权利要求1-2任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。

5.根据权利要求1-2任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，其中，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。

6.一种美容或药用组合物，其特征在于，包括有效量的权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。

7.根据权利要求6所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述佐剂选自：镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

8.根据权利要求6或7所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶。

9.根据权利要求8所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂。

10.根据权利要求9所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述胶囊剂为明胶胶囊剂。

11.根据权利要求8所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述片剂包括：糖衣片剂。

12.一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，包含有效量的如权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求6-11任一项所述的美容或药用组合物；

所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统选自：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液或纳米乳液。

13.根据权利要求12所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统为脂质体或微米乳液。

14.根据权利要求13所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，所述微米乳液为具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。

15.权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其药学上可接受的盐、或权利要求6-11任一项所述的药用组合物、或权利要求12-14任一项所述的药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或护理由肌肉收缩导致的张力障碍的药物组合物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述张力障碍为局灶性肌张力障碍；所述局灶性肌张力障碍包括，但不限于脸痉挛、扭转性张力障碍、颈张力障碍或斜颈症、喉张力障碍或痉挛性发音困难、口下颌张力障碍、肢体张力障碍、夜间磨牙、半侧颜面痉挛、抽搐症和/或斜视。

17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述肢体张力障碍包括书写痉挛、音乐家痉挛或脚部张力障碍。

18.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述张力障碍为节段性肌张力障碍、多灶性张力障碍或偏侧肌张力障碍。

19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述节段性肌张力障碍是梅杰氏综合征。

20.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述张力障碍为多巴胺反应性肌张力障碍。

21.权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求6-11任一项所述美容或药用组合物、或权利要求12-14任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗、预防或修复皮肤老化的美容组合物或药物组合物中的用途，其中，所述皮肤老化的治疗、预防或修复是减少、预防或治疗面部皱纹。

22.权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求6-11任一项所述美容或药用组合物、或权利要求12-14任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抗氧化的美容组合物或药物组合物中的用途。

23.权利要求1-5任一项所述的式（I）所示的肽或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求6-11任一项所述美容或药用组合物、或权利要求12-14任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于延缓衰老的美容组合物或药物组合物中的用途。