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CN116528825B - 一种四肽衍生物及其组合物和用途 - Google Patents

一种四肽衍生物及其组合物和用途 Download PDF

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CN116528825B CN202180080629.XA CN202180080629A CN116528825B CN 116528825 B CN116528825 B CN 116528825B CN 202180080629 A CN202180080629 A CN 202180080629A CN 116528825 B CN116528825 B CN 116528825B
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孙新林
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Abstract

一种肽衍生物及其组合物和用途，所述肽衍生物具有以下通式：R1‑Pro‑Lys‑Glu‑Lys‑R2。所述肽衍生物通过烟酸、凝血酸或曲酸分别与肽共价结合而得到，其具有减轻皮肤炎症反应和抑制黑色素生成的功效，可以用于皮肤抗炎和美白祛斑，尤其是用于改善炎症后色素沉着。

Description

一种四肽衍生物及其组合物和用途
技术领域
本发明涉及一种肽衍生物、以及含有这些肽衍生物的组合物以及它们在改善或护理皮肤或粘膜中的用途。
背景技术
皮肤暴露在外部环境中，容易受到各种物理性、化学性和病原微生物的刺激，导致皮肤组织细胞损伤并引发炎症反应。炎症反应不仅会使皮肤通透性增加，导致胶原蛋白酶释放并降解胶原蛋白和弹性蛋白，使皮肤呈现松弛和老化症状；而且，产生的炎症因子如白介素IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α等会刺激黑素细胞迁移、增殖和分化，诱导角蛋白细胞产生促黑激素前体(POMC)和促黑激素(α-MSH)，增强酪氨酸酶的活性，使皮肤中黑色素生成增加，皮肤表面颜色加深或局部出现斑点。
炎症后色素沉着(Post-inflammatory hyperpigmentation，PIH)是皮肤出现炎症反应后的常见后遗症状之一。目前PIH的具体发病机制尚不完全清楚，但它作为一种继发性色素异常现象，与基底膜损伤程度、炎症程度和黑素细胞密切相关。Bastonini E发现黑素细胞及其周围的角质形成细胞和成纤维细胞对PIH的产生具有重要作用。同时，黑素细胞的迁移与增殖分化、酪氨酸酶的合成与活化以及黑素体转移至角质形成细胞也可以影响PIH发生。一些炎症调节因子如炎性介质、炎性因子和α-促黑激素(α-MSH)对上述环节也起到不同程度的调节作用。
PIH治疗最主要的方法是控制炎症反应和抑制黑色素合成，减少伴随微炎症状态而持续出现的色素沉着。目前，在控制炎症反应上主要使用地奈德和氢化可的松等糖皮质激素类药物。同时利用其他的化合物来抑制黑色素的合成或沉着，例如，熊果苷、曲酸和抗坏血酸可以通过抑制酪氨酸酶的活性从而抑制黑色素的合成，烟酸在体内转化为烟酰胺后抑制黑素颗粒从黑素细胞向角质细胞转运。但是，这些化合物通常具有细胞毒性、皮肤刺激性或化学不稳定性等，而且单一化合物仅具有抗炎或抑制黑色素生成的某一效果，需要组合使用。因此，有必要开发新型化合物，既可以治疗皮肤炎症反应，也可用于抑制黑色素过度沉着，以克服现有技术存在的缺陷。
发明内容
本发明旨在提供一种同时具有美白作用及抗炎活性的多肽衍生物。这些肽衍生物、含有这些肽衍生物的美容组合物或药用组合物，通过下调α-MSH的表达，发挥美白作用；下调IL-6和TNF-α的表达，发挥抗炎活性，可以在化妆品或医药领域用于皮肤抗炎和美白祛斑，尤其是用于改善炎症后色素沉着。
鉴于此，本发明提供一种通式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，
R1-Pro-Lys-Glu-Lys-R2(I)
式(I)中，
R1选自：取代基(i)、取代基(ii)或取代基(iii)，其中取代基(i)是
取代基(ii)是
取代基(iii)是
R2选自：-NR3R4或-OR3，其中各个R3和R4彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子(可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子(可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；卤素(如氟、氯、溴、以及碘)；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C＝NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R3、R4彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R3是H并且R4选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R2是-OH或-NH2。
式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，选自下列肽衍生物(1)-(6)：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
本发明的式(I)所示的肽衍生物可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式(I)所示的肽衍生物的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。
例如，当本发明所述-Lys-时，应理解-Lys-选自-L-Lys-、-D-Lys-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽衍生物的每种立体异构体。
术语“美容上可接受的盐或药学上可接受的盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式(I)所示的肽衍生物的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式(I)所示的肽衍生物与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式(I)所示的肽衍生物与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸(pamoate)或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明的另一方面，提供一种美容或药用组合物，包括有效量的上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。
可选地，所述佐剂选自：胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗皮炎剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
可选地，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发精、润发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶；
可选地，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂，可选为明胶胶囊剂；
可选地，所述片剂包括：糖衣片剂。
本发明的肽衍生物根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽衍生物可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于美容上或药学上可接受的常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
待施用的美容上或药学上有效量的本发明的肽衍生物以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、患者的状态、病症或疾病的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽衍生物的具体性质。
“美容上或药学上有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽衍生物的量。在本发明的美容组合物或药用组合物中以获得希望的效果的美容上或药学上有效的浓度使用本发明的肽衍生物；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)和20％(按重量计)之间，优选在0.000001％(按重量计)和15％(按重量计)之间、更优选在0.0001％(按重量计)和10％(按重量计)之间，并且甚至更优选在0.0001％(按重量计)和5％(按重量计)之间。
本发明的另一方面，提供一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性，其包含有效量的上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述的美容或药用组合物。
术语“递送系统”是指与本发明的肽衍生物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽衍生物的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例是脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。优选的递送系统或缓释系统是脂质体和微米乳液，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。
缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且可以例如通过以下方式来给予：通过局部或经皮给药，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂；或通过全身给药例如并且不局限于，口服或胃肠外途径，包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中，并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽衍生物。在该缓释系统中包含的肽衍生物的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽衍生物的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。
本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述美容或药用组合物，或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或护理皮肤或粘膜的美容组合物或药用组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述美容或药用组合物，或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于美白的美容组合物或药物组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述美容或药用组合物，或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抗炎的美容组合物或药物组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式(I)所示的肽衍生物，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述美容或药用组合物，或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于改善炎症后色素沉着的美容组合物或药物组合物中的用途。
为了便于理解本发明，对在本发明所使用的一些术语和表述的含义说明如下：
在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。
术语“治疗”，指的是给予本发明的肽衍生物以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。
术语“护理”包括疾病和/或病症的预防。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会(IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature)在欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.1984,138:9-37)中所指定的规则。
因此，例如，Lys表示NH2-CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-COOH，Lys-表示NH2-CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-CO-，-Lys表示-NH-CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-COOH，并且-Lys-表示-NH-CH(CH2CH2CH2CH2NH2)-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸(在此用常规非离子化形式来表示)1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号(见表1)。
表1氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括：
1、本发明所述的肽衍生物通过人工设计得到，合成方便。
2、H-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的N-末端分别和烟酸、凝血酸、曲酸通过共价键相互连接得到的新结构化合物，能够下调α-MSH的表达，抑制黑色素生成，发挥美白作用，而且具有比单一烟酸、凝血酸或曲酸，单一多肽H-Pro-Lys-Glu-Lys-OH更高的美白活性。
3、H-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的N-末端分别和烟酸、凝血酸、曲酸通过共价键相互连接得到的新结构化合物，能够下调IL-6和TNF-α的表达，在美白功效的基础上，表现出预料不到的抗炎活性。
4、本发明所述的肽衍生物同时具有美白作用及抗炎活性，可以在化妆品或医药领域用于皮肤抗炎和美白祛斑，尤其是用于改善炎症后色素沉着。
附图说明
图1是本发明的肽衍生物对HaCaT细胞活性的影响图(n＝4)。
图2是100ppm本发明的肽衍生物对α-MSH表达的影响结果图。*表示给药组与control组相比具有统计学差异，p<0.05(n＝4)。**表示给药组与control组相比差异显著，p<0.01(n＝4)。***表示给药组与control组相比差异极为显著，p<0.001(n＝4)。
图3是50ppm本发明的肽衍生物对IL-6表达的影响结果图。##表示UV组与control相比差异显著，p<0.01(n＝4)。**表示给药组与UV组相比差异显著，p<0.01(n＝4)。***表示给药组与UV组相比差异极为显著，p<0.001(n＝4)。
图4是50ppm本发明的肽衍生物对TNF-α表达的影响结果图。##表示UV组与control相比差异显著，p<0.01(n＝4)。*表示给药组与UV组相比具有统计学差异，p<0.05(n＝4)。**表示给药组与UV组相比差异显著，p<0.01(n＝4)。***表示给药组与UV组相比差异极为显著，p<0.001(n＝4)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例及附图对发明作详细的说明，然而，应当理解的是，这些实施例及附图仅用作说明目的，并且不旨在限制本发明的范围。
缩写
用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur J.Biochem.(1984)138：9-37和J.Chem(1989)264：633-673中指定的规则。
2-Cl-Trt树脂：2-氯三苯甲基树脂，一种多肽合成用的起始树脂(交联度1％，替代度1.24mmol/g)；Trt：三苯甲基；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；Pro：脯氨酸；Lys：赖氨酸；Glu：谷氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；Boc：叔丁氧基羰基；OtBu：叔丁氧基；CDI：N,N'-羰基二咪唑；Py：吡啶；
NA：
“NA-”：
TXC：
“TXC-”：
KA：
“KA-CO-”：
根据多肽序列羧基端的氨基酸结构，选择相应树脂作为固相合成的载体。
投入树脂溶胀，溶剂洗涤树脂，投入活化的氨基酸，在偶联体系作用下于偶联溶剂中从羧基端到氨基端依次按照肽序连接氨基酸，进行树脂洗涤，得到肽基树脂。
具体地，依次投入Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH反应，直至所有氨基酸连接完成，用二氯甲烷洗柱后晾干，得到Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-树脂，分成三批。
取其中一批上述肽基树脂，偶联NA，得到NA-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-树脂，经裂解，浓缩，沉降，离心，真空干燥得到粗肽；经反相高效液相色谱纯化，冻干，得到NA-Pro-Lys-Glu-Lys-OH或NA-Pro-Lys-Glu-Lys-NH2。
取其中一批上述肽基树脂，偶联Fmoc-TXC-OH，得到Fmoc-TXC-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-树脂，经裂解，浓缩，沉降，离心，真空干燥得到粗肽；经反相高效液相色谱纯化，冻干，得到TXC-Pro-Lys-Glu-Lys-OH或TXC-Pro-Lys-Glu-Lys-NH2。
KA无法直接与多肽N-末端形成酰胺键，因此在Py、DMF存在的情况下，KA与CDI反应形成KA-CO-咪唑中间体，再通过该中间体与多肽N-末端共价结合。
取其中一批上述肽基树脂，偶联KA-CO-咪唑中间体，得到KA-CO-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-树脂，经裂解，浓缩，沉降，离心，真空干燥得到粗肽；经反相高效液相色谱纯化，冻干，得到KA-CO-Pro-Lys-Glu-Lys-OH或KA-CO-Pro-Lys-Glu-Lys-NH2。
实施例1Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂的制备
1.1树脂的溶胀
用200ml DMF喷淋柱壁，抽干3min。再用200ml DMF喷淋柱壁，抽干5min。将替代度为1.42mmol/g的2-Cl-Trt树脂20g加入固相柱内，加入200ml DMF完全浸没树脂后通入氮气，开启搅拌，100r/min，搅拌5min，后抽干溶剂5min。再加入200ml DMF，完全浸没树脂后通入氮气，开启搅拌，100r/min，搅拌30min，抽干溶剂。继续加入200ml DMF，完全浸没树脂后通入氮气，开启搅拌，100r/min，抽干溶剂5min溶胀结束。
1.2脱Fmoc
加入200ml 20％piperidine/DMF，通入氮气，搅拌反应5min，抽干3min。再加入200ml20％piperidine/DMF，通入氮气，搅拌8min，抽干3min。接着加入200ml DMF，通入氮气，开启搅拌1～2min，抽干3min，重复洗涤树脂7～8次。
1.3投料反应
将17.4g的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解于含有4.3ml DIPEA(1.5eq)的100ml DMF中，加入固相反应器中，与2-Cl-Trt树脂偶联，反应14h，之后抽滤洗涤，用甲醇处理1h，封闭余留的氯化物基团。
检测替代度0.55mmol/g，确定合成规模为16.7mmol。在此基础上，计算其余各氨基酸原料及试剂用量见下表2。
表2各氨基酸原料及试剂用量
序号 氨基酸原料名称 用量(g) 合成规模的倍数 HOBt(g) DIC(g)
1 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 17.8 2.5 6.8 7
2 Fmoc-Lys(Boc)-OH 19.5 2.5 6.8 7
3 Fmoc-Pro-OH 14.1 2.5 6.8 7
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在6.8g HOBt和7g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后17.8g的Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2.5h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。
在每次偶联中，在存在6.8g HOBt和7g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联19.5g的Fmoc-Lys(Boc)-OH；14.1g的Fmoc-Pro-OH。
1.4反应完毕洗涤树脂
在上述合成之后，用DMF洗涤树脂，每次用量100ml，树脂和溶剂均匀混合后计时搅拌2min，抽干溶剂。用DMF洗涤树脂多次，直至抽滤出的溶剂澄清透明。收缩干燥后得到Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂。
实施例2NA-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
2.1NA-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂的制备
称取10g Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml的固相柱中，经DMF溶胀后，用DMF洗涤3次，用20％piperidine/DMF溶液脱Fmoc，洗涤，K检(5％印三酮的乙醇溶液)，颜色深蓝。
在存在2.65g DIC与2.27g HOBt的情况下，1.71g的NA与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应2h，K检显示树脂无色透明。用DMF洗涤3次，每次30ml，用DCM洗涤2次，每次30ml。用30ml甲醇收缩晾干，得到NA-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂。
2.2NA-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
2.2.1裂解液配制
量取24.75ml的TFA、1.5ml的TIS、1.5ml的水，混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
2.2.2裂解
称取10g NA-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml圆底烧瓶中，加入冷冻好的裂解液30ml，搅拌反应2h。抽滤，浓缩到10ml后加入异丙醚沉降析出白色固体，用异丙醚洗涤6次，直至pH值为3-4，真空干燥。得到6g粗肽(纯度85％)。
2.2.3纯化
称取6g粗肽溶于85ml纯水中得到淡黄色液体，0.22μm微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下：
时间(min) 流速(ml/min) A％(0.1％醋酸+乙腈) B％(0.1％醋酸+纯水)
0 15 2 98
20 15 10 90
30 15 20 80
35 15 50 50
40 15 50 50
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度97.97％的肽衍生物(1)NA-Pro-Lys-Glu-Lys-OH。
实施例3TXC-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
3.1TXC-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂的制备
称取10g Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml的固相柱中，经DMF溶胀后，用DMF洗涤3次，用20％piperidine/DMF溶液脱Fmoc，洗涤，K检(5％印三酮的乙醇溶液)，颜色深蓝。
在存在2.65g DIC与2.27g HOBt的情况下，5.31g的Fmoc-TXC-OH与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应2h，K检显示树脂无色透明。用20％piperidine/DMF溶液脱Fmoc，用DMF洗涤3次，每次30ml，用DCM洗涤2次，每次30ml。用30ml甲醇收缩晾干，得到TXC-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂。
3.2TXC-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
3.2.1裂解液配制
量取24.75ml的TFA、1.5ml的TIS、1.5ml的水，混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
3.2.2裂解
称取10g TXC-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml圆底烧瓶中，加入冷冻好的裂解液30ml，搅拌反应2h。抽滤，浓缩到10ml后加入异丙醚沉降析出白色固体，用异丙醚洗涤6次，直至pH值为3-4，真空干燥。得到5.7g粗肽(纯度87％)。
3.2.3纯化
称取5.7g粗肽溶于85ml纯水中得到淡黄色液体，0.22μm微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下：
时间(min) 流速(ml/min) A％(0.1％醋酸+乙腈) B％(0.1％醋酸+纯水)
0 15 15 85
15 15 25 75
16 15 60 40
21 15 60 40
22 15 15 85
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度96.50％的肽衍生物(3)TXC-Pro-Lys-Glu-Lys-OH。
实施例4KA-CO-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
4.1合成KA-CO-咪唑中间体
在250ml的三口烧瓶中，加入KA(50g，35.2mmol)，用150ml的DMF溶解，加入Py(8g，100mmol)，降温到0℃，加入CDI(6.6g，40mmol)反应4h，经TLC分析反应完全(展开剂：MeOH:DCM＝1:20，Rf值0.67)。
将反应液倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤后用冰水洗到没有气味，真空干燥得到74g产物，收率89.05％。
4.2KA-CO-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂的制备
称取10g Fmoc-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml的固相柱中，经DMF溶胀后，用DMF洗涤3次，用20％piperidine/DMF溶液脱Fmoc，洗涤，K检(5％印三酮的乙醇溶液)，颜色深蓝。
在存在3.62g DIPEA的情况下，3.31g的KA-CO-咪唑中间体与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应2h，K检显示树脂无色透明。用DMF洗涤3次，每次30ml，用DCM洗涤2次，每次30ml。用30ml甲醇收缩晾干，得到KA-CO-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂。
4.3KA-CO-Pro-Lys-Glu-Lys-OH的制备
4.3.1裂解液配制
量取24.75ml的TFA、1.5ml的苯甲硫醚、1.5ml的苯酚、1.5ml的水、0.75ml的EDT，混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
4.3.2裂解
称取10g KA-CO-Pro-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-2-Cl-Trt树脂，加入100ml圆底烧瓶中，加入冷冻好的裂解液30ml，搅拌反应2h。抽滤，浓缩到10ml后加入异丙醚沉降析出白色固体，用异丙醚洗涤6次，直至pH值为3-4，真空干燥。得到5.7g粗肽(纯度83.5％)。
4.3.3纯化
称取5.7g粗肽溶于65ml纯水中得到淡黄色液体，0.22μm微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下：
时间(min) 流速(ml/min) A％(0.1％醋酸+乙腈) B％(0.1％醋酸+纯水)
0 15 0 100
30 15 27 75
31 15 50 50
35 15 50 50
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度97.34％的肽衍生物(5)KA-CO-Pro-Lys-Glu-Lys-OH。
实施例5
本发明式(I)中的其他化合物可以通过类似的方法制备。
所获得的这些肽衍生物通过ESI-MS测定其分子量，部分化合物的测试结果见下表3。
表3质谱法测定分子量
实施例6细胞活性实验
6.1试剂与材料
磷酸盐缓冲液(PBS)(Gibco)、噻唑蓝(MTT)(Sigma)、二甲基亚砜(DMSO)(Sigma)、高糖培养基(DMEM)(Gibco)、胎牛血清(Gibco)。
6.2仪器
酶标仪(美国MD)、CO2培养箱(上海一恒)、超净工作台(苏州净化)。
6.3细胞株
人角质形成细胞(HaCaT)购买自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库。
6.4待测样品
给药组：
肽H-Pro-Lys-Glu-Lys-OH(下称为参比肽)，测试浓度分别为1ppm、10ppm、100ppm、200ppm；
肽(1)，测试浓度分别为1ppm、10ppm、100ppm、200ppm；
肽(3)，测试浓度分别为1ppm、10ppm、100ppm、200ppm；
肽(5)，测试浓度分别为1ppm、10ppm、100ppm、200ppm。
control组：
PBS空白对照。
6.5实验目的
本实验的目的是通过以HaCaT细胞作为实验对象，评价给药后72h的细胞活性，确定本发明的肽衍生物对细胞活性的影响。
6.6实验方法
取冻存的HaCaT细胞培养，按照1：2传代至5代左右，选择长势较好的细胞作为实验对象。
将细胞2000个/孔接种在96孔板中，待细胞贴壁后，按照倍比稀释法，分别加入给药组和对照组样品，补充培养基至200μL，置于37℃、5％ CO2培养箱中孵育72h。
之后每孔加入22μL 5mg/ml MTT，继续于37℃、5％ CO2培养箱中孵育4h。弃去原溶液，加入150μL/孔的DMSO。5min后使用酶标仪读取490nm和630nm波长下的参比OD值。
6.7结果
MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法，测得的OD值与细胞活性成正比。
图1为HaCaT细胞活性检测结果，结果显示，与control组相比，肽(1)、肽(3)、肽(5)对HaCaT细胞活性没有显著影响，表明本发明的肽衍生物在0-200ppm剂量范围内对HaCaT细胞没有毒性。
实施例7抑制α-MSH生成的细胞实验
7.1试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、青霉素、链霉素、α-MSH ELISA试剂盒。
7.2仪器
酶标仪、CO2培养箱、恒温摇床。
7.3细胞株
人角质形成细胞(HaCaT)购买自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库。
7.4待测样品
给药组：
100ppm参比肽、100ppm肽(1)、100ppm肽(3)、100ppm肽(5)、100ppm NA、100ppmTXC、100ppm KA。
control组：
PBS空白对照。
7.5实验方法
取冻存的HaCaT细胞培养，按照1：2传代至5代左右，选择长势较好的细胞作为实验对象。
待细胞长满至约80％时，分组加样。control组加入PBS溶液，补加培养基至1000μL，给药组加入倍比稀释活性物和培养基至1000μL，继续于37℃、5％ CO2培养箱中孵育48h。培养结束后，3000rmp离心10min，收集细胞上清获得样本液，并按照α-MSH试剂盒说明书进行操作。
7.6结果
α-MSH可通过活化酪氨酸酶，促进黑色素的形成。因此，下调α-MSH的表达可以减少黑色素生成，发挥美白作用。
100ppm本发明的肽衍生物对α-MSH表达的影响结果见图2。结果显示，与control组相比，参比肽、NA、TXC、KA均能在一定程度上抑制α-MSH的表达，但除了TXC外，100ppm的参比肽、NA、KA对α-MSH的抑制作用与control组相比没有统计学差异。
相比之下，参比肽的N-末端分别和NA、TXC、KA通过共价键相互连接得到的新结构化合物肽(1)、肽(3)、肽(5)，能够显著下调α-MSH的表达，具有比单独的NA、TXC或KA，单独的参比肽更高的活性，产生了意料不到的技术效果，其中又以肽(1)抑制α-MSH的作用最强。由此表明，本发明的肽衍生物通过显著下调α-MSH的表达，进而抑制黑色素生成，具有比单独的NA、TXC或KA，单独的参比肽更优的美白作用。
实施例8抗炎细胞实验
8.1试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、青霉素、链霉素、IL-6ELISA试剂盒、TNF-αELISA试剂盒。
8.2仪器
酶标仪、恒温CO2培养箱、恒温摇床。
8.3细胞株
人角质形成细胞(HaCaT)购买自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库。
8.4待测样品
给药组：
50ppm参比肽、50ppm肽(1)、50ppm肽(3)、50ppm肽(5)。
control组：
PBS空白对照。
8.5实验方法
取冻存的HaCaT细胞培养，按照1：2传代至5代左右，选择长势较好的细胞作为实验对象。
待细胞长满至约80％时，建立UV辐射刺激炎症模型。control组加入PBS溶液，补加培养基至1000μL，不进行UV照射；UV组和给药组，置于80J/cm3 UV灯下照射。经照射后，UV组加入PBS溶液和培养基至1000μL，给药组加入倍比稀释活性物和培养基至1000μL。control组、UV组、给药组继续于37℃、5％ CO2培养箱中孵育48h。培养结束后，3000rmp离心10min，收集细胞上清获得样本液，并按照IL-6、TNF-α试剂盒说明书进行操作。
8.6结果
紫外辐射能够刺激皮肤的炎症反应，导致TNF-α、IL-6分泌量升高。因此，抑制IL-6、TNF-α等炎症因子的分泌，可以发挥抗炎作用。
50ppm本发明的肽衍生物对IL-6、TNF-α等炎症因子表达的影响结果分别见图3、图4。图3结果显示，与control组相比，经紫外照射后，UV组IL-6大量增加。给药后，参比肽、肽(1)、肽(3)、肽(5)均能明显下调IL-6的表达，而且肽(1)、肽(3)、肽(5)给药组与UV组相比差异极为显著，具有比参比肽更高的抗炎活性。
图4结果显示，与control组相比，经紫外照射后，UV组TNF-α大量增加。给药后，参比肽能够在一定程度上抑制TNF-α的表达，但抑制作用不明显；肽(1)、肽(3)、肽(5)均能更加显著地下调TNF-α的表达，具有比参比肽更高的抗炎活性。
综上所述，参比肽的N-末端分别和NA、TXC、KA通过共价键相互连接得到的新结构化合物肽(1)、肽(3)、肽(5)，能够显著下调IL-6和TNF-α的表达，而且具有比单独的参比肽更优的作用，在美白功效的基础上，表现出预料不到的抗炎活性。由此表明，本发明所述的肽衍生物同时具有美白作用及抗炎活性，可以在化妆品或医药领域用于皮肤抗炎和美白祛斑，尤其是用于改善炎症后色素沉着。
实施例9含肽(1)的爽肤水的制备
将尿囊素、甘油用水溶解，加热至85℃，保温30分钟；将PEG-7甘油椰油酸酯、肽(1)用水溶解；上述溶液冷却后混合，搅拌均匀，得混合溶液；将丙二醇、防腐剂、香精依次加入上述混合溶液，加水搅拌均匀，即得。
实施例10含肽(3)的洁面啫喱的制备
将肽(3)加水溶解，搅拌均匀，得多肽溶液；将卡波姆、EDTA加水溶解，加热至85℃，保温30分钟，冷却后加入三乙醇胺，搅拌均匀，得混合溶液；将上述混合溶液、多肽溶液、防腐剂、香精依次加入水中搅拌，搅拌至完全溶胀，即得。
实施例11含肽(5)的乳液组合物
将0.01g肽(5)配制为0.02mg/mL的水溶液；将鲸蜡硬脂醇(和)鲸蜡硬脂基葡糖苷、霍霍巴油、矿物油、棕榈酸异丙酯加热至85℃，搅拌均匀；得A相；将甘油、尿囊素、聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)月桂醇聚醚-7用水溶解，加热至85℃，得B相；将A相快速加入B相，恒温均质3-5min，冷却；冷却至60℃以下加入防腐剂，搅拌均匀，冷却至45℃以下加入多肽溶液、香精，即得。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明，但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或是替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (16)

1.下列肽衍生物(1)-肽衍生物(4)、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐：
(1)
(2)
(3)
(4)
2.根据权利要求1所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括所述肽衍生物的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。
3.根据权利要求1所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括所述肽衍生物与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。
4.根据权利要求1所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括所述肽衍生物与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
5.一种美容或药用组合物，其特征在于，包括有效量的权利要求1-4任一项所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。
6.根据权利要求5所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述佐剂选自：胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
7.根据权利要求5或6所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
8.根据权利要求7所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂。
9.根据权利要求7所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述胶囊剂为明胶胶囊剂。
10.根据权利要求7所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述片剂包括：糖衣片剂。
11.一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，包含有效量的权利要求1-4任一项所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求5-10任一项所述的美容或药用组合物；
所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统选自：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液或纳米乳液。
12.根据权利要求11所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统为脂质体或微米乳液。
13.根据权利要求11所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统为具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。
14.权利要求1-4任一项所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求5-10任一项所述的美容或药用组合物、或权利要求11-13任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于美白的美容组合物或药物组合物中的用途。
15.权利要求1-4任一项所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求5-10任一项所述的美容或药用组合物、或权利要求11-13任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抗炎的美容组合物或药物组合物中的用途。
16.权利要求1-4任一项所述的肽衍生物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求5-10任一项所述的美容或药用组合物、或权利要求11-13任一项所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于改善炎症后色素沉着的美容组合物或药物组合物中的用途。
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