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CN115942935A - 包括氯胺酮的微球制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

包括氯胺酮的微球制剂及其制备和使用方法 Download PDF

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CN115942935A
CN115942935A CN202180050934.4A CN202180050934A CN115942935A CN 115942935 A CN115942935 A CN 115942935A CN 202180050934 A CN202180050934 A CN 202180050934A CN 115942935 A CN115942935 A CN 115942935A
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CN
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microsphere
ketamine
polymer
polymeric microspheres
microspheres
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CN202180050934.4A
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瑞秋·加拉斯卡
凯尔西·卡特
特雷西·里奇
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Oakwood Laboratories LLC
Original Assignee
Oakwood Laboratories LLC
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Abstract

本发明提供了包括氯胺酮的延长释放的可注射微球制剂，还提供了制备和使用微球制剂的方法。

Description

包括氯胺酮的微球制剂及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月18日提交的美国临时专利申请63/067,068号和于2021年2月17日提交的美国临时专利申请63/149,911号的优先权，其各自通过引用整体并入本文。
背景技术
氯胺酮(化学式C13H16ClNO，IUPAC名称2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮)，其特征在于以下通式结构：
Figure BDA0004083460280000011
是N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂。氯胺酮主要用于人和动物的麻醉，以及用于慢性疼痛和镇静。氯胺酮通常以液体形式市售，用作速效注射剂。
氯胺酮是两种对映异构体(S)-(+)-氯胺酮和(R)-(-)-氯胺酮的外消旋混合物。(S)-(+)对映异构体(也称为艾氯胺酮)作为NMDA受体拮抗剂和麻醉剂比(R)-(-)对映异构体(也称为阿氯胺酮)显著更有效。
还研究了氯胺酮及其对映异构体用于治疗抑郁症。美国食品和药品管理局(“FDA”)已经批准将艾氯胺酮与口服抗抑郁药联合用于治疗成人中的难治性抑郁症(“TRD”)和重度抑郁症(“MDD”)。特别是FDA批准的
Figure BDA0004083460280000012
鼻喷雾剂。对于TRD的治疗，制造商建议在前四周每周给药两次，在接下来的四周每周给药一次，然后每周或每两周给药一次。
氯胺酮也被消遣性吸毒者和滥用者使用。氯胺酮是美国禁毒局在管制物质法下的管制物质类别下的附表III药物。部分因为显著的转移可能性，
Figure BDA0004083460280000021
鼻喷雾剂仅被批准在卫生保健提供者的直接监督下施用。这需要患者在前四个星期每周多次前往医生办公室或医院，然后每周访问一次，给患者带来治疗不便。患者还需要在给药后至少在医生办公室或医院停留两个小时，这增加了患者的不便。直到现在，长期以来一直存在对一种氯胺酮制剂的需求，但仍未得到解决，这种制剂可以减少患者到提供者办公室接受治疗所需的就诊次数，以减少患者和提供者的成本和不便，同时保持将药物保存在医疗保健提供者手中以防止转移的能力。
发明内容
提供了包括氯胺酮的微球制剂。微球制剂包括聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)活性药物成分(“API”)，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成，或由氯胺酮组成；和(ii)包括聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物，基本上由聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物组成或由聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物组成的生物可降解聚合物。每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。在一些方面，聚合物微球的特征在于多个内部乳化剂，每个乳剂包括水和表面活性剂。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
在一些方面，聚合物微球是双重乳化的。提供了一种制备双乳化聚合物微球的方法，该方法包括：(i)在溶剂的存在下使氯胺酮与可生物降解的PLA聚合物接触以形成有机组分并将有机组分提供至第一均质器；(ii)向第一均质器提供包括水和第一表面活性剂的内部水性组分；(iii)将有机组分与内部水性组分均质化以形成主乳化剂；(iv)以第一流量向第二均质器提供主乳化剂；(v)以第二流量向第二均质器提供包括水和第二表面活性剂的连续相；(vi)使主乳化剂和连续相均质化；以及(iv)去除溶剂以形成聚合物微球，其中所形成的聚合物微球中的每一个以多种乳化剂的形式掺入内部水性组分的至少一部分。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
在另一方面，提供了治疗抑郁症，包括TRD和/或MDD的方法。该方法可包括向有需要的患者施用微球制剂，微球制剂包括：聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)API，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成。每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。在一些方面，微球制剂通过肌内或皮下注射以约每30天的给药方案施用于患者。
在另一方面，提供了治疗疼痛的方法。该方法可包括通过肌内或皮下注射给予有需要的患者根据本文所述的方法制备的微球制剂。
在另一方面，公开了包括聚合物微球的微球制剂的用途，每个聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成，或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可以包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可以具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。
在另一方面，包括聚合物微球的微球制剂，各聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径，用作用于治疗抑郁症的药物。
附图说明
图1是说明制备单乳化微球制剂的示例性方法的流程图。
图2是显示载药量对使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮量的示例性影响的图。
图3是显示生物可降解聚合物的共聚单体比率对从使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮的量的示例性影响的图。
图4是显示平均聚合物微球尺寸对使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮量的影响的图。
图5是显示生物可降解聚合物的比浓对数粘度和/或溶剂的选择对从三个示例性双乳化微球制剂和一个示例性单乳化制剂中氯胺酮随时间体外释放的示例性影响的图。
图6是说明制备双乳化微球制剂的示例性方法的流程图。
图7是显示示例性双乳化微球制剂随时间体外释放的氯胺酮量的图。
图8是显示使用本文所述的微球制剂在大鼠中的药代动力学研究的实例结果的图。
图9是显示使用双乳化技术制备的几种微球制剂的氯胺酮体外释放量随时间变化的图。
图10是显示氯胺酮随时间的体外释放量对使用双乳化技术制备的微球制剂的线性30天释放的图。
图11A和11B是显示使用双乳化技术(图11A)和单乳化技术(图11B)制备的聚合物微球之间的比较的两张照片，每张在脱水之前。
具体实施方式
提供了包括氯胺酮的微球制剂。微球制剂包括聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)API，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成，或由氯胺酮组成；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成。每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。在一些方面，聚合物微球的特征在于多个内部乳化剂，每个乳剂包括水和表面活性剂。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
在一些方面，聚合物微球是双重乳化的。提供了一种制备双乳化聚合物微球的方法，该方法包括：(i)在溶剂的存在下使氯胺酮与可生物降解的PLA聚合物接触以形成有机组分并将有机组分提供至第一均质器；(ii)向第一均质器提供包括水和第一表面活性剂的内部水性组分；(iii)将有机组分与内部水性组分均质化以形成主乳化剂；(iv)以第一流量向第二均质器提供主乳化剂；(v)以第二流量向第二均质器提供包括水和第二表面活性剂的连续相；(vi)使主乳化剂和连续相均质化；以及(iv)去除溶剂以形成聚合物微球，其中所形成的聚合物微球中的每一个以多种乳化剂的形式掺入内部水性组分的至少一部分。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
API-氯胺酮
在一些方面，氯胺酮包括外消旋混合物。在一些方面，氯胺酮可包括艾氯胺酮而排除阿氯胺酮(arketamine)。或者，氯胺酮可包括阿氯胺酮而排除艾氯胺酮。
在一些方面，氯胺酮可包括氯胺酮，排除了阿氯胺酮的艾氯胺酮和排除了艾氯胺酮的阿氯胺酮中的任一种的药学上可接受的盐形式或游离碱形式。合适的盐可包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氯化物、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐等。在其它方面，可以使用络合盐来降低溶解度，例如氯胺酮棕榈酸酯、氯胺酮苯甲酸、氯胺酮对苯磺酸、氯胺酮樟脑磺酸等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氯胺酮”旨在包括外消旋混合物以及其两种单独的对映异构体。在一些方面，氯胺酮可以其外消旋形式使用。或者，氯胺酮可以其对映异构体形式使用，例如以其“S”或“R”形式。一个方面还可以包括对映异构体形式的纯化形式。例如但不限于，“S”对映异构体与“R”对映异构体的比率可以为51:49至100:0，并且其中包括每个范围。可供选择的方面可包括“R”对映异构体相对于“S”对映异构体的更纯化形式。例如但不限于，“R”对映异构体与“S”对映异构体的比率可以为51:49至100:0，并且其中包括每个范围。各对映异构体也可以其(+)或(-)形式存在，例如以S(+)或S(-)形式存在。另一个方面是使用纯化形式的艾氯胺酮，其中S(+)与S(-)的比率可以为51:49至100:0，并且其中包括每个范围。另一个方面是使用纯化形式的艾氯胺酮，其中S(-)与S(+)的比率可以为51:49至100:0，并且其中包括每个范围。
在一个方面，API由或基本上由(S)-氯胺酮碱(艾氯胺酮基)组成。一方面，微球制剂不包括氢吗啡酮。
可生物降解聚合物
PLA可以是合适的生物可降解聚合物。在一个方面，PLA可具有约0.30至约1.8dL/g，包括约0.60至约0.70dL/g，并且包括约0.66dL/g或约0.67dL/g的比浓对数粘度(“IV”)。在另一方面，PLA可具有约0.67dL/g的IV。在一个方面，生物可降解聚合物是具有约0.67dL/g的IV的Ashland DL 07E PLA聚合物。
当在本文中使用该短语时，“聚(丙交酯)聚合物”区别于并且不包括聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物。当意指聚(乳酸-共-乙醇酸)时，将明确地列举。在某些明确陈述的方面，合适的生物可降解聚合物可包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(“PLGA”)共聚物、聚酯酰胺、聚酐、聚缩醛、聚己内酯和聚碳酸酯。在一些方面，生物可降解聚合物可包括丙交酯与乙交酯含量的共聚单体比率为约50:50至约85:15的PLGA共聚物。在一个方面，生物可降解聚合物可具有约30kDa至约300kDa的平均分子量。
在一些方面，特别排除共聚物。在一个方面，特别排除PLGA聚合物。在一些方面，特别排除丙交酯与乙交酯含量的共聚单体比率为约50:50的PLGA聚合物。
在一些方面，生物可降解聚合物是酯封端的。在一些方面，特别排除酸封端的生物可降解聚合物。
分散相/有机组分-溶剂
可将氯胺酮和聚合物溶解在溶剂混合物中以形成分散相(当使用单乳化技术时)或有机组分(当使用双乳化技术时)。合适的溶剂可以包括亚甲基氯(也称为二氯甲烷或DCM)、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、丙酮、乙腈、乙酰丙酮、丙烯醛、丙烯腈、烯丙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁氧基乙醇、正丁胺、二乙二醇丁醚乙酸酯、丁醛、丁酸、2-氯乙醇、二丙酮醇、二乙酰基、二乙胺、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单丁醚乙酸酯、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚乙酸酯、二乙二醇单甲醚、N,N-二乙基烟酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二恶烷、2-乙氧基乙醇、2-乙氧基乙酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙二醇甲醚乙酸酯、甲酸、糠醛、糖原质、己二醇、异丁醇、异丙醇、2,6-二甲基吡啶、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、丙酸甲酯、N-甲基吡咯烷酮、吗啉、叔戊醇、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、1-丙醇、丙醛、环氧丙烷、吡啶、嘧啶、吡咯烷、四氢呋喃、四甲基脲、三醋酸甘油酯、三甘醇、磷酸三甲酯及其组合。在一些方面，溶剂包括DCM、乙醇、乙酸乙酯、或它们中的两种或全部的组合。在一些方面，溶剂由或基本上由DCM和乙醇的组合组成。在一些方面，溶剂由或基本上由约5:1(按体积计)比率的DCM:乙醇组成。
双乳化聚合物微球-内部水性组分
在一个方面，将有机组分与内部水性组分均质化以形成主乳化剂。在一个方面，内部水性组分包括水。在一个方面，内部水性组分包括水和表面活性剂。在一个方面，表面活性剂包括聚乙烯醇(“PVA”)。在一些方面，内部水性组分包括在水中约0.35wt％至约1.0wt％的量的PVA。在一些方面，内部水性组分包括在水中约0.35wt％的量的PVA。在一些方面，内部水性组分包括在水中约1.0wt％的量的PVA。
图11A和11B是显示使用双乳化技术(图11A)和单乳化技术(图11B)制备的聚合物微球之间的比较的两张照片，每张在脱水之前。双乳化聚合物微球的特征在于，聚合物微球中的每一个结合有多个包括水和表面活性剂的乳化剂。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
在一个方面，脱水可通过冷冻干燥实现，包括通过冻干或冷冻干燥，即涉及冷冻聚合物微球，降低压力和通过升华除去冰的低温脱水方法。这与使用热蒸发水的脱水方法相反。
连续相
分散相或主乳化剂可以与包括水和任选的表面活性剂如PVA的连续相均质化，以形成次级乳化剂。表面活性剂组分可以在水中以约0.35wt％至约1.0wt％的量存在于连续相中。在一个方面，表面活性剂组分包括在水中约0.35wt％的量的PVA。在一个方面，表面活性剂组分包括在水中约1.0wt％的量的PVA。可对次级乳化剂进行溶剂去除和洗涤过程以形成双乳化聚合物微球。
在一些方面，至均质器的分散相/主乳化剂流量可以为约10mL/min至约30mL/min，包括约20mL/min和约25mL/min。在一些方面，至均质器的连续相流量可以是约2L/min。因此，在一个方面，连续相：分散相/主乳化剂比率可以为约66:1至约200:1，包括约100:1和约80:1。
连续相可以在室温或高于或低于室温下提供。在一些方面，连续相可以在约40℃、约37℃、约35℃、约30℃、约25℃、约20℃、约15℃、约10℃、约5℃、约0℃和在任何那些值之间的任何范围或值下提供。
均质器
在一些方面，有机组分和内部水性组分的均质化可以在高速均质器中进行，例如在T25 Ultra-turrax高速均质器中操作，例如在21,500rpm下操作30秒以形成主乳化剂。在其它方面，有机组分和内部水性组分的均质化可以在超声发生器中进行，例如Q700Sonicator(由Qsonica制造)，或在magic
Figure BDA0004083460280000081
DR(由IKA制造)中进行。
在一些方面，分散相/主乳化剂和连续相的均质化可以在乳化器或均质器中进行。为简洁起见，并且因为该方法同样适用于任一者，所以短语“均质器”预期可使分散相/主要乳化剂和连续相均质化，使分散相/主乳化剂和连续相乳化或两者的系统或设备，该系统和设备在所属领域中是已知的。例如，在一个方面，均质器是在线Silverson均质器(可商购自Silverson Machines，Waterside UK)或使用的
Figure BDA0004083460280000082
BPS-i100集成泵体系，例如，如US20210001290中所述，其通过引用整体并入本文。一方面，均质器是膜乳化器。在一个方面，均质器以约1,000至约4,000转/分钟(“RPM”)，包括约1,600RPM的叶轮速度运行。
平均粒径
聚合物微球可以是通过肌内或皮下注射安全有效地注射的任何尺寸。在一个方面，聚合物微球可具有大于60μm(D50)至约110μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。在一个方面，排除60μm或更小的粒径。在一个方面，排除小于80μm(D50)的粒径。
药物载荷
以百分比表示的每个聚合物微球在药物与聚合物比率中的载药量可以在约10wt/wt％至约50wt/wt％，约10wt/wt％至约30wt/wt％，或约10wt/wt％至约20wt/wt％的范围内。
延长释放
微球制剂的特征在于它们具有体外(在生理相关条件下)和约30天的体内氯胺酮释放持续时间。在一些方面，微球制剂的特征在于氯胺酮在30天期间以每天约2.5％至约3.5％的平均速率从聚合物微球释放。
治疗益处
可以使用微球制剂治疗的可能的病症包括抑郁、TRD、MDD、涉及兴奋性中毒的病症，包括神经退行性疾病和苯二氮卓戒断、疼痛、和可以通过抑制NMDA受体的作用治疗的其它疾病或病症。
一方面，抑郁症、TRD或MDD可用微球制剂治疗，其中微球制剂每约30天给药一次。
在另一方面，提供了治疗抑郁症，包括TRD和/或MDD的方法。该方法可包括向有需要的患者施用微球制剂，微球制剂包括：聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)API，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成；和(ii)包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成的生物可降解聚合物，其中每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。在一些方面，微球制剂通过肌内或皮下注射以约每30天的给药方案施用于患者。
在另一方面，提供了治疗疼痛的方法。该方法可包括通过肌内或皮下注射给予有需要的患者根据本文所述的方法制备的微球制剂。
在另一方面，公开了包括聚合物微球的微球制剂的用途，每个聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成，或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可以包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可以具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。
在另一方面，包括聚合物微球的微球制剂，各聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D50)，包括约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径，用作用于治疗抑郁症的药物。
微球制剂是用于通过肌内或皮下注射而不是鞘内给药的延长释放的可注射制剂。在一些方面，肌内或皮下注射制剂可进一步包括羧甲基纤维素钠、吐温80和甘露醇。
实施例
实施例1-通过单乳化剂方法制备包括氯胺酮的聚合物微球的一般方法
微球形成阶段。参考图1，分散相(“DP”)10如下形成：将聚合物基体(例如PLA或PLGA聚合物)溶解在有机溶剂(例如DMC或乙酸乙酯)中，然后加入氯胺酮并混合直至完全溶解。使用0.2μm灭菌PTFE或PVDF膜过滤器(例如EMFLON，购自Pall或SartoriousAG)过滤DP10，并以规定的流量泵入均质器30，例如在线Silverson均质器(购自SilversonMachines,Waterside UK)或Levitronix i100(如US20210001290中所述)。还将包括水和任选的PVA的连续相(“CP”)20以限定的流量泵入均质器30中。均质器30的速度通常是固定的，以获得所需的聚合物微球尺寸分布。代表性的连续“上游”微球形成阶段描述于美国专利5,945,126号，其通过引用整体并入本文。
微球处理阶段。形成的微球离开均质器30并进入溶剂去除容器(“SRV”)40。在微球形成过程中可以向SRV 40中加入水以使水性介质中的溶剂含量最小化。在DP 10用完之后，停止CP和水的流量，并启动洗涤步骤。使用水洗和中空纤维过滤器(可作为HFF从GEHealthcare商购)50实现溶剂去除。代表性的“下游”微球处理阶段描述于美国专利6,270,802号，其通过引用整体并入本文。
收集洗涤的微球并在冻干器(Virtis)中冷冻干燥过夜以除去任何水分。所得微球是自由流动的灰白色散装粉末。
实施例2-基于PLGA的单乳化剂微球制剂的制备
第1批：通过将1.25g酯封端的PLGA Evonik LG 855S聚合物(IV＝3.0dL/g)溶解于25.5g DCM中，随后在混合下添加艾氯胺酮(3.75g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以2,000rpm操作的Silverson L4RT在线均质器中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约45％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第1批，并导致艾氯胺酮在约45天的时间内释放，超过了期望的30天释放曲线。
实施例3-基于PLA的单乳化剂微球制剂的制备
第2批：通过将1.25g酯封端的PLA Evonik LG 209S聚合物(IV＝2.9dL/g)溶解于25.5g DCM中，随后在混合下添加艾氯胺酮(3.75g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以2,000rpm操作的Silverson L4RT在线均质器中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约36％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第2批，并导致艾氯胺酮在约60天的时间内释放，超过了期望的30天释放曲线。
实施例4-载药量对基于PLGA的单乳化剂微球制剂中氯胺酮释放的影响
批号3：通过将4.5g酯封端的PLGA Evonik LG 855S聚合物(具有酯封端的85:15的PLGA和3.0dL/g的比浓对数粘度)溶解在65.0g DCM中，然后在混合下加入艾氯胺酮(0.5g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以1,000rpm操作的Silverson L4RT在线均质器中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约9％。载药量为8.0wt/wt％(80％药物包封效率，基于10wt/wt％的目标载药量)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第3批，并导致艾氯胺酮在＞60天的时间内释放，超过了期望的30天释放曲线。参见图2。
第4批：为了测试载药量对基于PLGA的单乳化剂微球制剂中氯胺酮释放的影响，用75wt/wt％目标载药量制备另一批(第4批)。因此，通过将2.5g与第3批中使用的相同的85:15PLGA溶解在51.0g DCM中，随后在混合下加入艾氯胺酮(7.5g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以1,500rpm操作的Silverson L4RT在线均质器中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约34％。载药量为48.2wt/wt％(64％药物包封效率，基于75wt/wt％的目标载药量)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第4批。氯胺酮随时间的累积释放百分比示于图2中。第4批经历了不可接受的显著“爆发”，在前五天释放>60％，并持续释放氯胺酮超过期望的30天释放曲线。参见图2。
实施例5-共聚单体比率对基于PLGA和PLA的单乳化剂微球制剂中氯胺酮释放的影 响
第5批：为了测试共聚单体比率的影响，制备具有75％载药量的另一批(第5批)，这次使用PLA聚合物。因此，通过将1.25g酯封端的Evonik LG 209S聚合物(具有IV＝2.9dL/g的PLA)溶解在26.0g DCM中，随后在混合下添加艾氯胺酮(3.75g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以2,000rpm操作的Silverson L4RT在线均质器中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约46％。载药量为76.0wt/wt％(101％药物包封效率，基于75wt/wt％的目标载药量)。第5批中的聚合物微球具有52μm(D10)、108μm(D50)、184μm(D90)的平均粒径。
在模拟生理条件的体外测定中测试第5批。氯胺酮随时间的累积释放百分比示于图3中。第5批经历了比第4批小得多的实质性破裂，在前五天释放>30％。然而，第5批持续释放氯胺酮超过期望的30天释放曲线。
实施例6-聚合物微球尺寸对基于PLGA的单乳化剂微球制剂中氯胺酮释放的影响
第6和6A批：通过将12.75g与第3和4批中使用的相同的85:15PLGA聚合物溶解在255.0g DCM中，随后在混合下加入艾氯胺酮(37.5g)直至完全溶解来形成每批的DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入Silverson L4RT在线均质器中。对于第6批，均质器在4,000rpm下操作。对于第6A批，均质器在3,000rpm下操作。对于每一批，将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
对于每一批，形成的或正在形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和中空纤维过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末。
第6批的产率为约23％。载药量为17.0wt/wt％(23％药物包封效率，基于75wt/wt％的目标载药量)。粒径为8μm(D10)，27μm(D50)，57μm(D90)。
第6A批的产率为约29％。载药量为32.0wt/wt％(43％药物包封效率，基于75wt/wt％的目标载药量)。粒径为24μm(D10)，60μm(D50)，113μm(D90)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第6和6A批。氯胺酮随时间的累积释放百分比作为粒径的函数示于图4中。第6和6A批最终被认为是有缺陷的，因为产率和包封效率不足。
实施例7-乙酸乙酯作为溶剂对基于PLA的单乳化剂微球制剂中氯胺酮释放的影响
第7批：通过在31.5g乙酸乙酯中溶解7.0g酯封端的PLA Ashland Viatel 07E聚合物(IV＝0.66dL/g)，然后在混合下加入艾氯胺酮(3.0g)直至完全溶解来形成DP。将DP过滤并以30mL/分钟泵入以1,600rpm操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中。将包括水和0.35％PVA的CP以2L/min同时泵入均质器中以形成单一乳化剂。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。使用水洗和切向流过滤器除去溶剂。通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末。
第7批的产率为约70％。载药量为25.6wt/wt％(85％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第7批。氯胺酮随时间的累积释放百分比示于图5中。第7批最终被认为是有缺陷的，因为其具有不可接受的大破裂(其在体内甚至更明显，如图8所示)。
实施例8-通过双重乳化剂法制备包括氯胺酮的微球制剂的一般方法
微球形成阶段。参考图6，使用相同的数字表示相同的元件以提供与图1中描述的单乳化剂方法的并列关系，通过将可生物降解的聚合物(例如PLA聚合物)溶解在有机溶剂(例如DCM、乙醇或其组合)中，随后加入氯胺酮并混合直至完全溶解来形成有机组分12。将有机组分12与包括水和任选的PVA的内部水性组分(“IA组分”)14在高速均质器探头(例如T25 Ultra-turrax、超声波仪或magic
Figure BDA0004083460280000141
)16中均质化，以形成主乳化剂(“PE”)代替DP 10。将PE以规定的流量泵入均质器30，例如在线Silverson均质器或Levitronix i100(如US20210001290中所述)。还将包括水和任选的PVA的CP 20以限定的流量泵入均质器30中。
微球处理阶段。形成的微球离开均质器30并进入SRV 40。在微球形成期间向SRV40中加入水22以使溶剂含量最小化。所得悬浮液在微球形成期间在SRV 40中混合。在PE耗尽之后，停止CP和水流添加，并启动洗涤步骤。
通过用环境水24(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并通过中空纤维过滤器50(可作为HFF从GE Healthcare商购)过滤它们来实现溶剂去除。除去并弃去过量的溶剂，将过滤的微球返回到SRV，直到从微球制剂中除去所需水平的溶剂。
将洗涤的微球收集在滤膜上并在冻干器(Virtis)中冷冻干燥过夜以除去水分。所得微球是自由流动的灰白色散装粉末。
与单一乳化方法相比，双乳化方法一致地产生令人惊讶的高产率。
实施例9-低比浓对数粘度(0.66dL/g)基于PLA的双乳化剂微球制剂的制备和评价
第8批：通过将7.0g酯封端的PLA Ashland Viatel 07E聚合物(IV＝0.66dL/g)溶解在39g的DCM和4.6g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(3.0g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由1mL去离子水组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成PE。
将PE与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以30mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:PE比率为66:1泵入。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约59％。载药量为16.5wt/wt％(55％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为47μm(D10)、82μm(D50)、132μm(D90)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第8批。氯胺酮随时间的累积释放百分比图示于图5(与其它单和双乳化批次相比，作为生物可降解聚合物的比浓对数粘度的函数)和图7中。
实施例10-在IA组分中包括PVA的低比浓对数粘度(0.66 dL/g)基于PLA的双乳化 剂微球制剂的制备和评价
第9批：通过将70.0g酯封端的PLA Ashland Viatel 07E聚合物(IV＝0.66dL/g)溶解在388g的DCM和46g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(30.0g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由11mL 0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25 Ultra-turrax高速均质器中均质化45秒以形成PE。
将PE与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以30mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:PE比率为66:1泵入。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约72％。载药量为14.6wt/wt％(49％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为38μm(D10)、75μm(D50)、123μm(D90)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第9批。氯胺酮随时间的累积释放百分比图示于图5中(与其它单和双乳化批次相比，作为生物可降解聚合物的比浓对数粘度的函数)。
实施例11-较高比浓对数粘度(1.80dL/g)的基于PLA的双重乳化剂微球制剂的制 备和评价
第10批：通过将7.0g酯封端的PLA Evonik LG 207S聚合物(IV＝1.80dL/g)溶解在63g的DCM和4.6g乙醇(8:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(3.0g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由1mL 0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成PE。
将PE与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以30mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:DP比率为66:1泵入。
形成的微球离开均质器并进入SRV。以2L/min向SRV中加入去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冻干，得到自由流动的粉末，产率为约56％。载药量为17.4wt/wt％(58％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为27μm(D10)、67μm(D50)、136μm(D90)。
在模拟生理条件的体外测定中测试第10批。氯胺酮随时间的累积释放百分比图示于图5中(与其它单和双乳化批次相比，作为生物可降解聚合物的比浓对数粘度的函数)。
实施例12-第7、9和10批大鼠的药代动力学研究
研究了在雄性Sprague-Dawly大鼠中皮下注射一定剂量的缓释氯胺酮制剂后氯胺酮的药代动力学曲线。大鼠接受50mg/kg剂量的指定批号，氯胺酮浓度为33.33mg/mL，体积为1.5mL/kg。微球悬浮液浓度(mg/mL)如下：(a)第7批：130.21；(b)第9批：228.31；和(c)第10批：191.57。在0.5、1、2、4、24、48、168、264、360、480、600、720,840,960,1080和1200小时收集血液。图8是显示批号7(实施例7)、9(实施例10)和10(实施例11)的氯胺酮的测量平均血液浓度(ng/mL)随时间变化的图。
实施例13-CP:PE比例为100:1的低比浓对数粘度(0.67dL/g)基于PLA的双乳化剂 微球制剂
第11A和11B批：通过将14.0g酯封端的PLA Ashland DL Viatel 07E聚合物(IV＝0.67dL/g)溶解在77.58g的DCM和9.2g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(6.0g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由2.18g的0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25 Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成具有有机物:IA组分比为约49:1(基于质量)的PE。
将主乳化剂与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以20mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:PE比率为100:1泵入。
形成的或正在形成的微球体离开均质器，悬浮液的一部分(第11A批)进入第一SRV，其中微球立即经受2L/min的去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。通过过滤收集大量悬浮液并冷冻干燥，得到6.6g自由流动的粉末。载药量为23.0wt/wt％(77％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为53μm(D10)、94μm(D50)、152μm(D90)。
悬浮液的第二部分(第11B批)进入第二SRV，在其中保持4小时。在4小时保持结束时，如第11A批所述洗涤、过滤和冻干微球，得到6.7g自由流动的粉末。载药量为9.2wt/wt％(31％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为50μm(D10)、90μm(D50)、143μm(D90)。第11A和11B批的总产率为66.3％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第11A和11B批。氯胺酮随时间的累积释放百分比形象地示于图9中。
实施例14-CP:PE比例为80:1的低比浓对数粘度(0.67dL/g)基于PLA的双乳化剂微 球制剂。
第12A和12B批：通过将10.5g酯封端的PLA Ashland DL 07E聚合物(IV＝0.67dL/g)溶解在58.19g的DCM和6.9g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(4.5g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由1.64g的0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25 Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成具有有机物:IA组分比为约49:1(基于质量)的PE。
将PE与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以25mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:PE比率为80:1泵入。
形成的或正在形成的微球体离开均质器，悬浮液的一部分(第12A批)进入第一SRV，其中微球立即经受2L/min的去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冷冻干燥，得到0.89g自由流动的粉末。载药量为24.8wt/wt％(83％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为57μm(D10)、111μm(D50)、189μm(D90)。
悬浮液的第二部分(第12B批)进入第二SRV，在其中保持4小时。在4小时保持结束时，如第12A批所述洗涤、过滤和冻干微球，得到7.2g自由流动的粉末。载药量为17.4wt/wt％(58％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为54μm(D10)、99μm(D50)、161μm(D90)。第12A和12B批的总产率为54％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第12A和12B批。氯胺酮随时间的累积释放百分比形象地示于图9中。
实施例15-CP:PE比例为80:1的低比浓对数粘度(0.67dL/g)基于PLA的双乳化剂微 球制剂
第13A和13B批：通过将10.5g酯封端的PLA Ashland DL 07E聚合物(IV＝0.67dL/g)溶解在58.19g的DCM和6.9g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(4.5g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由1.64g的0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25 Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成具有有机物:IA组分比为约49:1(基于质量)的PE。
将PE与包括水和0.35％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以25mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:DP比率为80:1泵入。
形成的或正在形成的微球体离开均质器，悬浮液的一部分(第13A批)进入第一SRV，其中微球立即经受2L/min的去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冷冻干燥，得到2.99g自由流动的粉末。载药量为29.4wt/wt％(98％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为46μm(D10)、104μm(D50)、190μm(D90)。
悬浮液的第二部分(第13B批)进入第二SRV，在其中保持4小时。在4小时保持结束时，如第13A批所述洗涤、过滤和冻干微球，得到7.09g自由流动的粉末。载药量为26.4wt/wt％(88％药物包封效率，基于30wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为52μm(D10)、99μm(D50)、162μm(D90)。第13A和13B批的总产率为67％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第13A和13B批。氯胺酮随时间的累积释放百分比形象地示于图9中。
实施例16-CP(1.0％PVA)且CP:PE比例为80:1的低比浓对数粘度(0.67dL/g)基于 PLA的双乳化剂微球制剂
第14A和14B批：通过将12.45g酯封端的PLA Ashland DL 07E聚合物(IV＝0.67dL/g)溶解在70.74g的DCM和8.39g乙醇(5:1体积比)中，随后在混合下加入艾氯胺酮(2.55g)直至完全溶解来形成有机组分。将有机组分与由1.64g的0.35％PVA溶液组成的IA组分在以21,500rpm操作的T25 Ultra-turrax高速均质器中均质化30秒以形成具有有机物:IA组分比为约57:1(基于质量)的PE。
将PE与包括水和1.0％PVA的CP一起泵入以1,600rpm以25mL/分钟的速率操作的Levitronix i100(如US20210001290中所述)中，将其以2L/分钟的速率，以CP:PE比率为80:1泵入。
形成的或正在形成的微球体离开均质器，悬浮液的一部分(第14A批)进入第一SRV，其中微球立即经受2L/min的去离子水。通过用环境水(即25℃)和热水(35-39℃)洗涤微球并将其通过中空纤维过滤器过滤来实现溶剂去除。
通过过滤收集大量悬浮液并冷冻干燥，得到2.99g自由流动的粉末。载药量为14.5wt/wt％(85％药物包封效率，基于17wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为32μm(D10)、87μm(D50)、149μm(D90)。
悬浮液的第二部分(第14B批)进入第二SRV，在其中保持4小时。在4小时保持结束时，如第14A批所述洗涤、过滤和冻干微球，得到6.95g自由流动的粉末。载药量为13.7wt/wt％(81％药物包封效率，基于17wt/wt％的目标载药量)。平均粒径为37μm(D10)、88μm(D50)、148μm(D90)。第14A和14B批的总产率为75％。
在模拟生理条件的体外测定中测试第14A和14B批。与期望的30天释放曲线相比，氯胺酮随时间的累积释放百分比形象地示于图10中。
本文所公开的方面不旨在是穷尽性的或限制性的。本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的方面进行其它方面或修改。本公开的各方面，如本文一般描述和在附图中示出的，可被布置、替换、组合、分离和设计成各种各样的不同配置，所有这些都在本文中预期。
除非另有说明，否则“一(a)”，“一(an)”，“所述”，“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。单数形式“一(a)”，“一(an)”和“所述”包括其复数形式。通过端点表述的数值范围包括该范围内包括的所有数值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。术语“包括(comprising)”和“包含(including)”旨在是等同的和开放式的。短语“基本上由…组成”是指组合物或方法可包括另外的成分和/或步骤，但仅当另外的成分和/或步骤不实质上改变所要求保护的组合物或方法的基本特征和新颖特征时。短语“选自以下组成的组”意指包括所列基团的混合物。
当提及术语“每个”时，其并不意味着“每个和每一个，无一例外。”例如，如果提及包括聚合物微球的微球制剂，并且“每个聚合物微球”被称为具有特定的氯胺酮含量，如果存在10个聚合物微球，并且两个或更多个聚合物微球具有特定的氯胺酮含量，则两个或更多个聚合物微球的子集旨在满足该限制。
与数字结合的术语“约”旨在包括该数字的±10％。无论“约”是修改独立数字还是在数字范围的一端或两端修改数字，都是如此。换句话说，“约10”是指9至11。同样，“约10至约20”涵盖9至22和11至18。在没有术语“约”的情况下，意指确切的数字。换句话说，“10”是指10。

Claims (26)

1.一种微球制剂，其包括：
聚合物微球，每个聚合物微球包括：
(i)艾氯胺酮；以及
(ii)具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度的可生物降解的聚(丙交酯)聚合物，
其中每个聚合物微球具有约12wt/wt％至约17wt/wt％的氯胺酮载药量；
其中所述聚合物微球具有约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径；以及
其中所述聚合物微球的特征在于所述聚合物微球中的每一个包括多个内部大孔隙。
2.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述聚合物微球的特征在于所述艾氯胺酮在人体内在30天期间内表现出每天约2.5％至约3.5％的从所述聚合物微球的体内平均释放速率。
3.一种微球制剂，其包括：
聚合物微球，每个聚合物微球包括：
(i)氯胺酮；以及
(ii)可生物降解的聚(丙交酯)聚合物；
其中每个聚合物微球具有约10wt/wt％至约30wt/wt％的氯胺酮载药量，并且
其中所述聚合物微球具有大于60μm(D50)的平均粒径。
4.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述聚合物微球具有约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。
5.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述氯胺酮包括游离碱形式的艾氯胺酮。
6.根据权利要求3所述的微球制剂，其中每个聚合物微球具有约12wt/wt％至约17wt/wt％的氯胺酮载药量。
7.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述生物可降解的聚(丙交酯)聚合物具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度。
8.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述氯胺酮在人体内在30天期间内表现出每天约2.5％至约3.5％的从所述聚合物微球的体内平均释放速率。
9.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述聚合物微球中的每一个包括包括水和表面活性剂的多种内部乳化剂。
10.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述聚合物微球中的每一个包括多个内部大孔隙。
11.一种用于制造聚合物微球的方法，所述方法包括：
(i)在溶剂的存在下使氯胺酮与可生物降解的聚(丙交酯)聚合物接触以形成有机组分并将所述有机组分提供至第一均质器；
(ii)向所述第一均质器提供包括水和第一表面活性剂的内部水性组分；
(iii)将所述有机组分与所述内部水性组分均质化以形成主乳化剂；
(iv)以第一流量向第二均质器提供所述主乳化剂；
(v)以第二流量向所述第二均质器提供包括水和第二表面活性剂的连续相；
(vi)使所述主乳化剂和所述连续相均质化；以及
(iv)除去所述溶剂以形成所述聚合物微球，
其中所述形成的聚合物微球中的每一个以多种乳化剂的形式掺入所述内部水性组分的至少一部分。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括使所述聚合物微球脱水，其中所述脱水的聚合物微球的特征在于所述聚合物微球中的每一个包括多个内部微孔。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物可降解的聚(丙交酯)聚合物具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一表面活性剂包括在水中的量为约0.35wt％的聚乙烯醇。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物可降解的聚(丙交酯)聚合物包括约10％至约15％的所述有机组分。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷和乙醇的混合物。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂包括5:1体积比的二氯甲烷和乙醇的混合物。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述氯胺酮包括约3.3％至约5.5％的所述有机组分。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二表面活性剂包括在水中的量为约0.35wt％至约1.0wt％的聚乙烯醇。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二表面活性剂包括在水中的量为约1.0wt％的聚乙烯醇。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述连续相流量与所述主乳化剂流量之比为约66:1至约200:1。
22.一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有需要的患者肌内或皮下注射治疗有效量的微球制剂，所述微球制剂包括：
聚合物微球，每个聚合物微球包括：
(i)艾氯胺酮；以及
(ii)可生物降解的聚(丙交酯)聚合物；
其中每个聚合物微球具有约10wt/wt％至约30wt/wt％的氯胺酮载药量，并且
其中所述聚合物微球具有大于60μm(D50)的平均粒径。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述聚合物微球具有约80μm(D50)至约110μm(D50)的平均粒径。
24.根据权利要求22所述的方法，其中每个聚合物微球具有约12wt/wt％至约17wt/wt％的氯胺酮药物载量。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物可降解的聚(丙交酯)聚合物具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度。
26.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述氯胺酮在30天期间内表现出每天约2.5％至约3.5％的从所述聚合物微球的体内平均释放速率。
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