CN115919866A - 特泊替尼固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，该组合物包含水溶性聚合物载体和特泊替尼，二者的所占质量比为5:1～20:1。本发明提供的特泊替尼固体分散体在常温状态下稳定存在，制备过程中工艺参数可控，制备过程简单，能够显著提高特泊替尼的溶解度、改善生物利用度。本发明还提供了一种该特泊替尼固体分散体的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种特泊替尼的固体分散体及其制备方法。
背景技术
特泊替尼(CAS号：1100598-32-0，分子式：C29H28N6O2，分子量492.57g/mol)是一种选择性的c-Met抑制剂,结构如式(I)所示：
特泊替尼对c-Met具有高活性的选择性抑制作用，IC50为4nM，比对IRAK4，TrkA，Axl，IRAK1和Mer的抑制性高200倍以上，可抑制Met磷酸化和随后的下游信号通路，以抑制肿瘤生长、不依赖锚定的生长和Met依赖性肿瘤细胞的迁移。2021年2月，FDA加速批准特泊替尼用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年人患者。
特泊替尼为白色粉末，易溶于二甲基亚砜等有机溶剂，几乎不溶于水。目前特泊替尼的国内市售剂型只有片剂。市售片剂服用后，在胃肠道中需经崩解、分散和溶出的过程才能被吸收。由于特泊替尼在水中几乎不溶，因此片剂吸收慢、不能迅速地发挥药效，FDA产品说明显示在推荐剂量下，特泊替尼的口服生物利用度仅有约51.7％。
中国专利CN112137979A公开了一种将特泊替尼制备成片剂的方法，采用的工艺是干法制粒或粉末直压制成普通片。
固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。对于难溶性药物，利用水溶性载体制备的固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，可以提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度。与普通片剂相比，固体分散体采用的配方极其简单，一般为聚合物和API的二元混合物(也有添加表面活性剂的三元系统)，且聚合物多采用天然衍生物，无毒，具有安全性。因此固体分散体作为一种改良剂型，能够提高药物的生物利用度，增强药效、提高治疗效果，同时在临床前研究阶段配方与工艺更加可控。
发明内容
为了解决特泊替尼生物利用度低的缺陷，本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，提高特泊替尼的溶解度、改善生物利用度。
具体地，通过以下技术方案实现了本发明：
本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，是自微乳组合物，包含特泊替尼和水溶性聚合物载体，其中，按照质量百分比，水溶性聚合物载体和特泊替尼的比例为5:1～20:1。
优选地，本发明的水溶性聚合物载体和特泊替尼的比例为5:1～10:1。
本发明所述的水溶性聚合物载体选自聚乙二醇、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甘露醇、羟丙基甲基纤维素。
所述的载体材料优选聚维酮。
本发明所述特泊替尼固体分散体用热熔挤出法，包括如下步骤：称取特泊替尼与载体材料混匀，置于热熔挤出设备中；设定温度与螺杆转速，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。
优选的，双螺杆挤出机温度为130～180℃，螺杆转速40～60rpm。
进一步优选所述挤出温度为150℃，螺杆转速50rpm。
进一步地，本发明的特泊替尼固体分散体可以使用特泊替尼的晶体或无定形、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等。
本发明还提供了一种固体分散体的制剂，包含本发明所述固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述制剂为微丸、片剂、丸剂、干混悬剂、胶囊或其他固体制剂。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明针对特泊替尼本身溶解度较差的特点，通过对固体分散体水溶性聚合物载体的种类和用量比例进行筛选，增加药物的溶解度，提高载药量。
(2)本发明的特泊替尼固体分散体，药物在水溶性聚合物载体内高度分散，促进吸收和溶出速率，提高药物的生物利用度。
附图说明
图1特泊替尼固体分散体溶出度测定图。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
所有试剂均为商售试剂，分析纯，所用的辅料均为商售辅料，符合药用、注射用标准或药典标准。下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
特泊替尼固体分散体片剂的制备
I组分1
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g盐酸特泊替尼一水合物与200g聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物(Kollicoat IR)混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度130℃，螺杆转速60rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。特泊替尼固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，粉末直压得特泊替尼固体分散体片剂。
实施例2
特泊替尼固体分散体片剂的制备
I组分2
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g盐酸特泊替尼一水合物与100g聚维酮(Kollidon VA64)混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度150℃，螺杆转速50rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。特泊替尼固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，粉末直压得特泊替尼固体分散体片剂。
实施例3
特泊替尼固体分散体片剂的制备
I组分3
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g盐酸特泊替尼一水合物与50g聚泊洛沙姆188混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度180℃，螺杆转速40rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。特泊替尼固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，粉末直压得特泊替尼固体分散体片剂。
实施例4
特泊替尼固体分散体片剂的制备
I组分4
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g特盐酸特泊替尼一水合物与150g甘露醇混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度160℃，螺杆转速50rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。特泊替尼固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，粉末直压得特泊替尼固体分散体片剂。
实施例5
特泊替尼固体分散体片剂的制备
I组分5
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g盐酸特泊替尼一水合物与80g羟丙基甲基纤维素混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度150℃，螺杆转速50rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。特泊替尼固体分散体与微晶纤维素PH301混合均匀，粉末直压得特泊替尼固体分散体片剂。
实施例6
特泊替尼含药丸芯的制备
I组分6
II制备方法
热熔挤出法制备特泊替尼固体分散体，包括如下步骤：称取10g盐酸特泊替尼一水合物与50g聚乙二醇4000混匀，置于热熔挤出设备中；设定挤出温度150℃，螺杆转速50rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。将上述所得特泊替尼固体分散体与70g微晶纤维素PH301混合均匀，再加入20g黏合剂5％羟丙基纤维素，捏合均匀制软材，经挤出机挤压过筛成细条，于滚圆机内剪切滚圆，50℃干燥3h，即得特泊替尼含药微丸。
实施例7
特泊替尼固体分散体溶解度测定
将过量盐酸特泊替尼一水合物原料药、实施例1-6所在所制得的固体分散体于适量pH7.6人工肠液中，密闭状态下25℃水浴中100rpm振荡72h到饱和，静置数分钟后，取上层清液过0.45μm微孔滤膜，取续滤液利用HPLC测定特泊替尼在人工肠液(25℃)中的溶解度。
测定结果见表1：盐酸特泊替尼一水合物在人工肠液中的溶解度为5.03μg/ml，实施例1-6所得特泊替尼固体分散体使其溶解度均提高至220μg/ml以上，其中实施例2所得特泊替尼固体分散体溶解度最高。
表1特泊替尼固体分散体溶解度测定结果
实施例8
特泊替尼固体分散体片剂溶出度测定
取盐酸特泊替尼一水合物以及原料药溶解度较高的实施例2和实施例5制得固体分散体片剂，测定其在pH6.8缓冲溶液中的体外溶出曲线。具体方法如下：
按照中国药典2020年版四部通则0931第二法，以0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8，含2％CTAB)900ml为溶出介质，转速为50rpm，于5,10,15,20,30,45,60min时取溶液10ml，同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，经微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，HPLC测定并计算药物累积溶出度。
溶出度测定结果如表2和图1所示，盐酸特泊替尼一水合物原料药溶出十分缓慢且溶出度低；实施例2和实施例5制得固体分散体片剂均可快速溶出，其中实施例2制得固体分散体片剂15min时累计溶出度可达85％以上；在60min实施例2和实施例5制得固体分散体片剂均溶出完全。
表2特泊替尼固体分散体溶出度测定结果
实施例9
特泊替尼固体分散体在比格犬体内的药动学研究
实验设计：
比格犬(月龄9-11，身体健康)的雄性(n＝15)被随机分配到三组。实验前动物禁食12小时，按照下表中各组的给药方式分别给药，并于给药后4h恢复给食。
表3给药方式
实验结果见下表。
表4特泊替尼固体分散体在比格犬体内药动学测定结果
综上，本发明提供的剂型、配方和制备方法成功地提高了特泊替尼的吸收。相较于市售普通片剂，受试制剂的Cmax和AUC分别提高了3倍以上，生物利用度明显提高。
Claims (6)
1.一种特泊替尼固体分散体，其特征是自微乳组合物，包含特泊替尼和水溶性聚合物载体，按照质量百分比计，所述的水溶性聚合物载体和特泊替尼的比例为5:1～20:1。
2.根据权利要求1所述的特泊替尼固体分散体，其特征在于，所述水溶性聚合物载体选自选自聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚维酮、聚乙烯醇、甘露醇、羟丙基甲基纤维素的一种或其中几种。
3.根据权利要求2所述的特泊替尼固体分散体，其特征在于，所述水溶性聚合物载体选自聚维酮。
4.根据权利要求1或2所述的特泊替尼固体分散体，其特征在于，所述水溶性聚合物载体和特泊替尼的质量百分比为5:1～10:1。
5.根据权利要求1或2中所述的特泊替尼固体分散体的制备方法，采用热熔挤出法制备，包括如下步骤：称取特泊替尼与载体材料混匀，置于热熔挤出设备中；设定温度范围130～180℃与螺杆转速40～60rpm，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。
6.一种特泊替尼固体分散体制剂，其特征在于，包含根据权利要求1～5中任意一项所述的特泊替尼固体分散体，以及药学上可接受的赋形剂；所述制剂为微丸、片剂、丸剂、干混悬剂、胶囊或其他固体制剂。
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