CN115872928A - 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 - Google Patents
一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115872928A CN115872928A CN202211717221.1A CN202211717221A CN115872928A CN 115872928 A CN115872928 A CN 115872928A CN 202211717221 A CN202211717221 A CN 202211717221A CN 115872928 A CN115872928 A CN 115872928A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chloride
- choline
- process according
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的方法，该方法将3‑吡啶甲酰氯与三甲胺在2‑氯乙醇中直接进行反应，操作方便，而且收率和纯度高，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法。
背景技术
胆碱是生物膜的重要组成部分，也是胆碱能神经元中的乙酰胆碱的前体。胆碱功能众多，包括能够促进脑发育，提高记忆能力，促进脂肪代谢和体内转甲基代谢，降低血清胆固醇等。
在胆碱结构的基础上，人类又开发出了一系列的胆碱酯衍生物。美国专利US3337569A公开了如下式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物及其制备方法，
该化合物具有舒张血管的功效。另外，中国专利CN107540605A公开了氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物具有防脱发，促进头发再生等功效。
CN107540605A公开了一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，首先将3-吡啶甲酰氯与2-氯乙醇进行反应得到2-氯乙基烟酸酯，所得产物再与NaI反应得到2-碘乙基烟酸酯，接着再与三甲胺反应得到N,N,N-三甲基-2-(烟酰氧基)乙铵碘化物，最后再与AgCl反应得到终产物氯化吡啶3-甲酸胆碱酯。该方法反应步骤多，操作非常繁琐，耗时长，生产成本高，非常不适合工业化生产。
CN108329220A公开了另一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，首先将吡啶-3-甲酸与氯代试剂反应，反应结束后浓缩反应液，接着加入2-氯乙醇进行反应，接着再浓缩，浓缩物用水溶解后，再用二氯甲烷进行多次萃取，有机相浓缩至干后再用THF溶解，再与三甲胺的THF溶液反应，得到终产物氯化吡啶3-甲酸胆碱酯。该方法后处理仍然较为繁琐，收率低，不适合工业化生产。
因此，仍然需要开发操作更简便、成本更低、更适合工业化生产的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的制备方法，以解决现有技术存在的技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，发明人经过潜心研究，惊喜的发现，如果以合成I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物所需的原料2-氯乙醇作为反应溶剂，采用一锅法即可合成氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物，相比现有技术，操作更加简便，而且时间成本和物料成本也显著降低，非常适合工业化生产，从而完成了本发明。
因此，本发明提供了一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯化合物的方法，
该方法包括：使3-吡啶甲酰氯与三甲胺在2-氯乙醇中进行反应。
在该反应中，2-氯乙醇既是作为该反应的反应物料，又是作为该反应的反应溶剂。该反应过程中无需分离出任何的中间体产物，即采用“一锅法”即可得到式I的目标产物。
在一个优选的技术方案中，该反应在碱性催化剂存在下进行。所述碱性催化剂优选为强碱性物质，例如氢氧化钠，氢氧化钾等。该碱性催化剂可促进反应的进程，从而缩短反应时间。
在一个优选的技术方案中，该反应在40-60℃，优选50-55℃的温度下进行。
在一个优选的技术方案中，该反应的反应时间控制在4-8小时，优选5-6小时。
在一个优选的技术方案中，该反应中加入的3-吡啶甲酰氯与三甲胺的摩尔比为1：1-3，优选1：2-2.5。
在一个优选的技术方案中，反应结束后，将所得反应液冷却至20-30℃，过滤得到式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的固体沉淀物。
本发明所使用的3-吡啶甲酰氯可以采用本领域公知的方法制备，例如可参考CN108329220A，使3-吡啶甲酸与氯代试剂进行反应，氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
本发明的技术效果：
本发明开创性的将2-氯乙醇“一物两用”，即一方面作为反应的物料参与反应，另一方面作为反应的溶剂使用，出人意料的实现了“一锅法”制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯，反应过程中无需进行中间体的分离纯化操作，从而提高了产物收率，同时保证了产品的纯度。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明，需要说明的是，以下实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例 1
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，接着加入5 mmol的3-吡啶甲酰氯和5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至40℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至30℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.13g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为92%，HPLC纯度为98.5%）。
实施例2
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，再加入少量的NaOH水溶液，接着加入5mmol的3-吡啶甲酰氯和7.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至50℃反应5小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.17g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为96%，HPLC纯度为98.4%）。
实施例3
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，接着加入5 mmol的3-吡啶甲酰氯和2.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至60℃反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至25℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.1g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为90%，HPLC纯度为98.0%）。
实施例4
在250mL的反应瓶中，加入60ml的2-氯乙醇，再加入少量的KOH水溶液，接着加入5mmol的3-吡啶甲酰氯和2.5ml 2M三甲胺的THF溶液，搅拌均匀后，将所得混合液加热至55℃反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到1.15g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为94%，HPLC纯度为97.7%）。
对比实施例
（参考中国专利CN108329220 A实施例3的方法制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯）
在250mL的反应瓶中，加入40ml的无水吡啶，接着加入80 mmol的3-吡啶甲酰氯和30ml 2-氯乙醇，40℃搅拌反应10小时，加水20ml溶解，二氯甲烷 120ml分四次萃取（40ml、30ml、30ml，20ml），合并二氯甲烷层，蒸干。残留物加THF 40ml溶解，加入2M三甲胺THF溶液20ml，35℃搅拌，析出白色固体，过滤，将所得滤饼干燥至恒重，得到14.5g的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯（收率约为74%，HPLC纯度为98%）。
Claims (9)
1.一种一锅法制备式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法，
其特征在于，所述方法包括：
使3-吡啶甲酰氯与三甲胺在2-氯乙醇中进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在碱性催化剂存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为40-60℃，优选50-55℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为4-8小时，优选5-6小时。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述3-吡啶甲酰氯与三甲胺的摩尔比为1：1-3，优选1：2-2.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述3-吡啶甲酰氯通过以下方法制备得到：使3-吡啶甲酸与氯代试剂进行反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括，反应结束后，将所得反应液冷却至20-30℃，过滤得到式I所示的氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的固体沉淀物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211717221.1A CN115872928A (zh) | 2022-12-30 | 2022-12-30 | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211717221.1A CN115872928A (zh) | 2022-12-30 | 2022-12-30 | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115872928A true CN115872928A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=85757389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211717221.1A Pending CN115872928A (zh) | 2022-12-30 | 2022-12-30 | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115872928A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101050185A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-10 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种环烷酸季铵盐类离子液体 |
| WO2017161165A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | ChromaDex Inc. | B-vitamin and amino acid conjugates of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, derivatives thereof, and methods of preparation thereof |
| CN107540605A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-01-05 | 李明霞 | 用于头发或头皮护理的胆碱酯类化合物 |
| CN108329220A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-07-27 | 强建华 | 一种胆碱酯化物及其制备方法 |
-
2022
- 2022-12-30 CN CN202211717221.1A patent/CN115872928A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101050185A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-10 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种环烷酸季铵盐类离子液体 |
| WO2017161165A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | ChromaDex Inc. | B-vitamin and amino acid conjugates of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, derivatives thereof, and methods of preparation thereof |
| CN107540605A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-01-05 | 李明霞 | 用于头发或头皮护理的胆碱酯类化合物 |
| CN108329220A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-07-27 | 强建华 | 一种胆碱酯化物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108779186A (zh) | 一种改进的制备舒更葡萄糖的方法 | |
| EP3421504B1 (en) | Process for making sugammadex | |
| TWI703163B (zh) | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| JPH11255748A (ja) | イソチウロニウム塩及び２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法 | |
| CN115872928A (zh) | 一种制备氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的方法 | |
| JPH11228540A (ja) | ２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法 | |
| JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
| CN104136422B (zh) | 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法 | |
| RU2658838C1 (ru) | Способ получения сукцината аллобетулина | |
| CN102924369A (zh) | 一步合成3,5-二溴-4-碘吡啶的方法 | |
| JP7070938B2 (ja) | ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法 | |
| JP2021512939A (ja) | ネリドロン酸ナトリウムの多形とその調製過程 | |
| CN115784941B (zh) | 一种三官能度腈氧化物、制备方法及其应用 | |
| CN113773235B (zh) | 一种氯舒隆的合成方法 | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| CN112679429B (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| CN108610330A (zh) | 一种氯代吡啶基桥联双四唑化合物及其合成和应用 | |
| CN118908840A (zh) | 一种氘代甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| JP3924027B2 (ja) | オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム／フエノール／水錯体、その製造法及びオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの分離のための使用 | |
| CN117736139A (zh) | 一种吡啶-3-磺酰氯的合成方法 | |
| DE69408128T2 (de) | Wasserchathrate von piperazinylpyridin | |
| CN104086516B (zh) | R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |