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CN115856110B - 一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的高效液相色谱检测方法 - Google Patents

一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的高效液相色谱检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷‑24‑醛的制备方法，简单方便，产率和含量高，能较方便的用作奥贝胆酸或其衍生物质量控制的有关物质对照品，或用于奥贝胆酸或其衍射物的杂质鉴定，利于奥贝胆酸或其衍生物生产过程中的检测控制及含奥贝胆酸或其衍生物药品的质量控制。

Description

一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的高效液相色谱 检测方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的制备方法及其应用。
背景技术
奥贝胆酸(OCA，化学名为6-乙基鹅去氧胆酸)是由美国Intercept制药公司研发的新一代原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗药物，其针对伴有2～3级肝纤维化的非洒精性脂肪性肝炎(NASH)适应症的上市申请正在审批中。
本公司在奥贝胆酸的研究过程中发现，在奥贝胆酸的合成过程中会有还原杂质3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛(如式Ⅰ结构)产生，由于奥贝胆酸及其有关杂质无紫外吸收，常规的紫外液检测方法无法对其进行检测和定量。
US2016145295A1公开的奥贝胆酸杂质式(I)的制备方法，在实际实施中容易产生二聚体及醇等多个副产物，由于产物无紫外吸收，不利于纯化，采用CAD检测器检测该方法制备的产品时发现含量较低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新颖的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的制备方法，方法简单，且产品的产率和含量高。
本发明第一方面，提供一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛(式Ⅰ)的制备方法，其特征在于，通过如式Ⅱ所示的化合物经过还原反应制得，其反应方程式如下：
优选的，该方法包括如下步骤：将式Ⅱ化合物和溶剂E加入到反应器中，氮气保护下，控制温度为-100～-20℃下加入还原剂F反应得到。
更优选的，溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；溶剂E优选为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
更优选的，所述还原剂F为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
更优选的，所述温度为-70～-60℃。
更优选的，还可进一步包括后处理步骤，所述后处理包括但不限于：将反应液加入酸溶液中分液、洗涤、干燥浓缩步骤；
进一步优选的，所述酸为乙酸，酸溶液浓度为5～15％(w/w)，如5％(w/w)、10％(w/w)、15％(w/w)乙酸溶液；
进一步优选的，洗涤步骤中，用饱和碳酸氢钠和/或食盐水洗涤；
进一步优选的，干燥浓缩后可进一步纯化，其纯化方法优选重结晶或柱层析；所述重结晶采用的溶剂优先选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、正庚烷中的一种或几种；或，柱层析采用普通硅胶柱、大孔树脂柱或明胶柱；所述硅胶柱优选采用洗脱溶剂如石油醚和乙酸乙酯混合溶剂或正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯体积比为1:1或正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中正己烷和乙酸乙酯体积比为1:1。
本发明还提供一种权利要求1中如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式Ⅲ化合物、二甲羟胺盐酸盐加到反应器中，加入溶剂A、缩合剂B、缩合活化剂C及碱D，反应得到式Ⅱ化合物，其反应方程式如下：
优选的，所述溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、1，4-二氧六环、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、水的一种或几种；更优选为：二氯甲烷、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯的一种或几种。
优选的，所述缩合剂B为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或其盐酸盐、HATU、HCTU、HAPyU、HBPyU、HBTU、TNTU、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA、BOP-Cl中的一种或几种；更优选为：二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或其盐酸盐的一种或几种。
优选的，所述缩合活化剂C为DMAP、4-PPY、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、HOSu、NHPI、NHNI、PFPOH中的一种或几种；更优选为：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)的一种或几种。
优选的，所述碱D为DMAP、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；更优选为：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺的一种或几种。
优选的，所述反应的温度为室温。
优选的，还进一步包括后处理步骤，包括但不限于洗涤、浓缩步骤；所述洗涤可依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤；所述浓缩优选为减压浓缩。
本发明还提供一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛(式I)的应用，用作奥贝胆酸或其衍生物质量控制的有关物质对照品，或用于奥贝胆酸或其衍生物的杂质鉴定。
本发明还提供一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛(式I)或奥贝胆酸溶液的高效液相色谱检测方法，色谱柱为YMC Hydrosphere C18，流动相A：0.02～0.10％(V/V)TFA水溶液；流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱：
时间(分钟) A％ B％
0 50 50
2 40 60
10 35 65
20 25 75
22 0 100
25 0 100
25.1 50 50
30 50 50
色谱条件：柱温：30～40℃；流速：0.5～1.0ml/min；进样量：1～5μl。
优选的，所述YMC Hydrosphere C18的规格为4.6mm*150mm,3μm；流动相A为0.05％(V/V)TFA水溶液；柱温35℃；流速0.8ml/min；进样量：2μl。
本发明的有益技术效果：
本发明中公开的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛的制备方法简单方便，产率和含量高，适合大量制备，能较方便的应用于用作奥贝胆酸或其衍生物质量控制的有关物质对照品，或用于奥贝胆酸或其衍射物的杂质鉴定，利于奥贝胆酸或其衍生物生产过程中的检测控制及含奥贝胆酸或其衍生物药品的质量控制。
本发明还提供了3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛或奥贝胆酸的高效液相检测方法，该方法可以对无紫外响应的物质进行检出并保证各杂质与主成分有良好的分离度，能有效检出普通紫外液相方法无法检出的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛或奥贝胆酸及其相关杂质，确保检测方法得到结果可信。
附图说明
图1：式1化合物的1H-NMR；
图2：式1化合物的13C-NMR；
图3：奥贝胆酸的系统溶液液相图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但对本发明的保护范围没有限制。
实施例1：式II化合物的制备
将100.0g式Ⅲ化合物,29.3g二甲羟胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入2000ml二氯甲烷，再依次加入60.7g三乙胺、42.2g 1-羟基苯并三唑和59.8g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,加完室温反应，待HPLC确认原料剩余小于2.0％后，依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到式Ⅱ化合物浅黄色固体化合物108.2g。
实施例2：式II化合物的制备
将100.0g式Ⅲ化合物,29.3g二甲羟胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入2000ml甲基四氢呋喃，再依次加入77.6g二异丙基乙胺、42.5g 1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑和59.8g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,加完室温反应，待HPLC确认原料剩余小于2.0％后，依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到式Ⅱ化合物类白色固体化合物107.6g。
实施例3：式II化合物的制备
将100.0g式Ⅲ化合物,29.3g二甲羟胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入2000ml乙酸乙酯，再依次加入86.87g二异丙基乙胺、40.8g 1-羟基苯并三唑和37.8g二异丙基碳二亚胺,加完室温反应，待HPLC确认原料剩余小于2.0％后，依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到式Ⅱ化合物类白色固体化合物104.4g。
实施例4：式I化合物的制备
将100.0g式Ⅱ化合物，2000ml四氢呋喃加入到反应瓶中搅拌溶清，氮气保护下降温至-75℃，然后缓慢滴加500ml DIBAL-H溶液，滴毕，反应液再-75℃下反应，反应完全后，反应液倒入10％乙酸溶液中，加乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品，柱层析纯化(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到式Ⅰ化合物白色固体化合物61.1g,HPLC含量96.89％(CAD检测器)，其1H-NMR见图1，13C-NMR见图2。
经结构解析确证其结构为式Ⅰ化合物(ABDS055)。
核磁共振仪：Bruker AV400MHz NMR(TMS为内标)
测定溶剂：氘代氯仿
化合物Ⅰ的氢核磁共振谱数据及归属
化合物Ⅰ的碳核磁共振谱数据及归属
实施例5：式I化合物的制备
将100.0g式Ⅱ化合物，2000ml甲基四氢呋喃加入到反应瓶中搅拌溶清，氮气保护下降温至-70℃，然后缓慢滴加500ml DIBAL-H溶液，滴毕，反应液再-70℃下反应，反应完全后，反应液倒入10％乙酸溶液中，分出有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到式Ⅰ化合物白色固体化合物65.7g，HPLC含量99.14％(CAD检测器)。
实施例6：式I化合物的制备
将100.0g式Ⅱ化合物，2000ml四氢呋喃加入到反应瓶中搅拌溶清，氮气保护下降温至-60℃，然后缓慢滴加500ml DIBAL-H溶液，滴毕，反应液在-60℃下反应，反应完全后，反应液倒入10％乙酸溶液中，分出有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品，柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到式Ⅰ化合物白色固体化合物68.3g，HPLC含量98.35％(CAD检测器)。
实施例7：高效液相色谱检测方法
1.系统溶液的配制：分别称取约2mg 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛(式I化合物)，奥贝胆酸(ABDS),3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇,3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸,N-甲氧基-N-甲基-3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酰胺,N-甲氧基-N-甲基-3α-羟基-6β-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酰胺和约200mg N-甲氧基-N-甲基-3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰胺加入100ml容量瓶中，加乙腈溶解，定容至100ml备用。
2.检测方法：
采用高效液相色谱法检测配制的系统溶液，色谱条件如下：
仪器：高效液相色谱仪配备CAD检测器
色谱柱：YMC Hydrosphere C18 4.6 mm*150mm,3μm
流动相：A相：0.05％TFA水溶液；B相：乙腈，按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) A％ B％
0 50 50
2 40 60
10 35 65
20 25 75
22 0 100
25 0 100
25.1 50 50
30 50 50
色谱条件：柱温：35℃；漂移管温度：50℃；频率：2Hz；Filter：5.0s；流速：0.8ml/min；进样量：2μl
奥贝胆酸的系统溶液液相图见图3，可以看出，该方法可以对无紫外响应的物质进行检出并保证各杂质与主成分有良好的分离度，能有效检出普通紫外液相方法无法检出的奥贝胆酸及其相关杂质，确保奥贝胆酸检测方法得到可信的结果。

Claims (2)

1.一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醛和奥贝胆酸溶液的高效液相色谱分离方法，其特征在于，色谱柱为YMC Hydrosphere C18，流动相A：0.02～0.10％TFA水溶液，V/V；流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱：
时间/分钟 A％ B％ 0 50 50 2 40 60 10 35 65 20 25 75 22 0 100 25 0 100 25.1 50 50 30 50 50
色谱条件：柱温：30～40℃；流速：0.5～1.0ml/min；进样量：1～5μl；采用CAD检测器。
2.根据权利要求1所述的高效液相色谱分离方法，其特征在于，所述YMC HydrosphereC18的规格为4.6mm*150mm,3μm；流动相A为0.05％TFA水溶液，V/V；柱温35℃；流速0.8ml/min；进样量：2μl。
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