CN115850144A - 依折麦布的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依折麦布的制备工艺，将原料A和原料B加入至二氯甲烷中混合形成料液，往料液中依次滴加N,N‑二异丙基乙基胺、三甲基氯硅烷、四氯化钛、冰醋酸并分别保温反应，之后滴加乙二胺四乙酸水溶液，静置分层得到有机层，将有机层依次经2%碳酸钠水溶液、水洗涤——干燥——过滤得到滤液，往滤液中依次滴加N,O‑双（三甲基硅基）乙酰胺、四丁基氟化铵，将反应后的滤液产物进行减压浓缩得到浓缩产物，将浓缩产物加入异丙醇和水的混合液中并往其中滴加稀硫酸形成混合物，混合物经滴水降温析晶——过滤得到滤渣，往滤渣中加入二氯甲烷，经打浆——过滤——烘干制得依折麦布。本发明工艺简单，收率较高，其制得的产品成分、性能都能满足现有产品标准中的要求。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，特别涉及一种依折麦布的制备工艺。
背景技术
依折麦布全称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。依折麦布由默沙东公司开发，是一种胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量，用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。
申请公布号为CN112441959A的专利文献中提供了一种依折麦布的制备工艺，其具体步骤为：(a)中间体2制备：原料A(4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮)和原料B(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)在二氯甲烷中混合，氮气保护下，降温至-10～0℃，加入N,N-二异丙基乙胺，继续降温至-20～-10℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷(TMSCl)，控制料液温度不超过0℃，滴毕，保温反应至完全反应，控制料液温度低于-20℃，搅拌下滴加四氯化钛和二氯甲烷混合液，加毕，滴加钛酸四异丙酯，滴毕后，控温-20～-10℃搅拌反应4～8h，得到中间体1料液。向中间体1料液中滴加异丙醇淬灭，淬灭结束后加入二氯甲烷，搅拌，加入10％酒石酸水溶液洗涤，静置分层，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取2次后将萃取产物合并至有机相中，将有机相加入10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，静置分液，分出有机相，有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色至黄色潮湿固体，固体中加入异丙醇，升温回收打浆1～2h，降温至10～20℃析晶，过滤，烘干得到中间体2。反应式如下：
(b)依折麦布的制备：在反应器中，加入二氯甲烷、中间体2与N,O-双三甲基硅基乙酰胺(BSA)，升温至回流，反应2～4h，反应结束后，加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF.3H2O)，控制料液温度为25～30℃，反应2～4h，反应结束后，将料液减压浓缩至油状物，向油状物中加入丙酮，缓慢滴加1mol/L的稀硫酸溶液，反应1～2h。反应结束后，滴加水，降温至0～10℃，保温析晶，过滤，烘干。烘干后固体加入二氯甲烷，升温回流打浆，降温析晶，过滤，固体干燥，得到依折麦布。反应式如下：
此专利得到的中间体2需要提纯，同时中间体1生成中间体2时，需要上三甲基硅基进行保护，后续又脱保护，中间体2继续生成依折麦布时，又需要上三甲基硅基进行保护，操作繁杂，降低了收率，增加物料消耗，提高了成本。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺简单、收率较高的依折麦布的制备工艺，其制得的依折麦布的成分、性能都能满足现有产品标准中的要求。
本发明通过以下方案实现：
一种依折麦布的制备工艺，按以下步骤进行：(a)中间体1的制备：将原料A和原料B加入至二氯甲烷中混合形成料液，原料A为4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，原料B为4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚，将料液温度控制在-30℃～-10℃，在料液温度不变的条件下，先往料液中依次滴加N,N-二异丙基乙基胺、三甲基氯硅烷并保温反应1～2h，再往料液中滴加四氯化钛并保温反应1～2h，接着往料液中滴加冰醋酸并保温反应1～3h，之后控制料液温度为0～10℃并往其中滴加1％乙二胺四乙酸的水溶液，搅拌后静置分层，取有机层，将水层使用二氯甲烷萃取，将萃取得到的产物合并至有机层中，有机层即为中间体1二氯甲烷料液；
(b)依折麦布的制备：将有机层依次经质量浓度为2％的碳酸钠水溶液、水洗涤——干燥——过滤得到滤液，往滤液中依次滴加N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺、四丁基氟化铵，保持滤液温度为10℃～30℃并反应一定时间t1，将反应后的滤液产物即中间体3料液进行减压浓缩得到浓缩产物，将浓缩产物加入异丙醇和水的混合液中，之后往异丙醇和水的混合液中滴加稀硫酸形成混合物，混合物经滴水降温析晶——过滤得到滤渣，往滤渣中加入二氯甲烷，经打浆——过滤——烘干制得依折麦布。
反应式如下：
进一步地，所述步骤(b)中，所述N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺的用量为原料A用量的1.0～1.2倍；所述四丁基氟化铵的用量为原料A用量的0.1～0.2倍；所述异丙醇和水的混合液的用量按1g原料A需要10～15ml异丙醇和水的混合液的比例进行控制，异丙醇与水的体积比为1：3～4；所述稀硫酸的用量按1g原料A需要8～10ml稀硫酸的比例进行控制，稀硫酸的质量浓度为3～5％；往滤渣中加入的二氯甲烷的用量为滤渣质量的3～5倍。
进一步地，所述步骤(a)中，所述原料A与原料B的质量比为1：1.2～1.5，与原料A和原料B混合形成料液的二氯甲烷的用量为原料A用量的8.5～10倍；所述N,N-二异丙基乙基胺的用量为原料A用量的1.5～2倍；所述四丁基氟化铵的用量为原料A用量的0.1～0.2倍；所述三甲基氯硅烷的用量为原料A用量的0.8～1.2倍；所述四氯化钛的用量为原料A用量的0.45～0.55倍；所述冰醋酸的用量为原料A用量的0.45～0.55倍；所述乙二胺四乙酸的用量为原料A用量的0.1倍，乙二胺四乙酸水溶液按1g乙二胺四乙酸需要100ml水的比例配置得到。
进一步地，所述时间t1为4～8h。
进一步地，所述有机层经水洗涤后采用硫酸钠干燥。硫酸钠的主要作用是吸收有机层中的水，硫酸钠的用量一般为原料A用量的0.5～1.0倍。
本发明的依折麦布的制备工艺，工艺简单，其比公布号为CN112441959A的专利文献中提供的一种依折麦布的制备工艺少了中间体的制备工艺，直接将有机层经过一定处理后直接进行缩合反应，工艺简化了，同时可节省省去步骤所需的化学药品的用量，减少设备使用数量，可降低生产时间，可降低成本，可提高生产效率，且经数据测试可知，按本发明制备工艺制备得到的依折麦布的收率比按公布号为CN112441959A的专利文献的制备工艺制备得到的依折麦布的收率高15～20％左右，按本发明制备工艺制备得到的依折麦布的性能、成分都可满足现有产品标准中的要求。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于实施例之表述。
实施例1
一种依折麦布的制备工艺，按以下步骤进行：
(a)中间体1的制备：往反应器中加入700g二氯甲烷，将80g原料A(4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮)和96g原料B(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)加入至反应器中与二氯甲烷混合形成料液，将料液温度控制在-25℃，在料液温度不变的条件下，先往料液中依次滴加120g N,N-二异丙基乙基胺、64g三甲基氯硅烷并保温反应1h，再往料液中滴加36g四氯化钛并保温反应1h，接着往料液中滴加36g冰醋酸并保温反应1h，之后控制料液温度为5℃并往其中滴加由8g乙二胺四乙酸和800ml水配置的溶液，搅拌后静置分层，取有机层，将水层使用320g二氯甲烷萃取，将萃取得到的产物合并至有机层中，有机层即为中间体1二氯甲烷料液；
(b)依折麦布的制备：将有机层依次用400ml质量浓度为2％的碳酸酸溶液和400ml水洗涤，取有机层——使用40g硫酸钠干燥——过滤得到滤液，往滤液中依次滴加40g N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺、8g四丁基氟化铵，保持滤液温度为15℃并反应4h，将反应后的滤液产物即中间体3料液进行减压浓缩得到浓缩产物，将浓缩产物加入由200ml异丙醇和600ml水混合形成的混合液中，之后往异丙醇和水的混合液中滴加640ml质量浓度为3％的稀硫酸形成混合物，混合物经滴水降温析晶——过滤得到滤渣，往滤渣中加入滤渣质量3倍的二氯甲烷，经打浆——过滤——烘干制得依折麦布。
对比例1
一种依折麦布的制备工艺(即CN112441959A专利的工艺)，按以下步骤进行：
(a)中间体2的制备：往反应器中加入500ml二氯甲烷，将100g原料A(4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮)和90.3g原料B(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)加入二氯甲烷中，氮气保护下，降温至-10～0℃，加入145gN,N-二异丙基乙基胺，继续降温至-20～-10℃，缓慢滴加91.2g三甲基氯硅烷，控制料液温度不超过0℃，滴毕，保温反应至完全反应，控制料液温度低于-20℃，搅拌下滴加63.7g四氯化钛和300ml二氯甲烷混合液，加毕，缓慢滴加入31.8g钛酸四异丙酯。滴毕后，控温-20～-10℃搅拌反应4h，得到中间体1料液。向中间体1料液中滴加异丙醇淬灭，淬灭结束后加入1000ml二氯甲烷，搅拌30分钟，加入1000ml的10％酒石酸水溶液洗涤，静置分液，分出有机相。水相用二氯甲烷(250ml×2)萃取2次后将萃取产物合并至有机相中，将有机相加入10％亚硫酸氢钠水溶液(500ml×2)洗涤，静置分液，分出有机相，有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色至黄色潮湿固体，固体中加入1000ml异丙醇，升温回流打浆1h，降温至20℃析晶，过滤，烘干，得到100g中间体2；
(b)依折麦布粗品制备：在反应器中，加入500ml二氯甲烷、100g中间体2与142gN,O-双三甲基硅基乙酰胺(BSA)，升温至回流，反应2h，反应结束后，加入0.22g四丁基氟化铵三水合物，控制料液温度为30℃，反应2h。反应结束后，将料液减压浓缩至油状物，向油状物中加入500ml丙酮，缓慢滴加55ml1mol/L的稀硫酸溶液，反应1h。反应结束后，滴加500ml水，降温至5℃，保温析晶，过滤，烘干。烘干后固体加入300ml二氯甲烷，升温回流打浆，降温析晶，过滤，固体干燥，得到依折麦布。
分别计算按实施例1工艺、对比例1工艺制得的依折麦布的收率，并将按实施例1工艺制得的依折麦布与按对比例1工艺制得的依折麦布分别进行成分测试，具体结果见表1所示。
表1
从表1中可看出，按实施例1工艺制得的依折麦布的收率比按对比例1工艺制得的依折麦布的收率高18％,按实施例1工艺制得的依折麦布的成分与按对比例1工艺制得的依折麦布的成分差不多，都能满足现有产品标准中的要求。
将按实施例1工艺制得的依折麦布与按对比例1工艺制得的依折麦布进一步提纯，分别制成依折麦布高纯物，并对依折麦布高纯物分别进行相关检测，其测试结果见表2所示。
表2
从表2中可以看出，按实施例1工艺制得的依折麦布高纯物与按对比例1工艺制得的依折麦布高纯物的各项性能结果差不多，都能满足现有产品标准中的要求。
实施例2
一种依折麦布的制备工艺，按以下步骤进行：
(a)中间体1的制备：往反应器中加入400g二氯甲烷，将40g原料A(4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮)和60g原料B(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)加入至反应器中与二氯甲烷混合形成料液，将料液温度控制在-25℃，在料液温度不变的条件下，先往料液中依次滴加120g N,N-二异丙基乙基胺、64g三甲基氯硅烷并保温反应1h，再往料液中滴加36g四氯化钛并保温反应1h，接着往料液中滴加36g冰醋酸并保温反应1h，之后控制料液温度为10℃并往其中滴加由4g乙二胺四乙酸和400ml水配置的溶液，搅拌后静置分层，取有机层，将水层使用80g二氯甲烷萃取，将萃取得到的产物合并至有机层中，有机层即为中间体1二氯甲烷料液；
(b)依折麦布的制备：将有机层依次用200ml质量浓度为2％的碳酸酸溶液和200ml水洗涤，取有机层——使用20g硫酸钠干燥——过滤得到滤液，往滤液中依次滴加40g N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺、8g四丁基氟化铵，保持滤液温度为25℃并反应8h，将反应后的滤液产物即中间体3料液进行减压浓缩得到浓缩产物，将浓缩产物加入由120ml异丙醇和480ml水混合形成的混合液中，之后往异丙醇和水的混合液中滴加400ml质量浓度为5％的稀硫酸形成混合物，混合物经滴水降温析晶——过滤得到滤渣，往滤渣中加入滤渣质量5倍的二氯甲烷，经打浆——过滤——烘干制得依折麦布。
计算按实施例2工艺制得的依折麦布的收率，并将按实施例2工艺制得的依折麦布进行成分测试，具体结果见表3所示。
表3
从表3中可看出，按实施例2工艺制得的依折麦布的收率较高，按实施例2工艺制得的依折麦布的成分能满足现有产品标准中的要求。
Claims (5)
1.一种依折麦布的制备工艺，其特征在于：（a）将原料A和原料B加入至二氯甲烷中混合形成料液，原料A为4(S)-3-[5(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，原料B为4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚，将料液温度控制在-30℃～-10℃，在料液温度不变的条件下，先往料液中依次滴加N,N-二异丙基乙基胺、三甲基氯硅烷并保温反应1～2h，再往料液中滴加四氯化钛并保温反应1～2h，接着往料液中滴加冰醋酸并保温反应1～3h，之后控制料液温度为0～10℃并往其中滴加乙二胺四乙酸水溶液，搅拌后静置分层，取有机层，将水层使用二氯甲烷萃取，将萃取得到的产物合并至有机层中；（b）将有机层依次经质量浓度为2%的碳酸钠水溶液、水洗涤——干燥——过滤得到滤液，往滤液中依次滴加N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺、四丁基氟化铵，保持滤液温度为10℃～30℃并反应一定时间t1，将反应后的滤液产物进行减压浓缩得到浓缩产物，将浓缩产物加入异丙醇和水的混合液中，之后往异丙醇和水的混合液中滴加稀硫酸形成混合物，混合物经滴水降温析晶——过滤得到滤渣，往滤渣中加入二氯甲烷，经打浆——过滤——烘干制得依折麦布。
2.如权利要求1所述的依折麦布的制备工艺，其特征在于：所述步骤（b）中，所述N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺的用量为原料A用量的 1.0～1.2倍；所述四丁基氟化铵的用量为原料A用量的0.1～0.2倍；所述异丙醇和水的混合液的用量按1g原料A需要10～15ml异丙醇和水的混合液的比例进行控制，异丙醇与水的体积比为1：3～4；所述稀硫酸的用量按1g原料A需要8～10ml稀硫酸的比例进行控制，稀硫酸的质量浓度为3～5%；往滤渣中加入的二氯甲烷的用量为滤渣质量的3～5倍。
3.如权利要求2所述的依折麦布的制备工艺，其特征在于：所述步骤（a）中，所述原料A与原料B的质量比为1：1.2～1.5，与原料Ａ和原料Ｂ混合形成料液的二氯甲烷的用量为原料Ａ用量的8.5～10倍；所述N,N-二异丙基乙基胺的用量为原料A用量的1.5～2倍；所述四丁基氟化铵的用量为原料A用量的0.1～0.2倍；所述三甲基氯硅烷的用量为原料A用量的0.8～1.2倍；所述四氯化钛的用量为原料A用量的0.45～0.55倍；所述冰醋酸的用量为原料A用量的0.45～0.55倍；所述乙二胺四乙酸的用量为原料A用量的0.1倍，乙二胺四乙酸水溶液按1g乙二胺四乙酸需要100ml水的比例配置得到。
4.如权利要求1～3任一所述的依折麦布的制备工艺，其特征在于：所述时间t1为4～8h。
5.如权利要求1～3任一所述的依折麦布的制备工艺，其特征在于：所述有机层经水洗涤后采用硫酸钠干燥。
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|---|---|---|---|---|
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| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329592A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-01-02 | 先灵公司 | β－丙内酰胺的合成方法 |
| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN104892537A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 江西施美制药有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| CN112441959A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-05 | 石家庄市华新药业有限责任公司 | 一种依折麦布原料药合成工艺 |
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