CN104557720B - 一种西咪替丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种西咪替丁的制备方法：(1)将2‑(4‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺和N‑氰胺碳酸二酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N‑氰基‑N'‑[2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙基]‑O‑R异脲；(2)将N‑氰基‑N'‑[2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙基]‑O‑R异脲和甲胺在反应介质中进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；(3)将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。本发明可以解决现有西咪替丁生产工艺中副产物甲硫醇/甲硫醇钠对环境的污染，简化了生产工艺，降低了成本，提高了产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种环保低成本的制备西咪替丁的方法。
背景技术
西咪替丁，1975年上市，是第一种选择性H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。主要有抑制胃酸分泌的作用，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。但国内外现有生产工艺都伴有具有恶臭的气味，对人体有害，同时严重污染环境甲硫醇产生，要么原料难以从市场上获取，成本高昂，难以规模化生产。
国内专利CN200910119586.2公布一种西咪替丁制备方法，该方法以4-甲基咪唑和甲醛反应制备4-甲基咪唑醇，再和半胱胺盐酸盐反应制备一缩物，再和N-氰胺荒酸二甲酯反应形成二缩物，和甲胺反应生成西咪替丁，该方案在二缩物生成和胺化是产生大量易挥发，有毒，具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。
CN200710134901.X公布一种西咪替丁制备方法，以N-氰基-N’-[2-(5-甲基咪唑-4-甲硫基]乙基}-N”-甲基异硫脲和甲胺反应制备西咪替丁，该方法制备西咪替丁同时产生大量易挥发、具有恶臭的甲硫醇，对环境造成严重污染；
国外US4413129公布了一种西咪替丁的制备方法，以N-氰胺-O-烃基-S-烃基和(5-甲基咪唑-4-甲基)-S-乙胺为原料制备西咪替丁，该发明同样产生易挥发具有恶臭的硫醇，难以规模化生产。
US4158031类似于US4447621公布了一种西咪替丁制备方法，以4-甲基-5-甲基氯(甲硫醇)和N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍中间体市场上获取困难，成本高昂，没有工业化生产意义。
US4305067公布了一种西咪替丁制备方法，以4-甲基咪唑醇和N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍反应生成西咪替丁，该方法中N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍中间体市场上获取困难，成本高昂，没有工业化生产意义。
US4381395公布了一种合成西咪替丁方法，以N-氰胺-N’-甲基-N”-(氯、溴、碘)和(5-甲基咪唑-4-甲基)半胱胺反应制备西咪替丁，由于N-氰胺-N’-甲基-N”-(氯、溴、碘)中间体不稳定，易消去一份子卤化氰，同时市场获取困难，难以规模化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种西咪替丁的制备方法。本发明可以解决现有西咪替丁生产工艺中副产物甲硫醇/甲硫醇钠对环境的污染，简化了生产工艺，降低了成本，提高了产品质量。
本发明的技术方案如下：
一种西咪替丁的制备方法，具体步骤如下：
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲的合成：
将2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺和N-氰胺碳酸二酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲；
(2)西咪替丁粗品的合成：
将N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲和甲胺在反应介质中进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；
(3)西咪替丁的精制：
将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。
步骤(1)中所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二酯的质量为1:0.5～1.5；所述无水醇为无水甲醇或无水乙醇；所述无水醇的用量范围是2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二酯质量和的1～10倍；
所述N-氰胺碳酸二酯为N-氰胺碳酸二甲酯、N-氰胺碳酸二乙酯或N-氰亚胺代碳酸二苯酯；
所述R为甲基、乙基或苯基。
步骤(1)中所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为1～8h。
步骤(2)中所述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲与甲胺的质量比为1:4～12；所述反应介质为甲醇或乙醇。
步骤(2)中甲胺先与反应介质配制成40wt％的溶液，再与N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲进行胺化反应。
步骤(2)中所述胺化反应的反应时间1～8h。
本发明有益的技术效果在于：
(1)环境污染小。本发明中采用醇为反应和精制介质，胺化反应中过量的甲胺可以回收利用，整个生产过程几乎无三废产生。
(2)本发明生产工艺整个过程在常压下进行，操作简单；整个生产工艺只有2步反应，而且每步反应均在95％以上，生产效率高，适合工业化生产。
本发明与国内外现有西咪替丁生产工艺相比，操作简单，生产效率高，原料来源广泛，整个过程未产生易挥发、具有恶臭硫醇，环境友好，同时提高了产品质量，适合工业化生产。
具体实施方式
下面给出实例以便对本发明进行具体描述。有必要在此指出，本发明不受本方法作为唯一的限制，在本领域对本发明做出一些非本质改动和调整，都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲制备
称取171.86kg 2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5wt％)，150kg无水甲醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。
称取115.72kg N-氰胺碳酸二甲酯(含量99.5wt％)，300kg无水甲醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至78～90℃，使N-氰胺碳酸二甲酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-甲醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为78～90℃；滴加完全后，保持回流状态反应2h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，放料离心，并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲加入胺化反应釜，加入387.5kg甲胺-甲醇溶液(含量40％)，保持回流状态反应2.5h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于30℃、放料离心，用20kg无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥的西咪替丁粗品208.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品208.1kg、1.5kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于30℃下结晶5h。放料离心，并用50kg无水乙醇淋洗，经真空干燥得西咪替丁精制品201.9kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.50％，最大单杂小于0.17％。
实施例2
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲制备
称取171.86kg 2-(-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5％)，150kg无水乙醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。
称取144.86kg N-氰胺碳酸二乙酯(要写成网上能搜到的名称)(含量99.5％)，300kg无水乙醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至78～90℃，使N-氰胺碳酸二乙酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-乙醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为90～100℃；滴加完全后，保持回流状态反应3.0h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，放料离心，并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲加入胺化反应釜，加入387.5kg甲胺-乙醇溶液(40％)，保持回流状态反应5.0h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于25℃、结晶2.0h，放料离心，用20kg无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥的西咪替丁粗品192.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品192.1kg、2.5kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于25℃下结晶8.0h。放料离心，并用50kg无水乙醇淋洗，经真空干燥得西咪替丁精制品187.3kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.75％，最大单杂为0.1％
实施例3
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲制备
称取171.86kg 2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5％)，150kg无水乙醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)乙溶解完全。
称取251.57kg N-氰亚胺代碳酸二苯酯(含量98.5％)，500kg无水乙醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至100±5℃，使N-氰亚胺代碳酸二苯酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-乙醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为50～100℃；滴加完全后，保持回流状态反应6.0h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，结晶3.0h，放料离心，并用150kg无水乙醇漂洗滤饼2次，得N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲加入胺化反应釜，加入500.00kg甲胺-乙醇溶液(40％)，保持回流状态反应8.0h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于25℃、结晶2.0h，放料离心，分别用150kg无水乙醇漂洗滤饼2次，真空干燥的西咪替丁粗品181.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品181.1kg、5.0kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于25℃下结晶2.0h。放料离心，并用150kg无水乙醇淋洗滤饼。
将滤饼再次加入精制釜，加入500kg，开启搅拌，开启加热，加热至溶解完全并回流10min；把西咪替丁-乙醇溶液滤入精制罐，开启冷循环水和搅拌，是温度低于30℃结晶8.0h；放料离心，并用150kg无水乙醇淋洗滤饼，经真空干燥得西咪替丁精制品171.5kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.34％，最大单杂小于0.22％。
Claims (1)
1.一种西咪替丁的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲的合成：
将2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺和N-氰胺碳酸二甲酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲；所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二甲酯的质量为1:0.5～1.5；所述无水醇的用量范围是2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二甲酯质量和的1～10倍；所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为1～8h；
(2)西咪替丁粗品的合成：
甲胺先与反应介质配制成40wt％的溶液，再与N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；所述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲与甲胺的质量比为1:4～12；所述胺化反应的反应时间1～8h；所述反应介质为甲醇或乙醇；
(3)西咪替丁的精制：
将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。
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Denomination of invention: A preparation method of cimetidine Effective date of registration: 20230804 Granted publication date: 20170315 Pledgee: Quan (Yancheng) Chemical Industry Investment Fund Partnership Enterprise (L.P.) Pledgor: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980050907 |