CN115850052A

CN115850052A - 一种洛索洛芬开环杂质的制备方法

Info

Publication number: CN115850052A
Application number: CN202211602893.8A
Authority: CN
Inventors: 刘志平; 黄栋; 程斌斌; 肖文松; 叶朝阳; 宋学攀; 董海莉; 张珊; 刘进; 韩勰
Original assignee: Standard Pharmacopoeia Reference Material Development Hubei Co ltd
Current assignee: Standard Pharmacopoeia Reference Material Development Hubei Co ltd
Priority date: 2022-12-13
Filing date: 2022-12-13
Publication date: 2023-03-28

Abstract

本发明涉及一种全新的洛索洛芬开环杂质的制备方法，该方法包括如下步骤：1）洛索洛芬与甲醇发生酯化反应得到化合物B；2)化合物B与氧化剂发生Baeyer‑Villiger重排反应在羰基富电子端插入氧原子得到化合物C;3)化合物C在强碱情况开环得到醇羟基中间态后用氧化剂氧化成酮，即得到开环杂质。本发明避免使用易爆和监管试剂，具有反应原料易得、步骤短、收率高、纯化简单、三废更少，可大规模化生产，短时间单次操作即可满足市场对该杂质标准品或者对照品的需求。

Description

一种洛索洛芬开环杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种洛索洛芬开环杂质的制备方法，属于原料药制药领域或者杂质标准品和对照品领域。

背景技术

洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)，化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，属于苯丙酸类非甾体抗炎药，是由日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，我国已进口。本品已列入国家九五和2010年品开发推荐试制品种之一，其结构式如下：

洛索洛芬钠

各国药典关于洛索洛芬钠的质量标准，没有规定已知杂质，日本药典用薄层色谱法(TLC)技术控制有关物质。提高临床用药质量，降低副作用，是药物工作者的努力方向。随着分析技术的不断发展，洛索洛芬质量标准在不断升级，有关物质的检测逐渐被高效液相色谱技术(HPLC)取代，完善洛索洛芬钠质量标准需要洛索洛芬钠工艺杂质对照品或降级杂质对照品。

如结构式(I)所示化合物为洛索洛芬钠开环杂质，是洛索洛芬钠合成过程中工艺杂质，也是原研制剂中(Loxoprofen)最大杂质，且其在洛索洛芬钠原料药和制剂稳定性实验中都会增长，因此对洛索洛芬钠原料药和制剂日常检验中需要合格的杂质化合物作为对照品或者标准品，且市场需求旺盛。

经检索，鲜有文献记载该杂质(I)的合成，目前公开合成路线大多涉及到易制毒或者价格昂贵的合成原料。中国专利CN201710441698披露了其中一条合成路线

上述技术路线中间体2的合成用到监管易制爆化学品乌洛托品，中间体4的合成采用价格较高的1-吗啉-1-环戊烯3，整条合成路线使用到监管溶剂氯仿和甲苯，操作步骤过于繁琐，且最后产品的纯化采用柱层析获得。

发明内容

发明目的

本发明的目的是提供一种全新高效简单的多索洛芬开环杂质(I)的制备方法。为洛索洛芬钠原料药生产企业和制剂生产企业提供合格的杂质标准品或者对照品。

技术方案

一种洛索洛芬开环杂质I的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：

包括以下步骤：

S1：化合物B的合成：

洛索洛芬与甲醇在酸性催化下室温发生酯化反应，TLC检测反应完毕后浓缩干或者即得化合物B；洛索洛芬(A)与甲醇的比率为1:5～1:50，优先1:10；所使用的的酸为甲醇氯化氢溶液、浓硫酸、三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸等，优选甲醇氯化氢溶液。

S2：化合物C的合成：

化合物B溶解于有机溶剂中，在室温下加入氧化试剂的氧化作用下生发生Baeyer-Villiger氧化反应生成化合物C，TLC检测反应完毕后，分批加入20％碳酸氢钠溶液中和至PH＝7-8,乙酸乙酯萃取，洗涤干燥，浓缩干后柱层析即得化合物C；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、优选二氯甲烷；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，双氧水等，优选间氯过氧苯甲酸；化合物B与氧化剂的比率为1:1～1:1.5，优选1：1.2.

S3：开环杂质I的合成：

化合物C溶于有机溶剂中，在一定室温下分批加入碱，TLC检测反应完毕后,减压浓缩除掉溶剂，用盐酸(1M)调制PH＝4-5,二氯甲烷萃取，洗涤干燥过滤，在室温下向清液中分批加入氧化剂，TLC监控反应完毕后，加水稀释，过滤除掉白色固体，滤液干燥后快速垫粗硅胶过滤一次，滤液浓缩干后甲叔醚和正庚烷(1V:3V)打浆后即得纯品，即开环杂质I。

所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲级四氢呋喃、甲醇等，优选四氢呋喃；

所述的反应温度为20-80℃,优选40-60℃；

化合物C与氧化剂的比率为1:1～1:5，优选1：1.1；

所述氧化剂为DMP、IBX、Ac₂o/DMF、活性二氧化锰等，优选DMP；

化合物C与碱的比率为1:1～1:10，优选1：5；

所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优先氢氧化钠.

有益效果

1.本发明采用全新设计构思，本发明偶然发现洛索洛芬的羧基在甲酯化保护下，常温条件在氧化剂的作用下，发生氧化重排反应，由五元环酮变成六元内酯环，六元内酯水解开环获得杂(I)，该方法设计巧妙，避免使用易爆和监管试剂，具有反应原料易得、步骤短、收率高、纯化简单、三废更少，可大规模化生产，短时间单次操作即可满足市场对该杂质标准品或者对照品的大量需求。

2.该杂质具有工艺杂质和原料药及制剂降解最大杂质三重属性，其为市场稀缺杂质，价格较贵，本发明很好解决了该杂质合成的技术，寻找出一种更优的进口或者国产替代方案。该制备方法制备出的杂质标准品或者对照品对洛索洛芬钠的原料药和制剂的质量控制具有重要的意义。

具体实施方式

实施例1

步骤一：称取洛索洛芬(3.00g，21.2mmol)，用30ml甲醇溶解，加入1ml氯化氢甲醇溶液(4M),室温搅拌过夜。TLC监控反应完毕。浓缩得黄色油状物化合物B(3.30g，收率100％)。

步骤二：称取化合物B(2.95g，11.3mmol)，用150ml二氯甲烷溶解,分批加入间氯过氧苯甲酸(85％，4.60g，22.7mmol)。室温搅拌反应1.5h，TLC监控反应完毕。加入20％碳酸氢钠溶液中和至PH＝7-8,乙酸乙酯萃取(50ml*3)，洗涤干燥，浓缩干后柱层析(PE:EA＝2:1)分离纯化得黄色油状物化合物C(2.55g，收率81.5％).

步骤三：称取化合物C(2.10g，7.61mmol)，用40ml四氢呋喃溶解，加入水40ml，加完分批加入氢氧化钠(1.52g，38.0mmol)。50℃反应2h，TLC监控完毕后。反应液进行减压浓缩，水相用盐酸(1M)调制PH＝4-5,二氯甲烷(50ml*3)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，在室温下向清液中分批加入Dess-Martin氧化剂(DMP，2.80g，6.64mmol)。加完搅拌反应40min.TLC监控反应，原料反应完全。反应液加30ml水稀释，产生大量白色沉淀.对上反应液进行过滤，收集滤液.滤液萃取分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，快速垫粗硅胶(30g,100-200目)过滤一次，滤液浓缩干后加入甲叔醚(5ml)和正庚烷(15ml)打浆，即得白色固体开环杂质I(500mg，收率40.7％)。

ESI-MS(m/z):278.1；

¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),7.20(dd,J＝3.6,0.8Hz,4H),3.69(s,2H),3.67(m,1H),2.53(m,2H),2.20(m,2H),1.68(m,2H),1.35(d,J＝0.8,1H).

实施例2

步骤一：称用注射器向220ml甲醇中加入2ml二氯亚砜搅拌15min后，称取洛索洛芬(21.7g，88.1mmol)搅拌使之溶解，室温搅拌过夜。TLC监控反应完毕。浓缩得黄色油状物化合物B(22.5g，收率98.2％)。

步骤二：称取化合物B(22.5g，0.086mol)，用400ml二氯甲烷溶解溶解。分批加入m-CPBA(85％，35.1g，0.17mol)，室温搅拌反应1.5h，TLC监控反应完毕。加入20％碳酸氢钠溶液中和至PH＝7-8,乙酸乙酯萃取(500ml*3)，洗涤干燥，浓缩干后柱层析(PE:EA＝2:1)分离纯化得黄色油状物化合物C(18.7g，收率78.3％).

步骤三：称取化合物C(18.7g，0.068mol)，用120ml四氢呋喃溶解和120ml水，后分批加入氢氧化钠(13.6g，0.34mol)。50℃反应2h，TLC监控原料已反应完全。反应液进行减压浓缩，反应液进行减压浓缩，水相用盐酸(1M)调制PH＝4-5,二氯甲烷(250ml*3)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，在室温下向清液中分批加入Dess-Martin氧化剂(43.1g，102mmol).加完搅拌反应40min.TLC监控反应，原料反应完全,反应液加300ml水稀释，产生大量白色沉淀.对上反应液进行过滤，收集滤液.滤液萃取分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，快速垫粗硅胶(150g,100-200目)过滤一次，滤液浓缩干后加入甲叔醚(60ml)和正庚烷(180ml)打浆白色固体开环杂质I(7.44g，收率39.5％)。

ESI-MS(m/z):278.1；

¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),7.20(dd,J＝3.6,0.8Hz,4H),3.72(s,2H),3.67(m,1H),2.53(m,2H),2.20(m,2H),1.68(m,2H),1.35(d,J＝0.8,1H)。

Claims

1.一种洛索洛芬开环杂质的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：

包括以下步骤：

S1：化合物B的合成：

洛索洛芬A与甲醇在酸性催化下室温发生酯化反应获得化合物B；

S2：化合物C的合成：

化合物B溶解于有机溶剂中，在室温下加入氧化试剂的氧化作用下生发生Baeyer-Villiger氧化反应生成化合物C，加入碱溶液中和至PH＝7-8，得化合物C；

S3：开环杂质I的合成：

将化合物C溶于有机溶剂中，分批加入碱，,减压浓缩除掉溶剂，用1M盐酸调制PH＝4-5,二氯甲烷萃取，洗涤干燥过滤，在室温下向清液中分批加入氧化剂，获得开环杂质I。

2.根据权利要求1的所述的一种洛索洛芬开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中洛索洛芬A与甲醇的质量体积比为1:5～1:50；所使用的的酸为甲醇氯化氢溶液、浓硫酸、三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸。

3.根据权利要求1的所述的一种洛索洛芬开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中

所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃；

所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，双氧水；

化合物B与氧化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；

所述的碱为20％碳酸氢钠溶液。

4.根据权利要求1的所述的一种洛索洛芬开环杂质的制备方法，其特征在于，

步骤S3中所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲级四氢呋喃、甲醇；所述的反应温度为20-80℃；.化合物C与氧化剂的质量比为1:1～1:5；所述氧化剂为DMP、IBX、Ac₂o/DMF、活性二氧化锰；化合物C与碱的摩尔比为1:0.5～1:10；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。