CN115814172B - 一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层及其制备方法 - Google Patents
一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医用高分子材料表面修饰技术领域，具体涉及一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层及其制备方法。本发明在医疗器械表面接枝由多糖共聚物网络和聚两性离子共聚物网络互相贯穿而成的双网络水凝胶亲水涂层，涂层与医疗器械表面通过共价键结合。由于所制备的亲水涂层为双网络结构，显著地增强了亲水涂层自身的强度和韧性，提高了耐摩擦和磨损的性能，而且涂层中的两性离子组分具有极高的亲水性和抗蛋白质吸附能力，使涂层抗蛋白质的非特异性黏附性能好。同时由于所制备的亲水涂层与医疗器械表面以共价键结合，结合强度高，使用过程中不会发生剥离、脱落等问题。此外，所制备的水凝胶涂层没有致敏、细胞毒、排异反应等效应。
Description
技术领域
本发明属于医用高分子材料表面修饰技术领域，具体涉及一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层及其制备方法。
背景技术
随着介入医学的发展，植入式医疗器械已广泛应用于临床治疗中。植入式医疗器械(如导管、电极、电子设备等)的性能在植入过程中以及植入后，对于手术过程、操作者和患者具有十分重要的影响。医用导管在插入气道、血管、腹腔、消化道等部位的过程中，导管外壁与组织之间的摩擦力较大，导致操作困难，甚至导致组织出现粘膜损伤、溃疡、炎症、水肿等并发症。长期植入时，蛋白质、生物大分子等物质在器械表面吸附和沉积，常诱导炎症、增生、狭窄、粘连等问题，给患者造成损伤和痛苦。蛋白质等生物大分子在表面沉积的主要原因是蛋白质分子与器械表面存在疏水作用、静电作用、氢键等作用，器械表面吸附的蛋白质等又会促进其它小分子和细胞的沉积，从而形成严重的生物污损。因此，在器械表面构建亲水涂层，隔离器械与组织器官，使器械表面润滑，降低摩擦，同时减少蛋白质等生物分子的吸附与沉积，是亟待解决的关键技术。
目前临床上广泛使用的润滑剂为术前将硅油、凡士林等润滑剂涂敷在导管表面，降低导管与组织之间的摩擦力。但由于润滑剂本身为液体或半固体，在导管表面不稳定，摩擦过程中易流动、脱落，导致润滑层变薄，部分润滑剂残留在腔道内，甚至导致腔道局部阻塞，引发并发症。为此，发明专利CN110665070B将泊洛沙姆胶束与透明质酸或透明质酸钠复合，涂覆在医用导管表面，形成亲水涂层，水接触角降低至20°，最小湿摩擦系数为0.0632。涂层通过与高分子导管之间的疏水相互作用吸附在表面，但该技术仍存在涂层与导管表面的结合力不够牢固的问题。为了使亲水润滑层与表面牢固结合，发明专利CN110885665B将含有儿茶酚组分和多氨基组分的化合物作为基层吸附在医疗器械表面，再在其上制备含多巴胺成分的两性离子聚合物，制备得到了稳定的超亲水涂层。但由于大多数医用导管或医疗器械表面为惰性材料，难以与亲水高分子形成化学键，亲水涂层与高分子基底之间的结合力较弱，单网络结构的亲水涂层自身的机械性能较差，导致涂层不耐摩擦或刮擦，在应用过程中存在破损和脱落的风险。而利用化学反应将亲水高分子链接枝固定在医疗器械表面，可以使高分子亲水涂层牢固地结合在器械表面。比如。发明专利申请CN113908345A先在器械表面光引发底层涂料，再涂覆面层涂料并通过光引发实现聚合，经水溶胀后得到超滑亲水涂层，该涂层界面结合较牢固，不易脱落，但由于涂层滋生强度较差，经反复摩擦时易破坏，不利于在较复杂情形下的应用(如中心静脉导管等)，在体内长期植入时，可能存在蛋白非特异性吸附的问题。发明专利CN111097072B利用硅烷偶联剂修饰高分子器械表面，获得反应性官能团，再于此基础上化学粘接亲水润滑涂层，制备得到粘结牢固的亲水润滑涂层，从而降低摩擦系数，降低摩擦力，防止摩擦导致的损伤。润滑层与器械结合力强，不易脱落。但该涂层自身机械强度较差，经溶胀后机械性能进一步严重降低，与组织摩擦时易破坏，润滑性能下降，可能存在蛋白质非特异性吸附的问题。
同时，在器械表面构建超亲水涂层，利用其形成的水合层阻断蛋白质等生物分子的沉积，是抗生物污损的主要思路之一。两性离子聚合物的重复单元带有等量正、负电荷，总体呈电中性，蛋白质在聚两性离子表面的吸附率极低，将两性离子修饰在器械表面，形成超亲水涂层，具有非常强的抗生物污损作用。比如，发明专利申请CN114652900A在医用导管表面接枝聚醋酸乙烯酯层，再制备由亲水单体和两性离子单体共聚的水凝胶层，得到抗蛋白吸附的亲水涂层，水接触角为20°，相对蛋白吸附率为20％，但接枝的亲水高分子层强度较弱，不耐摩擦。发明专利CN107236143B合成了甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与甲基丙烯酸磺酸甜菜碱嵌段共聚物，将其紫外光交联固化在KH570修饰的聚氨酯表面，形成阳离子-两性离子共聚物涂层，所制备的涂层平均能够抵抗50％-70％的牛血清蛋白粘附，且具有抗菌作用。但该聚两性离子单网络在溶液或体液中易过度溶胀，导致强度大幅度降低，受到摩擦时易被划伤或磨损，导致润滑性能和抗污损性能降低。
综上所述可见，采用现有方法制备的亲水涂层可赋予器械表面良好的润滑性能，降低摩擦，但涂层抗生物污损能力弱，且涂层与基底之间的结合强度较低，在反复摩擦时存在磨损、磨蚀、脱落的风险；同时多数涂层不含交联结构，或者交联网络脆弱，吸水或吸收体液后膨胀，变得更加脆弱，致使使用过程中与组织接触或摩擦时，易磨损或破坏，进而丧失润滑性能。可见，在医疗器械表面制备具有高强度韧性、界面牢固结合，且能抑制非特异性蛋白质吸附的亲水涂层，是亟待解决的技术问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种接枝于医疗器械表面的亲水润滑涂层的制备方法，所制得的涂层结合牢固、强度韧性高，润滑、抗蛋白质的非特异性黏附性能好，可有效解决涂层抗生物污损能力弱，且涂层与基底之间的结合强度较低，在反复摩擦时存在磨损、磨蚀、脱落的风险的问题。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明一方面提供了一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1、对医疗器械表面进行清洗，干燥后通过等离子体处理活化器械表面，引入活性基团；
S2、将步骤S1处理后的器械浸泡在硅烷偶联剂酸性溶液中，使硅烷偶联剂与器械表面的官能团发生反应而接枝在器械表面；
S3、先将丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团修饰的多糖与丙烯酸、甲基丙烯酸或其衍生物，以及光引发剂一起制成涂层前体溶液；然后将涂层前体溶液涂覆在步骤S2处理后的器械表面；
S4、将步骤S3制备的含涂层溶液的医疗器械置于蓝光、紫外光、X射线或电子束下辐射，使引发剂和溶液中的高分子产生自由基，并与器械表面的官能团发生反应，同时使多糖与单体之间发生自由基聚合和交联，进而在器械表面形成交联网络(形成多糖-甲基丙烯酸或多糖-丙烯酸共聚物网络，并且使医疗器械表面的硅烷偶联剂官能团与多糖分子链上悬挂的双键反应生成共价键)，经干燥脱水后在器械表面制得脱水凝胶涂层；
S5、先将两性离子单体、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂溶解在水中配成溶液；然后将步骤S4制备的含脱水凝胶涂层的器械浸泡在该溶液中，使凝胶涂层溶胀，吸收单体、交联剂、引发剂溶液；
S6、将步骤S5处理后的器械置于蓝光、紫外光、X射线或电子束下辐射，引发自由基，使溶液中的单体、交联剂发生自由基聚合和交联，在步骤S4形成的网络中形成新的网络(两性离子、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯共聚物网络)，从而在医疗器械表面制备得到抗污损耐磨亲水润滑涂层。
本发明首先在医疗器械表面修饰双键等反应性官能团，然后接枝亲水高分子交联网络，再在其中引入含两性离子的第二网络单体，经原位聚合后制备得到第二网络，从而得到接枝在医疗器械表面的聚两性离子型亲水双网络水凝胶，获得高强韧的抗污损亲水润滑涂层。
优选地，步骤S5中，所述两性离子单体包括3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯中的一种或多种。
优选地，步骤S5所述溶液的组成为：两性离子单体0.5wt％～30wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯0.5wt％～20wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.01wt％～0.5wt％、甲基丙烯酸羟乙酯0.5wt％～18wt％,光引发剂0.01wt％～0.05wt％，余量为水。
优选地，步骤S3中，所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团修饰的多糖包括海藻酸甲基丙烯酸酯、壳聚糖甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、硫酸软骨素甲基丙烯酸酯、葡聚糖甲基丙烯酸酯。
优选地，步骤S3的涂层前体溶液中，多糖的浓度为0.3wt％～5wt％，丙烯酸、甲基丙烯酸或其衍生物的浓度为0.5wt％～3wt％，光引发剂的浓度为0.01～0.05wt％，余量为水。
优选地，步骤S2中，所述硅烷偶联剂为乙烯基三乙酰氧基硅烷(A－151)、乙烯基三甲氧基硅烷(A－171)、乙烯基三(乙氧甲氧基)硅烷(A-172)、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷(A-174)中的一种或几种。
优选地，步骤S2中，所述硅烷偶联剂酸性溶液包括0.5～7wt％硅烷偶联剂、2％～12％水，余量为乙醇；溶液的pH值为3.0～5.8(采用稀盐酸或稀醋酸调节硅烷偶联剂溶液的pH值)。
优选地，步骤S4的辐射时间为3s-60min；步骤S6的辐射时间为3s-30min。
优选地，步骤S1中，所述等离子体处理包括氧气等离子体处理和氨气等离子体处理，以引入羧基、羟基或氨基等活性基团。
优选地，步骤S1中，所述医疗器械的材质为硅胶、聚二甲基硅氧烷、聚氯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-丁烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、共聚酯EcoFlex中的任意一种。
优选地，步骤S2、S5的浸泡时间均为5～180min。
优选地，步骤S4中，所述干燥脱水为冷冻干燥脱水，冷冻干燥脱水的温度为-4℃～-20℃，时间为30～120min，脱水后，涂层中的含水率为0wt％～5wt％。
优选地，步骤S3、S5所述的光引发剂为I2959。
本发明另一方面提供了采用第一方面所述的制备方法制备得到的接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层。
本发明所制得的涂层为水凝胶涂层，由互相贯穿的多糖网络和聚两性离子共聚物网络组成，其中，多糖网络为多糖-丙烯酸或多糖-甲基丙烯酸共聚物，聚两性离子共聚物网络为两亲性单体、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯共聚物网络，水凝胶网络涂层与医疗器械表面通过共价键结合(多糖网络的丙烯基或甲基丙烯基与医疗器械表面形成共价键)。所制得的水凝胶涂层中的两性离子组分具有极高的亲水性和抗蛋白质吸附能力，将器械表面的水接触角降低至7.8，蛋白质吸附率显著降低，还显著地降低了器械表面的湿摩擦系数，摩擦系数最低可达到0.063，可显著地降低器械与人体组织之间的摩擦力，减轻器械在人体内移动时对组织器官产生的摩擦和伤害。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明在医疗器械表面接枝由多糖共聚物网络(多糖-丙烯酸或多糖-甲基丙烯酸共聚物)和聚两性离子共聚物网络(两亲性单体、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯共聚物网络)互相贯穿而成的双网络水凝胶亲水涂层，涂层与医疗器械表面通过共价键结合(多糖网络的丙烯基或甲基丙烯基与医疗器械表面形成共价键)。由于所制备的亲水涂层为双网络结构，显著地增强了亲水涂层自身的强度和韧性，提高了耐摩擦和磨损的性能，而且涂层中的两性离子组分具有极高的亲水性和抗蛋白质吸附能力，使涂层抗蛋白质的非特异性黏附性能好。同时由于所制备的亲水涂层与医疗器械表面以共价键结合，亲水涂层与器械表面的结合强度高，使用过程中不会发生剥离、脱落等问题。此外，医疗器械表面处理过程未使用细胞毒性或生物毒性的物质，所使用的多糖聚合物生物安全性好，所使用的单体细胞毒性低，所制备的水凝胶涂层没有致敏、细胞毒、排异反应等效应。因此，本发明制备的亲水涂层在植入式医疗器械方面有重要的应用价值。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
下述实施例中的海藻酸甲基丙烯酸酯、壳聚糖甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、硫酸软骨素甲基丙烯酸酯、葡聚糖甲基丙烯酸酯购自深圳华诺生物科技有限公司。
实施例1一种医疗器械表面高强韧耐磨亲水涂层的制备方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)将医疗器械(中心静脉导管，材质为聚氨酯)表面依次用异丙醇、丙酮、无水乙醇、去离子水各超声清洗3分钟，并用氮气吹干；将清洗后的医疗器械置于氧等离子体(深圳三和波达机电科技有限公司，型号：PT-10Plus)气氛中处理30分钟(功率200w，氧气为纯氧)，使其表面产生羟基、羧基等活性基团。在本实施例中，所适用的医疗器械不限于聚氨酯材质的中心静脉导管。
(2)将步骤(1)处理后的医疗器械置于在新制备的硅烷偶联剂的酸性溶液中浸泡2小时，使位于器械表面的硅烷偶联剂发生水解并同时与表面的羟基、羧基等发生缩合反应，让硅烷偶联剂分子及其水解缩合产物接枝在表面。硅烷偶联剂酸性溶液的配制方法为：将0.5wt％硅烷偶联剂A151、2wt％去离子水和97.5wt％无水乙醇混合均匀，并在均匀的硅烷偶联剂溶液中边搅拌边滴加1mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH＝3.0。反应完毕后，先后用无水乙醇和去离子水各超声清洗3分钟，以除去表面吸附的硅烷偶联剂和乙醇。
(3)先将海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸和光引发剂2959溶解在去离子水中，配成无色透明的亲水涂层前驱溶液。该溶液的组成为：2wt％海藻酸甲基丙烯酸酯、0.5wt％丙烯酸、0.01wt％光引发剂2959(I2959)、其余为去离子水。然后将制备的亲水涂层前驱溶液涂覆在经步骤(2)接枝硅烷偶联剂的医疗器械表面，并使用365nm紫外光辐照15分钟，使I2959分解产生自由基，引发自由基反应，使医疗器械表面的硅烷偶联剂上的双键与近表面的海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸发生共聚，形成共价键；同时，亲水涂层中的海藻酸甲基丙烯酸酯中的双键与丙烯酸共聚、交联，生成交联网络结构，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
(4)将步骤(3)包覆亲水涂层的医疗器械置于冷冻干燥机(LGJ-10C，四环福瑞科仪)中，-50℃真空干燥48小时，除去表面亲水涂层中的水。
(5)将经步骤(4)处理后医疗器械置于含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液中浸泡2小时，使器械表面的涂层溶胀并吸收含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液。此步骤所用水溶液的组成为：3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯0.5wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯1wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.05wt％、甲基丙烯酸羟乙酯0.5wt％、光引发剂0.01wt％、其余为去离子水。
(6)将经步骤(5)处理后的医疗器械置于365nm紫外光下辐照30min，引发自由基聚合，形成互穿的亲水网络结构。
(7)将经步骤(6)处理后医疗器械先后用无水乙醇和去离子水各超声清洗3分钟，制备得到接枝在医疗器械表面的高强韧亲水润滑涂层。
实施例2一种医疗器械表面高强韧耐磨亲水涂层的制备方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)医疗器械表面的清洗、氧等离子体处理同实施例1；
(2)将步骤(1)处理后的医疗器械置于在新制备的硅烷偶联剂的酸性溶液中浸泡2小时，使位于器械表面的硅烷偶联剂发生水解并同时与表面的羟基、羧基等发生缩合反应，让硅烷偶联剂分子及其水解缩合产物接枝在表面。硅烷偶联剂酸性溶液的配制方法为：将2wt％硅烷偶联剂A171、5wt％去离子水和93wt％无水乙醇混合均匀，并在均匀的硅烷偶联剂溶液中边搅拌边滴加1mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH＝3.0-5.8。反应完毕后，先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，以除去表面吸附的硅烷偶联剂和乙醇。
(3)先将壳聚糖甲基丙烯酸酯、丙烯酸和光引发剂2959溶解在去离子水中，配成无色透明的亲水涂层前驱溶液。该溶液的组成为：2wt％壳聚糖甲基丙烯酸酯、1wt％丙烯酸、0.01wt％光引发剂2959、其余为去离子水。然后将制备的亲水涂层前驱溶液涂覆在经步骤(2)接枝硅烷偶联剂的医疗器械表面，并使用365nm紫外光辐照，使I2959分解产生自由基，引发自由基反应，使医疗器械表面的硅烷偶联剂上的双键与近表面的海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸发生共聚，形成共价键；同时，亲水涂层中的海藻酸甲基丙烯酸酯中的双键与丙烯酸共聚、交联，生成交联网络结构，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
(4)干燥处理同实施例1；
(5)将经步骤(4)处理后医疗器械置于含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液中浸泡2小时，使器械表面的涂层溶胀并吸收含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液。此步骤所用水溶液的组成为：3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯15wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯10wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.5wt％、甲基丙烯酸羟乙酯1wt％、光引发剂0.01wt％、其余为去离子水。
(6)将经步骤(5)处理后的医疗器械置于0.5MeV电子束下辐照3s，引发自由基聚合，形成互穿的亲水网络结构。
(7)将经步骤(6)处理后医疗器械先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，制备得到接枝在医疗器械表面的高强韧亲水润滑涂层。
实施例3一种医疗器械表面高强韧耐磨亲水涂层的制备方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)医疗器械表面的清洗、氧等离子体处理同实施例1；
(2)将步骤(1)处理后的医疗器械置于在新制备的硅烷偶联剂的酸性溶液中浸泡2小时，使位于器械表面的硅烷偶联剂发生水解并同时与表面的羟基、羧基等发生缩合反应，让硅烷偶联剂分子及其水解缩合产物接枝在表面。硅烷偶联剂酸性溶液的配制方法为：将7wt％硅烷偶联剂A172、5wt％去离子水和88wt％无水乙醇混合均匀，并在均匀的硅烷偶联剂溶液中边搅拌边滴加1mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH＝3.0-5.8。反应完毕后，先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，以除去表面吸附的硅烷偶联剂和乙醇。
(3)先将透明质酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸和光引发剂2959溶解在去离子水中，配成无色透明的亲水涂层前驱溶液。该溶液的组成为：0.3wt％透明质酸甲基丙烯酸酯、0.5wt％甲基丙烯酸、0.01wt％光引发剂2959、其余为去离子水。然后将制备的亲水涂层前驱溶液涂覆在经步骤(2)接枝硅烷偶联剂的医疗器械表面，并使用365nm紫外光辐照，使I2959分解产生自由基，引发自由基反应，使医疗器械表面的硅烷偶联剂上的双键与近表面的海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸发生共聚，形成共价键；同时，亲水涂层中的海藻酸甲基丙烯酸酯中的双键与丙烯酸共聚、交联，生成交联网络结构，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
(4)干燥处理同实施例1；
(5)将经步骤(4)处理后医疗器械置于含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液中浸泡2小时，使器械表面的涂层溶胀并吸收含3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液。此步骤所用水溶液的组成为：3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯30wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯0.5wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.5wt％、甲基丙烯酸羟乙酯0.5wt％、光引发剂0.05wt％、其余为去离子水。
(6)将经步骤(5)处理后的医疗器械置于365nm紫外光下辐照20min，引发自由基聚合，形成互穿的亲水网络结构。
(7)将经步骤(6)处理后医疗器械先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，制备得到接枝在医疗器械表面的高强韧亲水润滑涂层。
实施例4一种医疗器械表面高强韧耐磨亲水涂层的制备方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)医疗器械表面的清洗、氧等离子体处理同实施例1；
(2)将步骤(1)处理后的医疗器械置于在新制备的硅烷偶联剂的酸性溶液中浸泡2小时，使位于器械表面的硅烷偶联剂发生水解并同时与表面的羟基、羧基等发生缩合反应，让硅烷偶联剂分子及其水解缩合产物接枝在表面。硅烷偶联剂酸性溶液的配制方法为：将3wt％硅烷偶联剂A174、3wt％去离子水和94wt％无水乙醇混合均匀，并在均匀的硅烷偶联剂溶液中边搅拌边滴加1mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH＝3.0-5.8。反应完毕后，先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，以除去表面吸附的硅烷偶联剂和乙醇。
(3)先将硫酸软骨素甲基丙烯酸酯、丙烯酸和光引发剂2959溶解在去离子水中，配成无色透明的亲水涂层前驱溶液。该溶液的组成为：3wt％硫酸软骨素甲基丙烯酸酯、1wt％甲基丙烯酸、0.05wt％光引发剂2959、其余为去离子水。然后将制备的亲水涂层前驱溶液涂覆在经步骤(2)接枝硅烷偶联剂的医疗器械表面，并使用365nm紫外光辐照，使I2959分解产生自由基，引发自由基反应，使医疗器械表面的硅烷偶联剂上的双键与近表面的海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸发生共聚，形成共价键；同时，亲水涂层中的海藻酸甲基丙烯酸酯中的双键与丙烯酸共聚、交联，生成交联网络结构，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
(4)干燥处理同实施例1；
(5)将经步骤(4)处理后医疗器械置于含3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液中浸泡2小时，使器械表面的涂层溶胀并吸收含3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液。此步骤所用水溶液的组成为：3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐5wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯20wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.5wt％、甲基丙烯酸羟乙酯0.5wt％、光引发剂0.05wt％、其余为去离子水。
(6)将经步骤(5)处理后的医疗器械置于365nm紫外光下辐照10min，引发自由基聚合，形成互穿的亲水网络结构。
(7)将经步骤(6)处理后医疗器械先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，制备得到接枝在医疗器械表面的高强韧亲水润滑涂层。
实施例5一种医疗器械表面高强韧耐磨亲水涂层的制备方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)医疗器械表面的清洗、氧等离子体处理同实施例4；
(2)接枝硅烷偶联剂分子的方法同实施例4；
(3)先将葡聚糖甲基丙烯酸酯、丙烯酸和光引发剂2959溶解在去离子水中，配成无色透明的亲水涂层前驱溶液。该溶液的组成为：5wt％葡聚糖甲基丙烯酸酯、2wt％甲基丙烯酸、0.05wt％光引发剂2959、其余为去离子水。然后将制备的亲水涂层前驱溶液涂覆在经步骤(2)接枝硅烷偶联剂的医疗器械表面，并使用365nm紫外光辐照，使I2959分解产生自由基，引发自由基反应，使医疗器械表面的硅烷偶联剂上的双键与近表面的海藻酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸发生共聚，形成共价键；同时，亲水涂层中的海藻酸甲基丙烯酸酯中的双键与丙烯酸共聚、交联，生成交联网络结构，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
(4)干燥处理同实施例4；
(5)将经步骤(4)处理后医疗器械置于含2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液中浸泡2小时，使器械表面的涂层溶胀并吸收含2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和光引发剂2959的水溶液。此步骤所用水溶液的组成为：2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯12wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯10wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.1wt％、甲基丙烯酸羟乙酯2wt％、光引发剂0.02wt％、其余为去离子水。
(6)引发自由基聚合同实施例4；
(7)将经步骤(6)处理后医疗器械先后用无水乙醇和去离子水超声清洗，制备得到接枝在医疗器械表面的高强韧亲水润滑涂层。
对比例1表面未接枝修饰的医疗器械
将医疗器械表面依次用异丙醇、丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗，并用氮气吹干，得到表面未接枝修饰的医疗器械(空白对照)。
对比例2一种在医疗器械表面制备亲水涂层的方法
该制备方法包括以下步骤：
(1)将医疗器械表面依次用异丙醇、丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗，并用氮气吹干；
步骤(2)至步骤(7)同实施例1，在医疗器械表面制备得到亲水涂层。
对比例3一种在医疗器械表面制备亲水涂层的方法
该制备方法同实施例5，不同之处在于，缺少接枝硅烷偶联剂分子的步骤(2)。
对比例4一种在医疗器械表面制备亲水涂层的方法
(1)医疗器械表面的清洗、氧等离子体处理同实施例3；
(2)接枝硅烷偶联剂分子的方法同实施例3；
(3)浸泡亲水涂层前驱溶液和引发自由基反应的方法同实施例3，最终在医疗器械表面形成共价结合的亲水凝胶涂层。
对比例5一种在医疗器械表面制备亲水涂层的方法
该制备方法同实施例4，不同之处在于，缺少制备共价结合的亲水凝胶涂层的步骤(3)，缺少干燥处理的步骤(4)。
对比例6一种在医疗器械表面制备亲水涂层的方法
该制备方法同实施例5，不同之处在于，步骤(5)的溶液中不含两性离子单体(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸)。
实验例1医疗器械表面涂层的性能测试
(1)亲水性能测试：
将实施例1-5和对比例1-6所制备的样品分别放置在水接触角分析仪(中国贝拓DSA-X Roll)的样品台上，在其表面滴加2微升去离子水，测定水滴与表面的接触角。在每个样品不同的位置测七次，对测得的水接触角取平均值。测得的结果如表1所示。
由表1可见，实施例1-5的水接触角都低于20°，远低于对比例1中洁净的医疗器械表面的水接触角93.1°；对比例2和对比例3表明，双网络水凝胶涂层优异的亲水性与它们和医疗器械表面的接枝程度无关，主要取决于涂层的组成；对比例4的水接触角为17.2°，表明多糖网络特别是透明质酸网络本身也具备很好的亲水性能；对比例5的水接触角为16.9°，表明聚两性离子水凝胶网络具备出色的亲水性能；对比例6的双网络水凝胶涂层的水接触角为26.4°，大于实施例1-5的水接触角，说明双网络水凝胶中的聚两性离子网络是显著降低涂层表面的水接触角，提高涂层的亲水性能的关键。
表1器械修饰涂层的亲水性能测试结果
| 样品编号 | 水接触角(°) |
| 实施例1 | 15.2 |
| 实施例2 | 11.5 |
| 实施例3 | 7.8 |
| 实施例4 | 16.7 |
| 实施例5 | 14.3 |
| 对比例1 | 93.1 |
| 对比例2 | 18.2 |
| 对比例3 | 17.6 |
| 对比例4 | 17.2 |
| 对比例5 | 16.9 |
| 对比例6 | 26.4 |
(2)摩擦系数测试：
采用旋转流变仪测定医疗器械及其表面涂层的摩擦系数，利用安东帕MCR302流变仪平台测试表面修饰涂层(实施例1-5和对比例1-6所制备的样品)的湿摩擦系数。将测试件固定在玻璃板上，置于旋转流变仪溶液槽中，以去离子水为润滑液，将平板压在样品表面，正压力载荷为0.6N，转子做单向旋转，转速为1mm/s，测定摩擦力，并计算摩擦系数，测试结果如表2所示。
由表2的测试结果可见，多糖涂层和两性离子涂层显著降低了医疗器械表面的摩擦系数；对比例1表明洁净的医疗器械表面的摩擦系数为0.681，对比例4在医疗器械表面修饰透明质酸涂层后，摩擦系数降低到0.094，对比例5在医疗器械表面修饰聚两性离子涂层后，摩擦系数降低到0.077，对比例2和对比例3在医疗器械表面修饰多糖/聚两性离子双网络水凝胶后，摩擦系数降低到0.073和0.081，对比例6为多糖/聚(乙二醇-甲基丙烯酸羟乙酯)共聚物双网络水凝胶涂层，摩擦系数为0.387，表明双网络水凝胶中的聚两性离子成分是获得超亲水润滑特性的关键因素。因此，实施例1-5均表现出非常低的摩擦系数，具有非常好的润滑性能。
表2器械修饰涂层的摩擦系数测试结果
| 样品编号 | 摩擦系数 |
| 实施例1 | 0.102 |
| 实施例2 | 0.093 |
| 实施例3 | 0.063 |
| 实施例4 | 0.078 |
| 实施例5 | 0.082 |
| 对比例1 | 0.681 |
| 对比例2 | 0.073 |
| 对比例3 | 0.081 |
| 对比例4 | 0.094 |
| 对比例5 | 0.077 |
| 对比例6 | 0.387 |
(3)蛋白质吸附测试：
采用石英晶体微天平法(Tatsuro,Goda,Yuji,et al.Interpretation ofProtein Adsorption through Its Intrinsic Electric Charges:A Comparative StudyUsing a Field-Effect Transistor,Surface Plasmon Resonance,and Quartz CrystalMicrobalance[J].Langmuir,2012,28(41):14730-14738)测定蛋白质在类医疗器械表面、多糖/聚两性离子双网络水凝胶涂层表面、多糖/聚(乙二醇-甲基丙烯酸羟乙酯)共聚物双网络水凝胶涂层表面的吸附情况，用100％人血清处理表面10分钟后，测定单位面积表面吸附的蛋白质的平均质量。测试结果表明，在类似医疗器械的表面，蛋白质吸附量约为573ng/cm2，在多糖/聚(乙二醇-甲基丙烯酸羟乙酯)共聚物双网络水凝胶涂层表面，蛋白质吸附量约为265ng/cm2，而在多糖/聚两性离子双网络水凝胶涂层表面，蛋白质吸附量小于75ng/cm2。
(4)耐磨性能测试：
为了评价亲水涂层的耐磨性能，在水中，使用球形压头，以2.16N的载荷对实施例1-5和对比例2-6制备得到的试件进行单向摩擦磨损实验，观察磨损情况。测试结果表明，实施例1-5经过500次摩擦测试，表面未见明显的磨损或破损，表面形貌未见显著的改变。对比例2的器械表面未经过等离子体活化，无官能团，表面与涂层之间无共价键结合，经10次摩擦后，涂层破损、脱落；对比例3的表面未经过硅烷偶联剂修饰，涂层与器械表面作用力弱，涂层经14次摩擦后即发生破损、脱落；对比例4和对比例5分别只含有单网络水凝胶涂层，虽然涂层与器械表面有共价键结合，但涂层自身机械性能差，经数次摩擦后即发生破损；对比例6涂层自身强度韧性好，与器械表面共价键结合，经500次摩擦测试仍保持涂层完整，不破损，不脱落。
综合上述测试结果可以看出，本发明制备的双网络聚两性离子水凝胶涂层与医疗器械表面结合牢固，亲水性好，摩擦系数低，润滑性能好，抗蛋白质的非特异性黏附性能好，且双网络水凝胶自身强度韧性高，具有耐摩擦磨损特性。表明本发明制备的亲水涂层在植入式医疗器械方面有重要的应用价值。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、对医疗器械表面进行清洗，干燥后通过等离子体处理活化器械表面，引入活性基团；
S2、将步骤S1处理后的器械浸泡在硅烷偶联剂酸性溶液中，使硅烷偶联剂与器械表面的官能团发生反应而接枝在器械表面；
S3、先将丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团修饰的多糖与丙烯酸、甲基丙烯酸或其衍生物，以及光引发剂一起制成涂层前体溶液；然后将涂层前体溶液涂覆在步骤S2处理后的器械表面；
S4、将步骤S3制备的含涂层溶液的医疗器械置于蓝光、紫外光、X射线或电子束下辐射，使引发剂和溶液中的高分子产生自由基，并与器械表面的官能团发生反应，同时使多糖与单体之间发生自由基聚合和交联，进而在器械表面形成交联网络，经干燥脱水后在器械表面制得脱水凝胶涂层；
S5、先将两性离子单体、交联剂和光引发剂溶解在水中配成溶液，所述交联剂由聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯组成；然后将步骤S4制备的含脱水凝胶涂层的器械浸泡在该溶液中，使凝胶涂层溶胀，吸收单体、交联剂、引发剂溶液；
S6、将步骤S5处理后的器械置于蓝光、紫外光、X射线或电子束下辐射，引发自由基，使溶液中的单体、交联剂发生自由基聚合和交联，在步骤S4形成的网络中形成新的网络，从而在医疗器械表面制备得到抗污损耐磨亲水润滑涂层。
2.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述两性离子单体选自3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐和2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S5所述溶液的组成为：两性离子单体0.5wt％～30wt％、聚乙二醇甲基丙烯酸酯0.5wt％～20wt％、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.01wt％～0.5wt％、甲基丙烯酸羟乙酯0.5wt％～18wt％,光引发剂0.01wt％～0.05wt％，余量为水。
4.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团修饰的多糖选自海藻酸甲基丙烯酸酯、壳聚糖甲基丙烯酸酯、透明质酸甲基丙烯酸酯、硫酸软骨素甲基丙烯酸酯或葡聚糖甲基丙烯酸酯。
5.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S3的涂层前体溶液中，多糖的浓度为0.3wt％～5wt％，丙烯酸、甲基丙烯酸或其衍生物的浓度为0.5wt％～3wt％，光引发剂的浓度为0.01～0.05wt％，余量为水。
6.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述硅烷偶联剂为乙烯基三乙酰氧基硅烷(A－151)、乙烯基三甲氧基硅烷(A－171)、乙烯基三(乙氧甲氧基)硅烷(A-172)、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷(A-174)中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述硅烷偶联剂酸性溶液的组成为：0.5～7wt％硅烷偶联剂、2％～12％水，余量为乙醇；溶液的pH值为3.0～5.8。
8.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S4的辐射时间为3s-60min；步骤S6的辐射时间为3s-30min。
9.根据权利要求1所述的一种接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述等离子体处理包括氧气等离子体处理和氨气等离子体处理，以引入羧基、羟基或氨基活性基团。
10.采用权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的接枝于医疗器械表面的抗污损耐磨亲水润滑涂层。
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