CN115813932A - 一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合 - Google Patents

Abstract

本发明专利公开了一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合，其特征在于，包括右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分；所述右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分的重量比为3:20‑60。本发明通过右美沙芬与卡马西平的协同复配，通过卡马西平诱导肝药酶CYP2D6，增加活性代谢产物右啡烷血药浓度，作用拮抗NMDA受体并减少激动sigma‑1受体等靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时卡马西平降低了右美沙芬的用量，降低了右美沙芬可能具有的滥用可能性，具有多靶点、快速起效、低滥用可能性的优点。

Description

一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，具体涉及一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，在全球有3亿人患病，对患者身心健康，生活质量，职业和社会功能造成严重危害，是引起人类自杀的重要原因。抑郁症已成为全球疾病负担的主要原因之一，仅在美国每年就高达2000亿美元。预计由抑郁症引起的社会疾病负担在本世纪初将上升为仅次于冠心病的第二位。对全球17个发达国家进行的流行病学调查显示，平均每20个人中就有一个人在过去的一年里发生过抑郁。目前抑郁症的发病机理尚不清楚，存在众多假说，但没有一个假说能完整解释抑郁症的发病机制和抗抑郁药作用机制。

在2022年8月，Axsome Therapeutics复方缓释片剂「Auvelity(右美沙芬45mg+安非他酮105mg)」获美国FDA批准，成为目前唯一治疗成人重度抑郁症(MDD)的口服N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。

但是，不可否认的是，安非他酮具有诱发癫痫的风险，且禁用于曾有过癫痫病史的抑郁症患者，且Axsome Therapeutics复方缓释片剂不能减少抑郁症患者转为躁狂相的风险，该风险限制了该药品的使用。。

难治性抑郁症(TRD)是一个重要的公共健康问题并且需要大量务实的试验来教导临床实践[Stimpson等人The British Journal of Psychiatry,(2002)181:284-294]。仍然需要开发对于情绪障碍、特别是重度抑郁症(MDD)的有效治疗。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合，该组合通过右美沙芬与卡马西平的协同复配，通过卡马西平诱导肝药酶CYP2D6，增加活性代谢产物右啡烷血药浓度，通过作用拮抗NMDA受体、并减少右美沙芬对sigma-1受体的激动等靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时卡马西平降低了右美沙芬的用量，降低了右美沙芬可能具有的滥用可能性，具有多靶点、快速起效、低滥用可能性的优点。该混合物进一步降低右美沙芬药物过量使用的风险，避免sigma-1受体的过度激动，降低右美沙芬过量使用的死亡风险。

为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合，包括右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分。

优选地，所述的右美沙芬活性成分为右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐。

优选地，所述的卡马西平活性成分为卡马西平或卡马西平医药上可接受的盐。

优选地，所述右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分的重量比为3:20-60。

右美沙芬是左美沙芬的右旋异构体，其活性代谢产物右啡烷是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也被称为谷氨酸受体调节剂，是一种新的抗抑郁作用机制，这意味着它的作用与目前可用的大多数抑郁症药物不同，同时右美沙芬也是一种sigma-1受体激动剂，但是为了减少过量使用的风险，采取右啡烷作为该药物的活性代谢产物，而非右美沙芬发挥主要作用。

卡马西平作为一种广谱抗惊厥药，美国FDA已经批准其用于双相障碍的治疗，能够预防躁狂的发作，这意味着该药物可以最大限度地减少抑郁患者转躁狂状态的发作。同时，卡马西平是肝药酶CYP2D6的诱导剂，能够加快右美沙芬向右啡烷的转化，而本复方药品制剂的活性代谢产物之一就是右啡烷。

本发明创新性地将这两个药物组合，协同复配，通过作用拮抗NMDA受体并减少对sigma-1受体的激动等靶点、多重机理共同作用，可以达到较为全面的抗抑郁治疗效果，且根据美国FDA发布的临床数据，Axsome Therapeutics复方缓释片剂「Auvelity(右美沙芬45mg+安非他酮105mg)」平均在一周内起效，可以合理推测的是，该复方药物制剂将会和Axsome Therapeutics复方缓释片剂起效一样快甚至更快。

本发明对所述的舌下片剂的制备方法并不作任何限制，采用常规技术手段即可。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

(1)本发明提供的组合物，通过右美沙芬活性成分与卡马西平活性成分的协同复配，通过作用拮抗NMDA受体并减少对sigma-1受体发的激动等靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时卡马西平降低了右美沙芬的用量，降低了右美沙芬可能具有的滥用可能性，具有多靶点、快速起效、低滥用可能性的优点。

(2)利用本发明所述组合物制备的治疗重度抑郁症的药物，具有生物利用度高、见效、治疗有效率高、给药量低，副作用少等优点，更适合临床应用。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的技术方案做进一步详述。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。

如无特殊说明，本发明所采用的原料均为普通市售产品。

实验例、一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合

1、实验动物

实验动物CFW小白鼠

2、动物建模

参考SuWJ等以及Li M等给出的慢性不可预知抑郁小鼠模型的构建方法进行模型建立，具体操作如下：

将小鼠按体重随机分为模型组和正常对照组，其中，正常对照组10只，正常对照组不给予任何刺激，模型组于35天内给予小鼠7种不同的慢性应激刺激原。慢性应激刺激原包括：①禁水24h，②禁食24h，③潮湿垫料24h(鼠笼倒入自来水200mI)，④夹尾1min，⑤鼠笼倾斜(45°，24h)，⑥冰上刺激5min，⑦电刺激(50V，0.3s)，上述刺激，重复5次，顺序随机但同一应激原不得连续应用，以使小鼠不能预知给予的刺激原。

3、分组与给药剂量

造模35天后，将模型组小鼠，按体重随机分为模型对照组和药物组，每组10只，

其中，药物组分为：

药物组1氢溴酸右美沙芬DXM与卡马西平的质量比为3:20，具体给药量为氢溴酸右美沙芬为1.2μg/kg，卡马西平2.0μg/kg；

药物组2氢溴酸右美沙芬DXM与卡马西平的质量比为3:30，具体给药量为氢溴酸右美沙芬为1.2μg/kg，卡马西平3.0μg/kg；

药物组3氢溴酸右美沙芬DXM与卡马西平的质量比为3:40，具体给药量为氢溴酸右美沙芬为1.2μg/kg，卡马西平4.0μg/kg；

药物组4氢溴酸右美沙芬DXM与卡马西平的质量比为3:50，具体给药量为氢溴酸右美沙芬为1.2μg/kg，卡马西平5.0μg/kg；

药物组5氢溴酸右美沙芬DXM与卡马西平的质量比为3:60，具体给药量为氢溴酸右美沙芬为1.2μg/kg，卡马西平6.0μg/kg；

药物组6给药量为盐酸氢溴酸右美沙芬DXM为1.2μg/kg；

药物组7给药量为卡马西平为6μg/kg。

药物组以羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)溶解或混悬至所需给药浓度；模型对照组和正常对照组给予同等体积的0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)，每天灌胃给药一次，连续5天，给药期间模型对照组和药物组继续进行应激刺激。

给药第5天，进行小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，实验前60min，将小鼠移至一间安静的测试房，以减少动物紧张感。

小鼠悬尾实验，将小鼠尾末端1cm处粘在离地面15cm的木板上，使其处于倒立姿势，小鼠悬尾6min，记录后4min内累计不动的时间。

强迫游泳实验：将小鼠分开置于开放状态的圆柱形烧杯(直径15cm，高25cm)，往里加入25±1℃的温水，水深为10cm，小鼠强迫游泳6min，记录后4min内累计不动的时间。小鼠停止游动，漂浮在水中保持不动，或者仅做一些为保持平衡必要轻微的动作视为不动。实验结果如表1所示。

注：与空白对照组比较，**P＜0.01，表明呈极显著性差异；与模型对照组比较，#P＜0.05，表明呈显著性差异，##P＜0.01，呈极显著性差异。

由上表可知，本发明的模型对照组小鼠的悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，与空白对照组相比，呈极显著性(P＜0.01),表明本发明的动模模型造模成功。

与模型对照组相比，药物组1-5的小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间成显著性差异，P＜0.05，药物组6和7无显著性差异，表明本发明治疗重度抑郁症的组合物可以有效治疗重度抑郁症。

同时发现，药物组1-5的的小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间呈极显著下降P＜0.01，表明当组合物中右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分的重量比为3:20-60时，本发明的组合物治疗重度抑郁症的效果更佳。

本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的舌下片剂，包括以下重量份的组分：氢溴酸右美沙芬3份、卡马西平20-60份和辅料100-150份。

优选地，所述辅料包括但不限于山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、糊精、甜菊糖甙、聚乙烯醇(PVP)、聚乙二醇(PEG)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、淀粉、羧甲基纤维素和微晶纤维素(CMCC)中至少一种。

本发明对所述的舌下片剂的制备方法并不作任何限制，采用常规技术手段即可。

优选地，所述的制备方法为：将配方量的氢溴酸右美沙芬、卡马西平过筛后混合均匀，加适量湿润辅料制软材，过筛制粒，湿颗粒烘箱干燥后再次过筛整粒，加入压片助剂辅料压制成片，每片含活性药物115-630mg，每片重量300-1050mg

本发明提供的组合物，通过右美沙芬活性成分与卡马西平活性成分的协同复配，通过作用拮抗NMDA受体并减少对sigma-1受体发的激动等靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时卡马西平降低了右美沙芬的用量，降低了右美沙芬可能具有的滥用可能性。

综上所述，本发明一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合涵盖了抗抑郁的多个作用靶点，可以大幅提高对MDD患者，尤其是TRD的治疗效果，具有多靶点、快速起效、低滥用可能性的优点。

同时，利用上述组合物制备的药物，具有提高治疗有效率，提早起效时间，降低给药量和提高生物利用度的优点，更适合临床应用。

需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明包括并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合，其特征在于，包括右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分；所述右美沙芬活性成分和卡马西平活性成分的重量比为3:20-60。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的右美沙芬活性成分为右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐；所述的卡马西平活性成分为卡马西平或卡马西平医药上可接受的盐。

3.一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合，其特征在于，包括权利要求1或2所述的组合物和医药上可接受的辅料。

4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为舌下片剂、口服片、胶囊剂、口服液、滴丸剂、注射剂、吸入剂和植入剂中的任一种。

5.一种用于重度抑郁症治疗的新的药物组合舌下片剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐3份、卡马西平或卡马西平医药上可接受的盐20-60份和辅料200-300份。

6.根据权利要求1或2所述的组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。