CN115636142A - 填充喷嘴 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使用了选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂的填充喷嘴，或者提供如下的填充喷嘴，即，具有用于供给医药溶液的管路，在该管路的下端具备填充口部，管路及填充口部的外周剖面为圆形，填充口部流路的内径比其上游的管路的内径大。
Description
本申请是分案申请，其母案申请的申请号：201980036221.5，申请日：2019.5.28，发明名称：填充喷嘴。
技术领域
本发明涉及一种用于将液体填充于容器的填充喷嘴。另外，本发明涉及一种包括液体的填充工序的制品的制造方法。特别地，本发明涉及用于将医药溶液填充于容器的填充喷嘴、以及包括医药溶液向容器的填充工序的液体医药制剂的制造方法。
背景技术
在食品、日用品、医药品等的制造中，在将液体填充于容器的工序中，使用泵将填充罐内的溶液穿过填充管及填充喷嘴填充于容器。作为形成医药品的制造中使用的填充喷嘴的材料，一般使用不锈钢或聚醚醚酮(PEEK)等树脂。
填充工序中，在将一定的液量连续地填充于容器时，填充喷嘴的前端的滴液(日文原文：液だれ)成为问题。来自填充喷嘴头的滴液导致制品的污染、制造环境的污染、填充精度的降低，成为制品的品质降低、生产率降低的原因。对于用于防止滴液的填充喷嘴的开发正在进行研究(专利文献1～3)。
在液体医药制剂的制造中，将医药溶液填充于管药瓶(vial)、注射器(syringe)、药筒(cartridge)、安瓿(ampoule)、器件、袋、瓶、弹性体储液器(日文原文：工ラストメリツクリザーバー)、管等容器。在维持高度无菌的环境下进行填充工序。特别是，作为蛋白质的溶液的液体医药制剂无法在填充后交付给利用加热、辐射线照射的灭菌工序。因此，在以蛋白质作为活性成分的液体医药制剂的制造中，蛋白质的溶液在利用膜滤器的无菌过滤后立即填充于容器。
在医药品制造的无菌环境下，通过了高性能空气过滤器(HEPA过滤器)的空气进行循环，存在有附着于填充喷嘴的前端的医药溶液发生干燥的问题。干燥了的医药成分附着于填充喷嘴的前端，由此产生填充精度的降低、制品的污染、制造环境的污染、填充喷嘴的堵塞(Clogging)，成为制品的品质降低、生产率降低的原因。特别是，在因干燥了的医药成分的附着而产生填充喷嘴的堵塞的情况下，无法进行从填充喷嘴的医药溶液的喷出，无法继续制造。此种情况下，为了恢复原状，要暂时中断医药品制造或无菌环境，因此要进行制造批次的废弃、所制备出的医药溶液的废弃、无菌环境的净化，在经济上时间上都会产生大的损失。
在液体医药制剂制造中，为了防止填充喷嘴的堵塞，一般采用在医药溶液的填充后使泵反转而将填充喷嘴内的溶液吸回的方法(倒吸)。然而，有时即使采用倒吸，附着于填充喷嘴内壁的液体也仍然向填充喷嘴前端移动并滞留，干燥了的医药成分蓄积而发生堵塞。对于用于防止此种堵塞的方法报告过研究结果(非专利文献1～5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-237734号
专利文献2：日本特开2004-217215号
专利文献3：日本特开2010-189029号
非专利文献
非专利文献1：PDAJ Pharm Sci Technol.(2014)Mar-Apr；68(2)：153-63.
非专利文献2：PDA J Pharm Sci Technol.(2015)May-Jun；69(3)：417-26.
非专利文献3：PDAJ Pharm Sci Technol.(2016)Mar-Apr；70(2)：143-156
非专利文献4：J Pharm Sci.2017Dec；106(12)：3651-3653.
非专利文献5：J Pharm Sci.2019Mar；108(3)：1130-1138
发明内容
发明所要解决的问题
从提高填充精度、填充效率的观点出发，对于改善溶液的喷出后的除液(日文原文：液切れ)、防止滴液的方法进行了研究，例如，在专利文献2中公开过特定的形状的填充喷嘴(图3～6)。通过具有此种形状，在喷嘴前端的喷出部将液滴沿水平方向展开，利用表面张力保持，因此喷出部作为液池发挥作用，防止液状物的滴液(专利文献2、段落编号[0021])。但是，为了制造液体医药制剂而制备的医药溶液、特别是高浓度的蛋白质的溶液易于产生由干燥所致的固体成分的附着。具有液池的此种形状的填充喷嘴由于在液池中干燥了的固体成分频繁地引起堵塞，因此无法在液体医药制剂的制造中使用。
另外，作为医药制剂的原料使用的抗体等蛋白质的制造成本高，因发生制造中断而废弃高浓度的蛋白质溶液时的经济损失极大。如上所述，对于防止液体医药制剂的制造中的填充喷嘴的堵塞的方法进行过研究(非专利文献1～5)。但是，即使在进行了倒吸的情况下，残留于流路的医药溶液也会向下游方向移动，在喷嘴的前端附近以液滴的形式附着。在该喷嘴前端附近以液滴的形式附着的液体发生干燥而固化，导致填充喷嘴的堵塞。另外，从确保液体医药制剂、特别是作为活性成分高浓度地含有抗体等蛋白质的液体医药制剂的稳定制造的观点出发，还不能说是提供充分的解决方式的方案，要求用于防止填充喷嘴的堵塞的进一步的方式。
此外，若因填充喷嘴的堵塞而产生的异物、微粒混入医药制剂，则成为制品的品质降低、制品废弃、制造批次废弃的原因。从防止清洁环境的污染的观点出发，也要求不会妨碍生产率的基于简便方式的填充喷嘴的堵塞的防止方法。
用于解决问题的手段
本发明人等鉴于上述问题，进行了深入研究，结果发现，在具有特定的形状、并且/或者利用特定的材料制造的填充喷嘴中，喷嘴前端的医药溶液的滞留得到抑制，从而完成了本发明。
根据本发明的1个方面，提供以下的发明(1-1)～(1-15)。
(1-1)一种填充喷嘴，是具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和形成于该管路的下端的填充口部，并且从填充口部喷出医药溶液的填充喷嘴，
所述填充喷嘴使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂作为材料形成。
(1-2)根据(1-1)中记载的填充喷嘴，其中，树脂选自作为环状烯烃与烯烃的共聚物的环烯烃共聚物、环烯烃开环聚合物、以及环烯烃开环聚合物的氢化物中。
(1-3)根据(1-1)或(1-2)中记载的填充喷嘴，其中，树脂为乙烯-降冰片烯共聚物。
(1-4)根据(1-3)中记载的填充喷嘴，其中，乙烯-降冰片烯共聚物包含来自于降冰片烯的加成聚合反应的重复结构。
(1-5)根据(1-1)～(1-4)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路的内径为0.6～5.0mm。
(1-6)根据(1-1)～(1-5)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路的内径为0.8～4.0mm。
(1-7)根据(1-1)～(1-6)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路的内径为1.0～3.0mm。
(1-8)根据(1-1)～(1-7)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路在整体上具有恒定的内径。
(1-9)根据(1-1)～(1-8)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴的长度方向长度为10.0～300.0mm。
(1-10)根据(1-1)～(1-9)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与管路内径的差为5mm以内。
(1-11)根据(1-1)～(1-10)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与管路内径的差为0.1～3.0mm。
(1-12)根据(1-1)～(1-11)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与管路内径的差为0.2～2.0mm。
(1-13)根据(1-1)～(1-12)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～75°。
(1-14)根据(1-1)～(1-13)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～60°。
(1-15)根据(1-1)～(1-14)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～45°。
根据本发明的另一个方面，提供以下的发明(2-1)～(2-45)。
(2-1)一种填充喷嘴，是具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和具有与该管路的下端连续地形成的流路的填充口部、且从填充口部的前端喷出医药溶液的填充喷嘴，
喷嘴主体的管路及填充口部的流路的外周剖面为圆形，填充口部的流路的内径大于其上游的管路的内径，
所述填充喷嘴使用水接触角为50°以上的材料形成。
(2-2)根据(2-1)中记载的填充喷嘴，其中，夹隔着内径向下游方向变大的倾斜部在填充口部流路连接管路。
(2-3)根据(2-2)中记载的填充喷嘴，其中，在横穿直径的长度方向剖面形状中，倾斜部的内面与填充口部流路的内面所成的角为45～170°。
(2-4)根据(2-3)中记载的填充喷嘴，其中，所述倾斜部的内面与填充口部流路的内面所成的角为90～150°。
(2-5)根据(2-3)或(2-4)中记载的填充喷嘴，其中，所述倾斜部的内面与填充口部流路的内面所成的角为90～135°。
(2-6)根据(2-1)～(2-5)中任一项记载的填充喷嘴，其中，水接触角为58°以上。
(2-7)根据(2-1)～(2-6)中任一项记载的填充喷嘴，其中，水接触角为58～120°。
(2-8)根据(2-1)～(2-7)中任一项记载的填充喷嘴，其中，水接触角为80～100°。
(2-9)根据(2-1)～(2-8)中任一项记载的填充喷嘴，其中，水接触角为80～94°。
(2-10)根据(2-1)～(2-9)中任一项记载的填充喷嘴，其使用透明的材料形成。
(2-11)根据(2-1)～(2-10)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料为选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂。
(2-12)根据(2-11)中记载的填充喷嘴，其中，树脂选自作为环状烯烃与烯烃的共聚物的环烯烃共聚物、环烯烃开环聚合物、以及环烯烃开环聚合物的氢化物中。
(2-13)根据(2-11)或(2-12)中记载的填充喷嘴，其中，树脂为乙烯-降冰片烯共聚物。
(2-14)根据(2-13)中记载的填充喷嘴，其中，乙烯-降冰片烯共聚物包含来自于降冰片烯的加成聚合反应的重复结构。
(2-15)根据(2-1)～(2-14)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的内径为1.0～6.0mm。
(2-16)根据(2-1)～(2-15)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的内径为1.2～4.0mm。
(2-17)根据(2-1)～(2-16)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的长度方向长度为1.0～10.0mm。
(2-18)根据(2-1)～(2-17)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的长度方向长度为2.1～7.0mm。
(2-19)根据(2-1)～(2-18)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的长度方向长度为2.1～6.0mm。
(2-20)根据(2-1)～(2-19)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的长度方向长度为2.1～5.0mm。
(2-21)根据(2-1)～(2-20)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的长度方向长度为3.0～5.0mm。
(2-22)根据(2-1)～(2-21)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路在整体上具有恒定的内径。
(2-23)根据(2-1)～(2-22)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路的内径为0.8～4.0mm。
(2-24)根据(2-1)～(2-23)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路的内径为1.0～3.0mm。
(2-25)根据(2-1)～(2-24)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路在整体上具有恒定的内径。
(2-26)根据(2-1)～(2-25)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴的长度方向长度为10.0～300.0mm。
(2-27)根据(2-1)～(2-26)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口流路的长度方向长度(d)与填充口部流路的内径(c)的比为d/c＝0.4～3.9。
(2-28)根据(2-1)～(2-27)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口流路的长度方向长度(d)与填充口部流路的内径(c)的比为d/c＝0.7～2.7。
(2-29)根据(2-1)～(2-28)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口流路的长度方向长度(d)与填充口部流路的内径(c)的比为d/c＝1.1～2.0。
(2-30)根据(2-1)～(2-29)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部流路的内径与管路的内径的差为0.2～5.0mm。
(2-31)根据(2-1)～(2-30)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与填充口部流路内径的差为5mm以内。
(2-32)根据(2-1)～(2-31)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与填充口部流路内径的差为0.1～3.0mm。
(2-33)根据(2-1)～(2-32)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴外径与填充口部流路内径的差为0.2～2.0mm。
(2-34)根据(2-1)～(2-33)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～75°。
(2-35)根据(2-1)～(2-34)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～60°。
(2-36)根据(2-1)～(2-35)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部下端的表面与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为0～45°。
(2-37)根据(2-1)～(2-36)中任一项记载的填充喷嘴，其中，与管路或倾斜部的连接部位处的填充口部的流路的内径大于管路与流路或倾斜部的连接部位的内径。
(2-38)根据(2-1)～(2-24)、以及(2-26)～(2-37)中任一项记载的填充喷嘴，其中，管路具有内径向上游方向变大的形状。
(2-39)根据(2-1)～(2-38)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充喷嘴的长度方向长度为100.0～140.0mm。
(2-40)根据(2-1)～(2-39)中任一项记载的填充喷嘴，其中，填充口部的长度方向流路的长度为3.0～4.0mm。
(2-41)根据(2-1)、以及(2-4)～(2-39)中任一项记载的填充喷嘴，其中，在填充口部流路不夹隔着倾斜部地连接管路。
(2-42)根据(2-1)～(2-40)中任一项记载的填充喷嘴，其中，夹隔着内径向下游方向变大的倾斜部在填充口部流路连接管路，在横穿直径的长度方向剖面形状中，倾斜部的内面与填充口部流路的内面所成的角为107.5～117.5°。
(2-43)根据(2-1)～(2-42)中任一项记载的填充喷嘴，其中，与管路或倾斜部的连接部位处的填充口部的流路的内径为2.0～3.0mm。
(2-44)根据(2-1)～(2-43)中任一项记载的填充喷嘴，其中，与流路或倾斜部的连接部位处的管路的内径为1.1～2.1mm。
(2-45)根据(2-1)～(2-12)及(2-15)～(2-44)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料为选自环烯烃聚合物中的树脂。
根据本发明的另一个方面，提供以下的发明(3-1)～(3-14)。
(3-1)一种液体医药制剂的制造方法，其包括使用(1-1)～(1-15)及(2-1)～(2-45)中任一项记载的填充喷嘴将医药溶液填充于容器的工序。
(3-2)根据(3-1)中记载的制造方法，其中，液体医药制剂所含有的医药溶液的量为0.1～50.0mL。
(3-3)根据(3-1)或(3-2)中记载的制造方法，其中，所填充的医药溶液的粘度为1～1000cP。
(3-4)根据(3-1)～(3-3)中任一项记载的制造方法，其中，所填充的医药溶液中的活性成分的浓度为30～350mg/mL。
(3-5)根据(3-1)～(3-4)中任一项记载的制造方法，其中，所填充的医药溶液的表面张力为30～72mN/m。
(3-6)根据(3-1)～(3-5)中任一项记载的制造方法，其中，所填充的医药溶液含有蛋白质作为活性成分。
(3-7)根据(3-1)～(3-6)中记载的制造方法，其中，所填充的医药溶液含有抗体作为活性成分。
(3-8)根据(3-1)～(3-7)中任一项记载的制造方法，其中，医药溶液含有表面活性剂作为添加剂。
(3-9)根据(3-1)～(3-8)中任一项记载的制造方法，其中，容器为管药瓶、注射器、药筒、安瓿、器件、袋、瓶、弹性体储液器、或管。
(3-10)根据(3-1)～(3-9)中任一项记载的制造方法，其中，医药溶液的填充速度为0.1～1000mL/分钟。
(3-11)根据(3-1)～(3-10)中任一项记载的制造方法，其中，在医药溶液的填充后还包括使泵反转、将填充喷嘴内的医药溶液吸回的工序。
(3-12)根据(3-1)～(3-10)中任一项记载的制造方法，其中，在医药溶液的填充后不包括使泵反转、将填充喷嘴内的医药溶液吸回的工序。
(3-13)根据(3-1)～(3-12)中任一项记载的制造方法，其在洁净室环境下或洁净设备内进行。
(3-14)根据(3-1)～(3-12)中任一项记载的制造方法中任一项记载的制造方法，其在无菌医药品制造区域内进行。
根据本发明的另一个方面，提供以下的发明(4-1)～(4-5)。
(4-1)一种液体医药的填充装置，其具备(1-1)～(1-15)及(2-1)～(2-45)中任一项记载的填充喷嘴。
(4-2)根据(4-1)中记载的填充装置，其还具备填充管，填充管以能够向填充喷嘴供给医药溶液的方式与填充喷嘴连结。
(4-3)根据(4-2)中记载的填充装置，其还具备填充泵，填充泵与填充管的上游侧连结。
(4-4)根据(4-3)中记载的填充装置，其中，填充泵选自注射器式泵(syringepump)、夹管阀式泵(pinch valve pump)、重量填充泵(weight filling pump)、质量流量式泵(mass flow pump)、隔膜式泵(diaphragm pump)、无脉动泵(smooth flow pump)、以及蠕动泵(peristaltic pump)中。
(4-5)根据(4-4)中记载的填充装置，其还具备填充罐，以能够将填充罐内的医药溶液利用填充泵经由填充管向填充喷嘴供给的方式连结。
根据本发明的另一个方面，提供以下的发明(5-1)～(5-12)。
(5-1)一种填充喷嘴，是具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和具有与该管路的下端连接地形成的流路的填充口部，并且从填充口部的前端喷出医药溶液的填充喷嘴，
喷嘴主体的管路及填充口部的流路的外周剖面为圆形，填充口部的流路的内径大于其上游的管路的内径，
所述填充喷嘴使用水接触角为50～120°的材料形成。
(5-2)根据(5-1)中记载的填充喷嘴，其中，夹隔着内径向下游方向变大的倾斜部在填充口部流路连接管路。
(5-3)根据(5-1)或(5-2)中记载的填充喷嘴，其中，与管路或倾斜部的连接部位处的填充口部的流路的内径大于管路与流路或倾斜部的连接部位的内径。
(5-4)根据(5-1)～(5-3)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料为水接触角为80～94°的树脂。
(5-5)根据(5-1)～(5-4)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料为选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂。
(5-6)一种填充喷嘴，是具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和形成于该管路的下端的填充口部，并且从填充口部喷出医药溶液的填充喷嘴，
所述填充喷嘴使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂作为材料形成。
(5-7)根据(5-1)～(5-6)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料选自作为环状烯烃与烯烃的共聚物的环烯烃共聚物、环烯烃开环聚合物、以及环烯烃开环聚合物的氢化物中。
(5-8)根据(5-1)～(5-7)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料为乙烯-降冰片烯共聚物。
(5-9)根据(5-8)中记载的填充喷嘴，其中，乙烯-降冰片烯共聚物包含来自于降冰片烯的加成聚合反应的重复结构。
(5-10)根据(5-1)～(5-9)中任一项记载的填充喷嘴，其中，材料选自任选由C1-6烷基取代的降冰片烯开环聚合物、以及该开环聚合物的氢化物中。
(5-11)一种液体医药制剂的制造方法，其包括使用(5-1)～(5-10)中任一项记载的填充喷嘴将医药溶液填充于容器的工序。
(5-12)根据(5-11)中记载的制造方法，其中，医药溶液中含有的活性成分为抗体。
发明效果
通过使用由本发明所提供的填充喷嘴，可以抑制因医药溶液的干燥而产生的固体成分附着于填充喷嘴的前端部分的情况，能够实现液体医药制剂的稳定制造。此外，利用由本发明所提供的液体医药制剂的制造方法，能够实现有效并且经济的液体医药制剂的制造。
附图说明
图1是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图。
图2a是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图。
图2b是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图。
图3是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图。
图4是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图。
图5a是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图，显示出成为填充喷嘴的形状特征的部位的长度及角度。
图5b是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意剖视图，显示出成为填充喷嘴的形状特征的部位的长度及角度。
图6是将不锈钢制(a)、PEEK制(b)、以及COC制(c)的填充喷嘴的填充口附近放大了的照片。
图7是利用静滴法(θ/2法)测定填充喷嘴的材质的水接触角时的图像的例子。利用环烯烃共聚物(COC)制的填充喷嘴(coc_1、内径a＝1.6mm、外径3.2mm)的外表面进行测定。
图8是表示为在填充喷嘴内部滞留的溶液的下端的液面高度相对于喷嘴前端处于3mm的位置的状态的照片。使用了环烯烃共聚物(COC)制的填充喷嘴(coc_1、内径a＝1.6mm、外径3.2mm)。
图9是将如下操作后不久的填充喷嘴的喷嘴主体的下端附近放大了的照片，即，使用聚丙烯制的填充喷嘴(pp_1、内径a＝1.6mm、外径3.2mm)和蠕动填充泵(peristalticfilling pump)以填充速度200rpm填充医药溶液，其后进行倒吸。例示出正常地进行填充后的倒吸完成后不久的样子((a)→(b)→(c))。即使在进行了倒吸的情况下，残留于流路的医药溶液也向下游方向移动，以液滴的形式附着于喷嘴的前端附近。对于液面高度，测定倒吸完成后的(c)时的液面位置。
图10是将使用不锈钢制的填充喷嘴填充医药溶液时的填充喷嘴的下端附近放大了的照片的一例。依照(a)、(b)、(c)的顺序表示出正常地进行填充时的医药溶液的从喷出到填充完成。
图11是将使用不锈钢制的填充喷嘴填充医药溶液时的填充喷嘴的填充口附近放大了的照片，是液体医药制剂的制造中的填充喷嘴堵塞的例子。由于发生填充喷嘴的堵塞，例如确认在进行填充时医药溶液的飞散((a)或(b))、医药溶液的填充精度降低、医药溶液向倾斜方向的喷出((c)或(d))、或医药溶液的固化(e)、或干燥了的医药溶液所致的喷嘴流路的闭塞所致的医药溶液停止喷出(f)等。
图12是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后、原样不变地静置了2小时的填充喷嘴的堵塞的发生状况(对于各溶液而言N＝3)的图表。填充喷嘴使用了聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)。医药溶液使用了抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D。
图13是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端位置的图表。表示出在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、以及环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图14是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离(mm)的平均值(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、以及环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图15是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)、丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_2)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)、以及聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_2))。医药溶液使用了抗体制剂A。
图16是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离(mm)的平均值(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)、丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_2)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)、以及聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_2)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图17是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、以及环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)。医药溶液使用了抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D。
图18是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_3、ac_1、ac_4、ac_5、以及ac_6)、以及丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_7、ac_2、ac_8、ac_9、以及ac_10)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图19是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_1、以及ac_4)、以及丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_11、ac_2、ac_12、ac_13、ac_14、ac_15、以及ac_16)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图20是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_4)、以及丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_17、ac_18、ac_8、ac_19、ac_20、ac_21、以及ac_22)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图21是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了为丙烯酸类材质且内径(a＝2.0mm)从上端至下端恒定的填充喷嘴(ac_4)、和丙烯酸类材质的填充喷嘴(ac_23、ac_24、ac_8、ac_25、以及ac_26)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图22是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后、原样不变地静置了2小时的填充喷嘴的堵塞的发生状况(N＝5)的图表。填充喷嘴使用了不锈钢材质的填充喷嘴(sus_1)、PEEK材质的填充喷嘴(peek_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_2)、以及环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)。医药溶液使用了抗体制剂A。
图23a是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意图及示意剖视图。
图23b是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的示意图及示意剖视图。
图23c是表示本发明的填充喷嘴的实施方式的一例的COP制的填充喷嘴的照片。
图24是将如下操作后不久的填充喷嘴的喷嘴主体的下端附近放大了的照片，即，使用环烯烃聚合物制的填充喷嘴(cop_1：a＝1.5mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝3.5mm、e＝120mm，f＝90°)和蠕动填充泵以填充速度200rpm填充医药溶液，其后进行倒吸。例示出正常地进行填充后的倒吸完成后不久的样子((a)→(b)→(c))。即使在进行了倒吸的情况下，残留于流路的医药溶液也向下游方向移动，以液滴的形式附着于喷嘴的前端附近。就填充喷嘴cop_1而言，在倒吸完成后的(c)时液体滞留于液面高度高于填充口部下端的液面位置。
图25是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各自的比例(N＝100)的图表。填充喷嘴使用了聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)、以及环烯烃聚合物材质的填充喷嘴(cop_1)。医药溶液使用了抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、抗体制剂D、抗体制剂E、以及制剂F。
图26是表示将含有抗体的医药溶液(约1.2mL)使用蠕动泵填充于容器后、原样不变地静置了2小时的填充喷嘴的堵塞的发生状况(N＝5)的图表。填充喷嘴使用了不锈钢材质的填充喷嘴(sus_1)、PEEK材质的填充喷嘴(peek_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_1)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_1)、聚丙烯材质的填充喷嘴(pp_2)、环烯烃共聚物材质的填充喷嘴(coc_2)、以及环烯烃聚合物材质的填充喷嘴(cop_1)。医药溶液使用了抗体制剂A。
具体实施方式
以下，以一个实施方式为例举出而对本发明的填充喷嘴进行说明。
图1是外周剖面为圆形的本发明的填充喷嘴的穿过外周剖面的直径的长度方向的剖视图。图1所示的填充喷嘴1使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂形成，在喷嘴主体2设有与填充口部4连接的管路3。流过喷嘴主体2的管路3的溶液经由填充口部4向容器内供给。
图2a所示的填充喷嘴11中，与喷嘴主体12的下端14连续地设有填充口部15。填充口15具有比设于喷嘴主体12的管路13的内径更大的内径的流路19。流过喷嘴主体12的管路13的溶液经由填充口部15的流路19向容器内供给。
图2b所示的填充喷嘴11中，与喷嘴主体12的下端14连续地设有填充口部15。此处，管路13具有随着从下游趋近上游方向地内径逐渐变大的形状。填充口15所具有的流路19具有与管路的连接部位处的内径比管路与流路的连接部位处的内径大的形状。流过喷嘴主体12的管路13的溶液经由填充口部15的流路19向容器内供给。若在本说明书中没有特别地指定，则在管路和/或流路的内径不恒定的情况下，管路和流路的内径是在两者的连接部位、或两者与倾斜部的连接部位进行比较。
图3所示的填充喷嘴21中，喷嘴主体22的管路23与填充口部25的流路29夹隔着倾斜部27连结。在剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度(f)可以约为90°(图2a、图2b)，也可以为90°以上(图3)，也可以小于90°。例如，角度f可以为10～170°，具体而言可以为45～170°，更具体而言可以为90～135°。
图4所示的填充喷嘴31中，喷嘴主体32的管路33与填充口部35的流路39夹隔着倾斜部37连结。在剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度(f)与图3相同。填充口部下端面40与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度为大于0°的角度，流路的表面与填充口部下端面所成的角度小于90°。
本发明的填充喷嘴是为了将医药溶液填充于医药品中使用的容器、例如管药瓶、注射器、药筒、安瓿、袋、瓶、料斗、管、罐、胶囊、弹性体储液器、器件等容器而使用的。通常，填充于容器的医药溶液的量例如为0.01～1000mL，具体而言为0.1～50mL，更具体而言为0.1～20mL。本发明的填充喷嘴可以优选用于医药溶液向管药瓶的填充。此时所填充的医药溶液的量例如为0.05～100mL，具体而言为0.1～50mL，更具体而言为0.1～20mL。本发明的填充喷嘴可以优选用于医药溶液向注射器的填充。此时所填充的医药溶液的量例如为0.05～100mL，具体而言为0.1～5mL，更具体而言为0.2～2.4mL。
图5a所示的本发明的填充喷嘴的尺寸只要适于医药溶液的填充，就没有特别限定。该图中，a表示喷嘴主体的管路的直径，b表示喷嘴主体的外径，c表示填充口部流路的直径，d表示填充口部流路的长度，e表示整个填充喷嘴的长度，f表示剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度。此处，a例如为0.5～10mm，具体而言为0.8～5.0mm，更具体而言为1.0～3.0mm。b例如为0.6～12mm，具体而言为1.6～6.6mm，更具体而言为2.6～3.6mm。c例如为0.6～11.5mm，具体而言为1.1～5.6mm，更具体而言为1.2～3.6mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～10mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。f可以约为90°，也可以为90°以上，也可以小于90°。例如，角度f可以为10～170°，具体而言可以为45～170°，更具体而言可以为90～135°。
本发明的填充喷嘴可以优选用于医药溶液向管药瓶的填充。此时的a例如为0.5～5.0mm，具体而言为0.8～3.2mm，更具体而言为0.8～2.6mm。b例如为0.6～6.0mm，具体而言为1.0～4.0mm，更具体而言为1.0～3.2mm。c例如为0.6～5.8mm，具体而言为0.7～4.8mm，更具体而言为0.9～3.2mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～7mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。c与a的差例如为0.1～5.0mm，具体而言为0.2～2.0mm，更具体而言为0.2～0.6mm。d与c的比例如为d/c＝0.4～3.8，具体而言为d/c＝0.7～1.9，更具体而言为d/c＝1.1～2.0。b与c的差例如为5mm以内，具体而言为3.0～0.1mm，更具体而言为2.0～0.2mm。
本发明的填充喷嘴可以更优选用于医药溶液向注射器的填充。此时的a例如为0.5～5.0mm，具体而言为0.8～3.2mm，更具体而言为0.8～2.6mm。b例如为0.7～6.0mm，具体而言为1.0～4.0mm，更具体而言为1.0～3.2mm。c例如为0.6～5.8mm，具体而言为0.7～4.8mm，更具体而言为0.9～3.2mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～7mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。c与a的差例如为0.1～5.0mm，具体而言为0.2～2.0mm，更具体而言为0.2～0.6mm。d与c的比例如为d/c＝0.4～3.8，具体而言为d/c＝0.7～1.9，更具体而言为d/c＝1.1～2.0。b与c的差例如为5mm以内，具体而言为3.0～0.1mm，更具体而言为2.0～0.2mm。
图5b所示的本发明的填充喷嘴的尺寸只要与图5a同样地适于医药溶液的填充，就没有特别限定。图5b中，a表示喷嘴主体的管路的直径，b表示喷嘴主体的外径，c表示填充口部流路的直径，d表示填充口部流路的长度，e表示整个填充喷嘴的长度，f表示剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度，g表示填充口部下端的表面(填充口部下端面)与相对于喷嘴长度方向而言的垂直方向所成的角度。此处，a例如为0.5～10mm，具体而言为0.8～5.0mm，更具体而言为1.0～3.0mm。b例如为0.6～12mm，具体而言为1.6～6.6mm，更具体而言为2.6～3.6mm。c例如为0.6～11.5mm，具体而言为1.1～5.6mm，更具体而言为1.2～3.6mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～10mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。f可以约为90°，也可以为90°以上，也可以小于90°。例如，角度f可以为10～170°，具体而言可以为45～170°，更具体而言可以为90～135°。填充口的末端与和外径的表面紧接的表面所成的外表面的角度g例如为0～75°，具体而言为0～60°，更具体而言为30～60°，进一步具体而言为45～60°。
图23a所示的本发明的填充喷嘴的尺寸只要与图5b同样地适于医药溶液的填充，就没有特别限定。图23a中，a表示喷嘴主体的管路的直径，b表示喷嘴主体的外径，c表示填充口部流路的直径，d表示填充口部流路的长度，e表示整个填充喷嘴的长度，f表示剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度。此处，a例如为0.5～10mm，具体而言为0.8～5.0mm，更具体而言为1.0～3.0mm。b例如为0.6～12mm，具体而言为1.6～6.6mm，更具体而言为2.6～3.6mm。c例如为0.6～11.5mm，具体而言为1.1～5.6mm，更具体而言为1.2～3.6mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～10mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。f可以约为90°，也可以大于90°，也可以小于90°。例如，角度f可以为10～170°，具体而言可以为45～170°，更具体而言可以为90～135°。更进一步具体而言，a＝1.5mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝3.5mm、e＝120mm，f＝90°。a为喷嘴主体的管路内径，该内径可以在整个管路中恒定，也可以发生变动。例如，该内径可以具有1个以上的沿着从下游到上游的方向缩小的部分，喷嘴主体的管路的内径也可以具有1个以上的沿着从下游到上游的方向扩大的部分。具体而言，喷嘴主体的管路的内径缩小的部分可以沿着从下游到上游的方向以10°以下、8°以下、5°以下、3°以下、2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度缩小。优选喷嘴主体的管路的内径扩大的部分可以沿着从下游到上游的方向以10°以下、8°以下、5°以下、3°以下、2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度扩大。进一步优选管路的内径可以是均匀的。在一个方式中，距离喷嘴主体的下端20mm以上、30mm以上、或50mm以上的流路的内径恒定，或具有内径以2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度扩大的部分。
图23b所示的本发明的填充喷嘴的尺寸只要与图5-2同样地适于医药溶液的填充，就没有特别限定。图23a中，a表示喷嘴主体的管路的直径，b表示喷嘴主体的外径，c表示填充口部流路的直径，d表示填充口部流路的长度，e表示整个填充喷嘴的长度，f表示剖视图中倾斜部的表面与紧接着它的流路的表面所成的角度。此处，a例如为0.5～10mm，具体而言为0.8～5.0mm，更具体而言为1.0～3.0mm。b例如为0.6～12mm，具体而言为1.6～6.6mm，更具体而言为2.6～3.6mm。c例如为0.6～11.5mm，具体而言为1.1～5.6mm，更具体而言为1.2～3.6mm。d例如为0.1～10mm，具体而言为2～10mm，更具体而言为3～5mm。e例如为2mm以上，具体而言为2～300mm，更具体而言为10～200mm，进一步具体而言为30～150mm。f可以约为90°，也可以大于90°，也可以小于90°。例如，角度f可以为10～170°，具体而言可以为45～170°，更具体而言可以为90～135°。更进一步具体而言，a＝1.5mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝3.5mm、e＝120mm，f＝112.5°。a为喷嘴主体的管路内径，该内径可以在整个管路中恒定，也可以发生变动。例如，该内径可以具有1个以上的沿着从下游到上游的方向缩小的部分，喷嘴主体的管路的内径也可以具有1个以上的沿着从下游到上游的方向扩大的部分。具体而言，喷嘴主体的管路的内径缩小的部分可以沿着从下游到上游的方向以10°以下、8°以下、5°以下、3°以下、2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度缩小。优选喷嘴主体的管路的内径扩大的部分可以沿着从下游到上游的方向以10°以下、8°以下、5°以下、3°以下、2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度扩大。进一步优选管路的内径可以是均匀的。在一个方式中，距离喷嘴主体的下端20mm以上、30mm以上、或50mm以上的流路的内径恒定，或具有内径以2°以下、1°以下、0.5°以下、或0.1°以下的锥度扩大的部分。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂形成。该方式的填充喷嘴与使用不锈钢、聚醚醚酮(PEEK)、或聚丙烯形成的填充喷嘴相比，在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置为3mm以上的比例变高，另外在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置成为上方，能够防止溶液成分的固化、堵塞。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂形成，填充喷嘴的管路内径a为1～5mm，例如为环烯烃共聚物且内径a为1.6mm。该方式的填充喷嘴与不锈钢、聚醚醚酮(PEEK)、丙烯酸类、聚丙烯的填充喷嘴相比，在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置为3mm以上的比例变高，另外在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置成为上方，能够防止溶液成分的固化、堵塞。
在本发明的1个方式中，在填充喷嘴的管路内径a为1～5mm、填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～2mm、流路长度d为1～10mm、形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上时，例如流路内径c比管路内径a大0.6mm或其以上、并且水接触角为50°以上、具体而言为58°以上、更具体而言为58～120°、进一步具体而言为80～100°、更进一步具体而言为80～94°的材料，在具有此种形状和材质时，与没有扩张填充喷嘴前端的填充喷嘴相比，在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置为3mm以上的概率变高，另外在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端的位置成为上方，能够防止溶液成分的固化、堵塞。
用于形成具有特定的形状的本发明的填充喷嘴的材料只要适于作为用于制成液体医药制剂的制造器具的材料，就没有特别限定。作为其例子，可以举出玻璃、金属(例如不锈钢(SUS))、以及树脂等。作为用作材料的树脂的例子，可以举出聚醚醚酮(PEEK)、丙烯酸类树脂(例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等)、聚丙烯(PP)、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)、氟乙烯丙烯共聚物(FEP)、聚碳酸酯(PC)、聚乙烯(PE)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚醚砜(PES)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚烯烃(PO)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯醇(PVA)、尼龙、聚乳酸(PLA)、聚苯乙烯(PS)、四氟乙烯(特氟龙(注册商标))等。
在本发明的1个方式中，使用水接触角为50°以上、具体而言为58°以上、更具体而言为58～120°、进一步具体而言为58～100°、更进一步具体而言为80～100°、特别具体而言为80～94°的材料形成填充喷嘴。对于材料而言，可以以使表面的水接触角为50°以上、具体而言为58°以上、更具体而言为58～120°、进一步具体而言为58～100°、更进一步具体而言为80～100°、特别具体而言为80～94°的方式，利用表面的改性、表面的利用化学处理的被覆、表面的微细凹凸加工、复合面的形成等，来控制材质的润湿性。此处，水接触角可以利用作为常法的静滴法(θ/2法)、例如JISR3257的方法进行测定。例如，可以通过将1μL的水添加到材料上并根据图像测定1分钟以内的液滴的尺寸来测定水接触角。
作为本发明的填充喷嘴的优选的材料，例如可以举出环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)。作为COC的例子，可以举出以降冰片烯和乙烯等烯烃作为原料的共聚物(例如包含来自于降冰片烯的加成聚合的重复单元的降冰片烯-乙烯加成聚合物)、以及以四环十二烯和乙烯等烯烃作为原料的共聚物(例如包含来自于四环十二烯的加成聚合的重复单元的降冰片烯-乙烯加成聚合物)。作为COP的例子，可以举出环烯烃开环聚合物及在环烯烃的开环聚合后进行加氢而得的氢化物，更具体而言，可以举出降冰片烯的开环聚合物及在降冰片烯的开环聚合后进行加氢而得的氢化物。此种COC及COP例如记载于日本特开平5-300939号或日本特开平5-317411号中。以下给出此种优选的COC、COP的结构。
[化1]
(1)COC的例子(四环十二烯与乙烯的共聚物)
(2)COC的例子(降冰片烯类与乙烯等烯烃的共聚物)
(3)COP的例子(降冰片烯类的开环聚合物的氢化物)
n：聚合度、m，m′：共聚物含量摩尔比、
R：低级烷基、R′，R″：相同或不同的低级烷基
COC及COP的制造中使用的环烯烃只要是聚合物的制造中能够使用的、具有1个以上的双键的环状烯烃，就没有特别限定。作为环烯烃的例子，可以举出上述的降冰片烯及具有取代基的降冰片烯。此处，低级烷基为CmHn基，例如可以举出C1-6烷基、特别是C1-4烷基、例如氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
COC例如为日本化成工业的OPTOREZ(注册商标)、Polyplastics的TOPAS(注册商标)、三井化学的APEL(注册商标)。另外，COP例如可以使用作为日本ZEON的ZEONEX(注册商标)或ZEONOR(注册商标)、日本合成橡胶(JSR)的ARTON、大协精工制的Daikyo Resin CZ(注册商标)在市场上销售的产品。COC及COP的耐热性、耐光性等化学性质、耐化学药品性显示出作为聚烯烃树脂的特征，机械特性、熔融、流动特性、尺寸精度、低溶出性等物理性质显示出作为非晶性树脂的特征，从这方面考虑优选，从显示出机械特性、耐化学药品性、精密成型、高强度、低吸附、低杂质、低吸湿性、耐灭菌性、屏蔽性、高透明性等特性的方面考虑也是作为医药溶液的填充喷嘴中使用的树脂优选的材质。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为0.5～2.0mm，外径b为0.7～4.0mm，e为30～150mm，形成填充喷嘴的材质是选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂的材料。例如，外径b比管路内径a大0.2～2.0mm。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为2.0～5.0mm，外径b为2.2～6.0mm，e为30～150mm，形成填充喷嘴的材质是选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂的材料。例如，外径b比管路内径a大0.2～2.0mm。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为0.5～1.0mm，外径b为0.8～2.0mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.0mm，具体而言大0.2～0.8mm，更具体而言大0.2～0.6mm，流路长度d为2～7mm，具体而言为2～5mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言为80～94°，特别具体而言该材质是环烯烃聚合物或环烯烃共聚物。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为1.0～2.0mm，外径b为1.4～3.0mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.0mm，具体而言大0.2～0.8mm，更具体而言大0.2～0.6mm，流路长度d为2～7mm，具体而言为2～5mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言为80～94°，特别具体而言该材质是环烯烃聚合物或环烯烃共聚物。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为1.5～2.0mm，外径b为2.0～3.0mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.0mm，具体而言大0.2～0.8mm，更具体而言大0.2～0.6mm，流路长度d为2～7mm，具体而言为2～5mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言为80～94°，特别具体而言该材质是环烯烃聚合物或环烯烃共聚物。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为2.0～3.0mm，外径b为2.4～4.0mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.0mm，具体而言大0.2～0.8mm，更具体而言大0.2～0.6mm，流路长度d为2～7mm，具体而言为2～5mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言为80～94°，特别具体而言该材质是环烯烃聚合物或环烯烃共聚物。
在本发明的1个方式中，有具有如下所示的形状和材质的填充喷嘴，即，填充喷嘴的管路内径a为3.0～4.0mm，外径b为3.4～5.0mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.0mm，具体而言大0.2～0.8mm，更具体而言大0.2～0.6mm，流路长度d为2～7mm，具体而言为2～5mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言为80～94°，特别具体而言该材质是选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂的材料。
在本发明的1个方式中，填充喷嘴的管路内径a为4.0～5.0mm，外径b为4.4～6.5mm，填充口部流路内径c比管路内径a大0.2mm～1.5mm，具体而言大0.4～1.0mm，更具体而言大0.5～0.8mm，流路长度d为3～7mm，更具体而言为3～5mm，e为30～150mm，f为90～135°，g为0～60°，形成填充喷嘴的材质的水接触角为50°以上，具体而言为58°以上，更具体而言为58～120°，进一步具体而言为80～100°，更进一步具体而言80～94°，特别具体而言该材质是环烯烃聚合物或环烯烃共聚物。
在本发明的1个方面中，作为填充喷嘴的材料使用透明的树脂。图6表示出将不锈钢制(a)、PEEK制(b)、以及COC制(c)的填充喷嘴的填充口附近放大了的照片。通过使用由透明的树脂形成的填充喷嘴，使填充喷嘴的管及填充口部的内部的液面高度的可视性提高，在发生了填充喷嘴的前端的滴液、液体的滞留的情况下，能够利用目视简便并且迅速地进行检测，能够有效地防止填充喷嘴前端的滴液及液体的滞留及填充喷嘴前端的干燥所致的堵塞及填充精度的降低。
本发明中，医药溶液没有特别限定，可以作为活性成分而包含低分子化合物，或者可以包含蛋白质(例如抗体或其片段)、肽、或核酸。一般而言，液体医药制剂中的活性成分的浓度例如为0.001～1000mg/mL，具体而言为0.01～300mg/mL，更具体而言为1～200mg/mL。一般而言，所填充的医药溶液的粘度例如为1～2000mPa·s(1～2000cP)，具体而言为1～100mPa·s。本说明书中，粘度以利用电磁旋转粘度计法(Journal ofArtificial Organs(2013)Sep；16，(3)：359-367)测定出的值表示。一般而言，所填充的医药溶液的表面张力例如为30～72mN/m，具体而言为35～50mN/m，更具体而言为40～50mN/m，进一步具体而言为45～50mN/m。本说明书中，表面张力以利用作为常法的平板法测定出的值表示，在测定平板接触到液体表面时，读取沿着测定平板的周围发挥作用的表面张力要将测定平板拉入液中的力，由此可以测定。
在本发明的1个方式中，医药溶液包含生理活性蛋白质作为活性成分。作为生理活性蛋白质的例子，可以举出抗体。在优选的方式中，本发明适用于含有高浓度的抗体的含抗体液体医药制剂的制造。
本发明中，抗体浓度例如为50mg/mL以上，具体而言为80mg/mL以上，更具体而言为100mg/mL以上，进一步具体而言为120mg/mL以上，进一步具体而言为150mg/mL以上。另外，含抗体溶液制剂中的抗体浓度的上限例如为1000mg/mL，具体而言为600mg/mL，进一步具体而言为400mg/mL，进一步具体而言为350mg/mL，特别具体而言为200mg/mL。由此，高浓度抗体溶液的抗体浓度例如为50～1000mg/mL，具体而言为100～350mg/mL，进一步具体而言为120～250mg/mL，特别具体而言为150～240mg/mL。一般而言，在抗体等蛋白质浓度为100mg/mL以上、120mg/mL以上的溶液、或粘度为4mPa·s以上、粘度为6mPa·s以上的溶液的填充中，易于在喷嘴前端发生干燥所致的成分的固化、甚至由此造成的堵塞，产生更多制造上的麻烦。
本发明中使用的抗体只要与所期望的抗原结合，就没有特别限制，可以是多克隆抗体，也可以是单克隆抗体，然而从能够稳定地生产均匀的抗体的方面考虑，优选单克隆抗体。
作为本发明中使用的单克隆抗体，不仅包含人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、绵羊、骆驼、猴子等动物来源的单克隆抗体，还包含嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体等人为地进行了改变的基因重组型抗体。此外，还包含为了进行以改善血中滞留性、体内动态为目的的抗体分子的物性的改变(具体而言是等电点(pI)改变、Fc受体的亲和性改变等)而人为地改变了抗体的恒定区等的基因重组型抗体。另外，本发明中使用的抗体的免疫球蛋白类别没有特别限定，可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等任意的类别，然而优选IgG及IgM。
此外，在本发明中使用的抗体中，不仅包含具有恒定区和可变区的抗体(全长抗体)，还包含将Fv、Fab、F(ab)2等抗体片段、抗体的可变区用肽接头等接头结合了的1价或2价以上的单链Fv(scFv、sc(Fv)2)、scFv二聚体等双体抗体等等低分子化抗体等，然而优选全长抗体。
上述的本发明中使用的抗体可以利用本领域人员公知的方法来制作。产生单克隆抗体的杂交瘤基本上可以使用公知技术如下所示地制作。即，使用所期望的抗原、表达所期望的抗原的细胞作为致敏抗原，对其依照通常的免疫方法进行免疫，利用通常的细胞融合法使所得的免疫细胞与公知的亲本细胞融合，利用通常的筛选法，对单克隆的抗体产生细胞(杂交瘤)进行筛选，由此进行制作。杂交瘤的制作例如可以依照Milstein等人的方法(Kohler.G.and Milstein，C.，Methods Enzymol.(1981)73：3-46)等来进行。在抗原的免疫原性低的情况下，只要与白蛋白等具有免疫原性的巨大分子结合、并进行免疫即可。
另外，可以使用如下产生的基因重组型抗体，即，由杂交瘤克隆抗体基因，插入适当的载体，将其导入宿主，使用基因重组技术产生(例如参照Carl，A.K.Borrebaeck，James，W.Larrick，THERAPEUTICMONOCLONAL ANTIBODIES，Published in the United Kingdom byMACMILLAN PUBLISHERS LTD，1990)。具体而言，由杂交瘤的mRNA使用逆转录酶合成抗体的可变区(V区)的cDNA。得到编码作为目标的抗体的V区的DNA后，将其与编码所期望的抗体恒定区(C区)的DNA连结，并将其插入表达载体。或者也可以将编码抗体的V区的DNA插入包含抗体C区的DNA的表达载体。插入表达载体以在表达调控区、例如增强子、启动子的调控下进行表达。然后，利用该表达载体对宿主细胞进行转化，可以表达抗体。
本发明中，可以使用以降低对于人的异种抗原性等为目的而人为地就了改变的基因重组型抗体，例如嵌合(Chimeric)抗体、人源化(Humanized)抗体等。这些改变抗体可以使用现有的方法制造。嵌合抗体是包含人以外的哺乳动物、例如小鼠抗体的重链、轻链的可变区和人抗体的重链、轻链的恒定区的抗体，可以通过如下操作来得到，即，连结编码小鼠抗体的可变区的DNA与编码人抗体的恒定区的DNA，将其插入表达载体后导入宿主，使之产生抗体而得到。
此外，在本发明中使用的抗体中，包含抗体修饰物。例如，也可以使用与聚乙二醇(PEG)、细胞阻碍性药剂等各种分子结合了的抗体(Farmaco.1999Aug 30；54(8)：497-516.、Cancer J.2008May-Jun；14(3)：154-69.)。在本发明中使用的抗体中也包含这些抗体修饰物。此种抗体修饰物可以通过对抗体实施化学修饰而得到。这些方法已经在该领域中得到确立。
作为本发明中使用的抗体，可以举出抗组织因子抗体、抗IL-6受体抗体、抗IL-6抗体、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗GPIIb/IIIa抗体、抗TNF抗体、抗CD25抗体、抗EGFR抗体、抗Her2/neu抗体、抗RSV抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗IgE抗体、抗CD11a抗体、抗VEGF抗体、抗VLA4抗体、抗HM1.24抗原抗体、抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)、抗神经节苷脂GM3抗体、抗TPO受体激动剂抗体、凝血第VIII因子代替抗体、抗IL31受体抗体、抗HLA抗体、抗AXL抗体、抗CXCR4抗体、抗NR10抗体、因子IX与因子X的双特异性抗体等，然而并不限定于它们。
作为本发明中使用的抗体的例子，可以举出重构人源化抗体，作为其例子，可以举出人源化抗白介素6(IL-6)受体抗体(Tocilizumab、hPM-1或MRA、参照WO92/19759)、人源化抗HM1.24抗原单克隆抗体(参照WO98/14580)、人源化抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)(参照WO98/13388)、人源化抗组织因子抗体(参照WO99/51743)、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3人源化IgG1κ抗体(Codrituzumab、GC33、参照WO2006/006693)、抗NR10人源化抗体(参照WO2009/072604)、因子IX与因子X的双特异性人源化抗体(ACE910、参照WO2012/067176)、抗IL-31受体A人源化单克隆抗体nemolizumab(CIM331)抗体等。作为本发明中使用的人源化抗体的例子，可以举出人源化抗IL-6受体抗体、抗NR10人源化抗体、因子IX与因子X的双特异性人源化抗体、人源化抗肌生成抑制素抗体、人源化IL-8抗体、以及抗IL-31受体A人源化单克隆抗体nemolizumab(CIM331)抗体。
作为人IgM抗体的例子，可以举出抗神经节苷脂GM3重组型人IgM抗体(参照WO05/05636)等。
作为低分子化抗体的例子，可以举出抗TPO受体激动剂双价抗体(参照WO02/33072)、抗CD47激动剂双价抗体(参照WO01/66737)等。
本发明中所谓等电点低的抗体(低pI抗体)，特别是指天然条件下难以存在的、具有低等电点的抗体。作为此种抗体的等电点，例如可以举出3.0～8.0，优选举出5.0～7.5，更优选举出5.0～7.0，特别优选举出5.0～6.5，然而并不限定于它们。需要说明的是，认为天然的(或通常的)抗体通常具有7.5～9.5的范围的等电点。
此外，作为本发明中使用的抗体，优选通过改变在抗体的表面露出的氨基酸残基而降低了抗体的pI的pI改变抗体。此种所谓pI改变抗体，是指与改变前的抗体的pI相比使pI降低了1以上、优选2以上、更优选3以上的抗体。作为此种pI改变抗体，例如可以举出WO2009/041621中记载的作为抗IL-6受体抗体的SA237(MAb1、H链/序列号：1、L链/序列号：2)、作为抗NR10人源化抗体且利用WO2009/072604的实施例12中记载的方法制作出的完全人源化NS22抗体等，然而并不限定于它们。
在医药溶液的活性成分为抗体的情况下，所填充的医药溶液的粘度例如为1～2000mPa·s(1～2000cP)，具体而言为1～1000mPa·s，更具体而言为4～1000mPa·s，进一步具体而言为4～200mPa·s，特别具体而言为6～100mPa·s，更特别具体而言为6～50mPa·s。本说明书中，粘度以利用电磁旋转粘度计法(Journal ofArtificial Organs(2013)Sep；16，(3)：359-367)测定的值表示。一般而言，所填充的医药溶液的表面张力例如为30～72mN/m，具体而言为35～50mN/m，更具体而言为45～50mN/m。本说明书中，表面张力以利用作为常法的平板法测定出的值表示，在测定平板接触到液体表面时，读取沿着测定平板的周围发挥作用的表面张力要将测定平板拉入液中的力，由此可以测定。
本发明中医药溶液根据需要可以适当地包含表面活性剂、悬浮剂、助溶剂、张度剂、防腐剂、防吸附剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、无痛化剂、含硫还原剂、抗氧化剂、稳定化剂、乳化剂、糖、氨基酸等。
作为表面活性剂的例子，可以作为典型例举出非离子表面活性剂、例如失水山梨醇单辛酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯等失水山梨醇脂肪酸酯；甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯(glycerin monomilitate)、甘油单硬脂酸酯等甘油脂肪酸酯；十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油二硬脂酸酯、十聚甘油单亚油酸脂等聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、泊洛沙姆等包含聚氧丙烯链和聚氧乙烯链的嵌段共聚物、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇醚(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol ether)、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油)等聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨醇蜂蜡等聚氧乙烯蜂蜡衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酰胺等聚氧乙烯脂肪酸酰胺等具有HLB6～18的非离子表面活性剂；阴离子表面活性剂、例如十六烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油烯基硫酸钠等具有碳原子数10～18的烷基的烷基硫酸盐；聚氧乙烯月桂基硫酸钠等环氧乙烷的平均加成摩尔数为2～4且烷基的碳原子数为10～18的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；月桂基磺基琥珀酸酯钠等烷基基的碳原子数为8～18的烷基磺基琥珀酸酯盐；天然系的表面活性剂、例如卵磷脂、甘油磷脂；鞘磷脂等鞘磷脂类；碳原子数12～18的脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯等。
作为悬浮剂的例子，可以举出甲基纤维素、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶(tragacanth)、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯等。
作为助溶剂，可以举出聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、烟酸酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(macrogol)、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
作为张度剂，例如可以举出氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
作为防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
作为防吸附剂，例如可以举出人血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188等。
作为pH调节剂，例如可以举出柠檬酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、乙酸、磷酸、富马酸、马来酸、己二酸、冰醋酸、琥珀酸、苹果酸、α酮戊二酸、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、葡糖酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、盐酸、氯化钠、氢氧化钠等。
作为含硫还原剂，例如可以举出N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、硫辛酸、硫二甘醇、硫乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、碳原子数1～7的硫代链烷酸等具有巯基(sulfhydryl group)的还原剂等。
作为抗氧化剂，例如可以举出异抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗坏血酸及其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠、偏磷酸钠等螯合剂等。
作为糖，例如可以举出蔗糖、海藻糖、葡甲胺、山梨醇、甘露醇、赤藓醇等。
作为氨基酸的例子，例如可以举出组氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、赖氨酸。
本发明中医药溶液例如可以举出Actemra(注册商标)皮下注射剂型162mg注射器、Actemra(注册商标)皮下注射剂型162mg自动注射器、Ilaris(注册商标)皮下注射剂型150mg、Orentia(注册商标)皮下注射剂型125mg注射器、Orentia(注册商标)皮下注射剂型125mg自动注射器、Kevzara(注册商标)皮下注射剂型150mg注射器、Kevzara(注册商标)皮下注射剂型200mg注射器、Consentyx(注册商标)皮下注射剂型150mg注射笔、Consentyx(注册商标)皮下注射剂型150mg注射器、Cimzia(注册商标)皮下注射剂型200mg注射器、Simponi(注册商标)皮下注射剂型50mg注射器、Xolair(注册商标)皮下注射剂型用75mg、Xolair(注册商标)皮下注射剂型用150mg、Dupixent(注册商标)300mg注射器、Tremfya(注册商标)皮下注射剂型100mg注射器、Praluent(注册商标)皮下注射剂型150mg注射器、Hemlibra(注册商标)皮下注射剂型150mg、Hemlibra(注册商标)皮下注射剂型105mg、Hemlibra(注册商标)皮下注射剂型90mg、Hemlibra(注册商标)皮下注射剂型60mg、Benlysta(注册商标)皮下注射剂型200mg注射器、Benlysta(注册商标)皮下注射剂型200mg自动注射器、Repatha(注册商标)皮下注射剂型140mg注射器、Repatha(注册商标)皮下注射剂型140mg注射笔等。
本发明中，医药溶液填充于管药瓶、注射器、药筒、安瓿、袋、瓶、料斗、管、罐、胶囊、弹性体储液器、或器件等容器。一般而言，将医药溶液填充于1个容器的速度例如为1～1000mL/分钟，具体而言为5～300mL/分钟，更具体而言为20～200mL/分钟。医药制剂的制造在洁净室环境下或洁净棚设备内或隔离器设备内等空气的洁净度受到管理的清洁的环境下进行。
在本发明的1个方式中，液体医药制剂为管药瓶的形态，医药溶液填充于管药瓶。一般而言，管药瓶在圆筒形的部分收容医药溶液。圆筒形部分的外周剖面的直径例如为1～100mm，具体而言为16～47mm，更具体而言为18.1～30mm。圆筒形部分的长度例如为5～150mm，具体而言为35～100mm，更具体而言为33～60mm。在本发明应用于作为管药瓶的液体医药制剂的制造的情况下，将医药溶液填充于1个容器的速度例如为1～1000mL/分钟，具体而言为15～200mL/分钟，更具体而言为20～150mL/分钟。
在本发明的1个方式中，液体医药制剂为预填充注射器的形态，医药溶液填充于注射器。一般而言，注射器在圆筒形的部分收容医药溶液。圆筒形部分的外周剖面的直径例如为1～30mm，具体而言为6.75～22.25mm，更具体而言为8.05～11.05mm。圆筒形部分的内径例如为0.9～29.9mm，具体而言为4.55～19.25mm，更具体而言为6.25～8.85mm。圆筒形部分的长度例如为5～200mm，具体而言为47.1～97.55mm，更具体而言为53.5～54.9mm。在本发明应用于作为预填充注射器的液体医药制剂的制造的情况下，将医药溶液填充于1个容器的速度例如为1～300mL/分钟，具体而言为15～200mL/分钟，更具体而言为20～100mL/分钟。
在本发明应用于作为管药瓶的液体医药制剂的制造的情况下，填充于容器的医药溶液的量例如为0.05～500mL，具体而言为0.1～123mL，更具体而言为0.2～20mL。将容器的圆筒形部分的开口部朝向上方地进行医药溶液的填充。从圆筒形部分的底部到医药溶液的液面的长度例如为0.5～150mm，具体而言为1～100mm，更具体而言为5～60mm。
在本发明应用于作为预填充注射器的液体医药制剂的制造的情况下，填充于容器的医药溶液的量例如为0.05～100mL，具体而言为0.1～5mL，更具体而言为0.2～2.4mL。将容器的圆筒形部分的开口部朝向上方地进行医药溶液的填充。从圆筒形部分的底部到医药溶液的液面的长度例如为0.5～150mm，具体而言为1～100mm，更具体而言为5～60mm。
通过将医药溶液使用泵向填充管挤出、并从其下游的填充喷嘴向容器内填充来进行本发明中液体医药制剂的制造。此种填充工序中，可以使用一般的填充装置，例如Groninger公司制的液体填充装置、Bosch公司制的液体填充装置、Bausch公司制的液体填充装置、Optima公司制的液体填充装置、K.T.制作所公司制的液体填充装置、Vanrx公司制的液体填充装置、GEA公司制的液体填充装置、涉谷工业公司制的液体填充装置等，或者可以使用市售的装置，例如可以使用MLF4000(Bosch公司制)、FLS3000(Bosch公司制)、FMB210(Watson-Marlow公司制)、INOVA系列液体填充装置(OPTIMA公司制)、SA25(Vanrx公司制)等。填充泵可以使用注射器式泵、夹管阀式泵、重量填充泵、质量流量式泵、隔膜式泵、无脉动泵、蠕动泵、移液管式填充机、分注机械手、或填充机械手等，可以使用市售的装置，例如可以使用500系列流程泵(Watson-Marlow公司制)、适于生物工艺的管泵(Watson-Marlow公司制)、300系列实验室管泵(Watson-Marlow公司制)、PF系列(Flexicon公司制)、PD系列(Flexicon公司制)等蠕动泵。
在本发明的1个方式中，在医药溶液向容器的填充后、且下一次的填充前，进行通过使泵反转来实现的医药溶液的吸入(倒吸)。倒吸的条件可以根据填充喷嘴的尺寸等适当地设定。进行倒吸时的泵速度例如为0.1～300mL/分钟，具体而言为1～150mL/分钟，更具体而言为10～100mL/分钟，进行的时间例如为0.01～5秒，具体而言为0.01～1秒，更具体而言为0.1～0.5秒。
在本发明的1个方式中，对于医药溶液向容器的填充而言，通过利用气体压力将溶液压出而填充。填充压力、阀的开闭时间等条件可以根据填充喷嘴的尺寸、液体的粘度、填充量等适当地设定。此时的填充压力例如为0.01～3个大气压，具体而言为0.1～2个大气压，更具体而言为0.3～1个大气压，更进一步具体而言为0.3～0.6个大气压。
即使在进行了倒吸的情况下，残留于流路的医药溶液也向下游方向移动，以液滴的形式附着于喷嘴的前端附近。本发明的填充喷嘴中，喷嘴前端附近的液滴保持于喷嘴内部、且离开填充口部下端的位置，由此防止液滴的干燥，从而抑制固体成分的附着。在本发明的优选的方式中，喷嘴内部的液滴下端的液面(界面)相对于喷嘴主体的流路的下端保持于上部。以下也将从填充口下端到喷嘴内部的液滴下端的液面的距离称作液面高度。
实施例
以下，使用参考例及实施例对本发明进一步详细说明，然而本发明并不限定于这些实施例。
医药溶液的制备
在确认本发明的效果的试验中，使用以下的液体制剂作为医药溶液。
·抗体制剂A：包含240mg/mL的单克隆抗体及添加剂及表面活性剂的水溶液。粘度为50cP。表面张力为46.8mN/m。离子强度为2.88mS/cm。密度为1.081g/cm3。
·抗体制剂B：包含180mg/mL的单克隆抗体及添加剂及表面活性剂的水溶液。粘度为8cP。表面张力为45.4mN/m。离子强度为7.58mS/cm。密度为1.058g/cm3。
·抗体制剂C：包含150mg/mL的单克隆抗体及添加剂及表面活性剂的水溶液。粘度为6cP。表面张力为48.0mN/m。离子强度为4.09mS/cm。密度为1.061g/cm3。
·抗体制剂D：包含120mg/mL的单克隆抗体及添加剂及表面活性剂的水溶液。粘度为4cP。表面张力为49.6mN/m。离子强度为4.42mS/cm。密度为1.051g/cm3。
·抗体制剂E：包含241mg/mL的单克隆抗体及添加剂的水溶液。粘度为62cP。表面张力为63.7mN/m。离子强度为3.36mS/cm。密度为1.093g/cm3。
·制剂F：包含添加剂及表面活性剂的水溶液。粘度为1cP。表面张力为42.8mN/m。离子强度为5.64mS/cm。密度为1.019g/cm3。
填充喷嘴的制备
以丙烯酸类树脂(Acryl)、聚丙烯(PP)、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)作为材料制成填充喷嘴。使用3D打印机(HD3500MAX，Xtreme High Definition Mode；3Dsystems公司制)，利用VisiJet(注册商标)M3造型出丙烯酸类树脂的填充喷嘴。对CombitipAdvanced(注册商标)0.1mL(Eppendorf制)进行加工，以具有65mm的长度的形状使用PP的填充喷嘴。在前端形状的加工中，以使填充口部的内径及流路的长度为给定的尺寸的方式利用钻头进行切削。钻头使用了φ2.2mm的高速钢钻头(MITSUBISHI MATERIALS制)。利用规尺确认了加工后的尺寸。
对COC(TOPAS(注册商标)、6013M-07、Polyplastics)的树脂利用挤出成形以使a＝1.6mm、b＝3.2mm的方式进行加工，得到65mm的管。在前端形状的加工中，以使填充口部的内径及流路的长度为给定的尺寸的方式用钻头进行切削。钻头使用了φ2.5mm的高速钢钻头(藤原产业株式会社制)。利用规尺确认了加工后的尺寸。
以COP(ZEONEX(注册商标)480R、日本ZEON)的树脂作为材料，使用模具成型出COP的填充喷嘴。利用游标卡尺及规尺确认了加工后的尺寸。
在本实施例的试验中，使用了以下的填充喷嘴。
(环烯烃共聚物制)
coc_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定，
coc_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝4mm、e＝65mm，f＝90°。
(聚丙烯制)
pp_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定，
pp_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.2mm，d＝3mm、e＝65mm，f＝90°。
(丙烯酸类树脂制)
ac_1：a＝1.5mm，b＝2.5mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_2：a＝1.5mm，b＝3.1mm，c＝2.1mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_3：a＝1.0mm，b＝2.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_4：a＝2.0mm，b＝3.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_5：a＝3.0mm，b＝4.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_6：a＝5.0mm，b＝6.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_7：a＝1.0mm，b＝2.6mm，c＝1.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_8：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_9：a＝3.0mm，b＝4.6mm，c＝3.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_10：a＝5.0mm，b＝6.6mm，c＝5.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°。
ac_11：a＝1.5mm，b＝2.7mm，c＝1.7mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_12：a＝1.5mm，b＝3.5mm，c＝2.5mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_13：a＝1.5mm，b＝4.5mm，c＝3.5mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_14：a＝2.0mm，b＝3.2mm，c＝2.2mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_15：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_16：a＝2.0mm，b＝5.0mm，c＝4.0mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_17：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝1mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_18：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝2mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_19：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝4mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_20：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝5mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_21：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝7mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_22：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝10mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_23：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝45°，
ac_24：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝90°，
ac_25：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝150°，
ac_26：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝170°。
(不锈钢制)
sus_1：a＝1.8mm，b＝2.0mm，e＝163mm，内径恒定。
(PEEK制)
peek_1：a＝1.6mm，b＝2.0mm，e＝120mm，内径恒定。
(环烯烃聚合物制)
cop_1：a＝1.5mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝3.5mm、e＝120mm，f＝90°。利用静滴法(θ/2法)测定出所制成的填充喷嘴的各材质的水接触角。向填充喷嘴的外侧的固体表面上滴加1μL的超纯水，根据液滴的尺寸测定出所形成的液滴所成的角度、接触角θ。拍摄滴加液体0.2分钟后的液滴。分析中，根据所拍摄的图像的液滴的尺寸，测定液滴在材质固体表面的直径2r和液滴高度h的距离，利用θ＝2arctan(h/r)分析了水接触角θ。本测定中利用的填充喷嘴的外侧的固体表面与内侧(管路、填充口附近)的固体表面的状态同等。图7是使用COC的填充喷嘴(coc_1：a＝1.5mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定)的外表面测定水接触角的例子。将对水接触角进行3处测定而得的结果的平均值和标准偏差值表示于表1中。
[表1]
填充中使用的器具
填充泵A：蠕动式、带有倒吸功能。Watson-Marlow公司制。
填充泵B：蠕动式、带有倒吸功能。Flexicon公司制。
填充管：泵驱动部：由内径1.6mm外径6.4mm硅胶管及内径1.6mm、外径3.2mm的FEP管、以及连接器形成的约3m的管。
液面高度的测定方法
利用规尺测定填充喷嘴(填充口部)的下端与在填充喷嘴内部滞留的溶液的下端液面(气液界面)的距离，作为液面高度。将在填充喷嘴内存在有液面的情况设为正的值，将溶液从填充喷嘴下端露出的情况设为负的值(图8)。在填充后在填充喷嘴内滞留的溶液的下端液面(气液界面)的位置稳定时测定液面高度，在滞留的溶液(液滴)中存在多个液面的情况下，测定出相对于最接近填充喷嘴下端的液面的距离(图9(c))。
填充喷嘴的堵塞
在填充医药溶液时，利用目视观察填充喷嘴(填充口部)的下端，判定有无填充喷嘴的堵塞。在正常的填充中，医药溶液沿填充喷嘴的长度方向笔直地喷出(图10)。作为堵塞的例子，可以举出填充医药溶液时的医药溶液的飞散、医药溶液的填充速度降低、填充精度降低、医药溶液的喷出方向的变化、由医药溶液干燥所致的固形物的形成、附着、堆积、或落下、或者由该固形物所致的喷嘴喷出口的阻塞。有因喷嘴喷出口的阻塞而无法喷出医药溶液等状态，在观察到此种与正常的填充不同的状态时判定为填充喷嘴的堵塞(图11)。
[试验例1]
在使用了HEPA过滤器的风速约0.5m/s的换气条件下的洁净棚内进行试验。在使用填充泵A将抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D(分别约为1.2mL)填充于容器后，将达到给定的液面高度的状态的填充喷嘴原样不变地静置2小时并确认了填充喷嘴的堵塞的发生状况(N＝3)。在填充时进行了倒吸。在倒吸后、静置前测定液面高度，2小时后再次进行填充，由此利用目视进行观察而判定有无填充喷嘴的堵塞。填充喷嘴使用了为聚丙烯材质且内径从上端到下端为止恒定的填充喷嘴(pp_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，无填充口部)。
将结果表示于图12中。在包含120mg/mL以上的抗体的医药溶液中，在液面高度为1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm时，滞留于填充口附近的医药溶液发生干燥，从而发生填充喷嘴的堵塞。另一方面，在液面高度为3mm以上时，未发生填充喷嘴的堵塞。确认通过使液面高度为3mm以上，可以防止填充喷嘴的堵塞。
[试验例2]
关于填充喷嘴的材质与喷嘴内部的溶液滞留位置的关系进行了以下的试验。
关于环烯烃共聚物材质的填充喷嘴的内部的溶液滞留位置进行了以下的试验。图13中，测定使用填充泵B将抗体制剂A(约1.2mL(1.111mL～1.260mL))填充于容器时的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离，确认了达到3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。填充喷嘴使用了为丙烯酸类材质且内径(a＝1.5mm)从上端到下端为止恒定的填充喷嘴(ac_1)、为聚丙烯材质且内径(a＝1.6mm)从上端到下端为止恒定的填充喷嘴(pp_1)、为环烯烃共聚物材质且内径(a＝1.6mm)从上端到下端为止恒定的填充喷嘴(coc_1)。
将结果表示于图13中。在将填充喷嘴的材质设为环烯烃共聚物的情况下，在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度为3mm以上的比例高。
[试验例3]
将上述的试验例2中作为在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离的液面高度(mm)的平均值(N＝100)表示于图14的图表中。确认到通过使填充喷嘴的材质为环烯烃共聚物，可以在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度。
[试验例4]
关于填充喷嘴的形状与喷嘴内部的溶液滞留位置的关系进行了以下的试验。
测定使用填充泵B将医药溶液(约1.2mL(1.106mL～1.260mL))填充于容器时的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离，确认了达到3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。填充喷嘴使用了填充喷嘴ac_1(为丙烯酸类材质且内径(a＝1.5mm)从上端到下端为止恒定的填充喷嘴)、填充喷嘴pp_1(为聚丙烯材质且内径(a＝1.6mm)从上端到下端为止恒定的填充喷嘴)、填充喷嘴coc_1(使用了环烯烃共聚物的树脂的填充喷嘴)、填充喷嘴ac_2(为丙烯酸类材质且填充口流路内径c＝2.1mm且流路长度d＝3mm的填充喷嘴)、填充喷嘴coc_2(为环烯烃共聚物材质且填充口流路内径c＝2.5mm且流路长度d＝4mm的填充喷嘴)、填充喷嘴pp_2(为聚丙烯材质且填充口流路内径c＝2.2mm且流路长度d＝3mm的填充喷嘴)。
将结果表示于图15中。确认到通过扩张填充喷嘴的填充口流路内径c，可以提高能够将在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度保持为3mm以上的比例。另外，确认到通过在填充喷嘴的所有材料的情况下，具体而言使用水接触角为58°以上的材料、扩张填充喷嘴的填充口流路内径c，可以提高能够将在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度保持为3mm以上的比例。
[试验例5]
将上述试验例4中作为在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离的液面高度(mm)的平均值(N＝100)表示于图16的图表中。确认到通过扩张填充喷嘴的填充口流路内径c，可以在更高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度。另外，确认到通过在填充喷嘴的所有材料的情况下，具体而言使用水接触角为58°以上的材料、扩张填充喷嘴的填充口流路内径c，可以在更高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度。
[试验例6]
作为填充喷嘴，使用pp_1及coc_2，测定出将抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D(分别约为1.2mL(1.160～1.223mL))使用填充泵B填充于容器时的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离(mm)。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。
将结果表示于图17中。确认了在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)。确认到在所有的抗体制剂的情况下，通过扩张填充喷嘴的前端形状的内径c，可以提高能够将在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度保持为3mm以上的比例。
[试验例7]
测定出使用填充泵B填充抗体制剂A(约1.2mL(1.084～1.293mL))时的、作为在填充喷嘴内部滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离的液面高度(mm)(N＝100)。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。所使用的填充喷嘴为丙烯酸类树脂制，形状如下所示。
对照填充喷嘴
ac_3：a＝1.0mm，b＝2.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_1：a＝1.5mm，b＝2.5mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_4：a＝2.0mm，b＝3.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_5：a＝3.0mm，b＝4.0mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_6：a＝5.0mm，b＝6.0mm，e＝75mm，内径恒定。
具有c大于a的形状的填充喷嘴
ac_7：a＝1.0mm，b＝2.6mm，c＝1.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_2：a＝1.5mm，b＝3.1mm，c＝2.1mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_8：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_9：a＝3.0mm，b＝4.6mm，c＝3.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_10：a＝5.0mm，b＝6.6mm，c＝5.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°。
图18是表示其在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)的图表。在与具有相同内径的填充喷嘴的比较中，确认到通过扩张填充喷嘴的前端形状的内径c，可以提高能够以3mm以上保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度的比例。
[试验例8]
使用丙烯酸类树脂制的具有以下的形状的填充喷嘴进行了与试验例7同样的试验。
对照填充喷嘴
ac_1：a＝1.5mm，b＝2.5mm，e＝75mm，内径恒定，
ac_4：a＝2.0mm，b＝3.0mm，e＝75mm，内径恒定。
具有c大于a的形状的填充喷嘴
ac_11：a＝1.5mm，b＝2.7mm，c＝1.7mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_2：a＝1.5mm，b＝3.1mm，c＝2.1mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_12：a＝1.5mm，b＝3.5mm，c＝2.5mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_13：a＝1.5mm，b＝4.5mm，c＝3.5mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_14：a＝2.0mm，b＝3.2mm，c＝2.2mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_15：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_16：a＝2.0mm，b＝5.0mm，c＝4.0mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°。
图19是表示其在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)的图表。确认到通过将填充喷嘴的填充口部的内径c扩张0.2～2mm，可以在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。另外，确认到即使是在喷嘴主体的管路与填充口部的流路之间具有倾斜部的情况，也可以通过扩张填充喷嘴的前端形状的内径c，而在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。确认到如下的本发明的效果，即，可以在填充口的填充喷嘴长度方向长度与填充口的末端的内径的比为d/c＝0.7～1.8的范围中，在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。
[试验例9]
使用丙烯酸类树脂制的具有以下的形状的填充喷嘴进行了与试验例7同样的试验。
对照填充喷嘴
ac_4：a＝2.0mm，b＝3.0mm，e＝75mm，内径恒定。
具有c大于a的形状的填充喷嘴
ac_17：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝1mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_18：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝2mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_8：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_19：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝4mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_20：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝5mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_21：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝7mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_22：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝10mm，e＝75mm，f＝135°。
图20是表示其在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)的图表。确认到如下的本发明的效果，即，可以在填充口部流路长度为1～10mm的范围中、期望在2～7mm的范围中、更期望在3～7mm的范围中、进一步期望在3～5mm的范围中，在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。确认到如下的本发明的效果，即，可以在填充口的填充喷嘴长度方向长度与填充口的末端的内径的比为d/c＝0.4～3.9的范围中，期望在d/c＝0.7～2.7的范围中，更期望在d/c＝1.1～2.7的范围中，进一步期望在d/c＝1.1～2.0的范围中，在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。
[试验例10]
使用丙烯酸类树脂制的具有以下的形状的填充喷嘴进行了与试验例7同样的试验。
对照填充喷嘴
ac_4：a＝2.0mm，b＝3.0mm，e＝75mm，内径恒定。
具有c大于a的形状的填充喷嘴
ac_23：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝45°，
ac_24：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝90°，
ac_8：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝135°，
ac_25：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝150°，
ac_26：a＝2.0mm，b＝3.6mm，c＝2.6mm，d＝3mm，e＝75mm，f＝170°。
图21是表示其在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)的图表。确认到如下的本发明的效果，即，倾斜部的内面与填充口部流路内面所成的角(f)可以约为90°，也可以为90°以上，也可以小于90°，可以在角度f为45～170°、更具体而言为90～135°的范围中在高的位置保持在填充喷嘴中滞留的医药溶液。
[试验例11]
关于填充喷嘴与因医药溶液的干燥而发生的填充喷嘴的堵塞的关系进行了以下
的试验。
图22是表示使用填充泵A将抗体制剂A填充于约1.2mL容器时、在风速约0.5m/s的HEPA过滤器换气条件下原样不变地静置2小时后的填充喷嘴的堵塞发生的概率(N＝5)的图表。对于填充喷嘴而言，使用具有以下的形状的填充喷嘴来进行试验。
对照填充喷嘴
sUs_1：a＝1.8mm，b＝2.0mm，e＝163mm，内径恒定，
peek_1：a＝1.6mm，b＝2.0mm，e＝120mm，内径恒定，
pp_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定。
具有c大于a的形状、或环烯烃共聚物制的填充喷嘴
coc_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定，
pp_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.2mm，d＝3mm、e＝65mm，f＝90°，
coc_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝4mm、e＝65mm，f＝90°。
确认到如下的本发明的效果，即，通过使用环烯烃共聚物作为填充喷嘴的材料，可以降低填充喷嘴的堵塞发生的概率。另外，确认到如下的本发明的效果，即，对于填充喷嘴而言，通过在所有的材质的情况下，具体而言是对以水接触角为58°以上、更具体而言为80～100°的材料成形的填充喷嘴的前端形状内径c进行扩张，可以降低填充喷嘴的堵塞发生的概率。
[试验例12]
将作为填充喷嘴使用cop_1、并使用填充泵B将抗体制剂A(约1.2mL)填充于容器时的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端和喷嘴下端的样子表示于图24中。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。确认到如下的结果，即，填充后在填充喷嘴内滞留的溶液的下端液面(气液界面)的位置稳定时，发生滞留的溶液(液滴)的液面高度滞留于比填充口部下端高的位置(图24(c))。
[试验例13]
测定出作为填充喷嘴使用pp_1、coc_2及cop_1、并将抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D(分别约为1.2mL(1.160～1.223mL))使用填充泵B填充于容器时的、在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离(mm)。填充时的泵的速度设为200rpm，在填充时进行了倒吸。
将结果表示于图25中。确认了在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面下端与喷嘴下端的距离为3mm以上、1mm以上且小于3mm、0mm以上且小于1mm、或小于0mm的各个液面高度的比例(N＝100)。确认到在所有的抗体制剂的情况下，通过扩张填充喷嘴的前端形状的内径c，可以提高能够将在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度保持为3mm以上的比例。另外，在作为填充喷嘴使用cop_1、并将抗体制剂E、以及制剂F(分别约为1.2mL(1.167～1.258mL))使用填充泵B填充于容器时，确认到在所有的制剂的情况下，通过扩张填充喷嘴的前端形状的内径c，可以与抗体制剂A、抗体制剂B、抗体制剂C、以及抗体制剂D同样地提高能够将在填充喷嘴中滞留的医药溶液的液面高度保持为3mm以上的比例。
[试验例14]
关于填充喷嘴与因医药溶液的干燥而产生的填充喷嘴的堵塞的关系进行了以下
的试验。
图26是表示使用填充泵A将抗体制剂A填充于约1.2mL容器时、在风速约0.5m/s的HEPA过滤器换气条件下原样不变地静置2小时后的填充喷嘴的堵塞发生的概率(N＝5)的图表。对于填充喷嘴而言，使用具有以下的形状的填充喷嘴来进行试验。
对照填充喷嘴
sUs_1：a＝1.8mm，b＝2.0mm，e＝163mm，内径恒定，
peek_1：a＝1.6mm，b＝2.0mm，e＝120mm，内径恒定，
pp_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定。
具有c大于a的形状、或环烯烃共聚物制的填充喷嘴
coc_1：a＝1.6mm，b＝3.2mm，e＝65mm，内径恒定，
pp_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.2mm，d＝3mm、e＝65mm，f＝90°，
coc_2：a＝1.6mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝4mm、e＝65mm，f＝90°，
cop_1：a＝1.5mm，b＝3.2mm，c＝2.5mm，d＝3.5mm、e＝120mm，f＝90°。
确认到如下的本发明的效果，即，通过作为填充喷嘴的材料使用环烯烃共聚物或环烯烃聚合物，可以降低填充喷嘴的堵塞发生的概率。另外，确认到如下的本发明的效果，即，对于填充喷嘴而言，通过在所有的材质的情况下，具体而言是对以水接触角为58°以上、更具体而言为80～100°的材料成形的填充喷嘴的前端形状内径c进行扩张，可以降低填充喷嘴的堵塞发生的概率。
附图标记说明
1、11、21、31填充喷嘴，2、12、22、32喷嘴主体，3、13、23、33管路，14、24、34喷嘴主体的下端，15、25、35填充口部，4、16、26、36填充口部下端，27、37倾斜部，28、38填充口部上端，19、29、39填充口部流路，4、40填充口部下端面。
Claims (12)
1.一种填充喷嘴，具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和具有与该管路的下端连续地形成的流路的填充口部，并且从填充口部的前端喷出医药溶液，
喷嘴主体的管路及填充口部的流路的外周剖面为圆形，填充口部的流路的内径大于其上游的管路的内径，
所述填充喷嘴使用水接触角为50°～120°的材料形成。
2.根据权利要求1所述的填充喷嘴，其中，
夹隔着内径向下游方向变大的倾斜部在填充口部流路连接管路。
3.根据权利要求1或2所述的填充喷嘴，其中，
与管路或倾斜部的连接部位处的填充口部的流路的内径大于管路与流路或倾斜部的连接部位的内径。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的填充喷嘴，其中，
材料为水接触角为80°～94°的树脂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的填充喷嘴，其中，
材料为选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂。
6.一种填充喷嘴，具备具有用于供给医药溶液的管路的喷嘴主体、和形成于该管路的下端的填充口部，并且从填充口部喷出医药溶液，
所述填充喷嘴使用选自环烯烃聚合物或环烯烃共聚物中的树脂作为材料形成。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的填充喷嘴，其中，
材料选自作为环状烯烃与烯烃的共聚物的环烯烃共聚物、环烯烃开环聚合物以及环烯烃开环聚合物的氢化物中。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的填充喷嘴，其中，
材料为乙烯-降冰片烯共聚物。
9.根据权利要求8所述的填充喷嘴，其中，
乙烯-降冰片烯共聚物包含来自于降冰片烯的加成聚合反应的重复结构。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的填充喷嘴，其中，
材料选自任选由C1-6烷基取代的降冰片烯开环聚合物、以及该开环聚合物的氢化物中。
11.一种液体医药制剂的制造方法，其包括使用权利要求1～10中任一项所述的填充喷嘴将医药溶液填充于容器的工序。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，
医药溶液中含有的活性成分为抗体。
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