CN115518034B

CN115518034B - 抗病毒药物组合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115518034B
Application number: CN202210359908.6A
Authority: CN
Inventors: 邱宏春; 陆荣健; 王仁友; 谭丽; 胡宗伟; 林牡丹; 郭晓迪
Original assignee: Frontier Biopharmaceutical Nanjing Ltd By Share Ltd
Current assignee: Frontier Biopharmaceutical Nanjing Ltd By Share Ltd
Priority date: 2021-06-25
Filing date: 2022-04-06
Publication date: 2024-03-15
Anticipated expiration: 2042-04-06
Also published as: CN115518034A

Abstract

本发明提供了一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括以下成分：(a)式I化合物，(b)β环糊精或其衍生物；其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0‑30。

Description

抗病毒药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

如式I所示的醛基类化合物，是一种小分子拟肽，该化合物具有良好的抗广谱病毒活性，其具有显著的抗冠状病毒活性，尤其能够抗SARS-CoV-2的活性，可用于抗COVID-19治疗。

虽然该类化合物在体外的抗病毒活性较好，但该类化合物在水中溶解度低，小于1mg/ml；溶液中稳定性较差，成药性较差。微观上，其在水中难溶使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞，导致生物利用度低；宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度。

此外，该类化合物在水溶液中不仅溶解度低，搅拌溶解速度也很慢，长时间搅拌不仅耗时，对产品的微生物及稳定性也不利。

因此，本领域急需针对式I所示的化合物的结构特点，解决该类化合物稳定性较差和成药性较差的问题，开发一种存储稳定性高，生物利用度高、使用方便的制剂，为防治冠状病毒，尤其是新冠等病毒提供高效和安全的3CL蛋白酶抑制剂药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定、安全、生物利用度高的抗病毒药物组合物。

本发明的第一方面，提供了一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物，(b)β环糊精或其衍生物；

其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0-1:30；

其中，R₁选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；

R₂选自下组：吲哚基和喹啉基；

R₃为C1～C6直链或支链烷基；且

n＝0或1。

在另一优选例中，所述R₃选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

在另一优选例中，所述R₁选自下组：

在另一优选例中，所述R₂选自下组：

在另一优选例中，所述I化合物为：

和

在另一优选例中，所述化合物为

在另一优选例中，式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0～1:25，较佳地1：0.8～1：25，1：1～1：25，1：5～1：20，更佳地1:1～1：5，1:1～1:2，或1：10～1：25，1：15～1：20，如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21或1:22。

在另一优选例中，所述β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其组合，较佳地为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

本发明的第二方面，提供一种抗病毒液体药物组合物，所述液体组合物还包括水性稀释剂，所述液体组合物的pH为2-10。

在另一优选例中，所述液体组合物中，式I化合物的浓度为0.5-200mg/ml，较佳地1-120mg/mL、5-100.0mg/ml，较佳地10.0-80.0mg/ml、40-60mg/mL或20.0-30.0mg/ml，如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、70mg/mL。

在另一优选例中，所述液体组合物中，所述药学上可接受的缓冲盐浓度为2-50mmol/L，优选5-50mmol/L、2-10mmol/L、10-40mmol/L，如5mmol/L、8mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L。

在另一优选例中，所述液体组合物用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药、皮下给药、肌肉给药和呼吸道给药，较佳地，选自下组：静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂或吸入给药制剂。

在另一优选例中，所述水性稀释剂为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，较佳地，所述药学上可接受的缓冲盐选自下组：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三羟氨基甲烷)、咪唑、组氨酸、组胺、三乙胺、HEPES(羟乙基哌嗪乙烷磺酸)和MES(吗啉基乙烷磺酸)等。

在另一优选例中，所述液体组合物还包括下述辅料：HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合。

在另一优选例中，所述液体组合物的pH较佳地为4-8，更佳地5-7，如pH为4.5、5.5、6、6.5、7或7.5。

在另一优选例中，所述pH可通过NaOH或HCl调节。

在另一优选例中，当所述液体组合物为用于静脉或吸入给药的制剂的液体组合物时，其中所述液体组合物包括：

(b1)式I化合物1-100mg/mL(较佳地1-50mg/ml，更佳地10-20mg/ml)；

且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:5～1:25(较佳地1:10-1:20，1：15-1：20)。

在另一优选例中，所述液体组合物(如用于制备静脉或吸入给药的制剂的液体组合物)包括：

(a1)水性稀释剂；

(b1)式I化合物1-100mg/mL(较佳地1-50mg/ml，更佳地10-20mg/ml)；

(c1)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；

其中，所述液体组合物的pH为4-8；

在另一优选例中，所述液体组合物还包括(d)增溶剂，所述增溶剂选自下组：异丁醇或叔丁醇，较佳地叔丁醇；所述叔丁醇的浓度优选为50-75％(体积比，以所述组合物总体积计)。

在另一优选例中，所述液体组合物中，所述增溶剂的体积浓度为30～90％，较佳地，40-80％，更佳地，50-75％，如55％、60％、65％或70％。

在另一优选例中，所述液体组合物为用于制备皮下注射或肌内注射的制剂的液体组合物时，其中所述液体组合物包括：

(a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为2-10的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，所述pH优选为4-8，更佳地，4.5-6.0；

(b2)式I化合物1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(较佳地25-70mg/ml，更佳地25-50mg/ml，如30mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或55mg/ml)；

(d2)增溶剂，优选地，所述增溶剂选自下组：异丁醇或叔丁醇，较佳地叔丁醇；

且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0～1:5(较佳地1:1～1:5，更佳地1:1～1:2)。

在另一优选例中，所述液体组合物(如用于制备皮下注射或肌内注射的制剂的液体组合物)包括：

(a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为4-8的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液；

(c2)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；

(d2)选自下组的增溶剂：异丁醇、叔丁醇，或其组合；所述增溶剂为30～90v/v％，以所述液体组合物总体积计；

本发明的第三方面，提供了一种抗病毒药物组合物的固体制剂，所述冻干制剂包括：

(1)式I化合物，和

(2)β环糊精或其衍生物，且

当所述冻干制剂溶于质量体积比为0.9％的生理盐水，形成10.0mg/ml的式I化合物水溶液时，所述水溶液的pH为2-8，较佳地4-8，更佳地5-7，优选为5-6；

其中，R₁选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；

R₂选自下组：吲哚基和喹啉基；

R₃为C1～C6直链或支链烷基；且

n＝0或1；

优选地，所述R₃选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；和/或

所述R₁选自下组：和/或

所述R₂选自下组：

进一步优选地，所述式I化合物可为：

或

在另一优选例中，所述固体制剂为冻干制剂，如冻干粉针。

在另一优选例中，所述固体制剂为通过如本发明第二方面中所述的液体组合物干燥后得到的。

在另一优选例中，所述干燥选自下组：喷雾干燥、真空干燥、冻干，优选地，为冻干。

本发明的第四方面，提供了一种抗病毒药物组合物的重构液体制剂，所述重构液体制剂为将如本发明第三方面所述的固体制剂复溶于溶剂中从而得到的。

在另一优选例中，所述用于复溶的溶剂选自下组：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油(如麻油，茶油)、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合，较佳地注射用水、生理盐水、N-甲基吡咯烷酮与水的混合物(如50-70％ NMP)。

在另一优选例中，所述重构液体制剂的溶剂为NMP水溶液，如50-70％NMP水溶液，较佳地，50-60％ NMP水溶液。

在另一优选例中，所述重构液体制剂中，式I化合物的浓度为0.01-400mg/mL，如0.1-100mg/mL、100-200mg/mL或250-400mg/mL，如1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、120mg/mL、250mg/mL、280mg/mL、290mg/mL、300mg/mL、350mg/mL或380mg/mL。

本发明的第五方面，提供了一种式I化合物的药物制剂，所述药物制剂为包括下列组分的液体制剂、或其冻干制剂、或其冻干制剂的重构液体制剂，其中，所述液体制剂包括：

(a)水性稀释剂；

(b)式I化合物；和

(c)至少一种β环糊精或其衍生物；

其中，所述药物制剂的pH为2-10。

在另一优选例中，所述至少一种β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其组合，较佳地为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

在另一优选例中，所述药物制剂中，式I化合物与所述至少一种β环糊精或其衍生物的质量比为1:1～1:25，较佳地1:5～1:20，更佳地1:8～1:15，如1:9、1:10、1:11、1:12、1:13或1:14。

在另一优选例中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，式I化合物的浓度为0.5-50.0mg/ml，较佳地10.0-40.0mg/ml，更佳地20.0-30.0mg/ml，如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml。

在另一优选例中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，所述至少一种β环糊精或其衍生物的浓度为10～500mg/ml，较佳地100-400mg/ml，如50mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、或350mg/ml。

在另一优选例中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，所述药学上可接受的缓冲盐浓度为5-50mmol/L，优选10-40mmol/L，如15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L。

在另一优选例中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂的pH为2-10，较佳地4-8，更佳地5-7，如pH为5.5、6、6.5、7或7.5。

在另一优选例中，所述pH可通过NaOH、HCl调节。

本发明的第六方面，提供了一种如本发明所述的液体制剂、固体制剂、重构液体制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将所述至少一种β-环糊精或衍生物及任选的其它辅料(如缓冲盐及pH调节剂)溶解于水性稀释剂中，调节pH值至2-10；

(2)加入式I化合物，采用搅拌或高剪切方式溶解；

(3)加入水性稀释剂至最终体积，调节pH值至2-10；

(4)微米过滤器过滤，得所述液体制剂。

在另一优选例中，所述过滤为采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。

在另一优选例中，所述方法还包括将步骤(4)所得液体制剂冻干的步骤，从而得所述冻干制剂。

在另一优选例中，一种制备如本发明的第一方面所述的抗病毒药物组合物的制备的方法，包括以下步骤：

(1)将β环糊精或其衍生物和缓冲盐加入部分的水性稀释剂中，并加入pH调节剂调节其pH值至2-10，得混合液I；

(2)将式I化合物加入混合液I中，并搅拌溶解，得到混合液Ⅱ；

(3)再用剩余的水性稀释剂定容并，调节至最终pH值至2-10，得到抗病毒药物组合物，即得；

在另一优选例中，当所述液体组合物为用于制备皮下或吸入给药的制剂的液体组合物时，将式I化合物加入混合液I前，还包括将增溶剂加入混合溶液I，得到混合溶液Ⅲ的步骤。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述水性稀释剂的用量为处方量的60-90％，较佳地，为70-80％。

在另一优选例中，在步骤3)中调节pH值后，还包括将过滤，得到所述抗病毒药物组合物的步骤，所述过滤为采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。

在另一优选例中，所述方法还包括将过滤后的药物组合物干燥以去除溶剂，从而得到所述固体制剂，优选地，所述干燥选自下组：喷雾干燥、真空干燥、冻干，优选地，为冻干。

在另一优选例中，所述方法还包括将所述固体制剂复溶于溶剂中从而得到所述的重构液体制剂。

在另一优选例中，将冻干制剂溶于50-70％NMP水溶液中得重构液体制剂。

本发明的第七方面，提供了一种如本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的药物中的应用。

在另一优选例中，所述病毒为冠状病毒。

在另一优选例中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。

在另一优选例中，所述病毒感染引起的疾病为SARS-CoV-2或其变异株(2019新型冠状病毒)感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。

在另一优选例中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。

本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗病毒感染的方法，包括步骤，给予有需要的对象有效量的本发明的药物组合物，从而预防和/或治疗病毒感染。

在另一优选例中，所述给予的方式为静脉注射、皮下注射、肌内注射或吸入给药。

在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、大鼠、小鼠、猴、猫、狗。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种注射用抗病毒药物组合物及其制备方法。实际上，动物实验药动学研究结果显示，式I化合物口服生物利用度差，而本发明通过使用特定的β环糊精衍生物，可提高化合物I在水性溶剂中的溶解度，解决化合物的成药性问题，从而获得适合浓度的组合物，而且本发明的组合物可显著提高式I化合物的存储稳定性、成药性和生物利用度。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。

如本文所用，术语“制剂”和“组合物”可互换使用，指本发明的式I化合物的制剂。

如本文所用，术语“冻干前溶液”、“中间体溶液”和“液体组合物”可互换使用，指冻干前所制备形成的本发明的制剂或中间体溶液。

如本文所用，术语“冻干制剂的重构液体制剂”和“使用水性稀释剂复溶后得到的溶液”、“重构液体制剂”可互换使用，指使用溶剂复溶所述冻干制剂形成的制剂。

除非特别指明，本文中的DC2204”均指“式Ⅲ化合物”。

活性成分

本发明中，活性成分为式I化合物。

R₁、R₂、R₃和n如上定义。

优选地，所述化合物选自下组：

和

药物组合物

本发明的药物组合物为式I化合物的药物制剂，具体地为本发明的式I化合物的液体制剂(干燥前)、固体制剂、或重构液体制剂形式。

优选地，本发明所述的药物制剂包含式I化合物和至少一种环糊精或其衍生物，如β-环糊精，γ-环糊精或它们的衍生物，优选地，至少包括一种β-环糊精或其衍生物。

本发明中β环糊精衍生物是指在β环糊精结构上以特定的基团进行修饰得到的，包括但不限于β-环糊精、甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其组合，较佳地为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

本发明的制剂中，式I化合物与β环糊精衍生物的比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，其中所述的式I化合物与β环糊精衍生物的质量比为1:0～1:30，优选1:0～1:25，或1:10～1:20。

由于β-环糊精的使用，所述的制剂中式I化合物在水性溶剂中的溶解度大大提高，冻干前的液体制剂中式I化合物浓度约为0.5-200mg/ml。

优选地，本发明的液体制剂含有缓冲盐体系，使液体制剂或重构液体制剂具有相对稳定的pH值，本发明对缓冲盐的种类和pH的调节剂没有特别要求。例如，本发明的制剂还可以含有磷酸盐缓冲盐，其在冻干前溶液中的浓度为2-50mmol/L，优选10-40mmol/L；如当为皮下制剂时，缓冲液浓度为0-12mmol/L，优选为2-10mmol/L，更优选为5-8mmol/L。本发明的制剂还可以含有氢氧化钠等pH调节剂，所述制剂为溶液形式时，最终溶液的pH为2-10，优选4-8，5-7或4.5-6.5、4.5-6.0。

在另一优选例中，所述液体制剂还可以包括其他辅料，例如(但并不限于)HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合。

特别地，所述液体制剂(如用于静脉或吸入给药的制剂)包括：

(a1)水性稀释剂；

(b1)式I化合物1-100mg/mL(较佳地1-50mg/ml，更佳地10-20mg/ml)；

其中，所述液体制剂的pH为4-8；

且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:10～1:20(较佳地1:15-1:20)。

优选地，本发明还通过使用特定的增溶剂在增大式I化合物药物浓度的同时减少β环糊精或其衍生物的用量，从而进一步提供了适用于皮下注射给药的制剂。

优选地，一种特别适合用于皮下给药的液体制剂包括：

(b2)式I化合物1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(较佳地25-70mg/ml，更佳地25-50mg/ml)；

(d2)选自下组的增溶剂：异丁醇、叔丁醇，或其组合；所述增溶剂为30～90v/v％，以所述液体制剂总体积计；

在本发明优选的实施方案中，所述的制剂为固体制剂，如通过将上述液体制剂干燥，除去溶剂后得到，更优选地为冻干制剂，通常为冻干粉针形式。

本发明的冻干制剂，用水重构至冻干前的体积，并根据中国药典2020年版四部0631项下的方法测定，该溶液的pH为2-10，优选4-8，5-7、或4.5-6.5，最优选4.5-6.0。

进一步地，本发明的固体制剂可以使用各种药学上可接受的载体复溶后得到的重构液体制剂，本发明对于所述载体没有特别要求，可使用本领域常用的药用载体，如含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂。典型地，包括但并不限于：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油(如麻油，茶油)、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween20、Tween80、泊洛沙姆188，或其组合等。

在另一优选例中，所述重构液体制剂的溶剂为50-100％ NMP水溶液，较佳地，50-60％ NMP水溶液，优选地，所述重构液体制剂中式I化合物的浓度为250-400mg/mL。

本发明提供的液体制剂经干燥后，加入复溶用溶剂后轻微振摇即可复溶得到澄清溶液，复溶时间≤20min，优选地≤10min、小于5min，更优选小于4min，最优选小于3.0min；溶解或稀释后长时间静置不会析出药物晶体，不溶性微粒符合2020版中国药典四部0903所规定的要求。

本发明的制剂在25±2℃/60％±5％RH条件下，存储6个月后，最大单杂增加≤1.0％，较佳地，≤0.9％。

本发明的制剂在25±2℃/60％±5％RH条件下，存储6个月后，总杂增加≤2.0％，较佳地，≤1.8％。

本发明的制剂在40±2℃/75％±5％RH条件下，存储6个月后，最大单杂增加≤1.0％，较佳地，≤0.9％。

本发明的制剂在40±2℃/75％±5％RH条件下，存储6个月后，总杂增加≤2.0％，较佳地，≤1.9％。

制备方法

本发明还提供了一种制备含式I化合物的药物制剂的方法，该方法操作简单、生产效率高、重现性良好，易于产业化。

典型地，所述方法包括如下步骤：

(2)加入式I化合物，采用搅拌或高剪切方式溶解；

(3)加入水性稀释剂至最终体积，调节pH值至2-10；

(4)微米过滤器过滤，得所述液体制剂。

特别地，一种优选地方法包括如下：

(1)将β-环糊精衍生物及任选的其它辅料(如缓冲盐及pH调节剂)溶解于水性稀释剂中，调节pH值至5-7；

(2)加入DC402234，采用搅拌或高剪切工艺溶解；

(3)加入水性稀释剂至最终体积,调节pH值至5-7；

(4)采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。

优选所述方法还包括将步骤(4)所得溶液冻干的步骤。

特别优选地，本发明还提供了一种制备低HP-β-CD辅料用量的制剂的方法，包括在冻干前溶剂中加入增溶剂的步骤。更具体地，包括步骤：

(1)将部分的水性稀释剂、缓冲盐、任选地β环糊精或其衍生物和pH调节剂混合，得混合液I；

(2)将增溶剂与混合液I混匀，得混合液II；和

(3)将式I化合物溶于混合液II，余量水性稀释剂定容，过滤得所述液体制剂。

本发明中，所述pH值指水相的pH。

优选所述方法还包括将步骤(4)所得溶液冻干的步骤。

特别地，在存在增溶剂的情况下，所述增溶剂可在冻干时被去除。

为达到较低的储存成本，产品需具有良好的稳定性，本发明提供的药物制剂干燥后表现出了优异的稳定性。

用途

本发明的制剂具有广谱的抗病毒生物活性，优选地，所述病毒为冠状病毒。

在另一优选例中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。

优选地，本发明的所述药物制剂的施用方式包括但并不限于：皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的(intralesional)和颅内的注射或输注，或通过呼吸道给药，如作为吸入制剂用于吸入给药。

在另一优选例中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。向个体提供治疗有效量的制剂的量将取决于疾病和/或病症的类型和严重程度以及个体的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域普通技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，任何其他治疗剂的“治疗有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的治疗剂是已知的，并且可以由本领域普通技术人员根据个体的状况、治疗的病症类型和通过以下使用的本发明化合物的量进行调整。优选地，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的式I化合物剂量施用给接受这些制剂的患者。在某些实施方案中，本发明的制剂提供了0.01mg至50mg的剂量。在其它实施方案中，提供了0.lmg-25mg或5mg-40mg的剂量。

本发明的药物制剂的给药对象的实例包括哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等)。

本发明的主要优点包括：

(1)式I化合物本身在存储过程中会不稳定，降解产生杂质，而本发明的制剂在长期存储实验中具有高稳定性。

(2)本发明的制剂解决了化合物的成药性问题，包括可制备高浓度的式I化合物的药物制剂，可极大的方便本身溶解度非常低的式I化合物的给药。

(3)本发明的制剂具有优异的药效学和药代动力学性质。

(4)本发明的冻干制剂复溶速度快，澄明度合格、使用方便。

(5)本发明的制剂制备方法工艺简单，有利于无菌生产和规模化生产。

(6)不需要配合其他药物使用，毒副作用小，当作为吸入制剂时，具有更高的肺部暴露量能够发挥更好地治疗效果，且可以更方便地适用于门诊非住院患者等不同的患者人群和临床应用场景。

(7)增加助溶剂后的制剂使用环糊精量少，得到的制剂复溶性和溶解性好。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明制剂工艺使用的设备包括但不限于高速均质机、磁力或机械搅拌、超声清洗机、配液罐、除菌过滤器、液体灌装机、冷冻干燥机、压盖机、灯检仪等。

本发明制剂的质量控制除了采用常规注射剂的质量检测方法和设备，其有关物质和含量采用了HPLC液相色谱方法，反相C₁₈分析色谱柱，Na₂HPO₄-甲醇流动相体系(调节pH值至9.0-10.0)梯度洗脱。

一、静脉制剂

实施例1-8

根据下述表1-2，制备实施例1-8的制剂。

表1

成分	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						DC402234(mg/ml)	0.5	30	40	25	20.0
羟丙基-β-环糊精(mg/ml)	10	400	500	200	300
						磷酸二氢钠(mmol/L)	20	20	20	20	20
氢氧化钠	适量	适量	适量	适量	适量
						冻干前溶液pH	5	6	7	6	7

表2

成分	实施例6	实施例7	实施例8
				DC402234(mg/ml)	4.0	20.0	10.0
磺丁基-β-环糊精(mg/ml)	300	300	200
				磷酸二氢钠(mmol/L)	N/A	20	20
氢氧化钠	适量	适量	适量
				冻干前溶液pH	7.4	7.4	7.4

本发明的静脉制剂通常通过下面的步骤制得：

(1)将称取的羟丙基-β-环糊精、磷酸二氢钠溶解在部分水性稀释剂中，并调节pH值；

(2)再加入称取的DC402234(式III化合物)，并搅拌溶解；

(3)用剩余的水性稀释剂定容并调节至最终pH值，使pH控制在5-8；

(4)将上述的溶液通过0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤除菌；

(5)将溶液进行冷冻干燥。

其中，水性稀释剂为注射用水。

冷冻干燥：20ml瓶灌装3ml药液，半加塞后冻干，即得。

考察实施例5产品冻干后的性状、含量、复溶时间、复溶后溶液外观、水分、有关物质、渗透压等，并分别在40±2℃/75％±5％RH、25℃，60％RH条件下放置，进行稳定性考察，结果如表3-4，杂质E的色谱相对保留时间RRT为1.97。

表3

备注Note：

1:pH和重新溶解时间等检项均为用生理盐水复溶后得到的样品溶液进行检测的。

表4

备注Note：

上述结果表明，本发明制备得到的制剂以上资料指标均满足冻干制剂常规要求。且上述制剂在40℃，75％RH加速条件放置6个月，25℃，60％RH下放置6个月，其含量无显著变化，有关物质无明显增长，这提示本发明的制剂具有非常优异的存储稳定性。

实施例9-11

对于羟丙基-β-环糊精溶液制剂，考察了不同pH(5.0,7.4,9.0)下溶液在25℃/RH60％,40℃/RH75％放置3天稳定性，配方如下表5：

表5

成分	实施例9	实施例10	实施例11
				DC402234(mg/ml)	15.0	15.0	15.0
羟丙基β环糊精(mg/ml)	200	200	200
				磷酸二氢钠(mg/ml)	2.4	2.4	2.4
氢氧化钠调pH	5.0	7.4	9.0

根据与实施例1基本相同的方法，制备了20％(w/v)羟丙基-β-环糊溶液制剂，考察了不同pH(5.0、7.4、9.0)(分别对应实施例9-11)下，该制剂在25℃/RH60％、40℃/RH75％放置3天的稳定性，其结果如下表6(仅列出有较大变化的杂质)：

表6不同pH下羟丙基-β-环糊溶液制剂稳定性杂质(峰面积百分比％)

¹总杂质计算方法为峰面积归一化法，采用100％扣除主峰峰面积占比即得。

从上表6的结果看出，pH5.0相较于pH 7.4和pH 9.0下的制剂稳定性更好。

实施例12-16

基于上述HP-β-CD溶液制剂的稳定性结果可知，溶液的pH值对其稳定性有较大影响，其在pH7.4及9.0溶液制剂稳定性较差，而在pH5.0时相对稳定。因此，分两次进一步细化考察溶液在pH 4.5、5.0、5.5、6.0、6.5下溶液在25℃/RH60％、40℃/RH75％的稳定性情况，样品配方如下表7，结果如表8-9：

表7

成分	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15	实施例16
						DC402234(mg/ml)	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
羟丙基-β-环糊精(mg/ml)	200	200	200	200	200
						磷酸二氢钠(mg/ml)	2.4	2.4	2.4	2.4	2.4
氢氧化钠调pH	4.5	5.0	5.5	6.0	6.5

表8：不同pH对中间体溶液稳定性影响考察

表9：不同pH对中间体溶液稳定性影响考察

备注：由于两次试验使用的原料批次不同，故杂质数据有差异。

从上述表8-9的结果看出，不同pH值的羟丙基β环糊精溶液制剂在25℃/RH60％，40℃/RH 75％条件下，制剂稳定性均良好。

对比例1

取DC402234适量，分别用HS-15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)，吐温20，吐温80，泊洛沙姆188作为助溶剂，以提高产品的水溶解度，结果如表10：

表10 DC402234在不同溶剂中室温下的溶解度

介质	溶解度(mg/mL)
		HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)-水溶液(20:80)	18.23
Tween 20-水溶液(1:99)	2.31
		Tween 80-水溶液(1:99)	2.73
泊洛沙姆188-水溶液(1:99)	0.21

从上述表10可以看出，在各助溶剂的临床允许浓度下，吐温20，吐温80，泊洛沙姆188作为增溶剂对DC402234均没有明显的增溶作用，无法满足制剂工艺对溶解度的要求，而HS15-水溶液可以显著提高溶解度；但由于DC402234在溶液中的稳定性较差(见表11)，需要制备成固体才能确保产品的存储和使用稳定性。

对比例2-6

使用与实施例1基本相同的方法，采用HS15作为助溶剂按表11处方配制溶液：

表11

成分	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6
						DC402234(mg/ml)	4.0	4.0	5.0	5.0	5.0
HS15(mg/ml)	70.0	70.0	70.0	70.0	70.0
						磷酸二氢钠(mg/ml)	2.4	2.4	2.4	2.4	2.4
氢氧化钠调pH	5.0	6.0	7.0	6.0	6.0
						EDTA(w/v)	--	--	--	--	0.02％

将对比例2-6制得产品溶液，分别在40±2℃/75％±5％RH、25℃，60％RH条件下放置，进行稳定性考察纯度、含量及杂质变化情况，结果如表12。

表12

表12的结果表明：25℃/RH 60％、40℃/RH 75％及2-8℃条件下放置6天，溶液均有较多杂质降解，总杂质含量增加明显，随着温度的升高降解更加明显，说明采用HS15作为助溶剂制得产品的稳定性，远远不如本发明的使用β-环糊精及其衍生物作为助溶剂得到的制剂的技术方案。

二.吸入制剂

将本发明的制剂作为吸入制剂通过吸入给药，并检测雾化特性及用药效果。

2.1处方组成如表13：

表13

成分	用量
		DC402234	30mg
羟丙基-β-环糊精	600mg
		磷酸二氢钠	7.2mg
氢氧化钠	适量
		注射用水	至3ml(冷冻干燥过程去除)

2.2雾化吸入特征性指标检测

2.2.1微细粒子剂量(空气动力学粒径分布)

取本品1支，加入3ml氯化钠注射液复溶后全部转移至雾化杯中，连接新一代药用撞击器、适配器与雾化杯。开启真空泵，使气流速度为15L/min,30s后开启雾化器，持续雾化1min，关闭雾化器。30s后关闭真空泵。取下适配器、人工喉、雾化杯、收集盘及MOC，用稀释剂反复冲洗，分别收集洗液至相应容量瓶，加稀释剂至刻度，摇匀。试验结果见表14。

表14样品微细粒子剂量检测结果汇总

参数	10mg/ml
		Total Dose Per Shot[mg]	28.69
Fine Particle Fraction[％]	55.87
		GSD	2.06
R²	1.000
		Flow Rate[L/min]	15

2.2.2递送速率和递送总量

溶液配制：取本品1支，3ml氯化钠注射液复溶后全部转移至雾化杯中。连接雾化杯呼出装置与滤膜装置，将呼吸模拟器设定为成人模式。开启呼吸模拟器并将其工作时间设定为60s，在呼吸循环的起始时启动雾化泵。60s结束后，关闭雾化泵，取出滤膜并在过滤装置中放置一张新的滤膜。重新设定呼吸模拟器工作时间为24min/14min，在呼吸循环的起始时启动雾化泵，24min/14min结束后，关闭雾化泵，取出滤膜。将两张滤膜及呼出装置中滤膜分别放入烧杯中，加入适量稀释剂，超声10min，收集洗液至50ml量瓶中，再加入适量稀释剂超声10min，收集洗液至同一量瓶中，加入稀释剂至刻度，摇匀，平行配制两份。试验结果见表15。

表15样品递送速率和递送总量结果汇总

参数	10mg/ml
		递送速率(mg/min)	1.52
递送总量(mg)	12.85
		收集样品总量(mg)	27.1

结论：从表表14-15的试验结果可以看出，在吸入给药过程中，药物的微细粒子剂量、递送速率和递送总量分布均匀稳定，递送效率高。

2.3 SD大鼠单次吸入给药的DC402234组织分布试验

SD大鼠(3只/组)单次经吸入给药给予0.47mg/kg上述DC402234雾化吸入制剂，检测不同时间点的肺部药物浓度及血浆药物浓度，结果如表16所示。

表16 SD大鼠吸入给药后各组织中DC402234的浓度(ng/mL或ng/g)和AUC(h*ng/g或h*ng/mL)

从上述表16的结果可以看出，不同时间点，肺部药物浓度达到血浆药物浓度的16-1014倍，而肺部AUC达到血浆AUC的57倍；从而表明，经雾化吸入给药，DC402234在肺部的暴露量远远高于血浆的药物暴露量。冠状病毒主要经呼吸道传播，主要靶器官在肺部，而DC402234经吸入给药在肺部的药物暴露优势有利于其发挥治疗作用；雾化吸入制剂更高的肺部药物暴露量能够发挥更好的治疗效果，且雾化吸入制剂可以更方便地适用于门诊非住院患者等不同的患者人群和临床应用场景。

三.皮下制剂

3.1皮下制剂处方如表17：

表17

成分	用量
		DC402234	200mg
羟丙基-β-环糊精	200mg-400mg
		磷酸二氢钠	9.6mg
氢氧化钠	调节水相pH至4.5-6.0
		叔丁醇(增溶剂)	2ml-2.4ml
注射用水	加至4ml(冷冻干燥过程去除)

3.2按上述表17配制皮下制剂，具体通用制备方法如下:

(1)将适量的羟丙基-β-环糊精、磷酸二氢钠溶解在部分注射用水中，并调节pH值；

(2)加入处方量的叔丁醇作为增溶剂搅拌均匀；

(3)再加入DC402234(式III化合物)并搅拌溶解；

(4)加入剩余的注射用水至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀；和

(5)将上述的溶液通过0.45微米(得中间体溶液)及0.22微米过滤器两级过滤除菌。

(6)将溶液进行冷冻干燥。

由于本发明的主药式I化合物在水中的溶解性差，开发成皮下制剂时，需考虑溶解情况、复溶溶剂体积(不超过2ml)，辅料安全用量，及稳定性的问题，需要设计合适的主药I化合物与环糊精比例，既能够确保主药的完全溶解，又要满足复溶体积(不超过2ml)和良好的皮下注射生物利用度。

预期实际临床应用中，对于本发明的式I化合物，皮下制剂的优选规格为40-200mg/剂。

但当环糊精量减少时，式I化合物不能完全被包合，从而可能对制剂的溶解性和稳定性带来影响。因此，在降低HP-β-CD用量的基础上，要制备主药(式I化合物)载量高、存储稳定性好、复溶性能好的皮下制剂是非常困难。

3.3冻干前有机溶剂种类的确定

3.3.1冻干前溶剂

本发明选择下述有机药用溶剂作为冻干前溶剂，以尽量减少环糊精用量，考察溶剂对主药(以DC402234为例)和HP-β-CD的溶解能力，试验结果见表18、表19。

表18.不同溶剂对主药的溶解能力

由上表可知，DC402234在水、乙腈中的溶解度低，二者不适于作为本品的冻干前溶剂。

醇类溶剂对DC402234具有较好的溶解度，但本发明人在研究中发现，DC402234与醇类物质会发生反应，生成半缩醛，为了减少半缩醛的产生，综合考虑溶剂的毒性等，设计和选择了位阻更大的叔丁醇用于冻干前增溶剂，其溶解性数据如下述表19所示。

表19.叔丁醇对主药的溶解能力

3.3.2叔丁醇浓度的筛选

采用叔丁醇作为增溶剂加入冻干前溶剂，进一步测试不同浓度的叔丁醇对产品质量及叔丁醇半缩醛的量产生影响。

溶液配制：配制pH5.0 PBS溶液，分别加入不同体积的叔丁醇，配制浓度为50％、60％、75％的叔丁醇水溶液，再加入主药和HP-β-CD(主药：HP-β-CD重量比为1：1)，配制主药浓度为50mg/ml的冻干前溶液；另外取叔丁醇，不加入水相，直接加入主药(无HP-β-CD)，配制主药浓度为50mg/ml的冻干前100％叔丁醇溶液；再采用不加入PBS的60％叔丁醇溶液配制50mg/ml的冻干前溶液。将以上溶液进行冷冻干燥，分别考察冻干前溶液、冻干样品的有关物质(采用了HPLC液相色谱方法，反相C₁₈分析色谱柱，Na₂HPO₄-甲醇流动相体系(调节pH至9.0-10.0)梯度洗脱)和叔丁醇半缩醛(采用采用HPLC液相色谱法，反相C18分析色谱柱，甲醇-水流动相体系梯度洗脱，RRT为1.2)情况，并考察冻干样品的稳定性情况。

稳定性试验结果见表20-23。

表20.不同浓度的叔丁醇中间体溶液有关物质检测结果

表21.不同浓度叔丁醇冻干样品有关物质初步稳定性检测结果

结论：叔丁醇浓度在50％-75％范围内，冻干前中间体溶液和冻干样品有关物质无明显差异；冻干样品在稳定性10天放置过程中，杂质E随温度升高而增加；其中不加HP-β-CD的100％叔丁醇冻干样品和未加PBS的60％叔丁醇冻干样品，杂质E的增加最明显。

进一步考察不同浓度叔丁醇中间体溶液和冻干样品中叔丁醇半缩醛的生成量，结果如表22：

表22.不同浓度的叔丁醇冻干样品中叔丁醇半缩醛稳定性检测结果

由上述表22可知，叔丁醇浓度为50％-75％时，冻干后的的样品叔丁醇半缩醛杂质的生成量较低且无明显差异，而100％叔丁醇和未加PBS的60％叔丁醇冻干样品叔丁醇半缩醛杂质生成量显著更多。

3.4主药与HP-β-CD比例对制剂稳定性的影响

3.4.1复溶溶剂对低HP-β-CD比例处方样品的溶解情况

以主药为200mg/剂的规格，采用加入叔丁醇的制备工艺，制备低HP-β-CD比例的冻干样品，考察不同浓度NMP对低HP-β-CD比例处方样品的溶解情况，试验结果见表23。

表23.低HP-β-CD比例样品的初步研究结果

备注：溶解体积按照＝350mg/NMP浓度。

由上述表23可以看出，低HP-β-CD比例的冻干样品，在NMP浓度为50-60％即可溶解澄清，且样品体积和NMP用量都符合要求。

3.4.2高HP-β-CD比例处方样品对制剂稳定性的影响

拟适当提高环糊精的比例，使部分主药被包合，从而达到减少叔丁醇用量的目的，结果如表24(规格：200mg)。

表24.高HP-β-CD比例处方样品的复溶研究

从表24可以看出，随着HP-β-CD用量的增加，可减少冻干前叔丁醇用量，在复溶时，溶解样品的NMP浓度也可降低，但要完全复溶，复溶溶剂要么存在NMP超量(350mg/日)，要么存在超过皮下给药体积限度(2mL)。

3.4.3不同HP-β-CD用量冻干样品的稳定性

上述实验初步确定，当主药为200mg/剂的规格时，NMP采用50-60％浓度时，主药与HP-β-CD质量比最多为1：2。设计试验，考察不同HP-β-CD用量冻干样品的初步稳定性情况。

溶液配制：配制60％叔丁醇的pH5.0的PBS水溶液，按照主药：HP-β-CD为1:0、1:1、1:2配制冻干前溶液。将以上样品进行冷冻干燥，考察不同HP-β-CD用量中间体溶液和冻干样品的有关物质和叔丁醇半缩醛情况，并考察冻干样品的初步稳定性情况。试验结果见表25。

表25.不同HP-β-CD用量中间体溶液有关物质检测结果

表26.不同HP-β-CD用量冻干样品有关物质温度性检测结果

结论：主药：HP-β-CD为1：0～1:2范围内，中间溶液、冻干样品有关物质无明显差异；冻干样品放置10天，杂质E随温度升高而增加；随着HP-β-CD用量增加，在相同条件下杂质E减少，其他有关物质无明显差异。

表27.不同HP-β-CD用量冻干样品叔丁醇半缩醛生成量检测结果

从上述表27可以看出，主药：HP-β-CD为1:0～1:2之间时，叔丁醇半缩的生成量始终保持在较低的水平。

3.5.冻干前中间体溶液pH对产品质量的影响

冻干前中间体溶液pH不同，产品的质量可能会有差异。

溶液制备：分别配制pH4.5、pH5.0、pH5.5和pH6.0的PBS溶液，加入HP-β-CD(主药：HP-β-CD重量比为1：1)，再加入适量叔丁醇，配制成60％叔丁醇的HP-β-CD水溶液，最后加入主药，得不同pH的冻干前中间体溶液；另外配制不加入PBS的HP-β-CD水溶液，再加入适量叔丁醇，配制成60％叔丁醇溶液，最后加入主药，得不加入PBS的冻干前溶液。将以上溶液分装后，进行冷冻干燥，考察不同pH对冻干前、后的有关物质和叔丁醇半缩醛影响，并考察冻干样品的初步稳定性。试验结果见表28-29。

表28.不同pH中间体溶液有关物质检测结果

表29.不同pH冻干样品有关物质初步稳定性检测结果

结论：不同pH冻干样品放置在相同稳定性条件下，有关物质无明显差异。

3.6Beagle犬皮下注射DC402234生物利用度试验

Beagle犬(2只/组)单次静脉注射10mg/kg(按DC402234计)注射用DC402234(用生理盐水复溶为2.5mg/ml的DC402234，50mg/ml的HPβCD)、单次皮下注射10mg/kg DC402234注射液1(50％NMP，100mg/ml DC402234，200mg/ml HPβCD)或DC402234注射液2(50％NMP，100mg/ml DC402234，100mg/ml HPβCD)后，血浆DC402234药动学参数及DC402234皮下制剂经皮下注射的生物利用度见表30。

表30.Beagle犬单次皮下/静脉注射DC402234后血浆中DC402234的药动学参数统计值(Mean)

备注：“-”表示无法计算。HP-β-CD：羟丙基-β-环糊精。

上述表30的结果表明，DC402234皮下制剂经皮下注射的生物利用度较高，在Beagle犬达到53％-74％，这提示DC402234皮下制剂具有很好的成药性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物，和(b)β环糊精或其衍生物，其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:5-1:30；

其中，所述式I化合物选自下组：

其中，所述β环糊精或其衍生物选自下组：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；

且所述药物组合物为液体组合物，所述液体组合物还包括水性稀释剂，所述液体组合物的pH为5-7。

2.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述化合物为：

3.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：10～1：25。

4.根据权利要求3所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：13～1：20。

5.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述β环糊精或其衍生物为羟丙基化-β-环糊精。

6.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述水性稀释剂为为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述液体组合物的pH为5-6.5。

8.根据权利要求7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述液体组合物用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药和呼吸道给药。

9.根据权利要求7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物的浓度为0.5-200mg/mL。

10.根据权利要求9所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物的浓度为10-30mg/mL.

11.根据权利要求7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述液体组合物为用于制备静脉或吸入给药的制剂的液体组合物，其中所述液体组合物包括：

(b1)式I化合物1-100mg/mL；

且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:5～1:25。

12.一种抗病毒药物组合物，其特征在于，其为用于制备皮下注射或肌内注射的制剂的液体组合物，所述液体组合物包括：

(a)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为4.5-6.0的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液；

(b)式I化合物25-70mg/mL；

(c)β环糊精或其衍生物；

(d)增溶剂，所述增溶剂为叔丁醇，所述增溶剂为50-75v/v％，以所述液体组合物总体积计；

且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:1～1:2；

其中，所述式I化合物选自下组：

且所述β环糊精或其衍生物选自下组：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合。

13.根据权利要求12所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述β环糊精或其衍生物为羟丙基化-β-环糊精。

14.根据权利要求12所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述液体组合物中，式I化合物25-55mg/mL。

15.根据权利要求12所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I化合物为

16.一种固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为通过干燥如权利要求1至11中任一项中所述的药物组合物得到。

17.根据权利要求16所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为冻干制剂。

18.根据权利要求16或17所述的固体制剂，其特征在于，当所述固体制剂溶于0.9％的生理盐水，形成10.0mg/ml的式I化合物水溶液时，所述水溶液的pH为5-7。

19.一种重构液体制剂，其特征在于，所述重构液体制剂为将权利要求16至18中任一项所述的固体制剂复溶于溶剂中从而得到的。

20.根据权利要求19所述的重构液体制剂，其特征在于，所述用于复溶的溶剂选自下组：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合。

21.一种固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为通过干燥如权利要求12至15中任一项中所述的药物组合物得到。

22.根据权利要求21所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为冻干制剂。

23.一种重构液体制剂，其特征在于，所述重构液体制剂为将权利要求21或22所述的固体制剂复溶于50-70％N-甲基吡咯烷酮与水的混合物中从而得到的。

24.根据权利要求1至15中任一项所述的抗病毒药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将β环糊精或其衍生物和缓冲盐加入部分的水性稀释剂中，并加入pH调节剂调节其pH值，得混合液I；

(3)再用剩余的水性稀释剂定容并，调节至最终pH值，即得；

当为权利要求12至15中任一项所述的用于制备皮下注射或肌内注射的制剂的液体组合物时，将式I化合物加入混合液I前，还包括将增溶剂加入混合溶液I，得到混合溶液Ⅲ的步骤。

25.根据权利要求1至15中任一所述的抗病毒药物组合物或权利要求16至23中任一所述的制剂在用于制备预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的药物中的应用，其中所述病毒为冠状病毒。

26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述病毒为SARS-CoV-2及其变异株。