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CN115461096B - 聚合物包封的药物颗粒 - Google Patents

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CN115461096B
CN115461096B CN202180029802.3A CN202180029802A CN115461096B CN 115461096 B CN115461096 B CN 115461096B CN 202180029802 A CN202180029802 A CN 202180029802A CN 115461096 B CN115461096 B CN 115461096B
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Abstract

所公开的各种实施方式涉及聚合物包封的药物颗粒和包括所述聚合物包封的药物颗粒的药物释放涂层，以及用于治疗、预防或减少体管腔狭窄复发的药物涂层球囊导管及其使用方法。一种用于将治疗剂递送到体管腔狭窄靶部位的药物涂层球囊导管包括拉长球囊。所述球囊导管包括覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：聚合物包封的药物颗粒；或药物释放涂层，其包括聚合物包封的药物颗粒；或治疗剂和第一和/或第二添加剂；或它们的组合。

Description

聚合物包封的药物颗粒
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月21日提交的美国临时专利申请序列号62/979,980和2020年10月23日提交的美国临时专利申请序列号63/104,965的优先权权益，其公开内容通过全文引用的方式并入本文。
以下各申请的公开内容通过全文引用的方式并入本文。美国专利申请序列号16/135,436，是2018年5月4日提交的国际申请号PCT/US2018/03108(要求2017年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/502,212的优先权权益)的部分继续申请。美国专利申请序列号16/135,436也是2017年10月23日提交的美国专利申请序列号15/568,614(是根据35U.S.C.371由2016年4月21日提交的国际申请号PCT/US2016/028652的美国国家阶段申请)的部分继续申请，所述PCT/US2016/028652要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/152,559的优先权权益。美国专利申请序列号16/135,436也是2015年4月24日提交的美国专利申请序列号14/438,327(是根据35U.S.C.371由2013年10月14日提交的国际申请号PCT/US2013/064842提交的美国国家阶段申请)的部分继续申请，所述PCT/US2013/064842要求于2012年10月26日提交的美国临时专利申请序列号61/795,790的优先权权益。美国专利申请序列号16/135,472，是2018年5月4日提交的国际申请号PCT/US2018/03108(要求2017年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/502,212的优先权权益)的部分继续申请。美国专利申请序列号16/135,472也是2017年10月23日提交的美国专利申请序列号15/568,614(是根据35U.S.C.371由2016年4月21日提交的国际申请号PCT/US2016/028652的美国国家阶段申请)的部分继续申请，所述PCT/US2016/028652要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/152,559的优先权权益。美国专利申请序列号16/135,472也是2015年4月24日提交的美国专利申请序列号14/438,327(是根据35U.S.C.371由2013年10月14日提交的国际申请号PCT/US2013/064842的美国国家阶段申请)的部分延续申请，所述PCT/US2013/064842要求2012年10月26日提交的美国临时专利申请序列号61/795,790的优先权权益。
背景技术
良性前列腺增生是前列腺的非癌性增大，影响超过50％的60岁以上男性。生命早期前列腺的大小和形状如核桃，重约20克。前列腺增大似乎是一个正常的过程。随着年龄的增长，前列腺的大小逐渐增大到正常大小的两倍或更多倍。随着前列腺的生长，它会压迫尿道并使尿道变窄，从而导致前列腺尿道受压和尿路梗阻，从而使排尿困难或无法排尿。
在某些人群中，男性尿道狭窄疾病的发病率高达0.6％。尿道狭窄疾病似乎在老年人群中更为常见。患有尿道狭窄的患者会出现中度至重度的并发症，例如下泌尿道排尿症状或尿潴留、反复尿路感染以及需要重复尿道手术，例如扩张、尿道切开术或尿道成形术。
上泌尿道的输尿管狭窄是先天性或后天性的。先天性输尿管狭窄最常见于输尿管肾盂连接部。大多数输尿管狭窄是后天性的，并且通常是医源性的。输尿管狭窄最常见的病因是内窥镜手术、开放式手术或腹腔镜手术过程中的损伤。
膀胱颈狭窄(例如狭窄或挛缩)和尿道狭窄是所有前列腺癌治疗的公认并发症。顽固性膀胱颈狭窄总体上相对罕见；然而，这些都与较高的发病率有关，通常需要多种干预措施，并伴有相关并发症并对生活质量产生影响。膀胱颈狭窄和尿道狭窄是前列腺癌治疗后的并发症，如根治性前列腺切除术(RP)、放射疗法、冷冻疗法和高强度聚焦超声(HIFU)。
消化体管腔或胃肠道的狭窄包括食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。疾病类型将狭窄分为良性或恶性。
胆道狭窄，也称为胆管狭窄，发生在胆管变小或变窄时。胆管是将胆汁从肝脏输送到小肠的管道。当胆管变窄时，食物就难以消化。胆道狭窄可能由胆管损伤、肿胀、胰腺炎、肠道损伤以及胆管或胰腺中的癌症引起。胆道狭窄的症状包括疼痛、寒战和发烧、瘙痒、恶心或呕吐。
食管狭窄是胃肠病内科学中常见的问题，可由恶性或良性病灶引起。吞咽困难是所有患者都会经历的症状。这些患者中的大多数需要姑息治疗以缓解吞咽困难。
巴雷特氏病，也称为巴雷特食管，是一种疾病，即其中食管下部的黏膜细胞发生异常(化生)变化，从正常的复层扁平上皮变为单层柱状上皮，其中散布着通常仅存在于结肠中的杯状细胞。这种变化被认为是一种癌前病变，因为它与进一步转变为食管腺癌的高发病率有关，食管腺癌是一种通常致命的癌症。
嗜酸细胞性食管炎(EoE)是一种慢性炎症性疾病。该疾病的症状包括吞咽困难和食物嵌塞，并且通常由食管狭窄造成。使用探条和球囊导管反复对嗜酸细胞性食管炎的食管纤维狭窄进行内窥镜扩张用于治疗此类狭窄。
下胃肠道狭窄是肠道的一部分变窄，通过减慢或阻止食物运动通过该区域而导致问题。所述狭窄是由复发性炎症、癌症、克罗恩病和溃疡性结肠炎引起的。所述狭窄包括食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、支架狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。克罗恩病和溃疡性结肠炎诱发的狭窄是炎症性肠病及其治疗手术的常见并发症。随着时间的推移，患有炎症性肠病患者的狭窄率从34％到70％不等。部分狭窄难以治愈或反复出现，需要反复内窥镜扩张治疗。
吻合口是两个载液的身体结构之间的连接或开口。手术吻合是通过手术技术连接两个载液体管腔结构。吻合口狭窄是吻合口变窄。吻合口狭窄是外科吻合术和各种其他外科手术(如根治性前列腺切除术、肠切除术和胃绕道手术)的常见并发症。吻合口狭窄通常是纤维化的，可能难以管理和治疗。吻合口狭窄可包括相同身体结构的两个部分之间或两种不同身体结构之间的吻合口狭窄，其中身体结构可以是食管、胆道、胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、大肠、结肠、直肠、尿道、输尿管或膀胱颈。吻合口狭窄可以是结直肠狭窄、胃绕道手术后狭窄、回结肠狭窄、胃肠道狭窄、J形贮袋狭窄或膀胱颈狭窄(例如，狭窄(stenosis))。虽然球囊扩张已被证明是治疗吻合口狭窄的一种安全有效的非手术方法，但问题仍然存在，例如由于吻合口狭窄难以治疗或反复出现而需要反复球囊扩张。
阴道狭窄是一种不正常的情况，由于形成纤维组织，阴道变得更窄更短。阴道狭窄会对性功能障碍、性交困难产生负面影响，并使盆腔检查变得困难和痛苦。阴道内壁组织也可能更薄、更干燥，并含有疤痕组织。这种病症可能造成性交或盆腔检查时的疼痛。阴道狭窄通常由会阴切开术、骨盆放射治疗或各种类型的手术引起。
慢性梗阻性肺病(COPD)是用于对两种主要的气流阻塞性疾病(慢性支气管炎和肺气肿)进行分类的术语。大约1600万美国人患有COPD，其中80-90％的人一生中大部分时间都是吸烟者。在美国，COPD是导致死亡的主要原因。慢性支气管炎是支气管气道的炎症。支气管气道将气管与肺连接起来。发炎时，支气管分泌粘液，引起慢性咳嗽。肺气肿是肺泡或肺中的气囊过度膨胀。这种病症会导致呼吸急促。
哮喘是一种慢性呼吸道疾病，其特征是气道炎症、粘液过多和气道高反应性，以及气道过度狭窄或太容易对刺激作出反应的症状。哮喘发病或发作会导致气道变窄，从而导致呼吸困难。哮喘发作会对患者的生活产生严重影响，从而限制其参与许多活动。在严重的情况下，哮喘发作可能会危及生命。目前，尚无已知的哮喘治疗方法。
慢性鼻窦炎是一个或更多个鼻窦膜内层的炎症。慢性鼻窦炎持续时间超过三周，通常持续数月。在慢性鼻窦炎的情况下，通常会出现组织损伤。根据疾病控制中心(CDC)的数据，每年报告的慢性鼻窦炎病例达3700万例。
放射(例如放射疗法)被用作一种局部癌症的治疗方式。局部癌症是最常诊断的癌症。大多数患者在可能治愈的早期阶段被诊断出来。标准的局部治疗选择包括主动监测、前列腺癌的根治性前列腺切除术(RP)，以及通常用于所有癌症治疗的放射疗法(RT)。放射治疗可以通过外照射放射治疗(EBRT)或近距离放射治疗(BT)进行。每种治疗相关的副作用可能会有很大差异。局部癌症包括前列腺癌、尿道癌、输尿管癌、食管癌、胆管癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌和肺癌。放射治疗会造成邻近健康组织的损伤，例如狭窄。放射治疗诱发的狭窄可包括尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。治疗放射诱发的狭窄可能复杂且困难。由于高存活率，美国的前列腺癌幸存者人数每年增加220,000人，到2015年达到近280万，使大量男性面临前列腺癌放射治疗的短期或长期副作用的风险。作为前列腺癌放射治疗副作用，尿道狭窄的发病尤其成问题。
用于治疗各种癌症、大结肠息肉和巴雷特食管的各种微创方法是世界范围内的惯例。当患者更愿意避免外科手术时，各种微创方法比外科手术更受欢迎。多项随机对照试验和荟萃分析证明了腹腔镜胃切除术、机器人辅助胃切除术、EMR(内镜下黏膜切除术)和ESD(内镜黏膜下剥离术)在治疗各阶段癌症和巴雷特食管方面的临床肿瘤安全性和有效性。EMR(内镜下黏膜切除术)和ESD(内镜黏膜下剥离术)对治疗早期浅表癌安全有效，如食管癌、胆管癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、回结肠癌和胃肠道癌。EMR和ESD对治疗高分级巴雷特食管是安全有效的。腹腔镜胃切除术、机器人辅助胃切除术、EMR和ESD在临床和肿瘤学安全方面是可行的；然而，注意到一些患者出现恶性肿瘤复发和难治性狭窄。微创治疗后癌症的局部复发率在2-20％之间，这取决于癌症的类型和阶段以及随访时间。微创手术后窄狭(stricture)或狭窄(stenoses)的发病率约为26％-70％。需要进行反复内窥镜球囊扩张来治疗难治性或复发性窄狭或狭窄。
心血管疾病或动脉粥样硬化的特征是由于脂肪斑块沉积在动脉管腔上而导致动脉硬化和变窄。随着时间的推移，斑块堆积会变得严重到足以阻止富含氧气的血液流向下游组织。动脉粥样硬化可发生在身体的任何动脉中。颈动脉和冠状动脉等关键动脉的阻塞或狭窄可导致猝死。狭窄的外周动脉，例如髂动脉、股浅动脉、腘动脉、胫动脉和腓动脉可能导致需要截肢。如果肾动脉被阻塞，就会造成慢性肾病。目前药物涂层球囊和药物洗脱支架用于治疗狭窄。这些药物涂层装置在降低长期死亡率、血栓形成率和提高功效方面仍然不够好。针对心血管疾病狭窄，需要更好的装置来提高安全性和有效性。
肾衰竭是一种导致血液中废物堆积的疾病。为了防止废物堆积，患者进行称为慢性血液透析的医疗程序。在血液透析期间，使血液通过透析器以去除废物。血液的接入点通常位于肢体中设置的特殊血管连接处，这种连接处被称为动静脉内瘘(AVF)或移植物动静脉内瘘(AVG)。AVF是一种特殊类型的吻合口，其中动脉直接缝合到静脉。AVG是一种不同类型的吻合口，其中合成管或自体管促进动脉和静脉之间的连接。AVF和AVG经常变得狭窄并导致血流阻塞。当发生这种情况时，必须将它们扩张开或放弃以设置新的AVF或AVG，从而完成透析治疗。药物涂层球囊用于扩张狭窄的AVF和AVG，但需要更好的装置来提高安全性和有效性。
心脏瓣膜疾病是困扰老龄化人口的常见疾病。它是通过在体检期间用听诊器听心跳来诊断的。心脏发出的异常声音称为杂音，不同的杂音可以表明特定类型的心脏瓣膜疾病。心脏瓣膜疾病的类型包括狭窄、反流、脱垂和闭锁。心脏瓣膜狭窄是心脏瓣膜变窄或变硬，导致瓣膜不能正常打开或关闭。瓣膜瓣可能会变厚、变硬或融合在一起。因此，瓣膜无法完全打开，然后心脏必须更加努力地将血液泵过瓣膜。其结果可能是缺氧或氧气供应减少，影响整个身体、局部组织或身体的某个区域。心脏瓣膜狭窄可以通过称为球囊瓣膜成形术或BAV的程序进行治疗。BAV涉及通过血管系统跟踪可膨大球囊到心脏瓣膜并扩张心脏瓣环。最近，由于在经导管主动脉瓣置换(TAVR)手术之前、之后和/或期间使用了BAV，因此实施BAV手术的数量有所增加。BAV后5-9个月的再狭窄率在40-80％范围内，表明需要改进装置和技术。
发明内容
在各种实施方案中，本发明提供了聚合物包封的药物颗粒，包括治疗剂和一种或更多种聚合物。任选地，所述聚合物包封的药物颗粒包括第一离子添加剂或两性离子添加剂。当存在时，所述第一离子添加剂或两性离子添加剂在所述聚合物包封的药物颗粒中、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒的表面上，或它们的组合。
在各种实施方案中，本发明提供了一种药物释放涂层，包括聚合物包封的药物颗粒，所述药物颗粒包括治疗剂和一种或更多种聚合物。任选地，所述聚合物包封的药物颗粒包括第一离子添加剂或两性离子添加剂。当存在时，所述第一离子添加剂或两性离子添加剂在所述聚合物包封的药物颗粒中、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒表面上，或它们的组合。所述涂层还包括含有离子或两性离子添加剂的释放基质。所述涂层可以位于任何合适的位置，例如球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合上。
在各种实施方案中，本发明提供了一种药物释放涂层，包括聚合物包封的药物颗粒，所述药物颗粒包括治疗剂和一种或更多种包封所述治疗剂的聚合物。所述聚合物包封的药物颗粒还包括离子添加剂或两性离子添加剂。所述聚合物包封的药物颗粒可以是带电的聚合物包封的药物颗粒。
各种实施方案提供了一种用于治疗或预防非血管或血管窄狭或狭窄的方法。所述方法包括将导管插入体管腔，其中所述导管包括球囊或支架，所述球囊或支架包括药物涂层，所述药物涂层包括所述聚合物包封的药物颗粒。所述方法包括扩张所述球囊或支架以使涂覆层与窄狭、狭窄或其中要防止窄狭或狭窄的区域接触。当使用球囊时，所述方法可以包括收缩所述球囊。当使用球囊时，所述方法还可以包括从体管腔取出所述球囊或支架。
各种实施方案提供了一种制备聚合物包封的药物颗粒的方法。所述方法包括形成包括治疗剂和聚合物的悬浮液。所述方法包括处理所述悬浮液以减小所述悬浮液的粒径。所述方法还包括将水性预混液添加到所述悬浮液中以在悬浮液中形成聚合物包封的药物颗粒。所述聚合物包封的药物颗粒包括所述治疗剂和所述聚合物。
各种实施方案提供了一种制备聚合物包封的药物颗粒的方法。所述方法包括形成有机预混液，其包括有机溶剂、一种或更多种聚合物、治疗剂和任选的第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述方法包括形成包括水和水溶性聚合物或表面活性剂的水性预混液。所述方法包括将有机溶剂添加到所述水性预混液中。所述方法包括将所述水性预混液和所述有机预混液合并在一起。所述方法还包括搅拌所述合并的水性预混液和有机预混液以形成包括所述聚合物包封的药物颗粒的乳液。
在各种实施方案中，本发明提供了一种制备聚合物包封的药物颗粒的方法，所述药物颗粒包含治疗剂、一种或更多种聚合物和任选的第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述方法包含通过溶解和混合一种或更多种聚合物、治疗剂和任选的第一离子添加剂或两性离子添加剂以在有机溶剂中形成预混液来制备有机预混液。所述有机溶剂可以与水溶液(例如极性有机溶剂)至少部分混溶。所述方法包括制备包含水溶性聚合物的第二水性预混液并添加用于所述第一预混液的有机溶剂。所述方法包括将所述有机预混液混合到所述水性预混液中，从而在水凝聚层中产生有机溶剂。所述方法包括还向所述凝聚层溶液中加入水以将所述有机溶剂驱出所述凝聚层，从而使其硬化成所述聚合物包封的药物颗粒。
各种实施方案提供了一种制造球囊导管的方法。所述方法包括将所述聚合物包封的药物颗粒或包括其的药物释放涂层施用到球囊导管的球囊外部。
各种实施方案提供了一种球囊导管。所述球囊导管包括拉长球囊。所述球囊导管还包括覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或包括其的药物释放涂层；或包括治疗剂、第一添加剂和第二添加剂的组合物；或它们的组合。所述组合物中的治疗剂选自紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、泰素(taxol)、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合，并且所述治疗剂的粒径为0.2微米至10微米。所述第一添加剂包括水不溶性或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，并且所述第一添加剂的分子量为50至750。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000。
在各种实施方案中，本发明提供了一种球囊导管，用于将治疗剂递送到体管腔的靶部位。所述球囊导管包括拉长球囊和覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括两种或更多种添加剂和初始载药量的治疗剂。所述组合物中所述治疗剂选自mTOR抑制剂、紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述组合物中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述第一添加剂包括水不溶性或部分水不溶性的添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述添加剂的分子量为50至750(例如，50或更大，或小于、等于或大于100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750或更小)。所述第二添加剂比第一添加剂更亲水或更易溶于水并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000(例如，750或更大，或小于、等于或小于1,000、2,000、4,000、6,000、8,000、10,000、20,000、40,000、60,000、80,000、90,000或100,000或更小)。所述涂层中所述治疗剂颗粒的粒径范围为0.2微米至10微米(例如，0.2微米或更大，或小于、等于或大于0.3微米、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10微米或更小)。
在各种实施方案中，本发明提供了一种球囊导管，用于将治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄的靶部位。所述球囊导管包括拉长球囊和覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括两种或更多种添加剂和初始载药量的治疗剂。所述球囊包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合。所述组合物中的所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、其类似物，mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述组合物中的所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述组合物中所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米(例如，0.2微米或更大，或小于、等于或大于0.3微米、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8或5微米或更小)。在包括所述组合物的实施方案中，所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于治疗剂本身粒径，并且所述添加剂包封的治疗剂在涂层中的粒径范围为0.3微米至10微米(例如，0.3微米或更大，或小于、等于或大于0.4微米、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10微米或更小)。在包括所述组合物的实施方案中，所述添加剂包封的治疗剂部分或完全被包封，使得所述治疗剂部分或完全被与所述治疗剂接触的添加剂(例如，作为离散颗粒，或作为部分或完全连续涂层)包围。例如，所述添加剂包封的治疗剂25％-100％的表面积可以与所述第一添加剂、第二添加剂或它们的组合接触，或50-100％、75-100％或1％或更多，或小于、等于或大于25％、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％或100％或更少。所述第一添加剂包括水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，并且所述第一添加剂的分子量可以为50至750。在包括所述组合物的实施方案中，所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度，所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述体管腔窄狭或狭窄选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄和腓动脉狭窄。所述具有胆固醇基团的第一添加剂选自胆固醇、乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯，亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮及它们的组合。所述具有烷基脂肪基团的水不溶性或轻微或部分水不溶性的第一添加剂选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸(caprylic acid)、单辛酸甘油酯(monocaprilin)、癸酸(capric acid)、单癸酸甘油酯(monocaprin)、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸(丁酸，butanoic acid)、六烷酸(己酸，hexanoic acid)、八烷酸(辛酸，octanoicacid)、十烷酸(癸酸，decanoic acid)、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸(octadecatrienoic acid)、二十烷酸(eicosanoic acid)、二十碳烯酸(eicosenoicacid)、二十碳四烯酸(eicosatetraenoic acid)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)、生育三烯酚、丁酸(butyric acid)、己酸(caproic acid)、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯(neobee)、类脂质体、其衍生物以及它们的组合。所述水溶性第二添加剂选自胆固醇-聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇酯胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇醚胆固醇(PEG胆固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇-酰胺-胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯、聚乙二醇胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、PEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)、聚甘油-10单/二油酸酯(CaproITM PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯及它们的组合。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗消化体管腔或胃肠道狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入到包括非血管狭窄的体管腔内靶部位中。所述球囊导管包括拉长球囊和覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括两种或更多种添加剂和初始载药量的治疗剂。所述组合物包括包含水不溶性或部分水不溶性添加剂的第一添加剂、比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水的第二添加剂，以及初始载药量的治疗剂，所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。在包括所述组合物的实施方案中，所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，并且所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米到10微米。所述方法包括在所述靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆层与在非血管狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。消化体管腔或胃肠道中的狭窄包括食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、回肠肛门J形贮袋狭窄和大肠狭窄。消化体管腔或胃肠道中的狭窄包括嗜酸细胞性食管炎的食管狭窄、辐射诱发的狭窄、克罗恩病诱发的狭窄、溃疡性结肠炎诱发的狭窄、慢性炎症性肠病(IBD)诱发的狭窄、外科手术的吻合口狭窄或它们的组合。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗血管体管腔中的狭窄或窄狭的方法。所述方法包括将球囊导管插入包括血管狭窄或窄狭的体管腔中的靶部位。所述球囊导管包括拉长球囊和覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括两种或更多种添加剂和初始载药量的治疗剂。所述组合物包括第一添加剂、第二添加剂和初始载药量的治疗剂，所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物和它们的组合。在所述组合物中，所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的，或它们的组合。在所述组合物中，所述治疗剂的粒径范围是0.2微米至5微米。在包括所述组合物的实施方案中，所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，并且所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米到10微米。所述第一添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量可以是50至750。在包括所述组合物的实施方案中，所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度，所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000。所述方法包括在所述靶部位膨大球囊以使所述涂覆层与狭窄或窄狭位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供了一种制备涂覆的球囊导管的方法。所述方法包括提供结晶治疗剂，其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述方法包括处理所述治疗剂，使得大部分所述治疗剂晶体的粒径为0.2微米至5.0微米。所述方法包括提供所述治疗剂基本上不溶于其中的流体。所述方法包括将所述流体与所述治疗剂、第一水不溶性添加剂和第二水溶性添加剂混合，其中所述第一添加剂包封所述治疗剂晶体，并且所述第一添加剂的粒径为0.3微米至10微米。所述方法包括将混合物施用到球囊导管的外表面。所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米到10微米。
在各种实施方案中，本发明提供了一种制备药物涂层溶液的方法。所述方法包括混合水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂以形成预混液。所述方法包括处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径。所述方法包括将所述水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂混合以形成第二预混液。所述方法包括将所述第二预混液与所述第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液。所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液。所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米。所述第一添加剂、第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米。所述处理是微流化、均质化、匀浆器研磨、高能或低能珠磨或高功率超声探针均质化中的一种。所述第一添加剂包括水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，并且所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的温度(例如，通过所述涂层的DSC与纯添加剂的DSC确定)。所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度(例如，通过所述涂层的DSC与纯添加剂的DSC确定)。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量为750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于涂覆球囊导管的方法。所述方法包括制备水性悬浮涂层溶液。制备所述水性悬浮液包括混合水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂以形成预混液。制备所述悬浮液包括处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径。制备所述悬浮液包括混合水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂以形成第二预混液。制备所述悬浮液包括将所述第二预混液与第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液。所述治疗剂可以是mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司或它们的组合)或其类似物或衍生物。所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液。所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米。所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们把组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米。所述第一添加剂包括水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，并且所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度。所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量为750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述方法包括制备球囊导管。制备所述球囊导管包括膨大所述球囊导管。制备所述球囊导管包括清洁所述球囊表面，例如用乙醇擦拭物。制备球囊导管包括固定所述球囊，使其可以水平安装在涂层机内并以固定速度旋转。所述方法包括喷嘴在所述球囊上横向平移时将所述涂层溶液分配到所述球囊表面上。所述方法包括在室温或高于室温的温度下继续旋转所述球囊以蒸发所述溶剂。所述方法包括将所述球囊导管打褶和折叠。所述方法包括对涂覆的球囊导管进行消毒。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防非血管或血管窄狭或狭窄的微创方法。所述方法包括插入具有可扩张体的导管，穿过含窄狭或狭窄的体管腔，使得所述可扩张体位于所述窄狭或狭窄内部。所述具有可扩张体的导管包括球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、缩褶在药物涂层球囊上的药物洗脱支架。所述导管包括可扩张体，其具有覆盖在所述导管可扩张体外表面的涂覆层。涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含两种或更多种添加剂和初始载药量的治疗剂。所述一种或更多种添加剂选自水不溶性添加剂、轻微或部分可溶性添加剂、水溶性添加剂或它们的组合。所述方法包括扩张所述可扩张体以使所述涂覆层与狭窄或变窄的体管腔接触至一定的直径并持续一段时间。所述方法包括在该时间段之后收缩所述扩张体并从狭窄中或狭窄的体管腔中取出。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述球囊导管插入靶部位之前进行外科手术以扩张、切割或去除组织。
本发明的实施方案提供了一种医疗装置涂覆制剂，包括用于治疗非血管和血管体管腔狭窄的治疗剂或药物，以及增强体管腔组织吸收药物的添加剂。一些实施方案提供覆盖导管可扩张部分的涂层，所述涂层具有单层或多层，包含单一或多种治疗剂。在一些实施方案中，与所述导管可扩张部分接触的层没有治疗剂，并且由使得涂层全部或大部分在所述导管扩张时转移到窄狭或狭窄的成分配制。体管腔狭窄和相关疾病的病因可能包括由细菌和病毒等病原体引起的感染和炎症。在一些实施方案中，所述涂层的添加剂具有抗菌和抗病毒特性。在一些实施方案中，含所述治疗剂的涂覆层具有结晶、无定形或它们的组合的药物。在一些实施方案中，含所述治疗剂的涂覆层具有至少一种亲水成分和至少一种疏水成分。在一些实施方案中，所述涂覆层含有增强所述涂层与扩张的窄狭或狭窄管腔表面粘附的成分。在一些实施方案中，所述涂层被配制成使得在所述导管扩张时所述涂层以颗粒、团聚颗粒、溶解物质或它们组合的形式转移到窄狭或狭窄处。在一些实施方案中，所述转移的颗粒或团聚颗粒的尺寸很小并且小于10μm，或更优选地小于5μm。在一些实施方案中，所述涂覆层包括所述聚合物包封的药物颗粒或包含其的药物释放涂层。
在各种实施方案中，本发明提供了一种导管，包括用于扩张非血管和血管窄狭或狭窄的加长体的可扩张部分。在一些实施方案中，所述加长体是圆柱形的球囊。在一些实施方案中，所述加长体是球囊，其形状或纵向轮廓防止所述球囊在其扩张的体管腔中迁移。
在各种实施方案中，本发明提供了一种将涂层溶液施用到导管的可扩张部分，蒸发所述涂层溶液中的液体以在导管上留下干燥的涂层的方法。
附图说明
附图通过实例而非限制的方式概括地示出了本发明的各种实施方案。
图1是根据各种实施方案，本发明球囊导管的实施方案的透视图(所述球囊导管包括图1中未示出细节的固定导丝型球囊导管、同轴整体交换型球囊导管和快速交换型球囊导管)。
图2A-2C是根据各种实施方案，图1所述球囊导管远侧部分的不同实施方案沿线A-A的剖视图，显示了示例性涂覆层。
图3A示出了根据各种实施方案具有一个颈部区段的球囊导管。
图3B示出了根据各种实施方案具有两个颈部区段的球囊导管。
图3C示出了根据各种实施方案具有三个颈部区段的球囊导管。
图4A-4D示出了根据各种实施方案，包括拉长刚性构件的球囊导管。
图5示出了根据各种实施方案，作为弹簧的拉长刚性构件。
图6的图表显示了根据各种实施方案，使用具有液体分析仪模块的BeckmanCoulter LS 13 320粒径分析仪进行药物涂层粒径分析的实例。
图7A-C示出了根据各种实施方案，西罗莫司涂层球囊实例的SEM图像，图7A显示37x放大倍率的图像，图7B显示1,600x放大倍率的图像，而图7C显出7,500x放大倍率的图像。
图8A-C示出了示例性粉末X射线衍射图，在球囊上从以下物质获得：图8A结晶的西罗莫司药物涂层、图8B十二烷基甘油药物涂层，和图8C灭菌西罗莫司药物涂层。
图9A-C示出了根据各种实施方案以下的DSC扫描图：图9A结晶西罗莫司药物涂层球囊、图9B十二烷基甘油药物涂层球囊，和图9C西罗莫司药物涂层球囊。
图10示出了根据各种实施方案，用高压均质器获得的西罗莫司粒径减小图形。
图11示出了根据各种实施方案，在食管和肠道中进行紫杉醇涂层球囊治疗的免于再干预Kaplan-Meier曲线。
具体实施方式
现在将详细参考所公开主题的某些实施方案，其实施例部分地在附图中示出。尽管将结合所列举的权利要求来描述所公开的主题，但是应当理解，示例性主题并不旨在将权利要求限制于所公开的主题。
在本文中，以范围格式表示的数值应以灵活的方式进行解释，不仅包括明确列举为范围界限的数值，还包括该范围所涵盖的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围都被明确地引用了一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应被解释为不仅包括约0.1％至约5％，还包括该指定范围内的各个数值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有说明，否则“约X至Y”的表述与“约X至约Y”含义相同。同样地，除非另有说明，否则“约X、Y或约Z”的表述与“约X、约Y或约Z”含义相同。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则术语“一个”(a)、“一个”(an)或“所述”(the)用于包括一个或更多个。除非另有说明，否则术语“或”用于指代非排他性的“或”。表述“A和B中的至少一个”与“A、B或A和B”的含义相同。此外，应当理解，这里使用的措辞或术语，以及没有另外定义的措辞或术语，仅旨在描述而非限制。使用任何小节标题都旨在有助于阅读本文，不应被解释为限制本文；与小节标题相关的信息可能出现在该特定小节内或小节外。
在本文描述的方法中，在不背离本发明原理的情况下，这些行为可以以任何顺序进行，除非明确地列举了时间或操作顺序。此外，特定的行为可以同时进行，除非权利要求的措辞明确指出它们是分开进行的。例如，要求保护的做X动作和要求保护的做Y动作可以在单个操作中同时进行，并且所产生的过程将落入要求保护过程的字面范围内。
如本文所用，术语“约”可以使数值或范围在一定程度上可变，例如，在规定数值或规定范围限值的10％以内、5％以内或1％以内，并包括确切规定的数值或范围。
如本文所用，术语“基本上”是指大多数，或大部分，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％，或至少约99.999％或更多，或100％。
聚合物包封的药物颗粒
各种实施方案提供聚合物包封的药物颗粒。所述聚合物包封的药物颗粒包括治疗剂和一种或更多种包封所述治疗剂的聚合物。任选地，所述聚合物包封的药物颗粒包括第一离子添加剂或两性离子添加剂。当存在时，所述第一离子添加剂或两性离子添加剂在所述聚合物包封的药物颗粒中(例如，被所述包封聚合物包封)、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒表面(例如，所述包封聚合物外表面上)，或它们的组合。在一些实施方案中，所述聚合物包封的药物颗粒包括所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。在其他实施方案中，所述聚合物包封的药物颗粒不含所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。
所述治疗剂可以是任何合适的治疗剂。所述治疗剂可以选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述治疗剂可以是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述治疗剂可以是结晶的和/或部分结晶的。所述治疗剂可以具有任何合适的最大尺寸(例如直径)，例如最大尺寸为0.1至29.9微米，或0.5至15微米，或1至10微米，或小于或等于29.9微米且大于或等于0.1微米、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或29微米。所述治疗剂可以构成所述聚合物包封的药物颗粒的任何合适比例，例如5-45wt％，或25-35wt％，或小于或等于45wt％且等于或大于5、10、15、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或40wt％。
在所述聚合物包封的药物颗粒中包封所述治疗剂的聚合物可以是任何合适的一种或更多种聚合物。所述聚合物可以是选自以下中的至少一种：聚乳酸(PL)、聚乙醇酸(GA)、聚乳酸/聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原蛋白、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的共聚物。所述PLGA共聚物可以是酯封端的或可以具有羧酸端基。所述PLGA共聚物的乳酸与乙醇酸重量比可以是50:50、65:35、75:25或85:15。所述PLGA共聚物的分子量范围可以是20,000g/mol至300,000g/mol。所述一种或更多种聚合物可以构成所述聚合物包封的药物颗粒的任何合适比例，例如30-80wt％，或50-75wt％，或小于或等于80wt％且等于或大于30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或75wt％。所述聚合物可以是中性聚合物。所述聚合物可以是阴离子聚合物、阳离子聚合物或两性离子聚合物，例如本文所述适合用作所述第一离子添加剂或两性离子添加剂或所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的任何聚合物。
在所述聚合物包封的药物颗粒中，所述聚合物包封所述治疗剂。所述聚合物包封的药物颗粒的直径大于包封的治疗剂颗粒的直径。如本文所用，“包封”可以指包封剂(例如如本文所述的聚合物、第一离子或两性离子添加剂和/或第一和第二添加剂)覆盖被包封材料(即治疗剂和任选的第一离子添加剂或两性离子添加剂)50-100％的表面积，或60-100％、75-100％、90-100％，或等于或大于50％、55、60、65、70、75、80、85、90、92、94、96、98、99、99.5，或99.9％或更大。
所述聚合物包封的药物颗粒可以包括第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以在所述聚合物包封的药物颗粒中、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒的表面上，或它们的组合。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以均匀地分布在所述药物颗粒内(例如，与所述治疗剂一起分布在包封聚合物内)、药物颗粒外(例如，在包封聚合物上)或它们的组合。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以涂覆在所述聚合物包封的颗粒表面上。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的涂层可以是所述聚合物包封的药物颗粒的一部分，使得在确定所述聚合物包封的药物颗粒最大尺寸时可以在颗粒尺寸方面考虑所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的涂层。所述聚合物包封的药物颗粒可包括1、2、3或4种或更多种第一离子添加剂或两性离子添加剂，例如1或2种第一离子添加剂或两性离子添加剂，例如1种第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述一种或更多种第一离子添加剂或两性离子添加剂可以构成所述聚合物包封的药物颗粒的任何合适比例，例如0.5-20wt％、1-10wt％，或小于或等于20wt％且大于或等于至0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16或18wt％。
所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以包括阳离子分子、阴离子添加剂或两性离子添加剂。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以提高所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位(即，使ζ电位(zeta电位)更为正值)。所述聚合物包封的药物颗粒正ζ电位可以使其更好地粘附组织的和/或使药物更好地向组织转移。例如，所述聚合物包封的药物颗粒正ζ电位可以吸引肽或蛋白质中的氨基，和/或细胞膜中脂质双层的带负电脂质(例如，细胞膜表面的负离子)，使粘附力更强。粘附力增强可以延长所述聚合物包封的药物颗粒在体管腔壁上的停留时间，从而提高组织的药物剂量和/或药物递送到组织的速率。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可包括带电聚合物、带电脂质、磷脂、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及它们的组合。
所述带电脂质的两个酰基或所述带电磷脂的两个酰基(例如，与甘油三酯主链键合的酯的酰基)包括在一种或更多种性质或特征方面不同的错配酰基。所述错配的酰基可因长度、饱和度、其上取代基、其上取代方式或它们的组合而不同。例如，两个酰基都可以是饱和的，或者一个可以是饱和的，一个可以是不饱和的，或者两者都可以是不饱和的。例如，1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)具有两条不饱和酰基链，1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱具有的酰基其中一个是饱和的，一个是不饱和的。在具有两个不饱和酰基的实施方案中，不饱和酰基可以在相同或不同碳位置具有双键，或者可以在相同或不同位置沿碳链具有多个双键。长度、饱和度、其上取代基和取代方式不同的错配或匹配的酰基可以具有不同的相变或软化温度。所述带电脂质的相变或软化温度可影响涂层的性质，例如涂层完整性、干燥耐久性、药物从涂层释放的速率、药物吸收到组织中的速率和/或程度，或它们的组合。相变温度高的脂质和磷脂会使得脆性涂层破裂和剥落，从而导致药物剂量不一致。相变温度低的脂质和磷脂可能难以处理，因为它们可能是湿润的和粘性的，使得药物剂量不一致。带电脂质和磷脂的相变温度范围为-70℃至80℃。相变温度的优选范围是-30℃到50℃。最优选的相变温度范围是-20℃到40℃。在一些实施方案中，涂层可具有脂质和/或磷脂的混合物，使得所述涂层的相变温度处于具有所需机械性能(干燥且柔韧，且不粘或不脆)的所需范围内。
所述带电脂质或带电磷脂的错配酰基长度可以是C6-C34，例如C6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34。在一些实施方案中，相同或不同长度的酰基(链长为C6-C34)会在细胞膜的脂质双层中造成扰动、不均匀和/或弯曲的现象，从而增强药物对组织的渗透。在具有长度不同错配酰基的带电脂质或磷脂的实施方案中，两个酰基的长度可以相差的长度为C1-C28，或C1-C10，或C1-C8，或大于或等于C1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或C28。例如，长度不同的两个酰基的长度可以是C12/C14、C12/C16、C12/C18、C12/C20、C12/C22、C12/C24、C12/C26、C14/C16、C14/C18、C14/C20、C14/C22、C14/C24、C14/C26、C16/C18、C16/C20、C16/C22、C16/C24、C16/C26、C18/C20、C18/C22、C18/C24、C18/C26、C20/C22、C20/C24、C20/C26、C22/C24、C22/C26或C24/C26。
所述带电聚合物可以选自含聚阳离子的环糊精、氨基环糊精或其衍生物、氨基葡聚糖、组蛋白、鱼精蛋白、阳离子化人血清白蛋白、氨基多糖、壳聚糖、肽、聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯亚胺、聚酰胺胺树枝状聚合物、阳离子聚噁唑啉、聚(β-氨基酯)、PEG-PEI共聚物、PLGA-PEI共聚物、带正电的明胶(例如碱处理的明胶)、羟基封端的聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、硬脂酸改性的支化聚乙烯亚胺、支化PEI-g-PEG、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(1-乙烯基吡咯烷酮)-接枝-(1-三十碳烯)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物(例如，Eudragit E)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(例如，Eudragit L和/或Eudragit S)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(例如，Eudragit RS和/或SR)，以及它们的组合。具有季铵基团的甲基丙烯酸酯实例是甲基丙烯酸三甲胺基乙酯氯化物。
所述带电脂质可以选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆碱酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二(二十碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二(二十四碳烯酰)磷脂酰胆碱(dinervonylphosphatidylcholine)(1,2-二(二十四碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)，C24:1PC)，以及它们的组合。
所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。
所述第一离子添加剂或两性离子添加剂可以包括或为水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个酰基。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子量可以是50至750、750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的熔融温度可以低于纯添加剂的熔融温度。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的结晶度可以低于纯添加剂的结晶度。
所述聚合物包封的药物颗粒可以具有任何合适的ζ电位，例如负ζ电位或正ζ电位。ζ电位是滑动面处(即，在将流动流体与仍附着在颗粒表面的流体分离的界面处)的电位。所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位可以任何合适的方式测量，例如使用电泳光散射(ELS)或电声测定。所述聚合物包封的药物颗粒可以具有正ζ电位，例如大于0，或1-50，或2-40，或小于或等于50且大于或等于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40或45的ζ电位。所述聚合物包封的药物颗粒可以具有负ζ电位，例如小于零，或-1至-50，或-2至-40，或更正于或等于-50以及更正于或等于-45、-40、-35、-30、-25、-20、-18、-16、-14、-12、-10、-8、-6、-5、-4、-3、-2、-1或-0.5的ζ电位。所述聚合物包封的药物颗粒的正ζ电位可以更好地粘附组织和/或使药物更好地向组织转移。例如，所述聚合物包封的药物颗粒的正ζ电位可以吸引肽或蛋白质中的氨基，和/或细胞膜中脂质双层的带负电脂质(例如，细胞膜表面的负离子)，从而使粘附更好。粘附力增强可以延长所述聚合物包封的药物颗粒在体管腔壁上的停留时间，从而提高组织药物剂量和/或药物递送到组织的速率。在其上或其中包括所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的聚合物包封的药物颗粒实施方案中，所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位可以高于(即，更正于)相应不含所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的聚合物包封的药物颗粒的ζ电位。作为CPDEP的聚合物包封的药物颗粒是ζ电位不为零(例如，小于或大于零)的聚合物包封的药物颗粒，例如原因在于在颗粒内部、颗粒表面或其组合上存在添加的第一离子或两性离子和/或使用一种或更多种带电聚合物作为包封聚合物。所述CPDEP颗粒中所述离子或两性离子添加剂可以迁移到所述CPDEP的表面和/或施用到所述CPDEP颗粒的表面。所述离子或两性离子添加剂的带电头部可以远离所述颗粒定向，疏水尾部朝向所述颗粒定向，使得所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位更高。
所述聚合物包封的药物颗粒可以具有任何合适的尺寸。所述第一离子添加剂或两性离子添加剂(如果存在的话)与所述聚合物组合，可用于粒径测定。所述聚合物包封的药物颗粒的最大尺寸可以是0.2微米至30微米，或0.5微米至5微米，或0.8微米至3微米，或小于或等于30微米且大于或等于0.2微米、0.5、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26，或28微米。
所述聚合物包封的药物颗粒可以是聚合物包封的药物颗粒(PEDP)、带电聚合物包封的药物颗粒(CPEDP)或它们的组合。所述CPEDP的正电荷密度或ζ电位可以高于(即，更正于)所述PEDP的正电荷密度或ζ电位。所述CPEDP的正电荷密度或ζ电位可以高于不存在聚合物包封剂的所述治疗剂的正电荷密度或ζ电位。对于作为包含所述第一离子添加剂或两性离子添加剂CPEDP的聚合物包封的药物颗粒，所述CPEDP的正电荷密度或ζ电位可以高于不存在所述第一离子添加剂或两性离子添加剂时所述治疗剂的正电荷密度或ζ电位。
所述聚合物包封的药物颗粒可以包括一种或更多种抗氧化剂，例如BHT。所述一种或更多种抗氧化剂可以在颗粒形成期间与所述治疗剂混合。所述一种或更多种抗氧化剂可以占所述聚合物包封的药物颗粒任何合适比例，例如0.5-20wt％，或1-10wt％，或小于20wt％且大于或等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10wt％。
所述聚合物包封的药物颗粒可以位于旨在将药物递送到靶位置的任何合适表面上，例如医疗装置上，例如球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合上。所述聚合物包封的药物颗粒可以是医疗装置涂层的一部分，其中所述涂层是药物释放涂层。
药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒
本发明的各种实施方案提供一种药物释放涂层。所述药物释放涂层包括所述聚合物包封的药物颗粒，其包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封所述治疗剂的聚合物。任选地，所述聚合物包封的药物颗粒包括第一离子添加剂或两性离子添加剂。当存在时，所述第一离子添加剂或两性离子添加剂在所述聚合物包封的药物颗粒中、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒表面上，或它们的组合。在一些实施方案中，所述聚合物包封的药物颗粒包括所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。在其他实施方案中，所述聚合物包封的药物颗粒不含所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述药物释放涂层还包括释放基质，其包括第二离子添加剂或两性离子添加剂。包括本文提及药物的任何涂层(例如，药物涂层或药物涂覆层)可以是或包括所述药物释放涂层，其包括所述聚合物包封的药物颗粒。
所述聚合物包封的药物颗粒可以均匀地分散在所述释放基质中。所述聚合物包封的药物颗粒可以构成所述药物释放涂层的任何合适比例，例如10wt％至90wt％、10wt％至80wt％、25wt％至70wt％、40wt％至60wt％，或小于或等于90wt％且大于或等于10wt％、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85wt％。
所述释放基质可以包括不含被所述聚合物(即所述聚合物包封的药物颗粒的聚合物)包封的治疗剂颗粒，例如所述治疗剂的结晶颗粒。在其他实施方案中，所述释放基质可以基本上不含未被聚合物包封的治疗剂颗粒。未被所述聚合物包封的治疗剂颗粒可以构成所述药物释放涂层的任何合适比例，例如0.001wt％至50wt％，或1wt％至20wt％，或1wt％至10wt％，或小于或等于50wt％且大于或等于0.001wt％、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40或45wt％。未被所述聚合物包封的治疗剂颗粒可以均匀地分布在所述释放基质中。
所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构可与所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构相同，或所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构可与所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构不同。所述药物释放涂层可以包括1、2、3或4种或更多种第二离子添加剂或两性离子添加剂，例如1或2种第二离子添加剂或两性离子添加剂，例如2种第二离子添加剂或两性离子添加剂。所述一种或更多种第二离子添加剂或两性离子添加剂可以构成所述药物释放涂层的任何合适比例，例如10-80wt％，或40-60wt％，或小于或等于80wt％且大于或等于至10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75wt％。
所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可以包括阳离子分子、阴离子添加剂或两性离子添加剂。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可以增加(即，使更正于)所述药物释放涂层ζ电位，这可以增强所述药物释放涂层对组织的粘附和/或提高药物从所述涂层转移到组织的速率。例如，所述药物释放涂层的正ζ电位可以吸引肽或蛋白质中的氨基，和/或细胞膜中脂质双层的带负电脂质(例如，细胞膜表面的负离子)，从而使粘附更好。粘附力增强可以延长所述药物释放涂层在体管腔壁上的停留时间，从而提高组织的药物剂量和/或药物递送至组织的速率。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可包括带电聚合物、带电脂质、磷脂、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及它们的组合。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可以迁移到所述药物释放涂层的表面。所述离子或两性离子添加剂的带电头部可以远离所述涂层定向，而疏水尾部朝向所述涂层定向，使得所述涂层的ζ电位更高。
所述带电脂质的两个酰基或所述带电磷脂的两个酰基(例如，与甘油三酯主链键合的酯的酰基)包括在一种或更多种性质或特征方面不同的错配酰基。所述错配的酰基可因长度、饱和度、其上取代基、其上取代方式或它们的组合而不同。例如，两个酰基都可以是饱和的，或者一个可以是饱和的，一个可以是不饱和的，或者两者都可以是不饱和的。例如，1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)具有两条不饱和酰基链，1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱具有的酰基其中一个是饱和的，一个是不饱和的。在具有两个不饱和酰基的实施方案中，不饱和酰基可以在相同或不同碳位置具有双键，或者可以在相同或不同位置沿碳链具有多个双键。长度、饱和度、其上取代基和取代方式不同的错配或匹配的酰基可以具有不同的相变或软化温度。所述带电脂质的相变或软化温度可影响涂层的性质，例如涂层完整性、干燥耐久性、药物从涂层释放的速率、药物吸收到组织中的速率和/或程度，或它们的组合。高相变温度的脂质和磷脂会使得脆性涂层破裂和剥落，从而造成药物剂量不一致。低相变温度的脂质和磷脂可能难以处理，因为它们可能是湿润的和粘性的，这会导致药物剂量不一致。带电脂质和磷脂的相变温度范围为-70℃至80℃。相变温度的优选范围是-30℃到50℃。相变温度最优选范围是-20℃到40℃。在一些实施方案中，涂层可具有脂质和/或磷脂的混合物，其使得所述涂层的相变温度处于具有所需机械性能(干燥且柔韧，且不粘或不脆)的所需范围内。
所述带电脂质或带电磷脂的错配酰基的长度可以是C6-C34，例如C6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34。在一些实施方案中，长度相同或不同的酰基(链长为C6-C34)会在细胞膜的脂质双层中产生扰动、不均匀和/或弯曲的现象，从而增强药物对组织的渗透。在具有长度不同错配酰基的带电脂质或磷脂的实施方案中，两个酰基长度可以相差的长度为C1-C28，或C1-C10，或C1-C8，或大于或等于C1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或C28。例如，长度不同的两个酰基的长度可以是C12/C14、C12/C16、C12/C18、C12/C20、C12/C22、C12/C24、C12/C26、C14/C16、C14/C18、C14/C20、C14/C22、C14/C24、C14/C26、C16/C18、C16/C20、C16/C22、C16/C24、C16/C26、C18/C20、C18/C22、C18/C24、C18/C26、C20/C22、C20/C24、C20/C26、C22/C24、C22/C26或C24/C26。
所述带电聚合物可以选自含聚阳离子的环糊精、氨基环糊精或其衍生物、氨基葡聚糖、组蛋白、鱼精蛋白、阳离子化人血清白蛋白、氨基多糖、壳聚糖、肽、聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯亚胺、聚酰胺胺树枝状聚合物、阳离子聚噁唑啉、聚(β-氨基酯)、PEG-PEI共聚物、PLGA-PEI共聚物、带正电的明胶(例如，碱处理的明胶)、羟基封端的聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、硬脂酸改性的支化聚乙烯亚胺、支化PEI-g-PEG、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(1-乙烯基吡咯烷酮)-接枝-(1-三十碳烯)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物(例如，Eudragit E)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(例如，Eudragit L和/或Eudragit S)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(例如，Eudragit RS和/或SR)，以及它们的组合。具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的实例是甲基丙烯酸三甲胺基乙酯氯化物。
所述带电脂质可以选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆碱酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二(二十碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C21:1PC)，和二(二十四碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十四碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C24:1PC)，以及它们的组合。
所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可以选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。
所述第二离子添加剂或两性离子添加剂可以包括或为水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个酰基。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子量可以是50至750、750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的熔融温度可以低于纯添加剂的熔融温度。所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的结晶度可以低于纯添加剂的结晶度。
所述药物释放涂层可以位于旨在将药物递送到靶位置的任何合适的表面上，例如医疗装置上，例如球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合上。
用于治疗或预防非血管或血管窄狭或狭窄的方法，包括使用包括聚合物包封的药 物颗粒的医疗装置
各种实施方案提供了一种用于治疗或预防非血管或血管窄狭或狭窄的方法。所述方法包括将包括球囊或支架的导管插入体管腔，其中所述球囊或支架包括所述聚合物包封的药物颗粒(包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物)，或所述药物释放涂层(包括所述聚合物包封的药物颗粒)。所述方法可以包括扩张所述球囊或支架以使所述涂覆层与窄狭、狭窄或其中要防止窄狭或狭窄的区域接触。当使用球囊时，所述方法可以包括使所述球囊或支架收缩。当使用球囊时，所述方法还可以包括将所述球囊从体管腔取出。当使用支架时，它可以是自扩张支架或球囊扩张支架。
制备聚合物包封的药物颗粒和/或药物释放涂层的方法
各种实施方案提供了制备所述聚合物包封的药物颗粒的方法，所述药物颗粒包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物。所述方法包括形成包括所述治疗剂和所述聚合物的悬浮液。所述悬浮液可以包括未溶解的固体治疗剂颗粒。所述方法包括处理所述悬浮液以减小所述悬浮液的粒径。所述方法还包括将水性预混液添加到所述悬浮液以在所述悬浮液中形成聚合物包封的药物颗粒。所述聚合物包封的药物颗粒可以是最终产物，或可以是中间产物，需要进行额外步骤以实现本发明所述聚合物包封的药物颗粒的特定实施方案。
所述处理可以是任何合适的降低所述悬浮液粒径的处理。所述处理可以包括超声处理。所述方法还可以包括将所述第一离子添加剂或两性离子添加剂添加到所述悬浮液中或添加到所形成聚合物包封的药物颗粒中以用其涂覆颗粒。所述方法可以还包括形成包括所述治疗剂、所述聚合物和所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的悬浮液，使得所形成聚合物包封的药物颗粒在其中、其上或其组合包括所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。
所述方法可以是形成所述药物释放涂层(包括所述聚合物包封的药物颗粒和所述释放基质)的方法。所述方法可以还包括将所述第二离子添加剂或两性离子添加剂添加到所述悬浮液中，任选地搅拌所述悬浮液以均匀分布所述聚合物包封的药物颗粒，并干燥所述悬浮液以形成所述药物释放涂层。
一种制备所述聚合物包封的药物颗粒的方法可以包括形成有机预混液，其包含有机溶剂、所述一种或更多种聚合物、所述治疗剂和任选的所述第一离子添加剂或两性离子添加剂。所述方法可以包括形成包含水和水溶性聚合物或表面活性剂的水性预混液。所述方法可以包括将有机溶剂添加到所述水性预混液中。在一些实施方案中，所述有机预混液的有机溶剂和添加到所述水性预混液的有机溶剂是相同的有机溶剂。所述有机预混液的有机溶剂和添加到所述水性预混液的有机溶剂可以是极性有机溶剂。所述方法可以包括将所述水性预混液和所述有机预混液合并在一起。所述方法可以包括搅拌所述合并的水性预混液和有机预混液以形成包含所述聚合物包封的药物颗粒的乳液。所述方法可以包括将水添加到包含所述聚合物包封的颗粒的乳液中，例如以硬化所形成聚合物包封的药物颗粒。所述方法可以包括将所述聚合物包封的药物颗粒从合并的水性预混液和有机预混液中分离出来。所述方法可以包括用水性液体洗涤所述聚合物包封的药物颗粒、干燥所述聚合物包封的药物颗粒或它们的组合。用于洗涤的所述水性液体可任选地包括一种或更多种水溶性添加剂(例如本文所述的任何水溶性添加剂或离子或两性离子添加剂)，其可在洗涤期间涂覆所述聚合物包封的药物颗粒。洗涤期间涂覆所述聚合物包封的药物颗粒可以改变所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位。
所述有机预混液的有机溶剂和添加到所述水性预混液中的有机溶剂可以独立地为(a)烷烃，例如己烷、辛烷、环己烷和庚烷，(c)芳香族溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯，(d)醇类，如乙醇、丙醇和异丙醇、二乙基胺、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单乙基醚(Trascutol)和苯甲醇，(e)醚类，例如二噁烷、二甲基醚和四氢呋喃，(f)酯类/乙酸酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丁酯，(g)酮类，例如丙酮、乙腈、二乙基酮和甲基乙基酮，和(h)氯化溶剂，例如氯仿或二氯甲烷。
所述水性预混液的水溶性聚合物或表面活性剂可以是任何合适的水溶性聚合物或表面活性剂，例如本文公开的任何水溶性聚合物或表面活性剂，例如聚乙烯醇、聚乙二醇、磷脂酰胆碱或它们的组合。所述水溶性聚合物或表面活性剂可以是N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰氨基)乙基]-3,4-二[油氧基]-苯甲酰胺、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-3-二甲基铵-丙烷、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(氯化物盐)、N4-胆固醇-精胺盐酸盐、1,2-二油氧基-3-二甲氨基丙烷、骨化二醇、胆钙化醇、1α,25-二羟基维生素D3、聚(1-乙烯基吡咯烷酮)-接枝-(1-三十碳烯)、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、支化PEI-g-PEG、硬脂酸改性支化聚乙烯亚胺、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、羟基封端的聚(2-甲基-2-噁唑啉)、1-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、聚(甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯)、碘化乙酰胆碱、氯化乙酰胆碱或它们的组合。
由所述有机预混液和所述水性预混液合并而成的乳液可以是所述有机溶剂和水的凝聚层，分散相是所述有机溶剂。向所述凝聚层溶液中加入水可以使所述聚合物包封的药物颗粒变硬，并且可以将有机溶剂驱离连续水相。用于形成所述乳液的混合可以是任何合适的搅动，例如超声波浴或探针搅动、匀浆器搅动、流过填充床、搅拌棒搅动、喷射漏斗搅动、研磨型搅动、均质器或顶置叶轮型搅动。收集所述聚合物包封的药物颗粒可以采用任何合适的收集方法，例如过滤或离心。在收集过程中，可以用水性液体洗涤所述颗粒。水性洗涤液体可任选地包括一种或更多种水溶性添加剂(例如本文所述的任何水溶性添加剂或离子或两性离子添加剂)，其可在洗涤期间涂覆所述聚合物包封的药物颗粒。洗涤期间涂覆所述聚合物包封的药物颗粒可以改变所述聚合物包封的药物颗粒ζ电位。干燥所述颗粒可以采用喷雾干燥、真空干燥、升华或蒸发。所形成聚合物包封的药物颗粒可以任选地用于制备药物涂层溶液以形成所述药物释放涂层。
一种形成所述药物释放涂层的方法可以包括形成第一混合物，所述第一混合物包含所述聚合物包封的药物颗粒和有机溶剂。所述第一混合物可以是所述聚合物包封的药物颗粒在所述有机溶剂中的分散体，例如通过合适的混合方法(例如通过声波探针混合、搅拌棒、涡旋器、顶置式搅拌器或匀浆器)制备。所述方法可以包括形成包含所述第二离子添加剂或两性离子添加剂和有机溶剂的第二混合物。所述方法可以包括合并所述第一混合物和第二混合物。在一些实施方案中，所述第一混合物和所述第二混合物的有机溶剂是非极性有机溶剂，例如己烷、环己烷、庚烷或戊烷。在一些实施方案中，所述第一混合物和所述第二混合物的有机溶剂是相同的有机溶剂。所述方法可以包括干燥所合并的第一混合物和第二混合物，以形成所述药物释放涂层。所述方法可以包括在干燥之前搅拌所合并的第一混合物和第二混合物以将所述聚合物包封的药物颗粒均匀地分散在其中。
所述用于形成所述药物释放涂层的第二离子添加剂或两性离子添加剂可以是本文所述任何合适的材料，例如非极性溶剂(如己烷、环己烷、庚烷或戊烷)中的磷脂，例如1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(钠盐)、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。可以加热所述第二预混液以确保磷脂完全溶解。如果所述第二预混液被加热，则可以让其冷却，然后可以将其添加到所述第一预混液中。两种预混液的最终混合物可以通过任何合适的混合方法充分混合，例如声波探针混合、搅拌棒、涡旋器、顶置式搅拌器或匀浆器。
制造球囊导管的方法，所述球囊导管包括所述聚合物包封的药物颗粒
本发明的各种实施方案提供了一种制造球囊导管的方法。所述方法包括将所述聚合物包封的药物颗粒(包括所述治疗剂的和所述包封治疗剂的一种或更多种聚合物)或所述药物释放涂层(包含所述聚合物包封的药物颗粒)施用到球囊导管的球囊外部。
药物涂层球囊导管
在整个本申请中描述的球囊导管可以包括涂覆层，所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括聚合物包封的药物颗粒；或组合物；或它们的组合。所述组合物可以包括治疗剂；或第一添加剂；或第二添加剂；或它们的组合。所述治疗剂可以选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述治疗剂的粒径可以是0.2微米至10微米。所述第一添加剂可包括水不溶性或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团。所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述第二添加剂可以比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且可以包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围可以为750至100,000。
所述球囊导管可以是本文所述任何合适的球囊导管。所述球囊导管的球囊可以包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合。
所述球囊导管可用于将所述治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄，其中所述体管腔窄狭或狭窄选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄和腓动脉狭窄。
所述球囊导管可用于将所述治疗剂递送到体管腔的靶部位，其中所述体管腔的靶部位选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄和腓动脉狭窄。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄靶部位的球囊导管，所述球囊包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到体管腔狭窄靶部位的球囊导管，所述球囊导管包括覆盖在球囊外表面的药物涂层。所述涂层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述包封所述治疗剂的一种或更多种聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含所述治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述组合物可以包括初始载药量的治疗剂，以及一种或更多种水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂和一种以上水溶性添加剂。所述治疗剂可以选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述治疗剂可以是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述治疗剂的粒径范围可以是0.2-10μm或优选0.2-5μm。所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合可以包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径可以大于所述治疗剂本身的粒径，并且所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围可以是0.3微米到10微米。所述第一添加剂可包括水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团。所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述涂层中所述水不溶性添加剂的熔融温度可以低于纯添加剂的熔融温度。所述涂层中所述水不溶性添加剂的结晶度可以低于纯水不溶性添加剂的结晶度。所述水溶性添加剂可以比水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂更亲水或更易溶于水。所述水溶性添加剂可以包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量范围可以是750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。
所述水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂可以选自乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油酸碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮。所述具有烷基脂肪基团的水不溶性或轻微或部分水不溶性的第一添加剂可以选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸、单辛酸甘油酯、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸、六烷酸、八烷酸、十烷酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯及其衍生物，及它们的组合。
所述水溶性第二添加剂可以包括聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、PEG酰胺醚胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、mPEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯(NikkolDecaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)、聚甘油-10单/二油酸酯(CaproITM PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯(癸二酸氢酯二酯键，胆固醇，水溶性，CAS 69068-97-9)：
聚乙二醇胆固醇(醚键，胆固醇-(聚乙二醇-600))：
PEG酰胺酯胆固醇(酯酰胺键，羟基封端的PEG胆固醇，各种分子量)：
PEG酰胺醚胆固醇(甲基封端，酰胺醚键，MW＝550、1K、2K、5K、10K、20K、30K、40K)：
mPEG酰胺酯胆固醇(甲基封端，酰胺酯键，MW＝550、1K、2K、5K、10K、20K、30K、40K)：
DSPE-PEG-胆固醇：
或它们的组合。
在一个实施方案中，施用到医疗装置表面的所述至少一种治疗剂的浓度密度为约1至20μg/mm2，或约2至6μg/mm2，或约0.5微克/mm2或更低，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或约20微克/mm2或更高。如果所述医疗装置是球囊，则这些测量值是按标称直径计算的。在本发明的实施方案中，所述涂覆层中添加剂与药物的重量比可以为约20至0.05、约10至0.1或约6至0.15。
所述涂覆层中治疗剂的重量与所述涂覆层中一种或更多种添加剂的总重量之比可以为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6，或约0.05或更低，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或约20或更高。
本发明提供了新型药物涂层球囊导管及其用途。新方法打开管腔并防止、减少或最小化再狭窄和复发性非血管或血管狭窄。血管腔包括动脉、静脉或任何带有血液的腔。非血管腔包括那些没有血液的管腔。所述方法涉及在管腔中使用包括药物涂层的医疗装置。所述涂层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述药物涂层可以有多于一层并且可以包括有效量的治疗剂，例如抗炎药和抗增殖药(例如，紫杉醇、泰素、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、乌米莫司、mTOR抑制剂，或其类似物)、一种或更多种水溶性添加剂，以及一种或更多种水不溶性或部分水溶性添加剂，用于递送至体管腔的窄狭或狭窄处。所述治疗适用于各种动物，例如早产新生儿到成年人。
除非另有说明，否则拉伸比在本文中定义为所述球囊的标称直径与球囊导管治疗区域中体管腔直径的比值。所述球囊的标称直径是球囊在标称压力下于不受限制的环境中达到的直径。所述体管腔直径是体管腔窄狭或狭窄或病灶的直径平均值。对于泌尿道，例如，在尿道和前列腺尿道中，体管腔直径将是阻塞体管腔的排尿尿道的平均直径。膨大球囊直径可以是膨大后所述球囊的实际直径，在一些实施方案中，其可以等于、小于或大于球囊的标称直径。在各种实施方案中，本发明球囊导管的拉伸比使其比其他导管更有效地对非血管腔进行治疗。在实施本发明的方法期间，可以将拉伸比选择为，在方法期间使用压力范围内达到实际膨大球囊直径与管腔直径所需比值的任何合适比值。在各种实施方案中，所述球囊的拉伸比可以是约1.0至40、1.1至40、1.2至40、1.3至40或1.4至40(例如，1，或大于、小于或等于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40或更小，或两者之间的任何值)；这样的拉伸比可以产生在膨大期使用压力下膨大的球囊直径与管腔直径的所需比值，该比值可以与以下拉伸比相同、相似或不同：例如约1.0至40、1.1至40、1.2至40、1.3至40，或1.4至40(例如，1，或大于、小于或等于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39，或40或更小，或它们之间的任何值)。
本发明的各种实施方案涉及一种涂覆的医疗装置。所述装置包括以下中的一种：球囊导管、固定导丝型球囊导管、同轴整体交换型球囊导管、快速交换型球囊导管、灌注式球囊导管、间隔双球囊、切割球囊导管、棘突球囊导管或输注导管(例如，远侧穿孔药物输注管、穿孔球囊、间隔双球囊、多孔球囊或渗液球囊)。如图1所述，在一个实施方案中，所述医疗装置是球囊导管。所述球囊导管可以是任何适合所需用途的导管，包括本领域普通技术人员已知的常规圆柱形球囊导管。例如，球囊导管10可以包括在导管10远端处的可扩张且可膨大球囊12、在导管10近端处的手柄组件16，以及在近端和远端之间延伸的拉长柔性构件14。手柄组件16可以连接和/或容纳一个或更多个合适的医疗装置，例如膨大介质(例如，空气、盐水或造影剂)源。柔性构件14可以是由合适的生物相容性材料制成并且其中具有一个或更多个管腔的管。至少一个管腔被构造成容纳膨大介质并将这种介质传递到球囊12以使其扩张。所述球囊导管可以是快速更换型导管或同轴整体交换型导管，并由任何合适的生物相容性材料制成。球囊12的材料可以包括以下一种或更多种：聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯以及聚醚和聚酯的嵌段共聚物。所述球囊导管轴可由聚醚-酰胺嵌段共聚物、聚酰胺、尼龙、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或任何其他半顺应性至非顺应性聚合物(包括它们的共混物)构成。所述球囊导管轴也可以使用刚性材料制成，例如不锈钢、聚碳酸酯、钛、PEEK(聚醚醚酮)或任何其他刚性生物相容性材料。
在一些实施方案中，所述球囊可以包括一个颈部区段并且没有其他颈部区段，使得所述球囊包括由一个颈部区段分隔的两个主体区段。所述一个颈部区段可以在球囊上任何合适的位置，例如相对于所述球囊长度大致居中，或相对于球囊长度偏离中间。所述一个颈部区段可以相对于所述球囊长度偏离中间并且可以在所述球囊的远端。图3A中示出了球囊的实施方案，所述球囊包括一个相对于所述球囊长度偏离中间的颈部区段。
在一些实施方案中，所述球囊可以包括两个颈部区段并且没有其他颈部区段，使得所述球囊包括被两个颈部区段分开的三个叶部。所述两个颈部区段的直径可以大约相同，或者一个所述颈部区段的直径可以比于另一个所述颈部区段的直径小。所述两个颈部区段可以相对于所述球囊长度中间对称或不对称地定位。三个主体区段的长度可以大致相等或可以不同。图3B示出了具有两个颈部区段和三个主体区段的球囊导管实施方案，其中所述颈部区段关于所述球囊长度中间对称地定位，并且其中所述球囊的三个主体区段的长度大约相同。在使用过程中，远侧颈部区段(例如，首先插入体内的球囊导管远端的颈部区段)可以将所述球囊锚定并定位在膀胱颈处，而近侧颈部区段可以位于前列腺尿道内。在一些实施方案中，所述球囊导管的远侧主体区段可以不含所述治疗剂。
在一些实施方案中，所述球囊可以包括三个颈部区段并且没有其他颈部区段，使得所述球囊包括被所述三个颈部区段开的四个区段。所述三个颈部区段可以任何合适的方式沿所述球囊的长度定位。由所述三个颈部区段形成所述四个主体区段的长度可以相等或不同。所述三个颈部区段的直径可以相同或不同。在一些实施方案中，两个所述颈部区段直径相等，且小于另一颈部区段的直径。图3C示出了具有三个颈部区段的球囊导管实施方案，四个主体区段每个的长度大致相等，其中两个所述颈部区段的直径相等，且小于另一颈部区段的直径。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于将治疗剂递送到体管腔靶部位的球囊导管。所述球囊导管可包括拉长球囊，该球囊具有多个主体(主要)区段和至少一个颈部区段，其直径小于所述主体区段的直径。所述球囊导管可以包括具有主直径的拉长球囊，例如多个主体区段具有主直径或等于主直径的平均直径。颈部区段直径较小的多段球囊将球囊机械地锚定在体管腔中；因此，它可以防止所述球囊在体管腔内滑动。如果所述球囊从靶病变部位滑落，则可能会被错过，并且可能会损伤健康管腔的部位。所述球囊导管可包括球囊上的至少一个颈部区段，其直径小于主直径。所述球囊导管还可以包括覆盖所述球囊外表面的涂覆层。所述涂层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述涂覆层可以包括一种或更多种水溶性添加剂和一种或更多种水不溶性或部分水溶性添加剂、初始载药量的治疗剂(例如，紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合)。在使用所述球囊导管的方法中，特征(a)，或(b)，或(c)，或(a)和(b)，或(a)和(c)，或(b)和(c)或(a)和(b)和(c)可以存在：(a)膨大的球囊直径与靶部位处窄狭(strictured)或狭窄(stenosed)体管腔直径的比值为约1.0至约40；或(b)所述膨大包括将所述球囊的压力膨大到等于或大于球囊导管标称压力，并且所述球囊导管标称直径与靶部位处窄狭(strictured)或狭窄(stenosed)体管腔直径的拉伸比为约1.0至约40；(c)所述膨大包括膨大至压力大于球囊导管标称压力，且所述球囊导管标称直径小于膨大的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。
所述球囊的主直径可以是当球囊膨大时球囊主体区段的直径。在一些实施方案中，用于确定主直径的膨大压力可以是消除球囊的任何折叠区域或折痕区域并达到球囊的张紧度的任何压力。用于确定主直径的膨大压力可以是这样的压力，即使得所述膨大球囊的形状和尺寸与在体管腔预期治疗期间球囊所需形状和尺寸相对应。用于确定主直径的膨大压力可以是所述球囊的标称压力，使得所述球囊导管的标称直径等于球囊的主直径。
在一个实施方案中，所述药物涂层球囊包括两端处直径相同的两个主体区段、位于所述两个主体区段之间一个直径较小的颈部区段，以及近侧和远侧球囊体处的两个锥体。所述球囊导管包括球囊上的至少一个颈部区段，其直径小于所述主体区段的球囊直径。所述球囊导管可以包括拉长(例如，圆柱形)球囊，该球囊具有直径不同的多个区段。特征(a)，或(b)，或(c)，或(a)和(b)，或(a)和(c)，或(b)和(c)，或(a)和(b)(c)可存在：(a)所述膨大的球囊直径与靶部位处体管腔直径之比为约1.0至约40；或(b)所述膨大包括膨大所述球囊至压力等于或大于球囊导管的标称压力，所述球囊导管标称直径与靶部位处体管腔直径的拉伸比约为1.0约40；(c)所述膨大包括膨大至压力大于所述球囊导管标称压力，且所述球囊导管标称直径小于膨大的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。颈部较小的多段球囊可以增加球囊与体管腔之间的摩擦力；因此，它可以防止球囊在体管腔内滑动。
在一些实施方案中，球囊导管轴可以包括拉长刚性组件(例如杆、芯轴或线材)，其与所述导管轴纵向对齐。图4A至4D示出了包括拉长刚性组件或芯线505的球囊导管。图4A示出了球囊膨大的实施方案，并且图4B示出了处于非扩张状态的球囊。在所述导管轴的近端，芯线505在应力释放装置508下附接到导管轴501。芯线505在导管轴501中向远侧延伸。在一些实施方案中，导管轴由72D PEBA聚合物制成。导管轴501由在张力下表现出一定量弹性的材料制成。在球囊503下方，芯线505被海波管510覆盖。海波管510为芯线505提供横向强度，使得当球囊503膨大时它不会弯曲。在所述导管的远端附近，海波管510和芯线505结合到尖端502。尖端挤压件506将尖端502连接到海波管510和芯线505。导管轴501和芯线505之间的空间是球囊503的膨大管腔，其中球囊503的内部与鲁尔毂507流体连通。虽然该实施方案可以与本发明的任何合适的球囊一起使用，但是图4A和4B显示了具有一个颈部区段的球囊510 503，其中聚乙烯纤维504用于加固颈部区段。
所述拉长刚性组件具有的横截面轮廓可以是圆柱形、锥形、矩形、六边形或其他形状，并且可以由金属或相对不可压缩的非金属材料制成。所述拉长组件可以从所述球囊的近侧延伸到球囊的远侧，或者从靠近球囊近侧的位置延伸到球囊的远侧。所述拉长组件可以在所述导管轴的中心管腔内自由浮动，可以定位在多管腔导管轴的专用管腔中，或者可以在主导管轴的外侧纵向延伸。所述拉长组件可以沿着导管轴锚定在单个点、两个点或多于两个点。所述拉长组件可以通过将其直接热熔到导管轴、将其粘合或化学粘合到导管轴、型锻或缩褶到导管的一个或更多个部分、包覆成型或通过任何其他合适的方法来锚定。所述拉长组件可以沿其整个长度或沿某些区段(例如在球囊下方)进行加固，以防止弯曲；例如，拉长金属组件可以是加强线材。加强件可以使用任何刚性材料制成，例如不锈钢、镍钛诺(即镍钛合金)、钢、钨、铱，高温合金(含有元素，包括镍(Ni)、铬(Cr)、铝(Al)、钛(Ti)、钨(W)、铌(Nb)、钽(Ta)和钴(Co))或聚醚醚酮(PEEK)，并且可以具有任何合适的横截面形状。在一些实施方案中，所述加强件是圆柱形、矩形、六边形或任何合适外部轮廓的管。如图4C所示，所述拉长组件可以设置在加强管的内部，或者沿着所述加强管的外部。
如图4A和4B所示，所述球囊导管可以包括球囊长度控制机构，当球囊处于收缩状态时，所述球囊长度控制机构拉伸和拉长球囊，从而使球囊具有较小的横截面收缩轮廓，用于穿过体管腔并在治疗后移除。当所述球囊膨大时，所述长度控制机构可以使球囊的总长度缩短并膨大到球囊的预定膨大直径和长度(例如，如在模制或成型过程中的直径和长度)。在一个实施方案中，由球囊膨大产生的力可以从球囊的远端传递(例如通过拉长金属组件的球囊结合件或通过导管尖端和所述拉长金属组件之间的连接件)，通过拉长刚性金属组件穿过导管轴返回靠近球囊的导管轴(例如通过在球囊近端或靠近球囊近端处拉长金属组件和导管轴之间的连接件)。这种力向导管轴的传递将使得导管轴材料在其应力-应变曲线的弹性区域起作用时充当弹簧。在球囊膨大期间，当导管轴由于球囊膨大在张力下而拉长时，能量可以存储在导管轴材料中，并且可以在收缩期间由导管轴释放以施压于拉长金属组件，从而拉长所述球囊。在一些实施方案中，沿导管轴纵向定向的弹簧可用于储存和释放用于所述球囊长度控制机构的力。图5示出了弹簧600的实施方案，该弹簧可以用作图4A和4D中所示芯线505的替代物。参考图5，弹簧600具有弹簧区段601和导丝区段602。在一些实施方案中，弹簧区段601可以位于所述导管轴的近端。弹簧可位于所述导管轴的管腔内、管腔外但在导管轴内或导管轴外。所述弹簧可以在球囊内，或者可以与球囊分开设置，例如靠近球囊的近端，或者它们的组合。收缩的球囊拉长长度可以比膨大的球囊长度长约0.1mm至约100mm，或大于约0.1mm、0.2、0.4、0.6、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、1、2.5、3、4、5、6、8、10、12、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或约100mm或更长。所述导管轴可以包括各种材料以获得所需的力来拉长球囊，例如聚酰胺、尼龙(例如，尼龙6,6或尼龙12)、聚醚嵌段酰胺(PEBA)(例如，35D PEBA、55D PEBA或72D PEBA)、聚氨酯、硅树脂、橡胶、其他热塑性聚合物或它们的组合。所述导管轴的组成可以是均匀的，或者可以包括沿导管轴一个或更多个部分分布的材料组合，以产生所需的伸长力。不同的材料可以产生不同的弹性应变，并对所述拉长刚性金属组件施加不同的力，从而进行球囊拉长。所述导管轴可以是挤压的导管轴。
所述药物涂层球囊导管可作为治疗良性前列腺增生(BPH)的医疗装置。所述球囊导管可以扩张前列腺尿道，并且可以包括用于插入尿道的导管轴和用于在前列腺尿道中膨大的顺应性、半顺应性或非顺应性球囊。所述球囊可以涂覆有包含治疗剂的涂层，当球囊膨大时，所述治疗剂被递送到前列腺组织和前列腺尿道。可以使用任何合适的方法将所述球囊定位在前列腺内，例如通过膀胱中的单独定位球囊、尿道球部中的定位球囊、在荧光镜下可见球囊下方的标记带，或者所述导管轴可以是与内镜(例如，膀胱镜)兼容，从而能够通过直接观察的方式放置，或者导管可以与内镜并排设置。例如，几种可能的导管设计使得在定位和膨大期间直接观察球囊。
在一些实施方案中，当治疗前列腺时，所述球囊导管的尺寸可以使得导管主体区段位于膀胱颈括约肌(在膀胱出口处)和外括约肌之间。在其他实施方案中，所述导管主体区段位于外括约肌上方，穿过前列腺放置，并且一个或更多个主体区段穿过膀胱颈括约肌并位于膀胱中。在这些实施方案中，优选地，所述球囊导管的颈部区域与膀胱颈对齐。如本文所讨论的，具有观察功能的内镜可以用于适当地调整球囊导管的尺寸和放置位置。
在所述球囊导管包括柔软尖端、弯头尖端等的一些实施方案中，所述尖端可用于帮助装置插入和穿过尿道。在其他实施方案中，所述球囊导管包括设计成能够通过尿道插入和移动到靶部位或前列腺的管腔或通道。
贲门失弛缓症狭窄是一种罕见的疾病，使食物和液体难以从食管进入胃部。在一些实施方案中，当治疗贲门失弛缓症狭窄时，如图3A所示的球囊导管的尺寸应使导管的近侧主体区段位于贲门失弛缓症狭窄处和食管下括约肌上方。在这些实施方案中，所述球囊导管的颈部区域可以与下食管括约肌颈部对齐。如本文所讨论的，具有观察功能的内镜可以用于适当地调整球囊导管的尺寸和放置位置。在所述球囊导管包括柔软尖端的实施方案中，可以将所述尖端插入括约肌(例如，下食管括约肌)或胃部中以有助于将所述球囊导管放置在所需位置。
所述球囊导管可以通过直接扩张前列腺组织来缓解BPH引起的下泌尿道症状(LUTS)。用所述球囊(其膨大后的球囊直径与靶部位的体管腔直径之比为1.0至40)，或用一种球囊(其标称球囊直径与靶部位体管腔直径的拉伸比为1.0到40)扩张前列腺，可以在将前列腺过渡区中的侧向部分分开的自然平面上进行连合部切开术。同时，药物可以从涂层释放到前列腺组织中，例如，这可以防止前列腺肿大和新形成的开口重新变窄。
在各种实施方案中，在所述球囊于体管腔中膨大期间(例如，在实施本发明方法的期间)，所述导管的标称球囊直径(例如，通常在标称压力下达到的直径)可以使得标称球囊直径与治疗位置处体管腔直径的比值是任何合适的比值，例如约1.01至约40，或约1.01至约15，或约1.2至约10，或约1.31至约8，或小于、等于或大于约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或约40或更大。在一些实施方案中，在膨大至标称压力期间，所述球囊在靶部位处的膨大直径等于标称直径；然而，在实际使用过程中，一些狭窄可能会妨碍达到标称直径，或者会限制膨大的球囊，从而形成“狗骨头”形状。对于用于各种疾病的不同直径的球囊，在预定压力下(例如，2atm、3atm、6atm或9atm)的标称球囊直径可能不同。例如，尿道狭窄球囊的标称直径可以是6mm、8mm、10mm、12mm和14mm，在膨大压力为4atm、5atm、6atm、8atm或12atm下，对于6mm、8mm、10mm、12mm和14mm的球囊导管，球囊长度为20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm和50mm。在膨大标称压力为2atm、3atm、4atm、6atm或9atm下，BPH狭窄球囊的标称直径可以是25mm、30mm、35mm、40mm和45mm，球囊长度为20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、55mm和60mm球囊导管。表1示出了用于治疗各种疾病狭窄的标称球囊尺寸、标称压力以及最小球囊直径与管腔直径之比的实例。标称压力是在无约束压力斜坡测试中使球囊达到其标记的标称直径所需的压力。标称直径是产品标记的预期直径。所有医师都根据标称直径购买球囊并选择使用的球囊。额定爆破压力是球囊可以膨大到的最大压力，并且对它不会爆破有非常高的置信度，这是球囊导管的标记要求，是根据对球囊在无约束压力斜坡测试爆破时观察到压力进行统计分析计算得出的。
表1.用于治疗各种疾病狭窄的标称球囊尺寸、标称压力以及最小球囊直径与狭窄直径之比的实例。这些比值假定狭窄直径为3mm。
在各种实施方案中，所述球囊导管可足以使得在预定压力(例如，标称压力)下，例如，在约1atm(304kPa)至约30atm(3040kPa)(例如，约1atm或更小，或小于、等于或大于约4atm、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28或约30atm或更大)的压力下，所述球囊可以具有膨大球囊导管直径与治疗位置处体管腔直径任何合适的比值。
所述球囊的膨大直径可以是在膨大期间或整个膨大期达到的任何合适的直径，从而达到膨大球囊直径与体管腔直径的所需比值。所述球囊的膨大直径可以对应于用于在膨大期间膨大球囊的压力。膨大压力的范围可以是标称膨大压力至额定爆破压力。标称压力是膨大的球囊导管标称直径时的压力。标称直径是球囊导管标称压力下的直径，并在产品标签上注明。在一些实施方案中，膨大压力可以是球囊的标称压力，并且球囊的膨大直径可以约等于球囊的标称直径，或者由于狭窄的限制，可以小于球囊的标称直径。在一些实施方案中，在膨大期间球囊的膨大压力可以高于或低于标称压力，并且球囊的膨大直径可以相应地大于或小于球囊的标称直径。
在各种实施方案中，本发明所述的球囊导管与能够观察治疗区的柔性或刚性内镜兼容，从而比其他球囊导管放置得更准确和更有效。内镜可以是胃镜、肠镜、十二指肠镜、结肠镜、乙状结肠镜、直肠镜、肛门镜、鼻镜、支气管镜或膀胱镜。在各种实施方案中，本发明所述的球囊导管是自寻式的，因为球囊导管的颈部区段在膨大期间将球囊导管引导到适当的位置(例如，通过所述球囊导管在膀胱颈中的颈部区段，例如最远侧颈部区段来引导)，即使球囊导管在开始膨大时略微偏离，也如此。
在各种实施方案中，所述球囊导管具有将一个或更多个主体区段分开的一个或更多个颈部区段，并且本发明球囊导管所述的至少一个颈部区段，或所述一个或更多个颈部区段的构型使得所述球囊导管，与缺少这种颈部区段或颈部区段构型的其他球囊导管相比，在治疗期间更持续地和有效地保持在原位，以使狭窄扩张并递送药物。
所述药物涂层球囊导管可以包括拉长球囊体，其具有多个主体区段的、球囊体远端和近端处的两个锥体、膨大管腔和导丝管腔，其中所述球囊体包括至少两个直径较大的主体区段和至少一个直径较小的颈部区段，其中直径较大的主体区段和颈部区段交替相邻排列。所述拉长球囊形状可以是大致圆柱形，除了所述球囊上的任何颈部区段、颈部区段和具有主直径的主体区段之间的任何锥形段(例如，锥体)，以及在所述球囊纵向端部处的任意锥形或任意形状区段。所述拉长球囊可具有垂直于球囊纵向的任何合适轮廓，例如圆形(例如圆柱形球囊)、椭圆形或多边形(例如五边形、六边形、七边形、八边形等)，或者它们的组合。非圆柱形球囊的直径可以是垂直于纵向的最大或最小尺寸。
所述球囊可以具有任何合适的尺寸。所述球囊可以设计成适合于前列腺尿道，所述球囊的远侧区段位于膀胱中。主直径和标称球囊直径的范围可以是从约5mm至约50mm、25mm至45mm、至少10mm、至少15mm、至少20mm、至少30mm，例如约5mm或更小，或小于、等于或大于约6mm、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或约50mm或更大；主体区段直径范围可以独立于这些范围或特定尺寸中任何一个。所述球囊的长度可以是约20mm至约160mm、40mm至约80mm，或约20mm或更小，或小于、等于或大于约22mm、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78mm，或约80mm或更大。可以根据患者独特的前列腺解剖结构选择球囊长度和直径。
所述颈部区段可以是刚性或半刚性颈部区段，使得所述颈部区段(例如，所述颈部区段具有颈部区段直径的部分)的直径在球囊膨大期间保持基本不变。所述颈部区段可包括所述球囊基本非弹性(例如，非顺应性或最低非顺应性)部分、球囊的加强部分或它们的组合。所述颈部区段可以包括围绕颈部区段圆周分布的非弹性材料，例如以下此类材料的缝合线或单丝或复丝：例如尼龙、聚酰胺、芳香族聚酰胺、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚酯、芳香族聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或它们的组合。
所述导管轴、球囊或它们的组合可以包括沿其长度的单个或多个标记，以帮助定位某些解剖结构和与其对齐。所述标记可以具有任何合适的取向，例如沿所述导管轴或球囊的圆周方向或纵向方向。所述导管轴或球囊上的标记可用于帮助将所述球囊定位在治疗区域，表明球囊已完全回收到护套中，或将装置定位在患者的解剖结构内。所述导管轴上的标记可以使用内窥镜、膀胱镜或肉眼观察到，或者所述标记可以包括放射学上可区分的组件，例如不透射线的材料。所述标记可以通过将聚合物热粘合到颜色可区分的导管轴表面、通过移印、通过激光标记或通过任何其他方法来生成。图4A和4B示出了球囊重捕标记509和定位标记511的实施方案。当球囊导管包括覆盖球囊的护套时，可以使用球囊重捕标记509。当所述护套覆盖球囊时，标记509可以刚好位于护套近端的近侧。在用户将导管推进到所需位置、移除护套并膨大球囊之后，用户可能想要稍后推进护套，从而覆盖球囊以便移除。在这种情况下，在球囊收缩之后，用户将向远侧推进护套直到看到所述球囊重新捕获标记509。定位标记511可用于帮助用户将导管定位在体管腔内。例如，当如图4A和4B所示的单颈球囊用于BPH治疗时，可刚好位于球囊近端的近侧的所述定位标记，可以刚好位于外括约肌的近侧。在各种实施方案中，用户可以通过内镜看到标记511，并且当标记刚好在外括约肌的近侧时，用户可以确信球囊被正确定位。
所述球囊导管可以在远端处包括导管尖端，其首先插入身体中。所述导管尖端可利于所述球囊穿过体管腔。所述尖端可以是有助于防止在插入体管腔期间损伤体管腔的无损伤尖端。所述尖端可以是无损伤弯头尖端，其旨在促进所述导管穿过体管腔中的弯曲部分，同时防止在穿入过程中损伤体管腔壁。它可以是一种低硬度生物相容性材料，包覆成型到所述导管轴上或粘合到导管轴上。例如，所述弯头尖端可以由或液体硅橡胶制成。
在一些实施方案中，所述导管可以包括插入护套，其在插入期间覆盖球囊(例如，涂覆的和折叠/打褶的球囊)，并且可以在治疗期间从身体完全移除。所述护套可以设计成与闭孔器或扩张器耦合，以促进护套重新插入体管腔。所述护套可以包括一种材料，或多于一种材料。所述护套可以具有层压构造，其中将数个不同的材料层合并以形成护套，或者可以使用简单的挤压或共挤压来构造。在一个实施方案中，所述护套包括：内层，包括含氟聚合物，例如PTFE或FEP；中间加强层，包括编织或盘绕的线丝，例如不锈钢、镍钛诺、PEEK或其他材料；以及外层，包括聚合物，例如尼龙、聚氨酯或其他热塑性材料。外护套材料的硬度和编织或盘绕加强件的节距可以是均匀的，也可以沿着护套的长度变化。所述闭孔器可以是挤压管或可以模制成特定的几何形状，并且可以包括各种材料，例如LDPE、HDPE、PE、PEBA、尼龙、硅树脂、聚氨酯或其他生物相容性材料。所述闭孔器的远侧尖端(插入体内)可以包括锥形、弧形或便于穿过体管腔的某种组合。所述护套和闭孔器可以进行包覆成型、型锻、缩褶或粘合的毂连接件，使它们能够相互连接在一起。或者，所述闭孔器可以在近侧张开以形成抓握特征件并与所述护套形成过盈连接。治疗后，可将所述闭孔器和护套穿过体管腔插入至球囊的近侧。一旦就位，可以将所述闭孔器与所述护套分离，并且可以将护套重新放到收缩的球囊上，以便于移除球囊导管。
图4图示了用于治疗BPH的球囊导管的实施方案，所述球囊导管包括导管轴、导管尖端和Tuohy Borst适配器/旋塞阀组件。
所述球囊的主体区段可以以相同或相似的直径形成。在一些实施方案中，当在标称球囊直径下测量时，各个主体区段的直径可以彼此相差多达30％。在图3A、3B、3C和4中，所述球囊的主体区段显示具有相等的直径，即每个主体区段的直径是恒定的。在实践中，在较高压力下，所述主体区段的直径将变得略微向外弯曲，因为主体区段中间部分的直径可以比靠近球囊锥体和/或靠近颈部区段的主体区段边缘的直径稍大。
对于如图3A、3B、3C和4所示球囊具有颈部区段和主体区段的实施方案，以及对于如图1所示球囊没有颈部区段的实施方案，在组装球囊导管之后，所述球囊可以涂覆有至少一种如本文所讨论的水溶性添加剂和药物。在所述球囊具有多个主体区段的一些实施方案中，远侧主体区段可以未被涂覆。所述球囊可以根据本文讨论的方法进行涂覆。如果使用了护套，可以在所述球囊涂覆后将其套在球囊上。然后如本领域已知的那样对导管进行包装、消毒和标记。
在图3A中，在一个实施方案中，示出了具有一个颈部区段的球囊。球囊100具有腰部101、锥体102、第一体区段103、颈部104、第二体区段105、锥体106和腰部107。当组装成球囊导管时，如本领域已知的，将腰部101和107附接或粘合等到所述导管轴(未示出)。在膨大期间，腰部101和107不膨大，因为它们附接到所述导管轴。区段102、103、104、105和106均可以通过与所述导管轴和外部鲁尔毂连通的单个膨大点同时全部膨大。图3B中，在一个实施方案中，示出了具有两个颈部区段的球囊。球囊120具有腰部121、锥体122、第一体区段123、第一颈部124、第二体区段125、第二颈部126、第三体区段127、锥体128和腰部129。当组装成球囊导管时，如本领域已知的，腰部121和129将被附接或粘合等到所述导管轴。在膨大期间，腰部121和129不膨大，因为它们附接到所述导管轴。区段122、123、124、125、126、127和128均可以通过与所述导管轴和外部鲁尔毂连通的单个膨大点同时膨大。虽然颈部区段124和126在当前膨大状态下显示的直径相同，但它们可以是相同或不同的直径，且具有的顺应性相同或不同。图3C中，在一个实施方案中，示出了具有三个颈部区段的球囊。球囊140，具有腰部141、锥体142、第一体区段143、第一颈部144、第二体区段145、第二颈部146、第三体区侧147、第三颈部148、第四体区段149、锥体150和腰部151。当组装成球囊导管时，如本领域已知的，腰部141和151将被附接或粘合等到所述导管轴上。在膨大期间，腰部141和151不膨大，因为它们附接到导管轴。区段142、143、144、145、146、147、148、149和150都可以通过与所述导管轴和外部鲁尔毂连通的单个膨大点同时膨大。虽然在当前膨大状态下颈部区段144、146和148显示的直径不同，但它们可以是相同或不同的直径，具有的顺应性相同或不同。
在各种实施方案中，所述球囊导管可以与护套组装在一起。所述导管组件和内镜(例如，膀胱镜)经尿道插入前列腺尿道，并且并排位于在外括约肌附近。利用内镜的实时视频馈送，可以定位外括约肌。所述球囊可以位于外括约肌附近和前列腺尿道内。球囊膨胀、药物释放和球囊收缩可以通过内镜观察。
涂层设计和配制
在一个实施方案中，本发明提供了一种球囊导管，用于将治疗剂递送到组织，例如血管组织或非血管组织。该装置可以包括施用到所述球囊导管外表面的涂层。所述涂层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述涂层可以包括一种组合物，所述组合物包括一种治疗剂和一种或更多种添加剂。所述添加剂可以是任何合适的添加剂。所述涂层可以包括一种添加剂，或者该层可以包括一种以上的添加剂，例如水溶性第一添加剂和水溶性第二添加剂。例如，如图2A所示的实施方案所示，球囊12涂覆有层20，该层20包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包括治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。在一些实施方案中，该层基本上由治疗剂和添加剂组成，例如，该层仅包括所述治疗剂和所述添加剂，而没有任何其他实质上重要的组分。在一些实施方案中，该装置可以任选地包括粘附层。例如，如图2B所示的实施方案所示，球囊12涂覆有粘附层22。层24可以覆盖所述粘附层，其中所述层24包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述粘附层是药物涂层下方的单独层，它提高了所述药物涂层与医疗装置外表面的粘附性并保护涂层的完整性。例如，如果药物和添加剂对医疗装置的粘附性不同，则所述粘附层可以防止组分的不同损失，并在转送到治疗干预的靶部位期间保持所述涂层的药物与添加剂的比例。此外，所述粘附层可以起到促进涂覆层组分在与靶部位的组织接触时从装置表面快速释放的作用。在其他实施方案中，该装置可以包括顶层。例如，如图2C所示的实施方案所示，球囊12涂覆有粘附层22、包括治疗剂并覆盖在所述粘附层上的涂覆层26，以及顶层28。所述顶层可以减少药物层在与靶组织接触之前的损失，例如在球囊12转送到治疗干预部位期间，或在涂覆层20被压与靶组织直接接触之前球囊12膨大的最初时刻。
在各种实施方案中，覆盖所述导管球囊部分的涂层具有单层或多层，其含有一种或更多种治疗剂。在一些实施方案中，与所述导管的可扩张部分接触的层不具有治疗剂，并且用使得整个或大部分涂层在所述球囊导管膨大时转移到窄狭或狭窄处的成分配制。在一些实施方案中，与所述导管球囊部分接触的层不具有治疗剂，并且用使得涂层粘附到球囊的成分配制。
本发明的实施方案涉及具有快速药物释放涂层的球囊导管和制备此类涂层装置的方法。所述药物释放涂层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。根据本发明的实施方案，所述治疗剂不需要延迟或长期释放，而是例如所述治疗剂在非常短的时间内释放以在与组织接触时提供治疗效果。本发明实施方案的目的是在靶部位处临时部署装置期间促进靶组织快速和有效地吸收药物。本发明的其他实施方案涉及具有药物涂层的球囊导管，该药物涂层包括包封在添加剂中或包封在一种或更多种聚合物中的治疗剂颗粒。在所述药物涂层球囊膨大之后，所述治疗剂颗粒被嵌入到管腔壁中并进行长期的药物递送。
在一个实施方案中，本发明提供了一种球囊导管，用于将治疗剂递送到组织，例如血管组织或非血管组织。该装置包括施用到所述球囊导管外表面的层。该层包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述添加剂可以是任何合适的添加剂。该层可以包括一种添加剂，或者该层可以包括一种以上的添加剂，例如水溶性第一添加剂和水溶性第二添加剂。该层还可以包括水不溶性或部分水不溶性添加剂，或者该层可以包括多于一种水不溶性或部分水不溶性添加剂。在一些实施方案中，治疗剂和赋形剂分散在所述涂覆层之一中。分散体范围可以从分子分散体到数十微米大小药物颗粒的分散体。在一个实施方案中，所述治疗剂的尺寸小于10μm，在另一个实施方案中，所述治疗剂为5μm或更小。在另一个实施方案中，所述治疗剂是至少75％结晶的，或更优选至少90％结晶的。在另一个实施方案中，所述药物是无定形的，没有分子取向。确定药物是结晶还是无定形的技术包括粉末X射线衍射(pXRD)、调制差示扫描量热法(mDSC)或共焦拉曼光谱。
在一个实施方案中，施用到医疗装置表面所述至少一种治疗剂的浓度密度为约1至20μg/mm2，或约2至6μg/mm2，或约0.5微克/mm2或更小，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或约20微克/mm2或更大。如果所述医疗装置是球囊，则这些测量值是按标称直径计算的。在本发明的实施方案中，所述涂覆层中添加剂与药物的重量比可以为约20至0.05、约10至0.1或约6至0.15。
所述涂覆层中治疗剂的重量与所述涂覆层中一种或更多种添加剂的总重量之比可以为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6，或约0.05或更小，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或约20或更大。
所述药物涂层可以覆盖任何合适比例的球囊外表面(例如，在膨大至标称压力期间达到主直径球囊的表面比例，不包括颈部和末端锥体)，例如约1％至约100％，或约50％至约100％，至约80％至约100％，或约10％或更少，或小于、等于或大于20％、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99，或约100％或更多。
所述球囊在取出后可在其上有残留的药物量。可在取出后保留任何合适的残留药物量，例如大于、等于或小于约70wt％、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5wt％或约0wt％。
在一些实施方案中，所述一种或更多种添加剂，或所述一种或更多种聚合物，或所述第一和/或第二离子添加剂或两性离子添加剂，可促进所述治疗剂从球囊快速释放，并由此快速释放包括：所述球囊在非血管体管腔靶部位处膨大约0.1分钟至10分钟的膨大期，并随后从非血管管腔中取出后，残留在球囊上的所述治疗剂药物量。
覆盖所述医疗装置外部的涂覆层可以包括一种或更多种水溶性添加剂(例如，水溶性第一添加剂、水溶性第二添加剂和水溶性第三添加剂)。
所述水溶性添加剂可以包括作为表面活性剂的第一水溶性添加剂，例如PEG脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨糖醇单油酸酯或它们的组合。所述水溶性添加剂可以包括第二水溶性添加剂，是具有一个或更多个部分(羟基、胺、羰基、羧基或酯)的化合物，例如山梨糖醇、脱水山梨糖醇、木糖醇、葡糖酸内酯或它们的组合。所述药物涂层可以包括所述第一水溶性添加剂和所述第二水溶性添加剂。在一些实施方案中，所述球囊的远端可以不含所述治疗剂。
在一些实施方案中，所述添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种。覆盖所述医疗装置外部的涂覆层可包括一种或更多种水溶性添加剂和一种或更多种水不溶性或部分水溶性添加剂。所述水溶性添加剂可以是中性的、阴离子的、阳离子的或两性离子添加剂。所述水不溶性添加剂可以是中性的、阴离子的、阳离子的或两性离子添加剂。
在一些实施方案中，所述具有治疗剂的涂层在小于30秒内从所述球囊释放到水性介质中，没有大于20μm的团聚颗粒或单个颗粒。在一些实施方案中，所释放的涂层具有小于10μm，或优选小于5μm的颗粒或团聚颗粒。
所述装置能够在约0.1至10分钟内释放所述治疗剂并将治疗剂递送至组织。
在一些实施方案中，所述添加剂可以增强从球囊中释放所述治疗剂。所述添加剂可以增强所述治疗剂在组织中的渗透和吸收。所述添加剂的水和乙醇溶解度可以为至少1mg/mL，并且所述治疗剂可以是水不溶性的。
在一些实施方案中，覆盖所述医疗装置外表面的层可以包括治疗剂和至少两种添加剂，其中每种添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水部分、通过氢键对所述治疗剂具有亲和力的部分和通过范德华相互作用对所述治疗剂具有亲和力的部分中的至少一种，并且其中每种添加剂可溶于极性有机溶剂并且是溶于水的。在该实施方案的一个方面，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲乙酮、二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯和氯仿以及这些极性有机溶剂与水的混合物。在该实施方案的另一个方面，所述装置还包括顶层，其覆盖在医疗装置外表面上的层的表面上，以减少药物在通过球囊主体转送至靶组织过程中的损失。
治疗窄狭和狭窄的方法
本发明提供了用于治疗体管腔狭窄的新方法，具有长期和持久的效果。所述新方法打开管腔并防止、减少或最小化再狭窄和复发性非血管或血管狭窄。血管腔包括动脉、静脉或任何带有血液的管腔。非血管腔包括那些没有血液的管腔。所述方法包括递送药物涂层，该药物涂层包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述药物涂层可以具有多于一层并且包括有效量的治疗剂，例如抗炎药和抗增殖药(例如，紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合的药物)。所述涂层可以包括一种或更多种水溶性添加剂和一种或更多种水不溶性或部分水溶性添加剂以用于窄狭或狭窄。所述治疗适用于各种动物，例如早产新生儿到成年人。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防上泌尿道和下泌尿道非血管狭窄的微创方法。这些泌尿道狭窄可包括：外伤诱发的尿道狭窄、医源性尿道狭窄、特发性尿道狭窄、输尿管狭窄、前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈挛缩，以及由于侧叶和/或正中叶阻塞诱发的良性前列腺增生(BPH)。所述方法包括通过尿道插入所述球囊导管并移动至泌尿道狭窄处。所述球囊导管包括拉长球囊和药物涂层。所述方法包括膨大所述球囊以使所述涂覆层与泌尿道狭窄组织接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊并从尿道中抽出。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述球囊导管插入靶部位之前进行外科手术，例如前列腺癌治疗、BPH治疗或狭窄切开术。在一些实施方案中，前列腺癌治疗包括根治性前列腺切除术(RP)、放射疗法、冷冻疗法或高强度聚焦超声(HIFU)。在一些实施方案中，BPH手术包括前列腺的经尿道切除术、选择性激光前列腺汽化术或钬激光前列腺剜除术。在一些实施方案中，狭窄切开术包括热刀或冷刀尿道切开术或直视下内尿道切开术(DVIU)。
在各种实施方案中，本发明提供了一种治疗良性前列腺增生的方法。所述方法包括1)将带有护套的刚性膀胱镜(包括具有冲洗功能的光学元件和镜桥)插入尿道，并将所述膀胱镜尖端移动到膀胱中。所述方法包括2)取出所述镜桥和光学元件并通过所述膀胱镜的长度插入药物涂层球囊导管，然后取出所述膀胱镜，同时将所述药物涂层球囊留在膀胱中。所述方法包括3)重新插入重新组装的膀胱镜(具有冲洗功能的光学元件和镜桥)，与药物涂层球囊轴并排，让所述涂层在灌洗液中水合，直到所述涂层被浸透，然后将膀胱镜的尖端和球囊近端边缘并排靠近外括约肌。所述方法包括3)膨大至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并保持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括4)膨大到下一个更高的压力，与先前压力相比增加0.5、1或1.5atm，并保持此更高压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括5)重复4)的步骤，直到前列腺组织屈服并实现连合部切开。所述方法包括6)使所述球囊保持膨大1分钟至7天、1分钟至1天或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括7)收缩所述球囊导管。所述方法包括8)从体管腔中取出膀胱镜和球囊导管组件。特征(a)，或(b)，或(c)，或(a)和(b)，或(a)和(c)，或(b)和(c)，或(a)和(b)(c)可以存在：(a)膨大的球囊直径与靶部位体管腔直径之比为约1.0至约40；或(b)所述膨大包括将所述球囊膨大至压力等于或大于所述球囊导管标称压力，所述球囊导管标称直径与靶部位体管腔直径的拉伸比约为1.0约40；或(c)所述膨大包括膨大至压力大于所述球囊导管标称压力，且所述球囊导管标称直径小于膨大后的球囊直径；(d)(a)、(b)和(c)的组合。
在一些实施方案中，当治疗前列腺时，优选将近侧球囊腰部放置在外括约肌中，使得外括约肌不扩张。还优选确定球囊的尺寸，使得当所述球囊腰部在外括约肌中时，球囊颈部(例如，最远侧的球囊颈部)与膀胱颈对齐。这种设置提供了保持力，使得所述球囊在扩张过程中不会滑动。如果球囊颈部不能与膀胱颈对齐，则最好缓慢地膨大所述球囊，以便在球囊膨胀时前列腺可以屈服。
一旦正确定位，所述球囊就会膨大，例如使用带有压力计的膨大装置。所述球囊可以缓慢膨大，使得前列腺组织屈服并降低球囊从近侧滑入膀胱和从远侧向后滑动的趋势。尽管单颈或多颈形状的球囊可以通过将最远侧颈部与膀胱颈对齐来防止球囊移动，但在某些异常情况下，例如正中叶肿大(例如，约10-15％的病例)，球囊颈部在膨大期间可能不会与膀胱颈保持对齐，因此其他技术可能有助于进一步防止球囊迁移。在一些实例中，以大约0.5到1atm/分钟的速率膨大可以防止球囊移动。随着组织的屈服，球囊压力相应下降，能够在球囊内注入另外的流体而不增加压力。当压力稳定约1-2分钟时，压力可以以0.5或1atm的增量增加，并以类似的方法保持。可以按照这种增加压力的方法不断增加压力，使压力在压力下降后稳定，并继续增加压力，直到实现连合部切开或分离。或者，非常缓慢的膨大可以防止球囊迁移以实现连合部切开或前列腺分离。一旦观察到连合部切开或前列腺尿道和前列腺分离，并通过膀胱镜的视频馈送确认，就可以实现机械减压。所述球囊可保持膨大约1分钟至7天、1分钟至1天或1-10分钟，以使所述涂层中的药物转移到组织中。治疗完成后，可以收缩所述球囊，可以将导管和膀胱镜从患者的体管腔中取出。
在一些实施方案中，当治疗前列腺时，可能需要预扩张狭窄。在该实施方案中，预扩张导管可以比所述药物涂层球囊治疗导管更短和/或直径更小。在这种情况下，所述预扩张导管定位成使球囊的近侧腰部位于外括约肌中，并且颈部区域与膀胱颈对齐。如本文所述，缓慢膨大所述球囊以有助于使前列腺屈服，同时防止球囊滑动。一旦膨大，收缩并取出所述预扩张球囊，然后插入所述药物涂覆的治疗球囊。所述治疗球囊的近侧腰部与外括约肌对齐。如果前列腺被适当地预扩张，则不需要将所述球囊颈部与膀胱颈对齐，因为球囊不会像在未预扩张的体管腔中那样容易滑动。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗良性前列腺增生和前列腺癌中至少一种的方法，所述方法包括用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗前列腺；将球囊导管插入前列腺的靶部位，所述球囊导管包括球囊和覆盖在所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述方法可以包括膨大所述球囊直到所述涂覆层接触靶部位处良性前列腺增生或前列腺癌壁，并且所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；在膨大期后收缩球囊，其中所述膨大期为0.1分钟至10分钟；并从前列腺中取出所述球囊导管。所述膨大的球囊直径与体管腔狭窄直径的比值可以是1.0到40、1.1到40、1.2到40、1.3到40，或1.4到40(例如，1，或大于、小于或等于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40或更小，或之间的任何值)。任选地，所述膨大可包括膨大至压力等于或大于所述球囊导管标称压力。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗尿道狭窄的方法，所述方法包括用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗尿道狭窄，以便浸泡或润湿所述药物涂层；将球囊导管插入尿道狭窄处的靶部位，所述球囊导管包括球囊和覆盖在所述球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述涂覆层中治疗剂的重量与所述涂覆层中一种或更多种水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂和一种或更多种水溶性添加剂的总重量比值可以为约0.05至20。所述方法可以包括使球囊膨大直到所述涂覆层接触靶部位处的尿道狭窄壁，并且所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；在膨大期后收缩所述球囊，其中所述膨大期为0.1分钟至10分钟；并从尿道狭窄处取出所述球囊导管。所述膨大的球囊直径与狭窄位置处尿道直径之比可为约1.0至约40，或约1.01至约15，或约1.01或更小，或小于、等于或大于约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或约40或更大。在扩张后，尿道狭窄的直径可以是6.7mm或更大，例如约6.7mm至约20mm，或约6.7mm至约15mm，或小于、等于或大于约6.7、6.8、6.9、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15mm或更大。任选地，所述膨大可以包括膨大到压力等于或大于所述球囊导管的标称压力。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防胃肠道或消化体管腔中狭窄的微创方法。胃肠道狭窄包括食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、胃切除术诱发的胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、回肠肛门J形贮袋狭窄和大肠狭窄。所述狭窄包括由嗜酸细胞性食管炎或巴雷特食管引起的食管狭窄、辐射诱发的狭窄、克罗恩病诱发的狭窄、溃疡性结肠炎诱发的狭窄、慢性炎症性肠病(IBD)诱发的狭窄以及胃肠道的任何吻合狭窄。所述方法包括将球囊导管插入胃肠道的狭窄处，所述球囊导管包括拉长球囊和药物涂层。所述方法可以包括用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗胃肠道狭窄，以便浸泡或润湿所述药物涂层。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊以使所述涂覆层与消化体管腔狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述球囊导管插入靶部位之前进行外科手术，例如狭窄切开术或切除术。在一些实施方案中，所述狭窄切开术或切除术包括针刀电切术、内镜下黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防炎症性疾病(IBD)诱发的非血管狭窄的方法。IBD可能包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述狭窄是小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、回结肠狭窄或胃肠道狭窄。所述方法包括将球囊导管插入包括炎症性疾病诱发非血管狭窄的体管腔内靶部位中，所述球囊导管包括拉长球囊和药物涂层。所述方法可以包括用水、生理盐水溶液或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗炎症性疾病诱发的非血管狭窄，以便浸泡或润湿药物涂层。所述方法包括在所述靶部位膨大球囊，以使所述涂覆层与在炎症性疾病诱发的非血管狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗包括贲门失弛缓症狭窄的食管狭窄的方法，所述方法包括任选地在插入所述球囊导管之前、期间或之后用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄；将球囊导管插入食管狭窄的靶部位，所述球囊导管包括球囊和所述药物涂层。所述药物涂层球囊导管可以通过将内镜放置在口腔或鼻中以进入食管，以微创方法递送到食管狭窄处。然后所述药物涂层球囊可以通过内镜的工作通道放置或在先前放置的导丝上移动，从而使球囊的工作部分以狭窄为中心。使用的内镜可以是胃镜、结肠镜、肠镜、鼻镜或任何其他适合移动至食管狭窄治疗部位的内窥镜。所述方法可以包括用水、生理盐水溶液或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄，以便浸泡或润湿药物涂层。所述方法可以包括膨大所述球囊，直到涂覆层接触靶部位处的食管狭窄壁，并且所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；在膨大期后收缩所述球囊，其中所述膨大期为0.1分钟至10分钟；并从食管狭窄取出所述球囊。所述球囊直径与狭窄位置处食管直径的比值可以为约1.0至40、1.1至40、1.2至40、1.3至40或1.4至40(例如，1，或大于、小于或等于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40或更小，或之间的任何值)。在一些实施方案中，所述球囊导管特性与表2中给出的特性相同或相似，伸长速率在较高压力下变慢。顺应性是球囊直径从标称直径到额定爆破压力(RBP)直径的百分比变化，计算公式为：((直径@RBP–直径@标称压力)/直径@标称压力)*100％。任选地，所述膨大可包括膨大至压力等于或大于球囊导管的标称压力。
表2.用于治疗食管和胃肠道狭窄的球囊导管特性实例。
在一些实施方案中，所述球囊导管特性与表3中给出的特性相同或相似，与传统的顺应性球囊相比，单个球囊导管能够在相对高的工作压力下实现宽范围的球囊直径。表3中的球囊有一个独特的特点，即在三个膨大压力增加的阶段有三个增大的球囊直径。标称膨胀直径是阶段I的直径。对于压力增加的每个阶段，直径增加约0.5-4mm，优选0.75-3mm，最优选0.9-2mm。例如，球囊在压力I(3atm)下直径为15mm，在压力II(4.5atm)下直径为16.5mm，在压力III(7atm)下直径为18mm。
表3.用于治疗食管和胃肠道狭窄的球囊导管特性实例。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防阴道窄狭或狭窄的微创方法。所述方法包括将球囊导管插入阴道并将其移动到狭窄部位。所述球囊导管包括拉长球囊、涂覆层或覆盖所述球囊外表面多于一层的药物涂层。所述方法包括膨大所述球囊以使所述涂覆层与阴道壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩球囊并从阴道中取出。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗癌症治疗诱发的非血管狭窄的微创方法。所述方法包括将球囊导管插入包括癌症治疗诱发的非血管狭窄的体管腔内靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和覆盖球囊外表面的药物涂覆层。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆层与癌症治疗诱发的非血管狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。在一些实施方案中，癌症治疗是前列腺放射治疗、EMR或ESD。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于减少或预防癌症复发的微创方法。所述方法包括将球囊导管插入体管腔中的靶部位，其中所述靶部位位于、邻近、靠近或远离实施癌症治疗的部位，所述球囊导管包括拉长球囊和药物涂层。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆层与靶部位的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。在一些实施方案中，所述方法还包括在将所述球囊导管插入靶部位之前，在靶部位处、邻近、靠近或远离靶部位实施体管腔的癌症治疗。在一些实施方案中，所实施的癌症治疗是前列腺放射治疗、经尿道前列腺切除术或胃肠道EMR或ESD。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或减少手术吻合诱发的非血管狭窄发生的方法，包括在吻合形成时和/或在狭窄形成之前治疗吻合。所述方法包括将球囊导管插入包括手术吻合诱发非血管狭窄的体管腔内的靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和所述药物涂层。所述方法可以包括用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗吻合部位，以便浸泡或润湿所述药物涂层。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆层与在手术吻合诱发非血管狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。在一些实施方案中，所述狭窄是纤维化狭窄。在一些实施方案中，所述狭窄是食管狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、由胃绕道引起的狭窄、回结肠狭窄、胃肠道狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、阴道窄狭或狭窄、J形贮袋狭窄或膀胱颈狭窄。吻合包括连接在一起的两个或多个身体结构，所述一个或更多个身体结构可以来自自体源(即，同一个体，例如肠切除物和动静脉瘘)、同种异体源(即，另一个体，例如器官移植的同种异体源)，或异种源(即不同的物种，如脱细胞移植物)。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防外科手术诱发的狭窄的方法。可诱发非血管狭窄的外科手术有针刀电切术、会阴切开术、尿道切开术、直视下内尿道切开术(DVIU)、内镜下黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)。所述方法包括将球囊导管插入体管腔内的靶部位，所述靶部位包括针刀电切术、尿道切开术、直视下内尿道切开术(DVIU)、内镜下黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)诱发的非血管狭窄，所述球囊导管包括拉长球囊和药物涂层。所述方法可以包括用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗手术部位，以便浸泡或润湿所述药物涂层。所述方法包括在外科手术部位处膨大所述球囊，以使所述涂覆层与在外科手术部位处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
本发明的各种实施方案涉及一种使用内窥镜观察狭窄来治疗非血管体管腔狭窄的方法。所述内窥镜可以是胃镜、肠镜、十二指肠镜、结肠镜、乙状结肠镜、直肠镜、肛门镜、鼻镜、支气管镜或膀胱镜。所述内窥镜可用于确保所述球囊导管正确定位在靶向管腔内。所述方法包括将内窥镜插入体管腔，该体管腔可以是任何身体孔口(例如口、鼻、肛门、耳道、阴道或尿道)，并穿过狭窄部位以对其进行观察。可以通过内窥镜的工作通道递送导丝，使其在插入球囊导管之前穿过狭窄。所述方法包括将图1或4B的球囊导管插入到体管腔中的靶部位。所述方法可以包括将导丝上的球囊导管和内窥镜并排插入到体管腔内的靶部位或者所述球囊导管在内窥镜工作通道中。所述方法可以包括在将所述球囊插入靶部位之前、期间或之后，用水、生理盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体管腔。所述方法包括膨大球囊，直到所述涂覆层接触靶部位处的体管腔中的狭窄壁，并且所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。特征(a)，或(b)，或(c)，或(a)和(b)，或(a)和(c)，或(b)和(c)，或(a)和(b)(c)可以存在：(a)所述膨大的球囊直径与靶部位的体管腔狭窄直径之比为约1.0至约40；(b)所述膨大包括将所述球囊膨大至压力等于或大于球囊导管标称压力，球囊导管标称直径与靶部位处体管腔狭窄直径的拉伸比约为1.0至约40；(c)所述膨大包括膨大至压力大于球囊导管标称压力，且球囊导管标称直径小于膨大后的球囊直径；(d)(a)、(b)和(c)的组合。所述方法包括在膨大期之后收缩球囊。所述方法还包括从狭窄和内窥镜中取出所述球囊导管，以及从体管腔中取出内窥镜。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防血管狭窄的方法。所述血管狭窄可以是冠状动脉狭窄、颈动脉狭窄、肱动脉狭窄、桡动脉狭窄、肾动脉狭窄、髂动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄、腓动脉狭窄，和足部其他动脉狭窄中的一种。所述方法包括将球囊导管和/或支架插入血管系统中的靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和包括所述药物涂层的球囊和/或支架。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊和/或扩张支架，以使所述涂覆层与内管腔壁接触并扩张狭窄，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径或直到所述支架达到扩张的直径。所述方法可以包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法可以包括从体管腔中取出所述球囊导管。在各种实施方案中，覆盖涂层球囊和/或涂层支架的护套可用于防止在将所述球囊导管或支架推进至血管中靶部位的过程中被洗掉。
在一些实施方案中，当治疗狭窄的动脉时，可能需要先用未涂覆的预扩张球囊导管预扩张狭窄，然后再用药物涂层球囊进行治疗。在一些实施方案中，所述预扩张球囊导管在球囊上具有用于破坏钙化斑块的切割或刻划元件。在一些实施方案中，所述预扩张导管可以比所述药物涂层球囊治疗导管更短和/或直径更小。在这种情况下，所述预扩张导管定位成使得球囊体的中心与狭窄的中心对齐。一旦膨大，所述预扩张球囊就会收缩并取出，然后插入所述药物涂覆的治疗球囊。选择所述药物涂层球囊的尺寸，使得所述球囊直径和球囊长度大于所述预扩张球囊导管的直径和长度，以确保药物涂层与所述预扩张狭窄的整个管腔壁接触。
在一些实施方案中，当治疗狭窄的动脉时，在用药物涂层球囊治疗之前，可能需要用粥样斑块切除装置从狭窄处减小或去除组织。可以使用任何合适的粥样斑块切除装置类型，例如激光类型、定向类型、旋转类型或喷射类型。在进行粥样斑块切除术后，可以进行血管造影，因此可以选择药物涂层球囊的尺寸，使得球囊直径和球囊长度足以确保所述药物涂层与体积减小狭窄的整个管腔壁接触。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防支架内再狭窄的方法，所述再狭窄包括但不限于：冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄、腓动脉狭窄，以及足部其他动脉狭窄。所述方法包括将球囊导管插入支架内再狭窄的靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和所述药物涂层。所述方法包括在靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆层与内管腔壁接触，并扩张所述狭窄直到球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防狭窄的动静脉瘘的方法。所述方法包括将球囊导管插入血管系统中的靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和所述药物涂层。所述方法包括在靶部位处膨大所述球囊，以使所述涂覆层与内管腔壁接触，并扩张所述狭窄直到球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防心脏瓣膜狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入心脏瓣膜中的靶部位，所述球囊导管包括拉长球囊和所述药物涂层。所述方法包括在靶部位处膨大所述球囊，以使所述涂覆层与内管腔壁接触并扩张心脏瓣膜狭窄，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径。所述方法包括在膨大期之后收缩所述球囊。所述方法包括从体管腔取出所述球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗体管腔的方法，包括将球囊导管(例如本文所述的任何球囊导管)插入体管腔中的靶部位。在一些实施方案中，所述球囊膨大直到所述药物涂层接触狭窄壁并且狭窄扩张，将药物转移到狭窄处。在一些实施方案中，膨大所述球囊直到所述药物涂层接触狭窄壁，所述膨大使狭窄扩张以增加其直径，使得与狭窄的接触可以使得药物全周向转移至狭窄壁。在一些实施方案中，包括药物的球囊部分(例如，在小于药物涂覆的表面区域100％的实施方案中)可以均匀地接触狭窄。在其他实施方案中，所述球囊表面的各个部分与狭窄的接触是不均匀的。
在各种实施方案中，所述方法包括测量待治疗的体管腔狭窄。可以评估远侧和近侧健康组织的直径和狭窄的长度，以选择要使用的药物涂层球囊。医生将根据体管腔狭窄的直径选择球囊，并使得所述球囊标称直径与体管腔狭窄直径的拉伸比达到1.0-40。然后，医生可以将所述球囊膨大到至少标称压力，并且在某些情况下，可以将所述球囊膨大至超过标称压力，直至所述球囊的额定爆破压力。膨大期使用的压力范围可称为所述药物涂层球囊的工作压力范围。在一些情况下，所述方法可以包括超过所述球囊的额定爆破压力。因为球囊的标称直径是在没有任何限制的情况下确定的，所以治疗期间球囊在狭窄处的膨大直径将大约等于或小于或大于标称直径。在处于或高于或低于爆破压力时，所述球囊的膨大直径可以小于标称直径，等于标称直径，或者可以超过标称直径。例如，体管腔狭窄直径的测量值可以是10mm。医生可以选择标称直径为14mm的药物涂层球囊，标称压力为6atm，额定爆破压力为10atm。拉伸比为1.4。医生会将所述球囊膨大到至少6atm，在某些情况下膨大至8atm或10atm，在某些情况下膨大至超过10atm，以在治疗期间达到所需的膨大球囊直径。
各种实施方案提供了一种治疗以下疾病的方法：良性前列腺增生(BPH)狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、阴道窄狭或狭窄、前列腺癌、食管狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃绕道术后狭窄、回结肠狭窄、胃肠道狭窄、J形贮袋狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、嗜酸细胞性食管炎纤维狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱发的狭窄、内镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、手术相关的吻合狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胃切除术诱发的狭窄、哮喘或慢性梗阻性肺病(COPD)狭窄。所述方法是治疗体管腔狭窄的方法，例如尿道狭窄、良性前列腺增生(BPH)狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄和胆道狭窄。所述体管腔中的狭窄可以是良性前列腺增生(BPH)狭窄、尿道狭窄或食管狭窄。所述方法可以是治疗良性前列腺增生、前列腺癌或它们的组合的方法，其中体管腔是前列腺。
所述体管腔可以是前列腺，其中插入所述球囊导管包括使用内镜(例如，柔性或刚性内镜，例如膀胱镜)将所述球囊导管定位在前列腺中。所述球囊导管可以包括内镜，并且所述方法可以包括使用内镜的视频馈送来定位靶部位。所述方法可以包括使用内镜的视频馈送将所述球囊导管定位在靶部位。
所述体管腔可以是前列腺，所述球囊可以具有由一个或更多个颈部划分的多个主体区段，并且插入所述球囊导管可以包括将所述球囊导管主体区段之一定位在前列腺中，以及将所述球囊导管的第二主体区段定位在膀胱中的。
所述插入可以包括将所述球囊的所述至少一个颈部区段定位在膀胱颈中。所述球囊导管的所述至少一个颈部区段可以是远侧颈部区段，并且所述插入可以包括将所述远侧颈部区段定位在膀胱颈中。所述球囊导管可以包括近侧颈部区段，并且所述插入可以包括将所述近侧颈部区段定位在前列腺尿道中。
所述膨大周可以是任何合适的膨大期，例如约0.1分钟至约10分钟、约0.5分钟至约2分钟，或约0.1分钟或更少，或约0.2分钟、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9，或约10分钟或更长时间。
所述膨大可以包括以任何合适的速率增加球囊内的压力(例如，这可以排除由于组织屈服而导致压力下降的时间，并且在这些时间中可以维持压力)，例如约0.1atm/分钟至约10atm/分钟，或约0.5至约1.5atm/分钟，或约0.1atm/分钟或更少，或小于、等于或大于约0.2atm/分钟、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或约10atm/分钟或更大。
本发明的实施方案涉及通过递送有效量的治疗剂，例如抗炎和抗增殖药物(例如，雷帕霉素、紫杉醇或其类似物)来治疗体管腔狭窄。所述体管腔中的狭窄包括血管狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、阴道窄狭或狭窄、食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、支架狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄和胆道狭窄。本发明的实施方案涉及用于治疗以下至少一种：血管狭窄、良性前列腺增生(BPH)、尿道问题、前列腺癌、结直肠狭窄、胃绕道术后狭窄、回结肠狭窄、胃肠道狭窄、J形贮袋狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸细胞性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱发的狭窄、内镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、手术相关的吻合狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胃切除术诱发的狭窄、哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)狭窄。根据实施方案，所述方法包括使所述球囊导管膨大并将药物释放到狭窄壁，收缩所述球囊；取出所述球囊导管，其中残留药物约为所述球囊导管上总载药量的1-70％，其中体管腔壁内的药物可以为球囊导管上总载药量的约0.1-25％。在该实施方案的一个方面，所述添加剂增强了药物在体管腔狭窄组织中的吸收。
治疗剂
可用于本发明实施方案所述的治疗剂可以是任何药物或生物活性材料。所述治疗剂可以是疏水性治疗剂、抗增殖治疗剂、抗炎剂或它们的组合。所述药物可以是各种物理状态，例如分子分布形式、晶体形式或簇形式。在本发明实施方案中特别有用药物的实例是亲脂性的基本上水不溶性药物，例如紫杉醇、多西他赛、泰素、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合，柔红霉素、多柔比星、拉帕醌、维生素D2和/或D3、其类似物或衍生物，或它们的组合。所述治疗剂，例如抗增殖药物(例如紫杉醇、泰素、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、乌米莫司、依维莫司、mTOR抑制剂(即一类抑制雷帕霉素机制靶点的药物)或其类似物)，可以递送至体管腔壁以用于治疗缩窄或狭窄。
可用于本发明实施方案的其他药物包括但不限于糖皮质激素(例如，地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生长因子、反义剂、抗癌剂、抗增殖剂、寡核苷酸，以及更一般地，抗血小板剂、抗凝血剂、抗有丝分裂剂、抗氧化剂、抗代谢剂、抗趋化剂、抗炎剂及它们的组合。
一些可用于各种实施方案的药物(例如特别是用于气道、鼻窦和其他鼻管腔但也用于尿道应用的药物)是皮质类固醇，例如布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、氟替卡松、糠酸莫米松、莫米松糠酸酯、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松、可的松、倍他米松、曲安奈德等。一些其他合适的药物是特布他林、沙丁胺醇、异丙托溴铵、吡布特罗、肾上腺素、沙美特罗、左旋沙丁胺醇、福莫特罗等；所述药物可以是支气管扩张剂或血管收缩剂。
还可用于本发明的实施方案的是多核苷酸、反义RNA、RNAi或siRNA，例如，它们抑制炎症和/或平滑肌细胞或成纤维细胞增殖。
抗血小板剂可包括阿司匹林和双嘧达莫等药物。阿司匹林被归类为镇痛药、解热药、抗炎药和抗血小板药。双嘧达莫是一种类似于阿司匹林的药物，因为其具有抗血小板特性。双嘧达莫也被归类为冠状血管扩张剂。用于本发明实施方案的抗凝血剂可以包括诸如肝素、鱼精蛋白、水蛭素和蜱抗凝蛋白等药物。抗氧化剂可以包括普罗布考。抗增殖剂可以包括讲得如氨氯地平和多沙唑嗪等药物。可用于本发明实施方案的抗有丝分裂剂和抗代谢剂包括诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素和丝裂霉素等药物。用于本发明实施方案的抗生素包括青霉素、头孢西丁、苯唑西林、妥布霉素和庆大霉素。适用于本发明实施方案的抗氧化剂包括普罗布考。此外，基因或核酸或其部分可用作本发明实施方案中的治疗剂。此外，胶原合成抑制剂，例如曲尼司特，可用作本发明实施方案中的治疗剂。
例如，用于光动力治疗或放射治疗的光敏剂，包括各种卟啉化合物(例如卟菲尔钠)也可用作本发明实施方案中的药物。
用于本发明实施方案的药物还包括依维莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、都奈霉素、子囊霉素、巴弗洛霉素、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克纳霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素、甲氨蝶呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5'-二氢磷酸酯、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、奥沙利铂、安吖啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、阿霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤素、smc增殖抑制剂-2w、埃博霉素A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、c-myC-反义、b-myc-反义、桦木酸、喜树碱、拉帕醇、β-拉帕醌、鬼臼毒素、白桦酯醇、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素a-2b、来格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达克珠单抗、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘蛋白、细胞分裂素抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、环丙沙星、喜树碱、氟胚素(fluroblastin)、单克隆抗体(其可用于抑制肌肉细胞增殖)、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1,11-二甲氧基铁屎米酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米酮、东莨菪亭、秋水仙碱、NO供体(例如季戊四醇四硝酸酯和辛诺亚胺(syndnoeimine))、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星孢菌素、β-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和其他萜类(可用在癌症疗法中)、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂)、环孢霉素A、6-a-羟基-紫杉醇、浆果赤霉素、泰索帝和二氧化三碳(MCS)的其他大环寡聚物以及它们的衍生物、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、邻氨甲酰基苯氧乙酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫基丁二酸钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、玫瑰树碱、D-24851(Calbiochem)、秋水仙酰胺、细胞松弛素A-E、印丹诺辛、诺考达唑、S 100蛋白质、杆菌肽、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和-2的胍基环化酶刺激物组织抑制剂、游离核酸、掺入到病毒递质中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来源自抗生素组(例如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素(例如双氯西林、苯唑西林)、磺胺类药、甲硝哒唑)的活性剂、抗血栓药(例如阿加曲班、阿司匹林、阿昔单抗、合成的抗凝血酶、比伐卢定、香豆素、依诺肝素、脱硫的和N-重乙酰化的肝素、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、CpIIb/IIIa血小板膜受体、凝血因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶)、血管舒张剂(例如双嘧达莫、曲匹地尔、亚硝基铁氰化物)、PDGF拮抗剂(例如三唑并嘧啶和和塞拉敏(seramin))、ACE抑制剂(例如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦)、硫基蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、干扰素a、β和γ、组胺拮抗剂、血清素阻滞剂、凋亡抑制剂、凋亡调节剂(例如p65 NF-kB或Bc1-xL反义寡核苷酸、卤夫酮、硝苯地平、曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、依托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂霉素、普鲁卡因胺、视黄酸)、奎尼丁、丙吡胺、氟卡胺、普罗帕酮、索他洛尔、胺碘酮、天然的和通过合成方法获得的类固醇(例如环落地生根素A、桦褐孔菌醇、马奎桑苷A(maquiroside A)、加拉吉纳苷(ghalakinoside)、曼松宁(mansonine)、鹤肾树苷(strebloside)、氢化可的松、倍他米松、地塞米松)、非类固醇物质(NSAIDS)(例如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松)和其他抗病毒剂(例如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定)、抗真菌剂(例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬)、抗原虫剂(例如氯喹、甲氟喹、奎宁)，以及天然的萜类例如西波秦皮素葡糖甙(hippocaesculin)、玉蕊皂苷元-C21-当归酸酯、14-去氢阿咯思泰啉(14-dehydroagrostistachin)、阿咯思科啉(agroskerin)、阿咯思泰啉(agrostistachin)、17-羟基阿咯思泰啉(17-hydroxyagrostistachin)、鸥瓦特二交酯(ovatodiolids)、4,7-氧化环防风草酸、巴查立三萜(baccharinoids)B1、B2、B3和B7、土贝母皂苷、鸦胆醇(bruceano1)A、B和C，抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苷N和P、异去氧地胆草素、白花地胆草内酯A和B，姜花素A、B、C和D、熊果酸、海帕苔酸A(hyptatic acid A)、泽渥萜、异-德国鸾尾醛、变叶美登木醇、香荼茱戊素A、香荼菜甲素A和B、长栲利素B、黄花香茶菜素C、卡美宝宁(kamebaunin)、leukamenin A和B、13,18-脱氢-6-α-异戊烯酰查杷林(13,18-dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin)、美丽红豆杉素A和B、雷咯尼醇、雷公藤内酯，以及磁麻苷、毒毛旋花子苷元)、马兜铃酸、氨基喋呤、羟基氨基喋呤、白头翁素、原白头翁素、小檗碱、氯化柯立不啉(cheliburin chloride)、毒芹素(cictoxin)、汉防已碱、风车子阻生素(bombrestatin)A和B、根含柘树异黄酮A、姜黄素、二氢光花椒碱、氯化光叶花椒碱、12-β-羟基妊娠双烯-3,20-二酮(12-β-hydroxypregnadien-3,20-dione)、白果酚、银杏酚、银杏酸、锦鸡菊素、大尾摇碱、N-氧化大尾摇碱、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、糖苷1a、鬼臼毒素、爵床脂素A和B、拉里汀(larreatin)、粗糠柴素(malloterin)、野梧桐色原烷醇(mallotochromanol)、异丁酰基野梧桐色原烷醇、马奎尔糖苷(maquiroside)A、地钱素A、美登素、利可里星(lycoridicin)、石蒜西定、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、双小白菊内酯、氧化黄心树宁碱、马兜铃内酰胺-AII、双小白菊内酯、杠柳毒苷A、哈喇秦糖苷(ghalakinoside)、熊果酸、脱氧普梭草素、菲克卢宾(psychorubin)、蓖麻毒蛋白A、血根碱、曼乌小麦酸(manwuwheat acid)、甲基珍珠梅苷、思法立克咯门敏(sphatheliachromen)、思地唑非林(stizophyllin)、曼森南天竹碱(mansonine)、斯坦卜糖苷(strebloside)、东非马钱碱、二氢乌撒巴辛(dihydrousambarensine)、羟基乌撒巴辛(hydrousambarensine)、马钱子戊胺(strychnopentamine)、马钱子茶碱(strychnophylline)、乌撒巴林、乌撒巴辛(usambarensine)、小檗碱、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、西瑞香素、落叶松树脂素、甲氧基落叶松树脂素、丁香脂素、伞形酮、阿佛洛莫生(afromoson)、乙酰基维斯米酮B(acetylvismione B)、去乙酰基维斯米酮A(desacetylvismione A)，以及维斯米酮A和B(vismione A and B)。
在本发明的实施方案中也可以使用药物的组合。一些组合具有加性效应，因为它们具有不同的机制，如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和活性维生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性维生素D、雷帕霉素和拉帕醌。由于加性效应，药物的剂量也可以减少。这些组合可以减轻使用高剂量药物的并发症。
在各种实施方案中使用的一些被认为特别适用于气道、鼻窦和其他鼻管腔的药物是皮质类固醇，例如布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、氟替卡松、糠酸莫米松、莫米松糠酸酯、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松、可的松、倍他米松、曲安奈德等。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述涂覆层中所述治疗剂(例如疏水性治疗剂)的重量与所述涂覆层中一种或更多种添加剂的总重量比值可以是约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6，或约0.05或更小，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或约20或更大。在所述球囊导管的一个实施方案中，所述涂覆层中所述治疗剂的重量与所述涂覆层中所述一种或更多种添加剂(例如所述涂覆层中的第一和第二添加剂的总重量，或所述涂覆层中第一、第二和第三添加剂的总重量)的总重量比值为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6，或约0.05或更小，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或约20或更大。
添加剂
本发明实施方案的赋形剂可以有利于快速洗脱药物并使药物在疾病部位很好地渗透到组织中。因此，本发明的实施方案的涂层提高了抗增殖治疗剂在非血管病变组织或非血管体管腔中的吸收速率和/或吸收程度。在本发明的实施方案中，所述涂层装置在少于10分钟、少于2分钟非常短暂的部署时间内将抗增殖治疗剂递送至非血管组织，并减少了非血管体管腔狭窄的再次变窄和复发。
在一些实施方案中，所述添加剂减小了所述治疗剂的晶体尺寸和颗粒数量，并且其中所述添加剂是水溶性的，而所述治疗剂不是水溶性的。所述添加剂可以具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可以直接插入组织的脂质膜结构中。所述添加剂可以渗入所述组织的脂质膜结构并对其进行重新排列。所述添加剂可以具有一个或更多个通过氢键和/或范德华相互作用对药物具有亲和力的官能团。在一些实施方案中，所述添加剂可以是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述添加剂的分子量为50至750g/mol(例如，50g/mol或更大，或小于、等于，或大于75g/mol、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725g/mol或750g/mol或更小)。所述化合物的羟基可以多于四个。在一些实施方案中，所述羟基多于四个的化合物熔点为120℃或更低，并且所述化合物是醇或酯。在一些实施方案中，所述治疗剂不溶于水或仅微溶于水。
在该实施方案的一个方面，所述添加剂增强所述药物吸收到非血管和血管体管腔的组织中。在本实施例的另一个方面，所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分是疏水部分、通过氢键对所述治疗剂具有亲和力的部分和通过范德华相互作用对所述治疗剂具有亲和力的部分中的至少一种。所述添加剂的药物亲和部分可以结合亲脂性药物，如雷帕霉素或紫杉醇或其类似物。所述亲水部分加速扩散并增强药物向组织的渗透。它可以通过防止疏水药物分子彼此结块和结块到装置、增加药物在细胞间隙中的溶解度和/或加速药物腔通过极性头部基团到达靶组织细胞膜的脂质双层，促进药物在靶部位部署期间从医疗装置上快速移开。本发明各种实施方案的添加剂具有的两个部分可以共同作用，以促进药物在部署期间从装置表面快速释放并被靶组织吸收(通过加速药物与药物具有高亲和力组织的接触)，同时防止在装置部署到靶部位之前，药物从所述装置表面过早释放。
在本发明的实施方案中，所述治疗剂在医疗装置与组织接触后迅速释放并易于吸收。例如，本发明装置的某些实施方案包括药物涂层球囊导管，其在球囊膨胀期间以高药物浓度通过短暂、直接压力接触将诸如亲脂性抗增殖药物(如紫杉醇或雷帕霉素)等治疗剂递送至非血管组织。例如，亲脂性药物保留在递送部位的靶组织中，在那里它抑制增生和再狭窄，但允许上皮形成。在这些实施方案中，本发明的涂层制剂不仅有利于药物在部署期间从球囊表面的快速释放并转移到靶组织中，而且防止药物在到达靶部位之前通过曲折的解剖结构从装置扩散出来，并在球囊膨大的初始阶段在药物涂层被压成与体管腔表面直接接触之前从装置中离开。
根据某些实施方案所述的添加剂具有药物亲和部分和亲水部分。所述药物亲和部分是疏水部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对所述治疗剂具有亲和力。所述药物亲和部分可以包括脂肪族和芳香族有机烃化合物，例如苯、甲苯和烷烃等。这些部分不溶于水。它们既可以结合疏水性药物(与它们结构相似)，也可以结合细胞膜的脂质。所述药物亲和部分可以包括可以与药物和自身形成氢键的官能团。所述亲水部分可以包括羟基、胺基、酰胺基、羰基、羧酸和酸酐、氧化乙烷、乙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄糖、蔗糖、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机盐及其取代分子等。例如，一个或更多个羟基、羧基、酸、酰胺或胺基可能是有利的，因为它们很容易取代与极性头部基团和细胞膜表面蛋白氢键结合的水分子，并且可以起到去除疏水性药物和细胞膜脂质之间屏障的作用。这些部分可溶于水和极性溶剂。本发明实施方案所述的添加剂具有的成分既能结合药物，又能促进药物在部署期间从医疗装置快速移开并进入靶组织。
本发明实施方案中所述的添加剂可以是表面活性剂和/或具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物。所述表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂、脂肪族表面活性剂和芳香族表面活性剂。所述具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物选自氨基醇、羟基羧酸和酸酐、氧化乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素和它们的取代分子。
术语“亲水”和“疏水”是相对的术语。在本发明各种实施方案中用作添加剂，所述化合物包括极性或带电亲水部分以及非极性疏水(亲脂)部分。
药物化学中常用来表征药物化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是分配系数P，两种不混溶溶剂(通常为辛醇和水)混合物的两相中未电离化合物的浓度比，使得P＝([溶质]辛醇/[溶质]水)。log P较高的化合物更疏水，而log P较低的化合物更亲水。里宾斯基(Lipinski)的规则表明，log P<5的药物化合物的膜渗透性更高。就本发明某些实施方案而言，例如，所述添加剂的log P小于待配制药物的log P(例如，紫杉醇的log P为7.4)。所述药物和添加剂之间log P的较大差异可以促进药物的相分离。例如，如果所述添加剂的log P远低于药物的log P，则所述添加剂可以加速药物在水性环境中从药物可能紧密粘附的装置表面释放，从而加速药物在短暂部署期间递送至干预部位的组织。在本发明的某些实施方案中，所述添加剂的log P是负值。在其他实施方案中，所述添加剂的log P小于所述药物的log P。虽然化合物的辛醇-水分配系数P或log P可用作相对亲水性和疏水性的量度，但它只是一个粗略的指导，可用于限定本发明实施方案使用的合适添加剂。
可用于本发明实施方案的合适添加剂包括但不限于，有机和无机药用赋形剂、天然产物及其衍生物(例如糖、维生素、氨基酸、肽、蛋白质和脂肪酸)、低分子量寡聚物、表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子和离子表面活性剂)及其混合物。本文所述可用于本发明所述的添加剂仅用于示例性目的，并不旨在全面涵盖。许多其他添加剂可用于本发明的目的。所述添加剂可以包括所述第一离子添加剂或两性离子添加剂、所述第二离子添加剂或两性离子添加剂，或它们的组合。
表面活性剂
在包括表面活性剂的实施方案中，所述表面活性剂可以是适用于药物组合物的任何表面活性剂。此类表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的表面活性剂。表面活性剂的混合物也在本发明各种实施方案的范围内，表面活性剂和其他添加剂的组合也是如此。表面活性剂通常具有一条或多条长脂肪链(如脂肪酸)，可以直接插入细胞膜的脂质双层中，以构成脂质结构的一部分，而所述表面活性剂的其他组分则使脂质结构松散，并增强药物的渗透和吸收。造影剂碘普罗胺不具有这些特性。
通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲油平衡值(“HLB”值)。HLB值较低的表面活性剂疏水性更强，在油中的溶解度更高，而HLB值较高的表面活性剂亲水性更强，在水溶液中的溶解度更高。使用HLB值作为粗略的指导，亲水性表面活性剂通常被认为是那些HLB值大于约10的化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，疏水性表面活性剂是HLB值小于约10的化合物。在本发明的某些实施方案中，使用更高的HLB值，因为亲水性增加可以促进疏水性药物从装置表面释放。在一个实施方案中，所述表面活性剂添加剂的HLB高于10。所述添加剂HLB可高于14。或者，HLB较低的表面活性剂可用于在靶位点部署装置之前防止药物损失，例如在含非常亲水添加剂的药物层上的顶涂层药物损失。
表面活性剂的HLB值仅仅是一个粗略的指导，通常用于进行例如工业、药物和化妆品乳液的配制。对于许多重要的表面活性剂(包括几种聚乙氧基化表面活性剂)，据报道，HLB值可以相差多达约8个HLB单位，这取决于选择用于确定HLB值的经验方法(Schott,J.Pharm.Sciences,79(1),87-88(1990))。牢记这些固有的困难，并使用HLB值作为指导，如本文所述，可以确定亲水性或疏水性适合于本发明实施方案的表面活性剂。
PEG-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯
尽管聚乙二醇(PEG)本身不用作表面活性剂，但多种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂特性。在PEG-脂肪酸单酯中，月桂酸酯、油酸酯和硬脂酸酯在本发明实施方案中是最有用的。亲水性表面活性剂的实例包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。HLB值的范围是4-20。
聚乙二醇脂肪酸二酯也适合用作本发明实施方案的组合物中的表面活性剂。亲水性表面活性剂包括PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。HLB值的范围是5-15。
通常，表面活性剂的混合物也可用于本发明的实施方案，包括两种或更多种商业表面活性剂的混合物以及表面活性剂与另一种添加剂或多种添加剂的混合物。几种PEG-脂肪酸酯作为混合物或单酯和二酯在市场上销售。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯
亲水性表面活性剂可包括PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。
醇油酯交换产物
许多疏水性或亲水性程度不同的表面活性剂可以通过醇或多元醇与各种天然和/或氢化油反应来制备。最常用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油，或食用植物油，例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏核油或杏仁油。醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇和季戊四醇。在这些醇油酯交换表面活性剂中，亲水性表面活性剂有PEG-35蓖麻油(Incrocas-35)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、PEG-25三油酸酯(TAGATTM TO)、PEG-60玉米甘油酯(CrovoI M70)、PEG-60杏仁油(Crovol A70)、PEG-40棕榈仁油(CrovolPK70)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)。例如，该类疏水性表面活性剂包括PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油(LabrafilTM M2125CS)、PEG-6杏仁油(LabrafilTM M 1966CS)、PEG-6杏核油(LabrafilTM M 1944CS)、PEG-6橄榄油(LabrafilTM M 1980CS)、PEG-6花生油(LabrafilTM M 1969CS)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilTM M 2130BS)、PEG-6棕榈仁油(LabrafilTM M 2130CS)、PEG-6三油酰甘油酯(LabrafilTMb M 2735CS)、PEG-8玉米油(LabrafilTM WL 2609BS)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40)和PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40)。
聚甘油脂肪酸
脂肪酸的聚甘油酯也是适用于本发明实施方案的表面活性剂。在聚甘油脂肪酸酯中，疏水性表面活性剂包括聚油酸甘油酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2油酸酯(NikkolDGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯和聚亚油酸甘油酯。亲水性表面活性剂包括聚甘油-10月桂酸酯(NikkolDecaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)和聚甘油-10单、二油酸酯(CaproITM PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯和聚甘油-6亚油酸酯。聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls)也是表面活性剂。
丙二醇脂肪酸酯
丙二醇和脂肪酸的酯是适用于本发明实施方案的表面活性剂。在该类表面活性剂中，疏水性表面活性剂包括单月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)、蓖麻油酸丙二醇酯(Propymuls)、单油酸丙二醇酯(Myverol P-06)、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯(CaptexTM 200)和二辛酸丙二醇酯(CaptexTM 800)。
甾醇和甾醇衍生物
甾醇和甾醇衍生物是适用于本发明实施方案的表面活性剂。衍生物包括聚乙二醇衍生物。这类表面活性剂是PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24)。
聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯
多种PEG-脱水山梨糖醇脂肪酸酯可供使用并且适合用作本发明实施方案中的表面活性剂。在PEG-脱水山梨糖醇脂肪酸酯中，表面活性剂包括PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)。PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)。在一些实施方案中，使用月桂酸酯是因为它们与油酸酯相比脂质链较短，从而增强了药物吸收。
糖及其衍生物
糖衍生物是适用于本发明实施方案的表面活性剂。此类表面活性剂包括蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β-D-硫代葡萄糖甙、正己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷和辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。
聚乙二醇烷基酚
几种PEG-烷基苯酚表面活性剂是可供使用的(例如PEG-10-100壬基苯酚和PEG-15-100辛基苯酚醚、泰洛沙泊、辛基苯酚聚醚、辛基苯酚聚醚-9、壬苯醇醚)，并且适用于本发明。
聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物
POE-POP嵌段共聚物是一类独特的聚合物表面活性剂。亲水POE和疏水POP部分比例和位置明确的表面活性剂的独特结构提供了适用于本发明实施方案的多种表面活性剂。这些表面活性剂有多种商品名，包括Synperonic PE系列(ICI)；PluronicTM系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物的通用术语是“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物的分子式为：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数量。
这类亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。这类疏水性表面活性剂包括泊洛沙姆124、182、183、212、331和335。
脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯
脂肪酸的脱水山梨糖醇酯是适用于本发明实施方案的表面活性剂。在这些酯中，疏水性表面活性剂包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span-40)和脱水山梨糖醇单油酸酯(Span-80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。
脱水山梨糖醇单棕榈酸酯是维生素C的两亲衍生物(具有维生素C活性)，可在增溶系统中发挥两种重要作用。首先，它具有可以调节微环境的有效极性基团。这些极性基团与使维生素C本身(抗坏血酸)成为可用最易溶于水的有机固体化合物之一的基团相同：抗坏血酸在水中的溶解度约为30wt/wt％(非常接近氯化钠的溶解度，例如)。其次，当pH值升高时，将一部分抗坏血酸棕榈酸酯转化为更易溶解的盐，例如抗坏血酸棕榈酸钠。
离子表面活性剂
离子表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂，是适用于本发明实施方案的亲水性表面活性剂。离子表面活性剂包括季铵盐、脂肪酸盐和胆汁盐。具体而言，离子型表面活性剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、三甲基-十四烷基氯化铵、三甲基辛基氯化铵、月桂基三乙基氯化铵、DOTAP-1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(氯化物盐或甲基硫酸盐)、DOTMA-1,2-二-O-十八碳烯基-3-三甲基铵丙烷(氯化物盐)、DC-胆固醇-3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐、DODMA-1,2-二油氧基-3-二甲基氨基丙烷、GL67-N4-胆固醇-精胺盐酸盐、DDAB-二甲基双十八烷基铵(溴化物盐)、MVL5-N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰氨基)乙基]-3,4-二[油氧基]-苯甲酰胺、EPC-1,2-二油酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、依酚氯铵、多米芬溴化物、磺基琥珀酸钠二烷基酯、二辛基磺基琥珀酸钠、胆酸钠和牛磺胆酸钠。它们可以溶解在有机溶剂(如乙醇、丙酮和甲苯)和水中。这对于医疗装置涂层特别有用，因为它简化了制备和涂覆过程并具有良好的粘合性能。水不溶性药物通常溶解在有机溶剂中。
一些本文所述的表面活性剂在加热时非常稳定。它们在环氧乙烷灭菌过程中保存下来。它们在灭菌过程中不与紫杉醇或雷帕霉素等药物发生反应。使用羟基、酯、酰胺基团是因为它们不太可能与药物反应，而胺基和酸基团在灭菌过程中经常会与紫杉醇或雷帕霉素反应。此外，表面活性剂添加剂提高了所述涂覆层的完整性和质量，使药物颗粒在处理过程中不会脱落。当本文所述的表面活性剂与紫杉醇一起配制时，实验证明它可以保护药物在装置递送过程中免于过早释放，同时在0.2至10分钟非常短暂的部署时间内在靶部位促进紫杉醇的快速释放和洗脱。可以通过实验确定靶部位组织对药物的吸收率很高。
具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物
具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物包括肌酸、肌酸酐、胍丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄嘌呤核苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4、N-乙酰氨基葡萄糖、N-辛基-D-葡萄糖酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷、鞘磷脂、半乳神经鞘苷、乳糖神经鞘苷、N-乙酰-D-鞘氨醇、N-己酰-D-鞘氨醇、N-辛酰-D-鞘氨醇、N-月桂酰-D-鞘氨醇、N-棕榈酰-D-鞘氨醇、N-油酰-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯(例如，)、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、单辛酸甘油酯(glycerylmonocaprylate)、单癸酸甘油酯(glyceryl monocaprate)、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯(monocaprin)、单辛酸甘油酯(monocaprylin)、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯，和单油酸甘油酯。
具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物包括氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、氧化乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的组合以及它们的取代分子。在某些实施方案中，使用分子量小于5,000-10,000的具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的亲水化合物。在其他实施方案中，具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的添加剂分子量小于1000-5,000，或小于750-1,000，或小于750。在这些实施方案中，所述添加剂的分子量应小于待递送药物的分子量。此外，添加剂的分子量应高于80，因为分子量小于80的分子很容易蒸发，不会留在医疗装置的涂层中。小分子可以迅速扩散。它们可以很容易地从递送球囊中释放出来，从而加速药物的释放，因此当药物与体管腔组织结合时，它们可以从药物中扩散出去。
在某些实施方案中，使用羟基多于四个的添加剂，例如在高分子量添加剂的情况下。大分子缓慢扩散。如果所述添加剂或化合物的分子量较高，例如分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上，大分子从医疗装置表面洗脱的速度太慢，无法在2分钟内释放药物。如果这些大分子含有的羟基多于四个，它们就会提高亲水性，这是较大分子快速释放药物所必需的。亲水性增强可以帮助将所述涂层从球囊上洗脱下来，加速药物的释放，并改善和/或促进药物通过水屏障和脂质双层的极性头部基团渗透组织。在一个实施方案中，羟基被用作亲水部分，因为它不太可能与水不溶性药物(如紫杉醇或雷帕霉素)反应。在一些实施方案中，羟基多于四个的化合物的熔点为120℃或更低。在一些实施方案中，羟基多于四个的化合物具有三个相邻的羟基，它们在立体构型中都在分子的一侧。例如，山梨糖醇和木糖醇具有三个相邻的羟基，它们在立体构型中都在分子的一侧，而半乳糖醇则不是。这种差异会影响异构体的物理性质，例如熔融温度。三个相邻羟基的立体构型可以增强药物结合。这将改善水不溶性药物和亲水性添加剂的相容性，并改善组织对药物的摄取和吸收。
一些本文所述的具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物在加热时非常稳定。它们在环氧乙烷灭菌过程中保存，并且在灭菌过程中不与水不溶性药物(如紫杉醇或雷帕霉素)发生反应。另一方面，L-抗坏血酸及其盐和二乙醇胺不一定能在这样的灭菌过程中保存，它们会与紫杉醇发生反应。因此，对L-抗坏血酸和二乙醇胺采用了不同的灭菌方法。例如，使用羟基、酯和酰胺基团，因为它们不太可能与治疗剂(如紫杉醇或雷帕霉素)反应。有时，胺和酸基团确实会与紫杉醇发生反应，例如，实验证明苯甲酸、龙胆酸、二乙醇胺和抗坏血酸在环氧乙烷灭菌、加热和老化过程中不稳定，会与紫杉醇发生反应。当本文所述的化合物与紫杉醇一起配制时，顶涂层可有利于防止在装置递送过程中在靶部位部署之前药物过早损失，因为亲水性小分子有时太容易释放药物。本文中的化合物可以在靶部位部署期间快速将药物从球囊上洗脱下来。令人惊讶的是，即使当所述涂层含有这些添加剂时一些药物可能会在装置转送到靶部位的过程中丢失，实验中在部署仅0.2-10分钟后，组织对药物吸收也很高，例如，使用添加剂羟基内酯，例如核糖酸内酯和葡糖酸内酯。
脂溶性维生素及其盐
多种形式和维生素原形式的维生素A、D、E和K被认为是脂溶性维生素，除此之外，其他几种维生素和维生素源或近亲化合物也是脂溶性的，并具有极性基团，以及较高的辛醇-水分配系数。显然，一般类别的此种化合物具有安全使用历史和高效益风险比，从而使其可用作本发明实施方案的添加剂。
以下脂溶性维生素衍生物和/或来源的实例也可用作添加剂：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚乙酸酯、麦角甾醇、1-α-羟基胆钙化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、奥托硫胺、丙硫硫胺、核黄素、苯酰乙烯硫胺、二氢维生素K1、乙酸甲萘氢醌、丁酰甲萘醌、硫酸甲萘醌、甲萘氢醌、维生素K1、维生素K1氧化物、维生素K2和维生素K--S(II)。叶酸也属于这种类型，虽然它在生理pH值下是水溶性的，但它可以配制成游离酸的形式。可以通过与亲水分子众所周知的化学反应容易地获得用于本发明实施方案脂溶性维生素的其他衍生物。
水溶性维生素及其两亲衍生物
许多不同形式的维生素B、C、U，泛酸，叶酸和一些与甲萘醌相关的维生素/维生素原被认为是水溶性维生素。这些维生素也可以与疏水部分或多价离子缀合或复合成具有较高辛醇-水分配系数和极性基团的两亲形式。同样，此类化合物可具有低毒性和高效益风险比，从而使其可用作本发明实施方案中的添加剂。这些维生素的盐也可用作本发明的添加剂。水溶性维生素和衍生物的实例包括但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、5-磷酸吡哆醛、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸酯、硫胺、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U。另外，如上所述，叶酸在包括生理pH在内的宽pH范围中以盐的形式溶于水。
存在氨基或其他碱性基团的化合物可以通过与含有疏水基团的酸，例如脂肪酸(尤其是月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、低溶解度氨基酸、苯甲酸、水杨酸或酸性脂溶性维生素(如核黄素)进行简单的酸碱反应来改性。其他化合物可以通过此类酸与维生素上另一基团(如羟基)反应形成酯键等键来获得。含有酸性基团水溶性维生素的衍生物可以在与例如含有疏水基团反应物(例如硬脂胺或核黄素)的反应中生成，以产生可用于本发明实施方案的化合物。棕榈酸酯链与维生素C的连接产生抗坏血酸棕榈酸酯。
氨基酸及其盐类
丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物是本发明实施方案中其他有用的添加剂。
具有单价或多价离子的两性离子形式和/或盐形式的某些氨基酸，具有极性基团、较高的辛醇-水分配系数，并且可用于本发明的实施方案。在本公开的语境中，我们采用“低溶解度氨基酸”来表示在非缓冲水中的溶解度小于约4％(40mg/mL)的氨基酸。这些包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸。
氨基酸二聚体、糖缀合物和其他衍生物也是有用的。通过本领域众所周知的简单反应，亲水分子可以与疏水性氨基酸连接，或疏水分子与亲水性氨基酸连接，以制备可用于本发明实施方案的附加添加剂。
儿茶酚胺，例如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA，也可用作添加剂。
寡肽、肽和蛋白质
寡肽和肽可用作添加剂，因为疏水性和亲水性氨基酸可以很容易地偶联，并且可以测试各种氨基酸序列以最大限度地促进药物对组织的渗透。在本发明的各种实施方案中，蛋白质也可用作添加剂。例如，血清白蛋白是一种有用的添加剂，因为它是水溶性的，并且含有显著疏水部分以结合药物：紫杉醇在人静脉内输注后与蛋白质的结合率为89％至98％，而雷帕霉素与蛋白质的结合率为92％，主要(97％)与白蛋白结合。此外，加入BSA后，紫杉醇在PBS中的溶解度增加了20倍以上。白蛋白以高浓度天然地存在于血清中，因此对人类使用非常安全。
其他有用的蛋白质包括但不限于其他白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶等。
有机酸及其酯和酸酐
实例包括乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二乙醇酸酐、戊二酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸和2-吡咯烷酮。
这些酯和酸酐可溶于有机溶剂，例如乙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯。所述水不溶性药物可以与这些酯和酸酐一起溶解在有机溶剂中，然后很容易地涂覆在医疗装置上，然后在高pH条件下水解。水解的酸酐或酯是酸或醇，它们是水溶性的，可以有效地将药物从装置中带出，进入体管腔壁。
抗菌剂
对各种脂肪酸、烷基甘油醚和C8-C12脂肪酸单甘油酯的抗菌特性进行了多年研究。研究证实，脂肪酸、烷基甘油醚和单甘油酯可以抑制多种细菌和病毒的生长。本发明所述的涂层制剂可以包括各种脂肪酸、烷基甘油醚和C8-C12脂肪酸单甘油酯，例如辛酸(caprylic acid)、单辛酸甘油酯、癸酸(capric acid)、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油和单月桂酸甘油酯，作为添加剂之一用于治疗各种非血管和血管狭窄。
具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的其他化合物
根据各种实施方案的添加剂可以包括具有环状和直链脂肪族及芳香族基团的氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羟基酸。实例是L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡萄糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸乙酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸酯、硫酸糖、芥酸、香草酸、香草酸二乙基胺、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、乙酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、本文述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油(例如，具有多个羟基、氨基、羰基、羧基或酯部分的化合物)、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合物。
添加剂的组合也可用于本发明的目的。一个实施方案包括两种添加剂的组合或混合物，例如，包括表面活性剂的第一添加剂和包括具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分化合物的第二添加剂。
所述表面活性剂和水溶性小分子(具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物)组合或混合物均是有利的。包括两种添加剂与水不溶性药物混合物的制剂在某些情况下优于仅包括任一种添加剂的混合物的制剂。疏水性药物与水溶性极好的小分子的结合比表面活性剂更差。它们通常与所述水溶性小分子相分离，这会导致涂层的均匀性和完整性欠佳。所述水不溶性药物的Log P高于表面活性剂和水溶性小分子的Log P。然而，所述表面活性剂Log P通常高于具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物Log P。所述表面活性剂的Log P相对较高(通常高于0)，而水溶性分子的Log P较低(例如，低于0)。一些表面活性剂，当在本发明的实施方案中用作添加剂时，对水不溶性药物和医疗装置表面的粘附非常强，使得药物不能在靶部位从医疗装置表面快速释放。另一方面，一些水溶性小分子(具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分)与所述医疗装置的粘附性很差，以至于它们在药物到达靶部位之前就释放了药物，例如，在将涂层球囊导管运送到干预的靶部位期间将药物释放到血清中。令人惊讶的是，通过调整所述制剂中亲水性小分子和所述表面活性剂的浓度比，发明人发现在某些情况下，所述涂层在运送过程中的稳定性和在膨大并压在治疗性干预靶部位处管腔壁组织时药物的快速释放，优于仅包括任一添加剂的制剂。此外，所述表面活性剂的存在提高了水不溶性药物和高水溶性分子的混溶性和相容性。所述表面活性剂还通过对所述药物和小分子的良好粘附性来提高涂层的均匀性和完整性。所述表面活性剂的长链疏水部分与药物紧密结合，而所述表面活性剂的亲水部分与所述水溶性小分子结合。
混合物或组合中的表面活性剂包括本文所述的用于本发明实施方案的所有表面活性剂。所述混合物中的表面活性剂可以选自PEG脱水山梨聚糖脂肪酸酯；PEGω-3脂肪酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG脂肪酸酯和醇、糖脂肪酸酯、PEG糖酯、吐温20、吐温40、吐温60、对异壬基苯氧基聚缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚月桂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG脱水山梨糖醇硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、辛基苯酚聚醚、辛基苯酚聚醚-9、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β-D-硫代葡萄糖甙、正己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍生物。
在混合物或组合中具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分化合物的实施方案可以包括用于本发明实施方案的本文所述任何具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物。在各种实施方案中，所述混合物中具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物具有至少一个羟基，例如四个羟基。在某些实施方案中，使用羟基多于四个的添加剂，例如就高分子量添加剂而言，羟基多于四个。在一些实施方案中，羟基多于四个的化合物熔点为120℃或更低。大分子缓慢扩散。如果所述添加剂或化合物的分子量高，例如分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上，大分子从医疗装置表面洗脱的速度太慢，无法在2分钟内释放药物。如果这些大分子含有的羟基多于四个，它们的亲水性就会提高，这是较大分子快速释放药物所必需的。亲水性提高有助于从球囊上洗脱涂层，加速药物的释放，并改善或促进药物通过水屏障和脂质双层的极性头部基团渗透组织。在一个实施方案中，羟基被用作亲水部分，因为它不太可能与水不溶性药物(如紫杉醇或雷帕霉素)反应。
所述混合物中具有一个或更多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物选自L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡萄糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸乙酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、吡喃葡萄糖磷酸酯、硫酸糖、芥酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、本文所述的任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯、单油酸甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄嘌呤核苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合。
表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合可以具有两种添加剂的优点或进行协同作用。所述水不溶性药物与高水溶性化合物的相容性往往较差，而所述表面活性剂则提高了相容性。所述表面活性剂还提高了涂层质量、均匀性和完整性，并且药物颗粒在处理过程中不会从球囊上脱落。所述表面活性剂减少了药物运送至靶部位期间的损失。所述水溶性化合物改善了药物从球囊中的释放和在组织中的吸收。实验证明，所述组合在防止运送过程中药物释放和在非常短暂0.2至2分钟部署后实现组织高药物水平方面出人意料地有效。此外，在动物研究中，它有效地减轻了狭窄并减少了随后药物在管腔的损失。
一些表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合在加热时非常稳定。它们在环氧乙烷灭菌过程中保存下来，并且在灭菌过程中不与水不溶性药物(紫杉醇或雷帕霉素)发生反应。在一个实施方案中，使用羟基、酯、酰胺基团，因为它们不太可能与治疗剂(如紫杉醇或雷帕霉素)反应。有时胺和酸基团确实会与紫杉醇发生反应，并且在环氧乙烷灭菌、加热和老化时不稳定。当本文所述的混合物或组合与紫杉醇一起配制时，顶涂层可能是有利的，以在所述装置部署期间保护药物层且避免药物过早损失。
添加剂的实例包括对异壬基苯氧基聚缩水甘油、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚月桂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG脱水山梨糖醇硬脂酸酯、辛基苯酚聚醚、辛基苯酚聚醚-9、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β-D-硫代葡萄糖甙、正己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸(氨基酸)、西托硫胺、环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸及其盐、5-磷酸吡哆醛、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸酯、硫胺、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U(维生素)；白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡萄糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸乙酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、乙酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯、单油酸甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄嘌呤核苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合。(具有一个或更多个羟基、氨基、羰基、羧基或酯部分的化合物)。一些此类添加剂既可溶于水，又可溶于有机溶剂。它们具有良好的粘合性能，可粘附在聚酰胺医疗装置(例如球囊导管)的表面。因此它们可用于本发明实施方案的粘附层、顶层和/或药物层中。芳香族和脂肪族基团提高了水不溶性药物在涂层溶液中的溶解度，醇和酸的极性基团加速了药物对组织的渗透。
根据本发明实施方案的其他添加剂包括羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基酯和羟基酰胺。实例是葡糖酸内酯、D-葡萄七酮并-1,4-内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、赤酮酸内酯、核糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龙胆酸、乳糖酸、乳酸、对乙酰氨基酚、香草酸、芥酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其衍生物。
从结构的角度来看，这些添加剂具有结构相似性，并且与水溶于性药物(如紫杉醇和雷帕霉素)相容。它们通常在芳香族或脂肪族结构中包含双键，例如C＝C、C＝N、C＝O。这些添加剂还含有胺、醇、酯、酰胺、酸酐、羧酸和/或羟基基团。它们可以与药物形成氢键和/或范德华相互作用。它们也可用于所述涂层的顶层。例如，含有一个或更多个羟基、羧基或胺基的化合物作为添加剂特别有用，因为它们有助于药物从装置表面释放，并容易置换靠近细胞膜极性头部基团和表面蛋白的水，从而可以去除这种对疏水性药物渗透性的屏障。它们加速疏水性药物从球囊移动到细胞膜和组织的脂质层，所述疏水性药物对这些脂质层具有非常高的亲和力。所述添加剂还可以携带或加速药物离开球囊进入含水更多的环境，例如细胞间隙，例如因球囊血管成形术或支架扩张而受损非血管组织的细胞间隙。聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸抗坏血酸酯、糖酯、脂肪酸醇和醚等添加剂具有可以整合到靶组织膜脂质结构中的脂肪链，从而将药物携带到脂质结构中。一些氨基酸、维生素和有机酸在其结构中具有芳香族C＝N基团以及氨基、羟基和羧基组分。它们具有可以与疏水性药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)结合或复合的结构部分，并且它们还具有通过去除疏水性药物和细胞膜脂质结构之间的屏障来促进组织渗透的结构部分。
例如，异壬基苯基聚缩水甘油(Olin-10 G和Surfactant-10G)、PEG甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span-40)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span-80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯和聚甘油-10硬脂酸酯均在其亲水部分具有四个以上的羟基。这些羟基对体管腔壁有很好的亲和力，可以置换与氢结合的水分子。同时，它们具有脂肪酸、醇、醚、酯的长链，既能与疏水性药物复合，又能整合到细胞膜的脂质结构中，形成脂质结构的一部分。靶细胞脂质膜的这种变形或松动可以进一步加速疏水性药物渗透到组织中。
在另一实例中，L-抗坏血酸、硫胺、马来酸、烟酰胺和2-吡咯烷酮-5-羧酸的水和乙醇溶解度都非常高，并且分子量低，尺寸小。它们还具有包括芳香族C＝N、氨基、羟基和羧基基团在内的结构组分。这些结构与紫杉醇和雷帕霉素均有很好的相容性，可以提高这些水不溶性药物在水中的溶解度，并增强它们在组织中的吸收。然而，它们通常对医疗装置表面的粘附力很差。因此，它们与药物层和顶层中的其他添加剂结合使用，可用于增强药物吸收。维生素D2和D3特别有用，因为它们本身具有抗再狭窄作用并减少血栓形成，尤其是与紫杉醇联合使用时。
所述涂覆层中所述治疗剂和添加剂的相对量可以根据适用情况而变化。所述添加剂的最佳量可以取决于例如所选的特定治疗剂和添加剂、表面改性剂形成胶束时的临界胶束浓度、表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)或添加剂的辛醇-水分配系数(P)、添加剂的熔点、所述添加剂和/或治疗剂的水溶性、表面改性剂水溶液的表面张力等。
其他考虑因素将进一步提示选择不同添加剂特定比例。这些考虑因素可以包括所述添加剂的生物可接受程度和/或要提供治疗剂的所需剂量。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到体管腔狭窄靶部位的球囊导管，所述球囊导管包括覆盖在球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述治疗剂可以选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述添加剂可以是选自以下的非水溶性添加剂：乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮及它们的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄靶部位的球囊导管，所述球囊包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合。所述球囊导管包括覆盖球囊外表面的涂覆层。所述涂覆层包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。所述治疗剂可以选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。所述添加剂可以是水不溶性或轻微或部分水不溶性的第一添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量为50至750；可以是水溶性第二添加剂，其比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水并且包括-(CH2CH2O)-单元，分子量为750至100,000，优选1000至50,000，最优选2000至10,000。具有胆固醇基团的所述水不溶性或轻微或部分水不溶性的第一添加剂可以选自乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮及它们的组合。所述水不溶性或轻微或部分水不溶性第一添加剂具有烷基脂肪基团(例如，C4-C30，例如等于或大于C1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或C30)，可以选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸、单辛酸甘油酯、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸、六烷酸、八烷酸、十烷酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山萮酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯、类脂质体、其衍生物及它们的组合。所述水溶性第二添加剂可以选自胆固醇聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇酯胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇醚胆固醇(PEG胆固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-胆固醇(mPEG)胆固醇)、聚乙二醇-酰胺-胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯、聚乙二醇胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、PEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯，和PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯(PlurolOleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)、聚甘油-10单/二油酸酯(CaproITM PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯及它们的组合。
涂层溶液
所述涂覆层可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。用于制备所述涂覆层的溶剂可以包括，例如，以下一种或其组合：(a)水，(b)烷烃，例如己烷、辛烷、环己烷和庚烷，(c)芳香族溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯，(d)醇类，例如乙醇、丙醇和异丙醇、二乙基胺、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单乙基醚(Trascutol)和苯甲醇，(e)醚类，例如二噁烷、二甲醚和四氢呋喃，(f)酯/乙酸酯，例如乙酸乙酯和乙酸异丁酯，(g)酮类，例如丙酮、乙腈、二乙基酮和甲乙酮，和(h)水和有机溶剂的混合物，例如水/乙醇、水/丙酮、水/甲醇、水/四氢呋喃。顶涂层中的溶剂可以是例如甲醇、乙醇和/或丙酮。
有机溶剂，例如短链醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等，可以是本发明实施方案中有用的溶剂，因为这些有机溶剂通常会破坏胶体聚集体并共溶解涂层溶液中的所有组分。
各种实施方案提供了一种制备涂层溶液的方法。所述涂层溶液中所述治疗剂的含量可以为溶液总重量的0.5-50wt％。所述涂层溶液中所述添加剂的含量基于溶液的总重量可以为约0.1wt％至约45wt％、约0.2wt％至约40wt％、约0.3wt％至约15wt％，或约0.1wt％或更小，或小于、等于或大于约0.2wt％、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40或约45wt％或更大。所用溶剂的量取决于涂层过程和粘度。它会影响所述药物添加剂涂层的均匀性，但会蒸发。
在其他实施方案中，两种或更多种溶剂、两种或更多种治疗剂和/或两种或更多种添加剂可以用于所述涂层溶液中。
所述用于将药物递送至非血管组织或非血管狭窄的医疗装置涂层可以由混合物制备。所述涂层可以由混合物制备，所述混合物包括含有分散在其中药物颗粒的有机相和含有一种或更多种水溶性添加剂的水相。所述水溶性添加剂可以选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质。或者，所述涂层可以由含有悬浮在液体中药物小颗粒的两相混合物制备。所述液体可以由任何适合所述药物颗粒的抗溶剂组成，例如水、庚烷、己烷或环己烷。所述悬浮的药物颗粒可以通过溶解在所述液相中的其他添加剂来稳定。
所述用于将药物递送到非血管组织或非血管狭窄处的医疗装置涂层溶液，可由混合物制备。所述涂层溶液可以由包括以下的混合物制备：水和水混溶性溶剂、水溶性添加剂和水不溶性或部分水溶性添加剂(含有分散在其中大部分不溶性药物颗粒)。所述水混溶性溶剂可以是选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、THF、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷和乙酸中的一种或更多种。所述水溶性添加剂可以选自水溶性表面活性剂、水溶性盐、水溶性维生素、水溶性甾醇、蛋白质及它们的混合物。在一个实施方案中，所述一种或更多种水溶性添加剂的全部或一部分溶解在水中并添加到微流化器中。接下来可以将药物添加在所述微流化器中进行处理，并且在高剪切条件和高压下处理所述混合物以将药物的粒径减小到小于10μm，或更优选地小于5μm。接下来，可以将所述水不溶性或部分水溶性添加剂溶解在所述水混溶性溶剂中并添加到所述微流化器中，并在高剪切条件下进行处理。该处理可以是微流化、均质化、匀浆器研磨、高能或低能珠磨或高功率超声探针均质化中的一种。
在一个实施方案中，制备涂层溶液包括：a)混合水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂以形成预混液；b)处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径；c)将水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂混合以形成第二预混液；d)将所述第二预混液与所述第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液。所述治疗剂是紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物及它们的组合中的一种；所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液。所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米。所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米。所述处理是微流化、均质化、匀浆器研磨、高能或低能珠磨或高功率超声探针均质化中的一种。所述第一添加剂包括水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团。所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度。所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量为750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。
医疗装置涂层
本发明实施方案所述的医疗装置和涂覆层可以根据各种方法制成。涂层溶液可以包括：所述聚合物包封的药物颗粒，包括所述治疗剂和所述一种或更多种包封治疗剂的聚合物；或所述药物释放涂层，包括所述聚合物包封的药物颗粒；或组合物，包含治疗剂和一种或更多种添加剂；或它们的组合。涂覆技术可用于将涂层溶液施用到医疗装置上，例如浇铸、固定体积液体分配、计量(例如，根据体积将固定量的涂层溶液分配到球囊或支架上)、旋涂、喷涂、浸渍(例如，浸泡)、喷墨印刷、静电技术以及这些工艺的组合。在施用所述涂层溶液的过程中，所述球囊可以至少部分地膨大。可以以任何合适的方式进行计量，例如通过将液体涂层溶液从储液器泵送到靠近所述医疗装置表面(例如，至少部分膨大球囊的表面，或支架表面)的喷嘴。所述喷嘴可以从其中分配液体，由于医疗设备外部靠近喷嘴，可以立即将液体转移到此(例如，所述喷嘴可以非常靠近所述球囊或支架，以至于从喷嘴流出的液体可以在形成离开喷嘴的液滴之前接触并转移到所述医疗设备的外部)。所述喷嘴可以将液体分配到所述医疗装置的外部，从而基本上没有液体流失。在从喷嘴分配液体期间，所述医疗装置可以绕其纵向轴线旋转。所述喷嘴可以附接到可编程的x-y平台上，以能够在分配过程中移动，例如沿着平行于圆柱形球囊或支架纵向轴线的医疗设备外部或沿着非圆柱形医疗装置(例如球囊)或非连续形医疗装置(例如支架)轮廓移动。在一些实施方案中，在分配期间所述医疗装置可以绕其纵向轴线旋转，并且所述喷嘴可以平行于所述医疗装置的纵向轴线移动，使得基本上医疗装置所有的表面都涂覆有所述涂层溶液(例如类似于木工凿子在车床上旋转的圆柱形木块上的运动)。所述喷嘴可以沿着所述医疗装置的长度移动一次，或者它可以来回移动，多次沿着医疗装置的长度通过。如果所述医疗装置是支架，则所述支架可以按照制造直径、缩褶直径或扩张直径或其间的直径进行涂覆。
选择施用技术可能取决于溶液的粘度和表面张力。在本发明的一些实施方案中，可以使用计量技术，因为它更容易控制所述涂覆层厚度的均匀性以及施用到所述医疗装置的治疗剂浓度。
在本发明的一个实施方案中，所述球囊被膨大或部分膨大，所述涂层溶液通过在球囊被膨大并沿其纵向轴线旋转的同时进行计量，施用到膨大的球囊上。然后在收缩、折叠和套上护套之前使所述球囊干燥。
描述施用装置、固定装置和计量技术的实施方案，作为示例。可以使用任何合适的计量或其他技术来涂覆所述球囊导管。
在用所述涂层溶液对医疗装置进行涂覆之后，可以对涂覆的医疗装置进行干燥，其中蒸发所述涂层溶液中的溶剂。这在含所述治疗剂的医疗装置上产生涂层基质。一个干燥技术的实例是将涂覆的医疗装置放入约20℃或更高温度的烘箱中约24小时。可以使用任何其他合适干燥所述涂层溶液的方法。时间、温度和相对湿度可以随特定的添加剂和治疗剂而变化。
在一个实施方案中，一种用于涂覆球囊导管的方法包括：制备水性悬浮涂层溶液，包括将水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂混合以形成预混液；处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径；将水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂混合形成第二预混液；将所述第二预混液与所述第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液；其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合；其中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合；其中所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液；其中所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米。所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述添加剂包封的治疗剂在涂层中的粒径范围为0.3微米至10微米。所述第一添加剂包括水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团。所述第一添加剂的分子量可以为50至750。所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度。所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元。所述第二添加剂的分子量为750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述方法包括制备球囊导管，其包括：膨大所述球囊导管；清洁所述球囊表面；固定球囊，使其可以水平安装在涂层机内并以固定速度旋转。所述方法包括在喷嘴在所述球囊上横向平移时将所述涂层溶液分配到球囊表面上。所述方法包括在室温或高于室温的温度下继续旋转所述球囊以蒸发所述溶剂。所述方法包括使所述球囊导管打褶和折叠。所述方法包括对所述球囊进行消毒。
球囊制备
本发明的各种实施方案提供了一种形成球囊的方法。所述方法可以包括：将包括球囊材料的管放入任何合适形状的模具中或将所述球囊材料挤出到任何合适形状的模具中，例如包括以下形状的球囊模具：近侧锥体、至少一个主体区段、至少一个颈部区段(其直径小于所述至少一个主体区段)、另一至少一个主体区段和远侧锥体。所述方法可包括将所述球囊材料管加热至温度高于其玻璃化转变温度，对所述球囊材料管的内部加压，以及拉伸所述球囊材料以减小球囊厚度。所述方法还可以包括扩张所述球囊材料管以与模具的内部接触。
本发明的各种实施方案提供了一种形成球囊然后将其缩小以获得大直径范围的方法。所述方法包括：将包括球囊材料的管放入球囊模具中，其中所述球囊模具的形状包括近侧锥体、至少一个主体区段和远侧锥体。所述方法包括对所述球囊材料管的内部加压。所述方法包括在200-400psi的压力和100-200℃的温度下扩张所述球囊材料管使其与模具内部接触。然后通过在低于成型过程温度下以低膨大压力将所述球囊退火指定时间使形成的球囊收缩，优选温度为70-90℃，压力为1-30psi，持续3-30秒。一旦所述球囊收缩，它就可以附接到导管轴上并进行药物涂覆。下列专利中说明的任何制造技术、治疗体管腔的方法，或球囊可用于本发明实施方案：US专利号7,163,522和7,108,826，这些专利通过引用并入本文，就好像它们在此全部复制一样。
可扩张颈部
在各种实施方案中，本发明所述的球囊导管没有可扩张颈部。在其他实施方案中，所述球囊导管的球囊包括至少一个可扩张颈部。所述球囊可以包括在颈部区段相对侧的第一主体区段和第二主体区段。在球囊的膨大状态期间，所述可扩张颈部区段的膨大直径可大于当球囊膨大时第一和第二主体区段的主直径。在膨大期，所述颈部区段的膨大直径可以是所述第一和第二主体区段之间球囊导管的最小直径。所述颈部区段可以是可扩张的，使得在膨大期所述颈部区段的膨大直径大于膨大之前颈部区段的直径。
在各种实施方案中，所述包括球囊(具有可扩张颈部)的球囊导管可用于治疗尿道狭窄或良性前列腺增生(BPH)。所述球囊可以膨大，使得所述球囊导管的第一主体区段在前列腺尿道中，所述球囊导管的第二主体区段在膀胱中，并且所述颈部区段在膀胱颈中。
所述球囊的膨大可以包括同时膨大所述第一主体区段、所述颈部区段和所述第二主体区段。例如，所述膨大可以包括通过单个膨大管腔同时膨大所述第一主体区段、第二主体区段和颈部区段。
所述至少一个颈部区段可以包括在膨大期间相对于所述第一主体区段和第二主体区段顺应性降低的区域。在一些实施方案中，所述颈部区段可以包括围绕所述颈部区段圆周的增强材料，以在膨大期间降低颈部区段的顺应性。所述增强材料可以包括任何合适的材料，例如缝合线、单丝或复丝，其中所述增强材料包含尼龙、聚酰胺、芳香族聚酰胺、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚酯、芳香族聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或它们的组合。
所述球囊导管上包括可扩张颈部的球囊可以包括药物涂层。所述药物涂层可以位于所述第一主体区段、所述第二主体区段、所述颈部或它们的组合上。所述药物涂层可以在所述颈部。所述药物涂层可以在所述第一主体区段和所述颈部。
冲洗和浸泡涂覆层
使用所述包括球囊(其药物涂层在体管腔中)的球囊导管的方法可以包括冲洗和浸泡的组合。冲洗所述管腔并让药物涂层浸泡在冲洗介质中可以提高药物从所述球囊释放的速率，并且可以增加所述涂层中的药物被递送到管腔内靶部位的总比例。
所述方法可以包括用冲洗介质冲洗所述体管腔靶部位。所述冲洗介质可以是任何合适的液体冲洗介质。所述冲洗介质可以包括水、生理盐水溶液或包含至少一种水溶性添加剂的水溶液。
可以在冲洗之前、期间或之后将所述球囊导管插入体管腔。冲洗后可将所述球囊导管插入体管腔。在将所述球囊导管插入管腔以使所述球囊位于在靶部位之后，所述方法可以包括在膨大之前将所述球囊导管保持在适当位置浸泡一段时间，以使所述涂覆层在所述冲洗介质中水合。浸泡期可以在将所述球囊导管于浸泡期保持在适当位置之前预先确定。所述浸泡期可以是任何合适的时间，例如1分钟至2小时，或1分钟至60分钟，或等于或大于1分钟、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、55、60分钟，1.2小时、1.4、1.6、1.8或2小时。
所述冲洗和所述浸泡期，结合膨大期和药物涂层的组成，可足以使所述球囊导管从体管腔取出后残留药物量为在将所述球囊导管插入体管腔之前，药物涂层中药物初始载药量的70％或更少。例如，残留药物量可以是初始载药量的70％或更少，或等于或小于68％、66、64、62、60、58、56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12、10、8、6、4、2、1％或小于1％。在膨大期所述药物涂层和管腔的接触足以释放37-100％的初始载药量(例如，这样，当所述涂层中的残留药物与插入管腔之前涂层的初始载药量进行比较时，37-100％的药物已从所述药物涂层中释放出来)，或37-97％，或等于或大于37％、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、95、96、97、98％或99％的初始载药量。
内镜
使用所述包括球囊(其药物涂层在体管腔中)的球囊导管的方法可以包括使用内镜。例如，将所述球囊导管插入体管腔可包括将所述球囊导管和内镜两者都插入体管腔。所述球囊导管和内镜可以任何合适的方式定位。例如，所述球囊导管和内镜可以并排放置，或者所述球囊导管可以装载到内镜中。在一些实施方案中，所述球囊导管可以在将内镜插入体管腔之前与内镜的工作通道一起定位。在一些实施方案中，所述球囊导管可以在将内镜插入体管腔之后定位在内镜的工作通道内。
所述球囊导管可以通过内镜观察到。例如，所述方法可以包括在所述球囊膨大之前和/或期间用内镜观察所述球囊导管。所述方法可以包括通过内镜观察从所述球囊沉积到体管腔狭窄处的治疗剂。
所述内镜可以是任何合适的内镜。例如，所述内镜可以包括内窥镜、肠镜、结肠镜、乙状结肠镜、直肠镜、肛门镜、鼻镜、支气管镜或膀胱镜。
尽管本文具体说明和描述了各种实施方案，但是应当理解，本发明的修改和变化被上述教导涵盖并且在所附权利要求的范围内，而不背离本发明的精神和预期范围。
除了操作实例或另有说明外，在说明书和权利要求书中使用的表示层中组分量、反应条件等的所有数字均应理解为，在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有相反的说明，否则在本说明书和所附权利要求中所述的数值参数是，可以根据本公开寻求获得的所需特性而变化的近似值。
实施例
通过参考以下实施例，可以更好地理解本发明的各种实施方案，这些实施例以图示的方式提供。本发明不限于本文给出的实施例。
在整个实施例中，除非另有说明，否则拉伸比计算为标称球囊的直径与治疗位置处体管腔狭窄直径的比值。治疗部位的体管腔直径是治疗部位体管腔的正常直径，可以计算为与窄狭、狭窄或病灶相邻的健康组织(即管腔窄狭或狭窄或病灶的近侧和远侧)直径平均值。对于在膨大期使用的压力，膨大的球囊直径大约等于标称球囊直径，并且在标称球囊直径的10％以内。
第一部分.临床前和台架测试
实施例I-1.涂层溶液的制备
制剂23：将50-150mg(0.06-0.18mmol)紫杉醇、5-75mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、10-200mg季戊四醇乙氧基化物(3/4)和1-6ml乙醇混合。
制剂24：将50-150mg(0.06-0.2mmole)紫杉醇、25-300mg三甲基丙烷乙氧基化物(Mw～170)和1-6ml乙醇混合。
制剂S16：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、5-75mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、23-100mg Brij 52十六烷基醚和1-6ml(10/90v/v)甲醇/水混合。
制剂S21：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、5-75mg单月桂酸甘油酯和1-6ml(10/90v/v)甲醇/水混合。
制剂S22：将45-300mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、5-80mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、23-100mg Brij 52十六烷基醚、23-150mg D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和1-6ml(25/75v/v)甲醇/水混合。
制剂S44：45-300mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、5-80mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)甲醇/水混合。
制剂S47a：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)甲醇/水混合。
制剂S47b：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)乙醇/水混合。
制剂S57：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg乙酸胆固醇酯、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)乙醇/水混合。
制剂S58：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg mPEG-胆固醇(MW 5k)、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)乙醇/水混合。
制剂S59：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、23-100mg mPEG-胆固醇(MW5k)、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(25/75v/v)乙醇/水混合。
制剂CC6F2：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg癸酸胆固醇酯、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(20/80v/v)环己烷/水混合。
制剂CC6F4：将45-200mg(0.05-0.22mmole)西罗莫司、4.5-20mg聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、23-100mg乙酸胆固醇酯、23-100mg十二烷基甘油和1-6ml(20/80v/v)环己烷/水混合。
制剂S16通过使用匀浆器工艺制备。将123mg西罗莫司与3mL水一起添加到小瓶中。接下来使用匀浆器使西罗莫司粒径减小。接下来，在单独的小瓶中制备预混液，其中包括：55mg Brij 52十六烷基醚、27.5mg季戊四醇乙氧基化物15/4、0.36mL甲醇和0.64mL水。将此预混液与药物一起添加到小瓶中，并通过匀浆器混合约5分钟。该溶液用于涂覆球囊。
制剂S22通过使用低能珠磨工艺制备。使用直径为5mm、长度为5mm的钇稳定锆研磨珠的罐磨机使西罗莫司粒径减小。将200mg西罗莫司与8mL研磨珠一起添加到罐中。接下来，在单独的小瓶中制备预混液，其中包括：100mg TPGS、0.5mL甲醇和3mL水。将此预混液与药物一起添加到罐中并研磨约3小时。最后制备25mg Brij 52十六烷基醚、75mg季戊四醇乙氧基化物15/4、0.75mL甲醇和0.75mL水的第二预混液。所有原料都完全溶解在所述第二预混液中。将所述第二预混液加入装有药物的罐中，并整夜研磨约16小时。该溶液用于涂覆球囊。
制剂S59通过使用高能超声探针工艺制备。使用带有6mm探针的超声系统SonicsVibra-cell VCX 130使西罗莫司粒径减小。将200mg西罗莫司添加到小瓶中。然后将3mL乙醇/水(25/75v/v)添加到单独的小瓶中。将所述小瓶置于冰水浴中并用超声系统对混合物进行超声处理5分钟。接下来，通过将200mg十二烷基甘油和200mg mPEG-胆固醇(MW 5k)溶解到0.72mL乙醇中来制备预混液。然后将0.24mL水加入所述第二预混液中。所有原料都完全溶解在所述第二预混液中。将第二预混液添加到药物悬浮液小瓶中，并进一步超声处理5分钟并用于涂覆球囊。
制剂S47a通过使用高压均质化工艺制备。使用微流化器减小西罗莫司的粒径。所述微流化器具有产物再循环回路和热交换器，以能够使产物冷却。将1.4g聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯与34.5mL水预混合。将预混液添加到所述微流化器中。一旦将所述预混液装入所述均质器容器中，所述微流化器就在30,000psi的压力下进入循环模式。将4g西罗莫司缓慢加入容器中。然后将所述水性药物悬浮液再循环2小时，同时通过激光衍射定期检查粒径。D90粒径从124μm减小到3.78μm。参见图10，图示说明了使用高压均质器所得的西罗莫司粒径减小图。接下来，通过将2g十二烷基甘油和1.29g聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯溶解在9mL乙醇中来制备第二预混液。然后将3mL水加入所述第二预混液中。所有原料都完全溶解在所述第二预混液中。将所述第二预混液添加到已经在微流化器中再循环的药物悬浮液中。最终混合物再循环另外1小时。使用激光衍射对涂层溶液S47a的粒径进行表征。结果示于图6中。D90为1.149μm，D75为0.817μm，D50为0.607μm，D25为0.489μm，D10为0.425μm。计算范围为0.375μm至2000μm。平均值为0.746μm；中值为0.607μm；平均/中位数比值为1.230；模式为0.520μm；标准差为0.532μm；方差为0.283μm2；变异系数为71.4％；偏度为6.796右偏；峰度为80.59尖峰态。
使用以下工艺将制剂S47a涂覆在直径为12mm、长度为50mm的球囊上。使用特殊的涂层机将制剂S47a分配到所述球囊表面上。将溶液被泵送到旋转球囊导管附近的分配喷嘴。将所述球囊导管安装到固定装置中，使得球囊纵向轴线是水平的，并且球囊可以在其纵向轴线上以精确的速度旋转。所述分配喷嘴安装在线性平台上以使得喷嘴沿球囊长度受控移动，同时将液体制剂S47a分配到球囊上。在涂层溶液分配期间，喷嘴沿球囊的长度来回七次，所述球囊的旋转速度保持在75RPM。分配后，将所述喷嘴移开，球囊保持旋转，同时使用热风枪进一步干燥涂层。将热空气喷嘴对准所述球囊，热空气的温度保持在120°F，直到球囊完全干燥3分钟。对所有待涂覆的球囊重复该过程。一旦所述球囊干燥后，将其置于45℃和80％ RH的加湿烘箱中4小时。之后，将所述球囊打褶、折叠并套上护套起来。然后将它们放入特卫强(Tyvek)包装中并送去进行环氧乙烷灭菌。
其上带有S47a涂层的无菌球囊，使用扫描电子显微镜进行表征，结果表明没有可观察到大于10微米的颗粒，并且许多颗粒的尺寸小于1微米。参照图7，图示了根据各种实施方案，西罗莫司涂层球囊的SEM图像，其中图像(A)显示放大倍数为37，图像(B)显示放大倍数为1,600，图像(C)显示放大倍数为7,500。
其上带有S47a涂层的灭菌球囊以及纯西罗莫司样品和纯添加剂(DDG-十二烷基甘油)样品，使用粉末X射线衍射和调制差示扫描量热法进行表征。结果表明，灭菌涂层S47a中的西罗莫司是结晶的。参见图8。DSC测量用于计算涂层的结晶度百分比。结果表明西罗莫司的结晶度为77.3至93.9％(重量)。DSC扫描还显示添加剂(DDG-十二烷基甘油)的熔融温度降低了2-4℃，药物的熔融温度降低了25-27℃。参见图9A-C和表4。图9A-C示出(A)结晶西罗莫司的DSC扫描图、(B)十二烷基甘油的DSC扫描图、(C)药物(S47A)涂层球囊的DSC扫描图。
表4.制剂S47a的球囊涂层DSC数据。
实施例I-2.关于各种涂层制剂的研究
以制剂S79进行猪的研究
制剂S79，一种溶解有1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的微晶西罗莫司水性悬浮液，是通过使用高压均质化工艺制备的。使用微流化器使西罗莫司晶体粒径减小。所述微流化器具有产物再循环回路和管壳式热交换器，以使产物冷却。使用循环冷却器将通过所述热交换器再循环的冷却介质保持在5℃。将溶解在9.4mL乙醇中4.0g1,2-二月桂酰-sn-磷脂酰胆碱的预混液加入28.1mL水中。将该预混液添加到微流化器中。一旦将预混液装入均质器容器中，微流化器就在30,000psi的压力下进入循环模式。将4.0g西罗莫司缓慢加入所述容器中。然后将水性药物悬浮液循环2小时。最后将均质的混合物装入微量清洁瓶中，将12.5mL的75/25水/乙醇通过微流化器并添加到清洁瓶中，以回收尽可能多的结晶药物颗粒。将制剂S79均匀地涂覆在各种尺寸的球囊上，用于猪的急性药物转移试验。使用自动涂层机对球囊进行涂覆，该自动涂层机将预先指定容积的涂层溶液精确地分配到球囊表面。根据涂层溶液浓度和每个球囊所需的标称药物剂量计算预先指定的溶液容积。球囊尺寸(直径x长度)为6x30和18x65。每个球囊每平方毫米的药物量为2。这使得每个球囊尺寸的标称药物剂量分别为1165μg和7572μg。6mm球囊用于猪的尿道，拉伸比为1.0至2.0。最后，将18mm球囊用于猪的食管、小肠和结肠，拉伸比为1.0-2.0。对于泌尿道治疗和胃肠道治疗，将所述球囊移动到位，并在膨大前让涂层水合1分钟。对于胃肠道治疗，使用胃镜、肠镜或结肠镜来观察治疗部位并在使用DCB之前冲洗治疗部位的壁。在所有处理后，使猪存活24小时后处死，然后在尸检实验室切除处理过的组织并测定药物含量。测得各种组织中的西罗莫司药物浓度见表5。测量治疗后球囊上的药物残留量，见表6。
表5.制剂测量的S79药物浓度。
治疗部位 西罗莫司浓度(μg/g)
食管-治疗(近侧) 0.255
食管-治疗(远侧) 0.224
十二指肠-治疗(远侧) 0.680
结肠-治疗(中段) 5.27
表6.治疗后球囊上的制剂S79残留药物。
治疗位置 残余球囊含量(剂量百分比)
结肠-治疗(中段) 52.40％
十二指肠-治疗(远侧) 2.50％
食管-治疗(近侧) 15.90％
食管-治疗(远侧) 23.00％
以制剂S96、S97和S98进行猪的研究
制剂S96西罗莫司涂层溶液的制备
制剂S96，一种包封在脂质中的水性微晶西罗莫司悬浮液，溶解有1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)，是通过使用声波探针工艺制备的。将75mg棕榈酸十六烷酯、150mg硬脂酸胆固醇酯和75mg乙酸胆固醇酯的第一预混液溶解在0.7mL环己烷中。接下来将200mg结晶西罗莫司添加到该第一预混液中。使用带有6mm探针的超声波系统SonicsVibra-cell VCX 130对第一预混液处理减小西罗莫司的粒径。通过将0.35mL乙醇添加到5mL水中制备第二水性预混液。在保持超声搅拌的同时，将所述第一预混液加入所述第二预混液中以制备油包固体颗粒的水乳液。将所述乳液用声波搅拌混合5分钟以使脂质固化从而涂覆西罗莫司药物颗粒。最后，通过将27.78mg的1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、138.89mg的1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)和166.67mg的1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱溶解在1.635mL乙醇中制备第三预混液。然后将1.015mL水添加到所述第三预混液中。将所述第三预混液添加到药物颗粒乳液混合物中以完成制备涂层溶液。
制剂S97西罗莫司涂层溶液的制备
制剂S97，一种包封在脂质中的水性微晶西罗莫司悬浮液，溶解有1,2二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)和DC-胆固醇，是通过使用声波探针工艺制备的。将75mg棕榈酸十六烷酯、150mg硬脂酸胆固醇酯和75mg乙酸胆固醇酯的第一预混液溶解在0.7mL环己烷中。接下来将200mg结晶西罗莫司添加到该第一预混液中。使用带有6mm探针的超声波系统Sonics Vibra-cell VCX 130对所述第一预混液进行处理减小西罗莫司的粒径。通过将0.35mL乙醇添加到5mL水中制备第二水性预混液。在保持超声搅拌的同时，将所述第一预混液加入所述第二预混液中以制备油包固体颗粒的水乳液。将所述乳液用声波搅拌混合5分钟以使脂质固化，从而涂覆西罗莫司药物颗粒。最后，通过溶解50.0mg1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、50.0mg聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、66.7mgDC-胆固醇和166.67mg1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱在1.635mL乙醇中制成第三预混液。然后将1.015mL水添加到所述第三预混液中。将第三预混液添加到药物颗粒乳液混合物中以完成制备涂层溶液。
制剂S98西罗莫司涂层溶液的制备
制剂S98是一种包封在脂质中的水性微晶西罗莫司悬浮液，溶解有1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和DC-胆固醇，是通过使用声波探针工艺制备的。将75mg棕榈酸十六烷酯、150mg硬脂酸胆固醇酯和75mg乙酸胆固醇酯的第一预混液溶解在0.7mL环己烷中。接下来将200mg结晶西罗莫司添加到该第一预混液中。使用带有6mm探针的超声波系统Sonics Vibra-cell VCX 130对第一预混液进行处理减小西罗莫司的粒径。通过将0.35mL乙醇添加到5mL水中制备第二水性预混液。在保持超声搅拌的同时，将所述第一预混液加入所述第二预混液中以制备油包固体颗粒的水乳液。将所述乳液用声波搅拌混合5分钟以使脂质固化，从而涂覆西罗莫司药物颗粒。最后，通过将25.0mg的1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、108.3mg的DC-胆固醇和200.0mg的1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱溶解在1.635mL乙醇中制成第三预混液。然后将1.015mL水添加到所述第三预混液中。将所述第三预混液添加到药物颗粒乳液混合物中以完成制备涂层溶液。
将制剂S96、S97和S98均匀地涂敷在各种尺寸的球囊上，用于猪的急性药物转移测试。使用自动涂层机对球囊进行涂覆，该自动涂层机将预先指定容积的涂层溶液精确地分配到球囊表面。根据所述涂层溶液浓度和每个球囊所需的标称药物剂量计算预先指定的溶液容积。球囊尺寸，即直径x长度，分别为6x30和18x65。在标称膨大压力下，每个球囊每平方毫米的药物量为2微克/mm2。这使得每种球囊尺寸的标称药物剂量分别为1165μg和7572μg。6mm球囊用于猪的尿道，拉伸比为1.0到2.0。最后，将18mm球囊用于猪的食管、小肠和结肠，拉伸比为1.0-2.0。对于泌尿道和胃肠道治疗，将所述球囊移动到位，并在膨大前使所述涂层水合1分钟。对于胃肠道治疗，使用胃镜、肠镜或结肠镜来观察治疗部位，并在使用DCB之前冲洗治疗部位的壁。在所有处理后，使猪存活24小时后处死，然后在尸检实验室切除处理过的组织并测定药物含量。不同组织中测得的西罗莫司药物浓度见表7。
表7.各种组织中制剂S96、S97和S98测量的药物浓度。
样品 制剂 西罗莫司[μg/g]
食管-近侧 S98 0.00
食管-中段 S96 0.00
食管-远侧 S97 0.00
十二指肠-近侧 S97 0.12
十二指肠-远侧 S96 0.00
结肠-近侧 S96 2.65
结肠-远侧 S98 1.56
尿道-近侧 S96 0.17
尿道-中段 S97 0.11
尿道-远侧 S98 0.15
聚合物包封药物颗粒(PEDP)和带电聚合物包封药物颗粒(CPEDP)
MSF5是一种PEDP，通过以下步骤制备：首先通过将304.7mg PLGA 5050和203mg西罗莫司溶解在2.74g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过将1.08gMowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)溶解在58.7g纯化水中，加热至60℃来制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使所述溶液冷却并向其中加入180mg DCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以生成乳液。然后将乳液添加到140mL纯化水中以从乳液中沉淀PEDP。沉淀后，将所述混合物离心以在离心管底部收集PEDP。接着倒出上清液，将PEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤PEDP。接下来倒掉洗涤上清液并将PEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
MSF4是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将507.8mg PLGA7525、101.6mgEudragit E和406.3mg西罗莫司溶解在5.48g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过在31.8g纯化水中溶解0.585g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使溶液冷却并向其中加入98mgDCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液加入280mL的纯化水中以从乳液中沉淀CPEDP。沉淀后，将所述混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来倒出上清液，将CPEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤CPEDP。接下来倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
MSF12是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将464mg PLGA 7525、166mgPLGA 5050、50.0mg 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、20mg丁基化羟基甲苯和300.0mg西罗莫司溶解在5.40g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过在31.3g纯化水中溶解0.576g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使溶液冷却并加入96mg DCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液加入320mL的纯化水中以从乳液中沉淀CPEDP。沉淀后，将所述混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来倒出上清液，将CPEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤CPEDP。接下来倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
MSF12是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将464mg PLGA 7525、166mgPLGA 5050、50.0mg 1,2二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、20mg丁基化羟基甲苯和300.0mg西罗莫司溶解在5.40g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过在31.3g纯化水中溶解0.576g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使溶液冷却并加入96mg DCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液加入320mL的纯化水中以从乳液中沉淀CPEDP。沉淀后，将混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来，倒出上清液，将CPEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤CPEDP。接下来，倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
MSF13是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将480mg PLGA 7525、180mgPLGA 5050、20.0mg 1,2二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、20mg丁基化羟基甲苯和300.0mg西罗莫司溶解在5.40g二氯甲烷(DCM)中来制备分散相(DP)预混液。接下来，通过在31.3g纯化水中溶解0.576g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使溶液冷却并加入96mg DCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液加入320mL的纯化水中以从乳液中沉淀CPEDP。沉淀后，将所述混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来，倒出上清液，将CPEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤CPEDP。接下来，倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
用1,2二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、DMAEMA、Eudragit E对MSF13进行湿涂工 艺。干燥后，将MSF13添加到装有6mm钇稳定锆圆柱珠的小瓶中。将小瓶置于30°倾斜辊磨机上15分钟以分解MSF13的聚集体。接下来，通过将涂覆层材料(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、DMAEMA、Eudragit E)添加到单独的小瓶中并将其溶解在4/96乙醇/环戊烷溶剂中来制备2mg/mL溶液。然后将溶液添加到含有MSF13的小瓶中，并放回30°倾斜辊磨机上，不带盖旋转，直到所有溶剂蒸发。收集涂覆的MSF13CPEDP用于进一步测试。
MSF14是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将464mg PLGA 7525、166mgPLGA 5050、50.0mg 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、20mg丁基化羟基甲苯和300.0mg西罗莫司溶解在5.40g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过在31.3g纯化水中溶解0.576g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使溶液冷却并加入96mg DCM。接下来，将DP添加到CP中，同时使用匀浆混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液加入320mL的纯化水中以从乳液中沉淀CPEDP。沉淀后，将所述混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来，倒出上清液，将CPEDP分散在250mL纯化水中，再次离心以洗涤CPEDP。接下来，倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
用1％1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱对MSF14进行干涂工艺。干燥后，将400mg MSF14添加到装有11克6mm钇稳定锆圆柱珠和4mm 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)。将小瓶放在辊磨机上2小时以机械涂覆MSF14的外部。
用1％1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱对MSF14进行湿涂工艺。干燥后，将400mg MSF14添加到装有6mm钇稳定锆圆柱珠的小瓶中。将小瓶置于30°倾斜辊磨机上15分钟以分解任何MSF14聚集体。接下来，通过将4mg1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱添加到单独的小瓶中并将其溶解在2mL 4/96乙醇/环戊烷溶剂中来制备2mg/mL溶液。然后将所述溶液添加到含有MSF14的小瓶中，并放回30°倾斜辊磨机上，不带盖并旋转直到所有溶剂蒸发。收集所涂覆的MSF14 CPEDP用于进一步测试。
MSF25是一种CPEDP，通过以下步骤制备：首先通过将360mg PLGA 7525、2,200mgPLGA 8515、160.0mg 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、80mg丁基化羟基甲苯和1,320.0mg西罗莫司溶解在50.55g二氯甲烷(DCM)中制成分散相(DP)预混液。接下来，通过在162.19g纯化水中溶解1.312g Mowiol 4-88(聚乙烯醇，88％水解)并加热至60℃，制备连续相(CP)预混液。一旦Mowiol 4-88完全溶解，使所述溶液冷却并向其中加入492mg DCM。接下来将DP添加到CP中，同时使用匀浆器混合器搅拌CP以产生乳液。然后将所述乳液添加到1148mL的纯化水中以硬化CPEDP。硬化后，将混合物离心以在离心管底部收集CPEDP。接下来，倒出上清液，将CPEDP分散在1148mL的纯化水中并再次离心以洗涤CPEDP。接下来，倒掉洗涤上清液并将CPEDP分散在少量水中，并真空干燥过夜。
聚合物包封药物颗粒(PEDP)和带电聚合物包封药物颗粒(CPEDP)的ζ电位
PEDP和CPEDP的ζ电位使用Beckman Coulter Delsa纳米粒子分析仪测量，以通过MSF4、MSF5和MSF12的电泳光散射(ELS)表征ζ电位，因为需要具有正表面电荷以使颗粒粘附到活组织上。通过使用超声波浴进行分散过程，将8-12mg每种类型的PEDP或CPADP分散在大约1mL的纯化水中来制备样品。然后通过在测量前用25℃纯化水将几滴分散体滴在干净的流通池中，进行ζ电位测量。ζ电位测量值见表8。
表8.ζ电位测量值。
使用制剂MS122、MS123和MS124进行猪的研究
制剂MS122西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂MS122，即带电聚合物包封的药物颗粒(CPEDP)水性制剂。首先，MSF13是一种CPEDP，是使用上述工艺制成的。然后使用上述湿法涂覆工艺用1％Eudragit E涂覆MSF13。接下来，将313mg涂覆的MSF13添加到小瓶中并分散在2.06mL纯化水中。将该溶液超声处理5-10分钟以完全分散CPEDP。然后在单独的小瓶中，将301mg 1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和32mg 1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的预混液溶解在1.37mL乙醇中。一旦溶解，加入2.06mL水以稀释预混液。接下来，将预混液添加到分散的CPEDP中并超声处理5-10分钟。这种溶液，即MS122制剂，用于涂覆在猪体内进行药物转移测试的球囊。
制剂MS123西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂MS123，即带电聚合物包封的药物颗粒(CPEDP)水性制剂。首先，MSF13是一种CPEDP，使用上述工艺制成。然后使用上述湿涂工艺用1％1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱涂覆MSF13。接下来，将392mg涂覆的MSF13添加到小瓶中并分散在2.44mL纯化水中。将该溶液超声处理5-10分钟以完全分散CPEDP。然后在单独的小瓶中，将333mg 1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和38mg 1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的预混液溶解在1.62mL乙醇中。一旦溶解，加入2.44mL水以稀释预混液。接下来，将所述预混液添加到分散的CPEDP中并超声处理5-10分钟。这种溶液，即MS123制剂，用于涂覆在猪体内进行药物转移测试的球囊。
制剂MS124西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂MS124，即带电聚合物包封的药物颗粒(CPEDP)和结晶药物颗粒水性制剂。首先，MSF13是一种CPEDP，使用上述工艺制成。然后使用上述湿涂工艺用1％1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱涂覆MSF13。接下来，将124mg结晶西罗莫司添加到装有2.44mL纯化水的小瓶中。然后使用声波探针对结晶药物进行处理以减小粒径。接下来，将196mg涂覆的MSF13添加到含有结晶西罗莫司颗粒的小瓶中。然后在单独的小瓶中，将194mg1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和136mg 1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的预混液溶解在1.61mL乙醇中。一旦溶解，加入2.44mL水以稀释预混液。接下来，将预混液添加到分散的CPEDP中并超声处理5-10分钟以完全分散CPEDP和结晶西罗莫司颗粒。这种溶液，即MS124制剂，用于涂覆在猪体内进行药物转移测试的球囊。
将制剂MS122、MS123和MS124均匀地涂覆在各种尺寸的球囊上，用于在猪体内进行急性药物转移测试。使用自动涂层机对球囊进行涂覆，该自动涂层机将预先指定容积的涂层溶液精确地分配到球囊表面。根据涂层溶液浓度和每个球囊所需的标称药物剂量计算预先指定的溶液容积。球囊尺寸(直径x长度)分别为6x30和18x65。对于18mm直径的球囊，每个球囊每平方毫米的药物量为3.0。对于6mm直径的球囊，每个球囊每平方毫米的药物量为3.5。这给出了6.0和18mm直径球囊的标称药物剂量，分别为906μg和11358μg。6mm球囊用于猪的尿道，拉伸比为1.0到2.0。最后，将18mm球囊用于猪的食管、小肠和结肠，拉伸比为1.0至2.0。对于泌尿道和胃肠道治疗，将所述球囊移动到位，并在膨大前让所述涂层水合1分钟。对于胃肠道治疗，使用胃镜、肠镜或结肠镜来观察治疗部位并在使用DCB之前冲洗治疗部位的壁。在所有治疗后，使猪存活24小时，然后在尸检实验室切除处理过的组织并测定药物含量。不同组织中测得的西罗莫司药物浓度见表9。治疗后留在球囊上的药物残留量见表10。
表9.各种组织中制剂MS122、MS123和MS124测量的药物浓度
样品 制剂 西罗莫司[μg/g]
近侧尿道 MS122 2.200
中段尿道 MS123 0.375
远侧尿道 MS124 1.690
近侧食管 MS122 0.127
中段食管 MS124 0.104
远侧食管 MS123 低于量化限
近侧十二指肠 MS122 低于量化限
中段十二指肠 MS123 10.400
远侧十二指肠 MS124 低于量化限
近侧结肠 MS124 9.470
远侧结肠 MS123 8.230
表10.MSF122、MSF123和MS124治疗后留在球囊上的药物残留量。
样品 制剂_球囊 西罗莫司[μg] 剂量百分比
远侧尿道 MS124-6x50-2 1372.79 40.4
近侧结肠 MS124-18x65-1 6201.47 54.6
远侧十二指肠 MS124-18x65-4 113.58 1.0
中段食管 MS124-18x65-3 1453.82 12.8
中段尿道 MS123-6x50-3 683.00 20.1
远侧食管 MS123-18x65-2 2419.25 21.3
中段十二指肠 MS123-18x65-3 2226.17 19.6
远侧结肠 MS123-18x65-1 6485.42 57.1
近侧尿道 MS122-6x50-2 1077.17 31.7
近侧十二指肠 MS122-18x65-3 34.07 0.3
近侧食管 MS122-18x65-2 147.65 1.3
制剂C6SsusF9西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂C6SsusF9，即分散在主要是非极性有机溶剂(溶解有磷脂)中的带电聚合物包封药物颗粒(CPEDP)。首先，MSF18是一种CPEDP，使用与制备MSF13和MSF14上述相同工艺制成。然后使用上述湿涂工艺用9.84mg(3％的CPEDP)1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱涂覆328mg干燥的MSF18。然后在单独的小瓶中，将328mg 1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱溶解在5mL的体积比为4/96的乙醇/环己烷溶剂中。一旦溶解，将该溶液添加到含有涂覆的CPEDP的小瓶中。接下来，将全部混合物超声处理2-5分钟以完全分散CPEDP。收集该溶液C6SsusF9并测定药物浓度。所得测量值为17.5mg/mL西罗莫司。
制剂C6SsusF11西罗莫司涂层溶液的制备
制备了涂层溶液制剂C6SsusF11，即一种分散在非极性有机溶剂(溶解有错配不饱和酰基磷脂)中的聚合物包封药物颗粒(CPEDP)。首先，MSF21是一种CPEDP，使用上述与制备MSF13和MSF14相同工艺制成。然后将303mg MSF21称重到小瓶中，并向其中加入2mL环己烷。对小瓶的内容物进行超声处理以分散CPEDP以产生预混液1。然后在单独的小瓶中，将303mg1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱在温和加热的情况下溶解在2mL环己烷溶剂中，以形成预混液2。接下来，将预混液2添加到预混液1中，并对整个混合物进行超声处理2-5分钟以完全分散CPEDP。收集该溶液C6SsusF11并测定药物浓度。所得测量值为20.0mg/mL西罗莫司。
制剂C6SsusF12西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂C6SsusF12，即一种分散在非极性有机溶剂(溶解有匹配的不饱和酰基磷脂)中的聚合物包封药物颗粒(CPEDP)。首先，MSF21是一种CPEDP，使用上述与制备MSF13和MSF14相同的工艺制成。然后将302mg MSF21称重到小瓶中，并向其中加入2mL环己烷。对小瓶的内容物进行超声处理以分散CPEDP，制成预混液1。然后在单独的小瓶中，将304mg 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱在温和加热的情况下溶解在2mL环己烷溶剂中以形成预混液2。接下来，将预混液2加入预混液1中，并且将全部混合物超声处理2-5分钟以完全分散CPEDP。收集该溶液C6SsusF12并测定药物浓度。所得测量值为20.6mg/mL西罗莫司。
制剂C6SsusF13西罗莫司涂层溶液的制备
制备了涂层溶液制剂C6SsusF13，即一种分散在非极性有机溶剂(溶解有匹配的不饱和酰基磷脂)中的聚合物包封药物颗粒(CPEDP)。首先，MSF21是一种CPEDP，使用上述与MSF13和MSF14制备相同的工艺制成。然后将304mg MSF21称重到小瓶中，并向其中加入2mL环己烷。对小瓶的内容物进行超声处理以分散CPEDP，制成预混液1。然后在单独的小瓶中，将30.3mg 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和272.7mg 1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱在温和加热的情况下溶解在2mL环己烷溶剂中，以形成预混液2。接下来，将预混液2添加到预混液1中，并将整个混合物超声处理2-5分钟以完全分散CPEDP。收集该溶液C6SsusF12并测定药物浓度。所得测量值为20.1mg/mL西罗莫司。
制剂C6SsusF13-3，MSF25西罗莫司涂层溶液制备
制备了涂层溶液制剂C6SsusF13-3，即一种分散在非极性有机溶剂(溶解有匹配的不饱和酰基磷脂)中的聚合物包封药物颗粒(CPEDP)。首先，MSF25是一种CPEDP，使用上述工艺制成。然后将2.622g MSF25称重到小瓶中，并向其中加入22.5mL环己烷。对小瓶的内容物进行超声处理以分散CPEDP，制成预混液1。然后在单独的小瓶中，将262.2mg 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和2.360.1g 1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱在温和加热的情况下溶解在22.5mL环己烷溶剂中，以形成预混液2。接下来，将预混液2添加到预混液1中，并将整个混合物超声处理2-5分钟以完全分散CPEDP。收集该溶液C6SsusF13-3并测定药物浓度。所得测量值为17.98mg/mL西罗莫司。直径18mm、长度65mm的球囊导管使用该制剂进行涂覆。导管的靶剂量为9.2mg。将球囊打褶、折叠、包装、真空干燥和灭菌。这些球囊用于治疗6只猪的食管、十二指肠和结肠，详见下文实施例IV-4。
第二部分.人体临床测试尿道狭窄
尿流率测定(Qmax测量)。尿流率测定是通过将小便排入内置测量装置的特殊小便池、马桶或一次性装置进行的。参数Qmax是在尿流率测试期间测量的最大流速。所述方法在治疗前(基线)和14天、1个月、3个月、6个月、12个月和2年的随访中使用，以证明治疗的持续时间。
排尿后残余尿量(PVR)是排尿后留在膀胱中尿量的量度。它是在治疗前(基线)和14天、1个月、3个月、6个月、12个月和2年的随访中使用超声波测量的，以证明治疗的持续时间。
国际前列腺症状评分(IPSS)。IPSS基于对八个问题的回答——七个与疾病症状有关，一个与患者的生活质量有关：1)不完全排空：您多久有一次感觉膀胱未排空？2)频率：您多久有一次排尿间隔小于两个小时？3)间歇性：您多久有一次发现您小便时停下来又开始数次？4)紧迫性：您多久有一次发现难以憋尿？5)弱流：您多久有一次尿流变细？6)费力：您多久有一次需要用力才能开始排尿？7)夜尿症：您通常晚上起床排尿多少次？8)泌尿系统症状对生活质量的影响；如果您的余生都像现在这样忍受泌尿系统疾病，您会怎么想？虽然IPSS是为BPH开发的，但可以应用于其他膀胱出口梗阻性疾病，例如狭窄，以确定在药物治疗后阻塞性症状是否得到改善。对于症状问题，要求患者选择最能代表其病情的等级分数。量表范围从0到5，其中5代表症状最严重的疾病。七项症状评分相加得出的总体最高评分可能为35。生活质量问题的答案按0到6分进行评分。根据这些评分系统，评分可分为以下几类：如果评分为7或更低，则症状为轻度；如果评分为8至19，则症状为中度；如果评分为20至35，则症状为重度。此问卷在治疗前(基线)和14天、1个月、3个月、6个月、12个月和2年的随访中提供，以证明治疗的持续时间。
实施例II-1.在人类受试者的尿道狭窄中测试药物涂层球囊
在一项临床研究中，使用剂量密度为每平方毫米球囊表面积3.5μg紫杉醇的药物涂层球囊导管，治疗患有狭窄疾病的人类受试者。在6atm的标称压力下，药物涂层球囊导管的标称直径为6、8、10、12和14mm，长度为30和50mm。每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)剂量见表11。
表11.每种球囊尺寸的紫杉醇(PTX)剂量。
直径(mm) 长度30mm 长度50mm
6 1979μg PTX 3299μg PTX
8 2639μg PTX 4398μg PTX
10 3299μg PTX 5498μg PTX
12 3958μg PTX 6597μg PTX
14 4618μg PTX 7697μg PTX
所述药物涂层球囊导管采用双管腔轴设计，带有一个可膨大的球囊。一个管腔的尺寸可容纳0.038英寸的导丝管腔。另一个管腔是膨大端口管腔，它能够用生理盐水和造影液的混合物使得所述球囊膨大。所述药物涂层球囊导管的歧管具有两个鲁尔(Luer)式连接件，一个连接件与膨大注射器兼容，另一个使得导丝从歧管中伸出，因此所述球囊导管可以自由地滑到导丝上。6mm和8mm药物涂层球囊导管的额定爆破压力为12atm。10mm、12mm和14mm药物涂层球囊导管的额定爆破压力为10atm。球囊由聚酰胺制成。
对53名前尿道狭窄患者进行了治疗。在这些患者中，有5人因狭窄复发而再次治疗，使治疗总数达到58人。所有患者均为男性，因为该研究排除了女性患者。参加该研究的受试者对尿道狭窄进行了最少1次和最多3次先前的干预。年龄范围为50.7±15.47岁。在整个患者群中，尿道狭窄的病因有50.9％是外伤性的，45.3％是医源性的，并且3.8％是特发性的。在53名患者中，7名在基线时有耻骨上导管。平均狭窄长度为0.9cm，平均狭窄直径为2.47mm。
临床治疗策略涉及用直视下内尿道切开术(DVIU)、未涂覆非顺应球囊或两者的组合来预扩张狭窄。32名患者使用未涂覆球囊进行预扩张，16名患者同时使用未涂覆球囊和DVIU进行预扩张，10名患者仅使用DVIU进行预扩张。预扩张后，所有受试者均接受紫杉醇药物涂层球囊治疗。26名患者接受8x30 mm球囊治疗。27名患者接受10x30 mm球囊治疗。
临床受试者在初次手术后14天、30天、90天、180天、365天和2年进行评估。评估包括对无狭窄率、尿流率(包括Qmax)和PVR进行分析。此外，完成了血液、尿液、精液和药物涂层球囊上残留药物中紫杉醇含量的药代动力学分析。
平均而言，患者IPSS从基线平均值25.2改善到第14天的5.2、第30天的4.3、第90天的6.1、第180天的4.6、第365天的4.5和2年的6.9。基线时患者的平均Qmax为5.0mL/秒，第14天改善到22.2mL/秒，第30天改善到22.8mL/秒，第90天改善到21.4mL/秒，第180天改善到19.8mL/秒，第365天改善至20.1mL/秒，2年改善至17.5mL/秒。基线时患者的平均PVR为141.4mL，第14天改善至35.7mL，第30天改善至36.1mL，第90天改善至38.8mL，第180天改善至30.1mL，第365天改善至24.6mL，2年改善至45.5mL。第180天时，无狭窄率为75.5％(37/49)，第365天时为74.5％(37/47)。
在治疗后即时人血浆紫杉醇的平均浓度为0.1ng/mL，低于所有其他后期时间点(1小时、3小时、5小时、10小时、24小时和5天)的量化水平。术后即时人尿紫杉醇的平均浓度为184ng/mL，第5天为2.6ng/mL，第14天为0.3ng/mL，第30天为0.1ng/mL。人精液紫杉醇的平均浓度在第14天为2.5ng/mL，在第30天为1.0ng/mL。
用于治疗人类受试者的球囊上残留药物含量平均为初始剂量的2.7％，范围为0.1％至28.0％。
实施例II-3.实施例III-1的人类临床受试者B用未涂覆的预扩张球囊治疗，然后 是10mm标称直径的药物涂层球囊导管治疗
受试者B的前尿道有1.8cm长、2.0mm直径的狭窄。具体来说，前尿道的球部。这是通过进行逆行尿道造影来确定的。人类临床受试者的基线Qmax为8mL/秒，PVR为45mL，基线IPSS评分为30。首先将膀胱镜插入尿道。然后将导丝插入膀胱镜的工作通道。接下来，将标称直径为10mm、长度为20mm的预扩张球囊通过导丝插入尿道并定位，使球囊穿过狭窄处。使用带有压力表的注射器将预扩张球囊膨大至20atm。注射器含有生理盐水和造影剂的混合物。获得透视图像以确保所述球囊均匀扩张。一旦确认这一点，就收缩所述球囊并从尿道中取出。接下来，将标称直径为10mm、长度为30mm的药物涂层球囊通过导丝插入尿道。定位所述药物涂层球囊，使球囊体完全覆盖预扩张的狭窄区域。在膨大之前，将所述药物涂层球囊保持在适当位置至少1分钟以水合所述涂层。然后使用带有压力表的注射器将所述药物涂层球囊用生理盐水和造影剂的混合物膨大。将球囊膨大至10atm，持续5分钟。然后收缩所述球囊并从人类受试者体中取出。标称直径为10mm药物涂层球囊的拉伸比为1.3至1.5。扩张后狭窄的直径为10mm。分析使用后残留在球囊上的药物残留量。留在所述球囊上的紫杉醇残留量为49.1μg(初始载药量的1.5％)。人类临床受试者在14天、30天、90天、180天、365天和2年进行了随访，以测量最大尿流率、PVR和IPSS评分。此外，对人类临床受试者的尿道口径在6个月和12个月时进行评估，以确定尿道是否大于16French(5.3mm)，方法是通过观察并将柔性膀胱镜通过先前治疗的区域。在14天、30天、90天、180天、365天和2年的随访中，人类临床受试者的最大尿流率从8mL/秒分别提高到25、29、36、34、34和23ml/秒。在14天、30天、90天、180天、365天和2年的随访中，人类临床受试者的PVR从45mL提高到30、28、35、26、3和10mL。在14天、30天、90天、180天、365天和2年的随访中，人类临床受试者的IPSS分别从30提高到4、3、5、2、3和3。人类临床受试者在6个月和12个月时的尿道口径大于16French(5.3mm)。
第三部分.人类临床测试良性前列腺增生
实施例III-1.BPH人类临床测试：单管腔和加强固定导丝型药物涂层球囊导管
在一项临床研究中，使用剂量密度为每平方毫米2.4μg紫杉醇的药物涂层球囊导管治疗患有良性前列腺增生疾病的人类受试者。所述球囊有单独的颈部，距离球囊的远侧锥体大约10mm。所有球囊的颈部长度均为2mm。近侧叶部或治疗叶部具有一系列不同的直径和长度，而远侧叶部或膀胱叶部的长度总是相同的10mm并与所述治疗叶部的直径相匹配。在标称膨大压力为2atm时，所述药物涂层球囊导管的标称直径为30、35、40和45mm，扩张长度为30、35、40、45和50mm。对于直径为30mm的球囊，其颈部直径为12mm；对于直径为35mm的球囊，其颈部直径为15mm；对于直径为40mm的球囊，其颈部直径为20mm；对于直径为45mm的球囊，其颈部直径为23mm。所有球囊尺寸的额定爆破压力为4atm。所述球囊从近侧锥体一半、整个治疗叶部、整个颈部区段和膀胱叶部的主体部分涂覆有紫杉醇。每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)剂量见表12。
表12.每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)剂量。
本研究使用了两种导管设计。两种导管平台的球囊形状、材料和尺寸相同。两种球囊导管的区别在于导管轴设计。第一种设计是没有鲁尔毂的单管腔设计，设计用于回载到膀胱镜中。第二种设计是附接鲁尔毂的加强固定导线型导管轴，设计为与膀胱镜并排放置。
单管腔设计：药物涂层球囊导管采用单管腔尼龙12轴设计，在球囊下方打孔，以使得药物涂层球囊膨大。所述导管轴没有鲁尔毂，设计用于在通过膀胱镜的工作通道后连接到Tuohy Borst阀和鲁尔毂兼容旋塞阀。球囊颈部用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纤维加强，这些纤维固定在适当的位置，以最大限度地减少膨大过程中的直径变大。在球囊膨大期，所述球囊颈部锚定到膀胱颈中，并防止近侧球囊叶部迁移到膀胱中。所述球囊的近侧叶部(治疗叶部)位于前列腺尿道中，大小适合前列腺。远侧球囊叶部用于定位，并在球囊膨大期间使膀胱颈扩张且在前列腺内出现任何突出。所述球囊由高硬度聚醚嵌段酰胺(74D PEBA)制成。在导管的远端，附接硅胶弯头尖端，能够在前列腺尿道中移动导管。所述弯头尖端经过特殊弯曲处理以符合男性尿道解剖结构，并且是无创伤的，以防止在插入过程中的损伤。所述导管的球囊部分打褶并向下折叠至19French的口径，并在球囊上套上护套。递送护套具有三个功能。一是覆盖和保护所述球囊。二是形成光滑的圆柱形导管主体，能够移动球囊导管，穿过尿道并将定位到前列腺尿道中。最后是在治疗后重新捕获球囊，以方便移除装置。直径为30或35mm的球囊导管具有21Fr护套，而直径为40或45mm的球囊导管具有24Fr护套。所述护套由蚀刻的PTFE内层、扁平盘绕线的中间层和聚醚嵌段胺(35D PEBA)的外层构成。所述护套和弯头尖端尺寸相同，并具有配合功能，可形成单个光滑的插入表面。
加强固定导线型设计：所述药物涂层球囊导管的导管轴由高硬度聚醚嵌段酰胺(72D PEBA)的单管腔挤压件组成。在挤压管腔内，圆柱形304不锈钢芯轴沿着导管的长度延伸并在球囊下方。所述芯轴热粘合到鲁尔毂附近导管的远侧尖端和导管近端。所述芯轴在球囊区段下方用304不锈钢管加固，以防止弯曲。所述导管轴挤压件在近侧球囊结合件下方终止，使得所述药物涂层球囊膨大。在所述导管轴的近端，凹面鲁尔毂与导管轴挤压件粘合，以能够连接到膨大装置。所述球囊颈部用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纤维加固，这些纤维固定在适当的位置，以最大限度地减少膨大过程中的直径变大。在球囊膨大期间，所述球囊颈部锚定到膀胱颈中并防止近侧球囊叶部迁移到膀胱中。所述球囊的近端叶部(治疗叶部)位于前列腺尿道中，大小适合前列腺。远侧球囊叶部用于定位，并在球囊膨大期间使膀胱颈扩张且在前列腺内出现任何突出。所述球囊由高硬度聚醚嵌段酰胺(74D PEBA)制成。在导管的远端，附接有硅胶弯头尖端，能够在前列腺尿道中移动导管。弯头尖端经过特殊弯曲处理以符合男性尿道解剖结构，并且是无创伤的，以防止在插入过程中的损伤。所述导管的球囊部分打褶并向下折叠至19French的口径，并在球囊上套上护套。递送护套具有三个功能。一是覆盖和保护球囊。二是形成光滑的圆柱形导管主体，能够移动球囊导管，穿过尿道并定位到前列腺尿道中。最后是在治疗后重新捕获球囊，以方便移除装置。直径为30和35mm的球囊导管具有21Fr护套，而直径为40和35mm的球囊导管具有24Fr护套。所述护套由蚀刻的PTFE内层、扁平盘绕线的中间层和聚醚嵌段胺(35D PEBA)的外层构成。所述护套和弯头尖端尺寸相同，并具有配合功能，可形成单个光滑的插入表面。这种设计还包括放置在导管轴顶部的预加载闭孔器。所述闭孔器由LDPE制成，远侧尖端呈圆角形，近端呈喇叭形，可与护套配合。组合的护套和闭孔器用于通过尿道移动球囊并在治疗后重新捕获所述球囊。
总共有80名患者接受了良性前列腺增生的治疗。所有患者均为男性，因为该研究排除了女性患者。参加该研究受试者的最低IPSS评分为13，Qmax为5至15mL，前列腺体积为20至80克，前列腺尿道长度为35至55mm。平均年龄为65.8±7.82岁。
临床治疗策略涉及前列腺的预扩张，以在侧叶之间形成连合部切口。所述预扩张球囊是尺寸与所选药物涂层球囊相同或更小的未涂覆球囊导管。所述预扩张球囊的设计与药物涂层球囊相同。49名患者接受单管腔导管轴设计的治疗，31名患者接受加强固定导线型导管轴设计的治疗。18名患者接受了30x35mm药物涂层球囊治疗，32名患者接受了35x35mm药物涂层球囊治疗，8名患者接受了35x45mm药物涂层球囊治疗，22名患者接受了40x45mm的药物涂层球囊治疗。
临床受试者在初次手术后14天、30天、90天、180天和365天进行评估。评估包括分析IPSS、尿流率(包括Qmax)和PVR。此外，完成了血液、尿液、精液和药物涂层球囊上残留药物中紫杉醇含量的药代动力学分析。
平均而言，患者IPSS从基线平均值22.3改善到第14天的10.7、第30天的9.0、第90天的8.1、第180天的8.0和第365天的8.3。基线时患者的平均Qmax为10.9mL/秒，第14天改善到18.5mL/秒，第30天改善到20.1mL/秒，第90天改善到20.4mL/秒，第180天改善到20.1mL/秒，并且第365天改善到18.3mL/秒。基线时患者的平均PVR为64.0mL，第14天改善至41.4mL，第30天改善为28.4mL，第90天改善为33.9mL，第180天改善为29.7mL，第365天改善为31.7mL。
在治疗后即时平均人血浆紫杉醇浓度为0.2ng/mL，1小时为0.2ng/mL，3小时为0.1ng/mL，5小时为0.1ng/mL，10小时为0.07ng/mL，24小时为0.03ng/mL，第4天为0.02ng/mL。术后即刻平均人尿紫杉醇浓度为598ng/mL，第4天为202ng/mL，第14天为5.2ng/mL，第30天为5.1ng/mL。人精液紫杉醇的平均浓度在14天为5.3ng/mL，在30天为3.2ng/mL，在6个月为0.12ng/mL。
用于治疗人类受试者球囊上的残留药物含量平均为初始剂量的23.0％，范围为7.7％至47.1％。
第四部分.临床前测试胃肠道(GI)中药物涂层球囊
实施例IV-1.GI临床前研究1
将28个球囊导管(直径为10mm、15mm和18mm，长度为55mm)膨大至1atm，并用乙醇擦拭物擦拭以清洁球囊表面。使用实施例I-1的制剂23以足量涂层溶液对球囊进行涂覆，以达到每平方毫米球囊表面3.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、套上护套、包装在特卫强袋中，并以环氧乙烷消毒，为动物试验做准备。
本研究使用雄性猪。在药物涂层球囊治疗前，进行预处理内窥镜检查以测量食管、十二指肠和结肠治疗部位的内径。对于胆道治疗，进行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)和壶腹括约肌切开术，以获取胆道胆管造影并确定治疗部位。食管、十二指肠和结肠治疗部位的直径约为15-18mm。胆道治疗部位直径为4-8mm。选择球囊导管以使治疗的拉伸比约为1.1-2.2。药物涂层球囊导管用于食管、十二指肠、胆道和结肠的非重叠治疗。使用内窥镜来观察治疗部位。在移动球囊之前，治疗部位用无菌生理盐水冲洗。沿着内窥镜的工作通道移动药物涂层球囊导管，直到它们到达治疗部位。在膨大之前，使所述药物涂层水合1分钟。然后将所述药物涂层球囊导管在治疗部位膨大至额定爆破压力，持续2分钟，以释放药物和添加剂，然后收缩并从猪体内取出。处死猪，1小时后可测量组织药物含量，分析使用后残留在所述球囊上的药物残留量。
食管、十二指肠、胆道和结肠样品的猪组织药物浓度1小时分别为19.5、28.7、309.0和5.5μg/g。残余球囊含量占样品初始载药量的百分比范围为1.35-65.5％。
实施例IV-2.胃肠道临床前研究2
将80个球囊导管(直径为10mm、15mm和18mm，长度为55mm)膨大至1atm，并用乙醇擦拭物擦拭以清洁球囊表面。使用实施例I-1的制剂23以足量涂层溶液对球囊进行涂覆，以达到每平方毫米球囊表面3.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、套上护套、包装在特卫强袋中，并进行环氧乙烷消毒，为动物试验做准备。
本研究使用雄性猪。在药物涂层球囊治疗前，进行预处理内窥镜检查以测量食管、十二指肠和结肠治疗部位的内径。食管、十二指肠和结肠治疗部位的直径约为15-18mm。选择球囊导管以使治疗的拉伸比约为1.1-2.2。药物涂层球囊导管用于食管、十二指肠和结肠的非重叠治疗。使用内窥镜来观察治疗部位。在移动球囊之前，治疗部位用无菌生理盐水冲洗。沿着内窥镜的工作通道移动药物涂层球囊导管，直到它们到达治疗部位。在膨大之前，让所述药物涂层水合1分钟。然后将药物涂层球囊导管在治疗部位膨大至额定爆破压力，持续2分钟以释放药物和添加剂，然后收缩并从猪体内取出。1小时后测量组织药物含量。食管、十二指肠和结肠样品的猪组织药物浓度1小时分别为66.1、40.3和127.0μg/g。
实施例IV-3.胃肠道临床前研究3
将28个球囊导管(直径6mm和8mm，长度30mm)膨大至1atm并用乙醇擦拭物擦拭以清洁球囊表面。使用实施例I-1的制剂23以足量涂层溶液对球囊进行涂覆，以达到每平方毫米球囊表面3.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、套上护套、包装在特卫强袋中，并进行环氧乙烷消毒，为动物试验做准备。
对于这项研究，使用了雄性猪。进行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)和壶腹括约肌切开术，从而对胆道进行胆管造影并确定治疗部位。胆道治疗部位直径为4-8mm。选择球囊导管以使治疗的拉伸比约为1.5-2.2。药物涂层球囊导管用于胆道中的非重叠治疗。沿着十二指肠镜的工作通道移动所述药物涂层球囊导管，直到它们到达治疗部位。在膨大之前，让药物涂层水合1分钟。然后将所述药物涂层球囊导管在治疗部位膨大至额定爆破压力，持续2分钟以释放药物和添加剂，然后收缩并从猪体内取出。1小时后测量组织药物含量。胆道样品的猪组织药物浓度1小时为170.0μg/g。
实施例IV-4.使用西罗莫司涂层球囊导管进行慢性胃肠道临床前研究
将42个球囊导管(直径18mm，长度65mm)膨大至1atm，并用乙醇擦拭物擦拭以清洁球囊表面。使用实施例I-1的制剂C6SsusF13-3，即MSF25以足量涂层溶液均匀地涂覆球囊以实现9.2mg的药物剂量。DCB用于食管、十二指肠和结肠的非重叠治疗。使用内窥镜来观察治疗部位。在移动球囊之前，治疗部位用无菌生理盐水冲洗。沿着内窥镜的工作通道移动所述药物涂层球囊导管，直到它们到达治疗部位。在膨大之前，让所述药物涂层水合1分钟。然后将药物涂层球囊导管在治疗部位膨大至额定爆破压力，持续2分钟以释放药物和添加剂，然后收缩并从猪体内取出并收集用于残留药物含量测量。治疗后，使猪存活1小时、7天和28天，然后在尸检实验室切下治疗过的组织并一分为二，一半样品用于药物含量测定，另一半样品用于组织学检测。不同组织中测得的西罗莫司药物浓度见表13。治疗后留在球囊上的药物残留量见表14。
表13.制剂C6SsusF13-3，即MSF25西罗莫司涂层测量各种组织中的药物浓度。
表14.C6SsusF13-3，MSF25治疗后留在球囊上的药物残留量。
第五部分.人类临床测试胃肠道中的药物涂层球囊
实施例V-1.患有食管狭窄的人类临床受试者A，先用未涂覆的预扩张球囊，然后用 18mm标称直径的药物涂层球囊导管进行治疗
75岁男性受试者A的食管有长度为2.0cm、直径为9mm的狭窄。具体位于从口腔到食管长度的2/3处。这是通过进行食管造影确定的。人类临床受试者的基线吞咽障碍指数评分为42。首先将胃镜插入口腔并沿食管向下至狭窄处。接下来，将标称直径为12mm、长度为55mm的预扩张球囊移动到胃镜的工作通道中并定位，使所述球囊穿过狭窄。使用带有压力表的注射器将预扩张球囊膨大至9atm，并在压力下保持5分钟。注射器含有生理盐水和造影剂的混合物。获得透视图像以确保球囊均匀扩张。接下来，移除所述预扩张球囊，将另一个标称直径为15mm、长度为55mm的预扩张球囊移动到胃镜的工作通道中并定位，使所述球囊穿过狭窄。第二预扩张球囊被膨大至7atm，相对应的直径为16.5mm，并在压力下保持5分钟。接下来，将标称直径为18mm、长度为55mm的药物涂层球囊插入胃镜。定位所述药物涂层球囊，使球囊主体完全覆盖预扩张的狭窄区域。在膨大之前，将所述药物涂层球囊保持在适当位置至少1分钟以水合涂层。然后使用带有压力表的注射器将所述药物涂层球囊用生理盐水和造影剂的混合物膨大。将球囊膨大至4.5atm，达到19mm的膨大直径，并在膨大压力下保持5分钟。然后收缩所述球囊并从人类受试者取出。标称直径为18mm的药物涂层球囊拉伸比为2.1。扩张后狭窄的直径为18mm。人类临床受试者在30天、90天和180天进行了随访，以测量食管直径、吞咽障碍指数评分和体重。在30天、90天和180天的随访中，人类临床受试者的食管直径分别从9.0mm增加到20.0mm(增加了122％)、20.0mm(增加了122％)和20.0mm(增加了122％)。在30天、90天和180天的随访中，人类临床受试者吞咽障碍指数评分分别从42分改善到6分(降低了86％)、6分(降低了86％)和2分(降低了95％)。在30天、90天和180天的随访中，人类临床受试者的体重分别从65kg变为66.5、65和64.5kg。患者A在接受药物涂层球囊治疗后未接受任何再狭窄干预。
实施例V-2.患有大肠狭窄的人类临床受试者B，先用未涂覆的预扩张球囊，然后用 18mm标称直径的药物涂层球囊导管进行治疗
35岁受试者B的结肠中有长度0.5cm、直径12mm的狭窄。具体位于结肠-直肠交界处。这是通过结肠镜检查确定的。人类临床受试者的基线梗阻性症状评分为69，伴有严重便秘、无法排便、腹部肿胀和腹胀以及呕吐。首先将结肠镜插入肛门并向上靠近狭窄处。接下来，将标称直径为18mm、长度为55mm的预扩张球囊移动到结肠镜的工作通道中并定位，使球囊穿过狭窄。使用带有压力表的注射器将预扩张球囊膨大至6atm并在压力下保持5分钟。所述注射器含有生理盐水和造影剂的混合物。获得透视图像以确保球囊均匀扩张。接下来，取出预扩张球囊，将标称直径为18mm、长度为55mm的药物涂层球囊插入结肠镜。放置所述药物涂层球囊，使球囊主体完全覆盖预扩张的狭窄区域。在膨大之前，将所述药物涂层球囊保持在适当位置至少1分钟以水合涂层。然后使用带有压力表的注射器将所述药物涂层球囊用生理盐水和造影剂的混合物膨大。将球囊膨大至6atm，达到20mm的膨大直径，并在膨大压力下保持5分钟。然后收缩球囊，从人类受试者取出。标称直径为18mm的药物涂层球囊拉伸比为1.7。扩张后狭窄的直径为19mm。人类临床受试者在30天、90天和180天进行随访以测量阻塞性症状。在30天、90天和180天的随访中，人类临床受试者的梗阻性症状评分分别从69改善到0(100％降低)、0(100％降低)和0(100％降低)。患者A在接受药物涂层球囊治疗后未接受任何再狭窄干预。
实施例V-3.食管和肠狭窄的Kaplan-Meier免于再干预
共有19名受试者接受了食管和肠道的紫杉醇涂层球囊治疗，只有1名患者需要在12个月的随访中进行了再治疗。图11显示了生存曲线分析(即，免于再干预Kaplan-Meier曲线)，并显示了12个月免于再干预的估计概率为94.7％。
实施例V-4.患有胆道狭窄的人类临床受试者C，先用未涂覆的预扩张球囊，然后用 8mm标称直径的药物涂层球囊导管进行治疗
68岁男性受试者C的胆道有长度1.0cm、直径4mm的狭窄。具体位于胆总管和肝总管之间。这是通过进行ERCP确定的。人类临床受试者在接受治疗前留置了胆道引流管。首先将十二指肠镜插入口腔中并定位在壶腹附近。接下来，使用圈套器移除留置引流管。接下来，使用括约肌切开器在胆管中置入导管并推进导丝。接下来，将标称直径为6mm、长度为40mm的预扩张球囊移动到十二指肠镜的工作通道中并定位，使球囊穿过狭窄。使用带有压力表的注射器将预扩张球囊膨大至11atm并在压力下保持3分钟。注射器含有生理盐水和造影剂的混合物。获得透视图像以确保球囊均匀扩张。残余狭窄最初为70％，在预扩张后降至40％。接下来，取出所述预扩张球囊，将标称直径为8mm、长度为50mm的药物涂层球囊插入十二指肠镜。定位所述药物涂层球囊，使球囊主体完全覆盖预扩张的狭窄区域。在膨大之前，将所述药物涂层球囊保持在适当位置至少1分钟，以水合所述涂层。然后使用带有压力表的注射器将所述药物涂层球囊用生理盐水和造影剂的混合物膨大。将球囊膨大至6atm，达到8.8mm的膨大直径，并在膨大压力下保持5分钟。残余狭窄最初为40％，在DCB治疗后降至12％。然后收缩所述球囊并从人类受试者体中取出。标称直径为8mm的药物涂层球囊拉伸比为2.2。扩张后狭窄的直径为8mm。人类临床受试者在180天进行了随访以测量狭窄直径。人类临床受试者在180天胆管直径从4mm提高到9mm。患者C在接受药物涂层球囊治疗后未接受任何狭窄再干预。
所使用的术语和表达方式用作描述性术语而非限制性术语，并且在使用这些术语和表达方式时，无意排除所示和所述特征的任何等同物或其部分，但是应当认识到，在本发明实施方案的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解的是，虽然本发明已经通过特定实施方案和可选特征被具体公开，但是本领域普通技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这样的修改和变化是被认为是在本发明实施方案的范围内。
示例性实施方案
提供了以下示例性实施方案，其编号不应被解释为指定重要性级别：
实施方案1提供了一种聚合物包封的药物颗粒，包含：
治疗剂；和
一种或更多种聚合物，包封所述治疗剂。
实施方案2提供了实施方案1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒具有正ζ电位。
实施方案3提供了实施方案2中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的ζ电位大于零。
实施方案4提供了实施方案2-3中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的ζ电位为-1至-50或1-50。
实施方案5提供了实施方案2-4中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的ζ电位为-2至-40或2-40。
实施方案6提供了实施方案1-5中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合。
实施方案7提供了实施方案1-6中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂是结晶的和/或部分结晶的。
实施方案8提供了实施方案1-7中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物是选自以下的至少一种聚合物：聚乳酸(PL)、聚乙醇酸(GA)、聚乳酸/聚乙醇共聚物(PLGA)、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原蛋白、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的共聚物。
实施方案9提供了实施方案1-8中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的最大尺寸为0.2微米至30微米。
实施方案10提供了实施方案1-9中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂的最大尺寸0.1至29.9微米。
实施方案11提供了实施方案1-10中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒是聚合物包封的药物颗粒(PEDP)和/或带电聚合物包封的药物颗粒(CPEDP)。
实施方案12提供了实施方案11所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述CPEDP的正电荷密度高于所述PEDP的正电荷密度。
实施方案13提供了实施方案11-12中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述CPEDP的正电荷密度高于不存在聚合物包封剂的治疗剂正电荷密度。
实施方案14提供了实施方案11-13中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述CPEDP的ζ电位高于所述PEDP的ζ电位。
实施方案15提供了实施方案11-14中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述CPEDP的ζ电位高于不存在聚合物包封剂的治疗剂的ζ电位。
实施方案16提供了实施方案1-15中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中
所述聚合物包封的药物颗粒还包含第一离子添加剂或两性离子添加剂，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂在所述聚合物包封的药物颗粒中、涂覆在所述聚合物包封的药物颗粒表面上，或它们的组合，或
所述聚合物包含阴离子聚合物、阳离子聚合物或两性离子聚合物，或
所述聚合物包括中性聚合物，或
它们的组合。
实施方案17提供了实施方案16所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包含阳离子分子、阴离子添加剂或两性离子添加剂。
实施方案18提供了实施方案16-17中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包覆在所述聚合物包封的药物颗粒表面上。
实施方案19提供了实施方案18所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的ζ电位高于相应没有所述第一离子添加剂或两性离子添加剂表面涂层的聚合物包封的药物颗粒的ζ电位。
实施方案20提供了实施方案16-19中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包含带电聚合物、带电脂质、磷脂、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及它们的组合。
实施方案21提供了实施方案20所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述带电脂质的两个酰基或所述带电磷脂的两个酰基包含错配的酰基。
实施方案22提供了实施方案21所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述错配酰基的长度为C6-C34。
实施方案23提供了实施方案21-22中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述错配酰基在长度、饱和度、其上的取代基、其上的取代方式或它们的组合的方面不同。
实施方案24提供了实施方案20-23中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述带电聚合物选自含聚阳离子的环糊精、氨基环糊精或其衍生物、氨基葡聚糖、组蛋白、鱼精蛋白、阳离子化的人血清白蛋白、氨基多糖、壳聚糖、肽、聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯亚胺、聚酰胺胺树枝状聚合物、阳离子聚噁唑啉、聚(β-氨基酯)、PEG-PEI共聚物、PLGA-PEI共聚物、带正电的明胶、羟基封端的聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、硬脂酸改性的支化聚乙烯亚胺、支化PEI-g-PEG、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(1-乙烯基吡咯烷酮)-接枝-(1-三十碳烯)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物，以及它们的组合。
实施方案25提供了实施方案20-24中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述带电脂质选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二(二十碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二(二十四碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十四碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C24:1PC)及它们的组合。
实施方案26提供了实施方案16-25中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。
实施方案27提供了实施方案16-26中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包括至少一个酰基，所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子量为50至750、750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。
实施方案28提供了实施方案16-27中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的熔融温度低于纯添加剂的熔融温度。
实施方案29提供了实施方案16-28中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中第一离子添加剂或两性离子添加剂的结晶度低于纯添加剂的结晶度。
实施方案30提供了实施方案1-29中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合。
实施方案31提供了实施方案1-30中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒在球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合上。
实施方案32提供了一种药物释放涂层，包含：
实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒；和
释放基质，包含第二离子添加剂或两性离子添加剂。
实施方案33提供了实施方案32所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构与所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构相同。
实施方案34提供了实施方案32所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构与所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构不同。
实施方案35提供了实施方案32-34中任一项所述的药物释放涂层，其中所述聚合物包封的药物颗粒以干量计占所述药物释放涂层的10wt％至80wt％。
实施方案36提供了实施方案32-35中任一项所述的药物释放涂层，其中所述聚合物包封的药物颗粒以干量计占所述药物释放涂层的25wt％至70wt％。
实施方案37提供了实施方案32-36中任一项所述的药物释放涂层，其中所述聚合物包封的药物颗粒以干量计占所述药物释放涂层的40wt％至60wt％。
实施方案38提供了实施方案32-37中任一项所述的药物释放涂层，其中所述释放基质还包含所述治疗剂颗粒，其未被所述聚合物包封的药物颗粒的聚合物包封。
实施方案39提供了实施方案38所述的药物释放涂层，其中未被所述聚合物包封的药物颗粒的聚合物包封的治疗剂颗粒包含所述治疗剂的结晶颗粒。
实施方案40提供了实施方案38-39中任一项所述的药物释放涂层，其中未被所述聚合物包封的药物颗粒的聚合物包封的治疗剂颗粒均匀分布在所述释放基质中。
实施方案41提供了实施方案32-40中任一项所述的药物释放涂层，其中所述聚合物包封的药物颗粒均匀分布在所述释放基质中。
实施方案42提供了实施方案32-41中任一项所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂包含阳离子分子、阴离子添加剂或两性离子添加剂。
实施方案43提供了实施方案32-42中任一项所述的药物释放涂层，其中所述释放基质中的所述第二离子添加剂或两性离子添加剂选自带电聚合物、带电脂质、磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及它们的组合。
实施方案44提供了实施方案43所述的药物释放涂层，其中所述带电脂质的两个酰基或所述带电磷脂的两个酰基包含错配酰基。
实施方案45提供了实施方案44所述的药物释放涂层，其中所述错配酰基的长度为C6-C34。
实施方案46提供了实施方案44-45中任一项所述的药物释放涂层，其中所述错配酰基在长度、饱和度、其上的取代基、其上的取代方式或它们的组合的方面不同。
实施方案47提供了实施方案43-46中任一项所述的药物释放涂层，其中所述带电聚合物选自含聚阳离子环糊精、氨基环糊精或其衍生物、氨基葡聚糖、组蛋白、鱼精蛋白、阳离子化人血清白蛋白、氨基多糖、壳聚糖、肽、聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯亚胺、聚酰胺胺树枝状聚合物、阳离子聚噁唑啉、聚(β-氨基酯)、PEG-PEI共聚物、PLGA-PEI共聚物、带正电的明胶、羟基-封端聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、硬脂酸改性的支化聚乙烯亚胺、支化PEI-g-PEG、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(1-乙烯基吡咯烷酮)-接枝-(1-三十碳烯)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物及它们的组合。
实施方案48提供了实施方案43-47中任一项所述的药物释放涂层，其中所述带电脂质选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二(二十碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二(二十四碳烯酰)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十四碳烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，C24:1PC)及它们的组合。
实施方案49提供了实施方案43-48中任一项所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(氯化物盐)、胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油、钠盐、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，以及它们的组合。
实施方案50提供了实施方案43-49中任一项所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性添加剂，其包含至少一个酰基，所述第二离子或两性离子添加剂的分子量为50至750、750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。
实施方案51提供了实施方案43-50中任一项所述的药物释放涂层，其中所述涂层中第二离子添加剂或两性离子添加剂的熔融温度低于纯添加剂的熔融温度。
实施方案52提供了实施方案43-51中任一项所述的药物释放涂层，其中所述涂层中第二离子或两性离子添加剂的结晶度低于纯添加剂的结晶度。
实施方案53提供了实施方案32-52中任一项所述的药物释放涂层，其中所述涂层在球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合上。
实施方案54提供了一种治疗或预防非血管或血管窄狭或狭窄的方法，所述方法包含：
将包含实施方案31或53中任一项所述的球囊或支架的导管插入体管腔；
扩张所述球囊或支架以使所述涂覆层与窄狭、狭窄或要防止所述窄狭或狭窄的区域接触；
当使用所述球囊时，所述方法还包含收缩所述球囊；和
当使用所述球囊时，所述方法还包括将所述球囊从体管腔中取出。
实施方案55提供了一种制备实施方案1-31中任一项所述聚合物包封的药物颗粒的方法，所述方法包含：
形成包含所述治疗剂和所述聚合物的悬浮液；
处理所述悬浮液以减小所述悬浮液的粒径；和
向所述悬浮液中加入水性预混液以在所述悬浮液中形成聚合物包封的药物颗粒。
实施方案56提供了实施方案55所述的方法，其中所述处理包括超声处理。
实施方案57提供了实施方案55-56中任一项所述的方法，还包括将第一离子添加剂或两性离子添加剂添加到所述悬浮液中以用其涂覆形成的颗粒。
实施方案58提供了实施方案55-57中任一项所述的方法，还包括将第二离子添加剂或两性离子添加剂添加到所述悬浮液中以形成实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层。
实施方案59提供了一种制备实施方案1-31中任一项所述聚合物包封的药物颗粒的方法，所述方法包含：
形成有机预混液，包含有机溶剂、所述一种或更多种聚合物、所述治疗剂
任选的所述第一离子添加剂或两性离子添加剂；
形成水性预混液，包含水和水溶性聚合物或表面活性剂；
向所述水性预混液中加入有机溶剂；
将所述水性预混液和所述有机预混液合并在一起；
搅拌所述合并的水性预混液和有机预混液以形成包含所述聚合物包封的药物颗粒的乳液。
实施方案60提供了实施方案59所述的方法，其中所述治疗剂、所述一种或更多种聚合物和任选的所述第一离子添加剂或两性离子添加剂(如果存在的话)溶解在所述有机预混液中。
实施方案61提供了实施方案59-60中任一项所述的方法，其中所述有机预混液的有机溶剂和添加到所述水性预混液的有机溶剂是相同的有机溶剂。
实施方案62提供了实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述有机预混液的有机溶剂和添加到所述水性预混液的有机溶剂均是极性有机溶剂。
实施方案63提供了实施方案59-62中任一项所述的方法，还包含将水加入包含所述聚合物包封的颗粒的所述乳液中。
实施方案64提供了实施方案59-63中任一项所述的方法，还包括将所述聚合物包封的药物颗粒与所述合并的水性预混液和有机预混液分离。
实施方案65提供了实施方案59-64中任一项所述的方法，还包括用水性液体洗涤所述聚合物包封的药物颗粒、干燥所述聚合物包封的药物颗粒，或它们的组合。
实施方案66提供了实施方案59-65中任一项所述的方法，还包含：
形成第一混合物，包含所述聚合物包封的药物颗粒和有机溶剂；
形成第二混合物，包含第二离子添加剂或两性离子添加剂和有机溶剂；
合并所述第一混合物和第二混合物；和
干燥所述合并的第一混合物和第二混合物，以形成实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层。
实施方案67提供了实施方案66所述的方法，其中所述第一混合物和所述第二混合物的有机溶剂是非极性有机溶剂。
实施方案68提供了实施方案66-67中任一项所述的方法，还包括在干燥之前搅拌所述合并的第一混合物和第二混合物以将所述聚合物包封的药物颗粒均匀分散在其中。
实施方案69提供了一种制造球囊导管的方法，所述方法包含：
将实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒或实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层施用到球囊导管的球囊外部。
实施方案70提供了一种球囊导管，包含：
拉长球囊；和
涂覆层，覆盖所述球囊外表面，所述涂覆层包含
实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，或
实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层，或
组合物，包含
治疗剂，选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物及它们的组合，所述治疗剂的粒径为0.2微米至10微米，
第一添加剂，包含水不溶性或部分水不溶性添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，和
第二添加剂，比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元，其中所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000，或
它们的组合。
实施方案71提供了实施方案70所述的球囊导管，其中所述球囊包含聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合。
实施方案72提供了实施方案70-71中任一项所述的球囊导管，其中所述球囊导管用于将所述治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄处，其中所述体管腔窄狭或狭窄选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄、腓动脉狭窄。
实施方案73提供了实施方案70-72中任一项所述的球囊导管，其中所述球囊导管用于将所述治疗剂递送到体管腔的靶部位，其中所述体管腔的靶部位选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄、腓动脉狭窄。
实施方案74提供了实施方案70-73中任一项所述的球囊导管，其中所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂。
实施方案75提供了实施方案74所述的球囊导管，其中所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径。
实施方案76提供了实施方案74-75中任一项所述的球囊导管，其中所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米。
实施方案77提供了实施方案70-76中任一项所述的球囊导管，其中所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度。
实施方案78提供了实施方案70-77中任一项所述的球囊导管，其中所述涂层中第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度。
实施方案79提供了实施方案70-78中任一项所述的球囊导管，其中具有胆固醇基团的所述第一添加剂选自胆固醇、乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮，以及它们的组合。
实施方案80提供了实施方案70-79中任一项所述的球囊导管，其中包含至少一个烷基脂肪基团的所述第一添加剂选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸、单辛酸甘油酯、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸、六烷酸、八烷酸、十烷酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单或二或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯、类脂质体、其衍生物及它们的组合。
实施方案81提供了实施方案70-80中任一项所述的球囊导管，其中所述第二添加剂选自胆固醇-聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇酯胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇醚胆固醇(PEG胆固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇-酰胺-胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯、聚乙二醇胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、PEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯、聚甘油-2二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10单/二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯及它们的组合。
实施方案82提供了一种球囊导管，用于将治疗剂递送到体管腔窄狭或狭窄的靶部位，所述球囊导管包含：
拉长球囊；和
涂覆层，覆盖所述球囊外表面，其中所述涂覆层包含
实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，或
实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层，或
组合物，包含
治疗剂，选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物和它们的组合，所述治疗剂的粒径0.2微米至5微米，
第一添加剂，和
第二添加剂，或
它们的组合；
其中所述球囊包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它们的组合；
其中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的或它们的组合；
其中所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米；
其中所述第一添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量为50至750；
其中所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度；
其中所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度；
其中所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元，并且所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000；
其中所述体管腔窄狭或狭窄选自尿道狭窄、前列腺尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、胆道狭窄、阴道狭窄、支架内再狭窄、冠状动脉狭窄、股浅动脉狭窄、腘动脉狭窄、胫前动脉狭窄、胫后动脉狭窄、腓动脉狭窄；
其中具有胆固醇基团的所述第一添加剂选自胆固醇、乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮及它们的组合；
其中具有烷基脂肪基团所述水不溶性或轻微或部分水不溶性第一添加剂选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸、单辛酸甘油酯、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸、六烷酸、八烷酸、十烷酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯、类脂质体、其衍生物，以及它们的组合，和
其中所述水溶性第二添加剂选自胆固醇-聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇酯胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇醚胆固醇(PEG胆固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇-酰胺-胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯、聚乙二醇胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、PEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯、聚甘油-2二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10单/二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯，以及它们的组合。
实施方案83提供了一种预防或治疗消化体管腔或胃肠道狭窄的方法，所述方法包含：
将球囊导管插入到包含所述非血管狭窄的体管腔内靶部位中，所述球囊导管包含
拉长球囊，和
涂覆层，覆盖所述球囊外表面，所述涂覆层包含
实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，或
实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层，或
组合物，包含
治疗剂，选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物及它们的组合，所述治疗剂的粒径为0.2微米至10微米，
第一添加剂，包含水不溶性或部分水不溶性添加剂，和
第二添加剂，比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，或
它们的组合；
在所述靶部位膨大所述球囊，使所述涂覆层与所述非血管狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；
在膨大期后收缩所述球囊；和
从所述体管腔中取出所述球囊导管；
其中所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米；
其中所述消化体管腔或胃肠道中的所述狭窄包括食管狭窄、贲门失弛缓症狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、回肠肛门J形贮袋狭窄、大肠狭窄，或它们的组合；和
其中所述消化体管腔或胃肠道中的所述狭窄包括嗜酸细胞性食管炎的食管狭窄、辐射诱发的狭窄、克罗恩病诱发的狭窄、溃疡性结肠炎诱发的狭窄、慢性炎症性肠病(IBD)诱发的狭窄、外科手术的吻合口狭窄，或它们的组合。
实施方案84提供了一种预防或治疗血管体管腔窄狭或狭窄的方法，所述方法包含：
将球囊导管插入到包含所述血管窄狭或狭窄的体管腔内靶部位中，所述球囊导管包含
拉长球囊，和
涂覆层，覆盖所述球囊外表面，其中所述涂覆层包含
实施方案1-31中任一项所述的聚合物包封的药物颗粒，或
实施方案32-53中任一项所述的药物释放涂层，或
组合物，包含
治疗剂，包含紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合，
第一添加剂，和
第二添加剂，或
它们的组合，
其中
所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合，
所述治疗剂的粒径范围是0.2微米至5微米，
所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围是0.3微米至10微米；
所述第一添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量为50至750，所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度，
所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度，
所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元，并且
所述第二添加剂的分子量范围为750至100,000；
在所述靶部位膨大所述球囊，使所述涂覆层与所述窄狭或狭窄位置处的体管腔壁接触，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；
在膨大期后收缩所述球囊；和
从所述体管腔中取出所述球囊导管。
实施方案85提供了一种制备涂覆球囊导管的方法，所述方法包含：
处理治疗剂，使得大多数所述治疗剂晶体的粒径为0.2微米至5.0微米，所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物和它们的组合；
将所述治疗剂基本上不溶于其中的流体与所述治疗剂、第一水不溶性添加剂和第二水溶性添加剂混合；和
将混合物施用于球囊导管的外表面，其中所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂的粒径大于所述治疗剂本身的粒径，并且所述涂层中添加剂包封的治疗剂粒径范围是0.3微米至10微米。
实施方案86提供了实施方案85所述的方法，还包含：
制备所述球囊导管，包含
膨大所述球囊导管；
清洁所述球囊表面；和
固定所述球囊，使其可水平安装在涂层机内并以固定速度旋转；
喷嘴在所述球囊上横向平移时将所述混合物分配到所述球囊表面；和
在室温或高于室温的温度下继续旋转所述球囊以蒸发所述溶剂。
实施方案87提供了实施方案86所述的方法，还包含
打褶和折叠所述球囊导管；和
对所述涂覆的球囊导管进行消毒。
实施方案88提供了实施方案85-87中任一项所述的方法，其中所述第一添加剂选自胆固醇、乙酸胆固醇酯、苯乙酸胆固醇酯、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、硬脂酸胆固醇酯、正戊酸胆固醇酯、苯甲酸胆固醇酯、庚酸胆固醇酯、癸酸胆固醇酯、己酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、胆固醇油醇碳酸酯、亚油酸胆固醇酯、壬酸胆固醇酯、芥酸胆固醇酯、辛酸胆固醇酯、5α-胆甾烷、5α-胆甾烷-3-酮，以及它们的组合。
实施方案89提供了实施方案85-88中任一项所述的方法，其中所述第一添加剂选自烷基甘油醚、C8-C12脂肪酸的单甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸、单辛酸甘油酯、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸、六烷酸、八烷酸、十烷酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山萮酸、芥酸、木蜡酸、天然或合成磷脂、单-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰胆碱、α生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神经鞘脂、前列腺素、神经节脂、混合链甘油三酯、类脂质体、其衍生物，以及它们的组合。
实施方案90提供了实施方案85-89中任一项所述的方法，其中所述水溶性第二添加剂选自胆固醇-聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇酯胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇醚胆固醇(PEG胆固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-胆固醇(mPEG胆固醇)、聚乙二醇-酰胺-胆固醇(PEG胆固醇)、聚乙二醇(PEG)-胆固醇癸二酸酯、聚乙二醇胆固醇、PEG酰胺酯胆固醇、PEG酰胺醚胆固醇、mPEG酰胺酯胆固醇、DSPE-PEG-胆固醇、PEG化磷脂、甲基化PEG化磷脂、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温-80)、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯、聚甘油-2二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕榈酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10单/二油酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-6亚油酸酯，以及它们的组合。
实施方案91提供了一种制备药物涂层溶液的方法，包含：
将水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂混合形成预混液；
处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径；
将水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂混合形成第二预混液；
将所述第二预混液与所述第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液；
其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物及它们的组合；
其中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的或它们的组合；
其中所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液；
其中所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米；
其中所述第一添加剂、所述第二添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米；
其中，所述处理为微流化、均质化、匀浆器研磨、高能或低能珠磨或高功率超声探针均质化中的一种；
其中所述第一添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量为50至750；
其中所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度；
其中所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度；和
其中所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元，并且所述第二添加剂的分子量范围是750至100,000。
实施方案92提供了一种用于涂覆球囊导管的方法，包含：
制备水性悬浮涂层溶液，包含
将水、水混溶性溶剂、治疗剂和水溶性添加剂混合形成预混液；
处理所述预混液以减小所述治疗剂的粒径；
将水不溶性添加剂、所述水溶性添加剂、水和水混溶性溶剂混合形成第二预混液；
将所述第二预混液与所述第一处理过的预混液混合以形成涂层溶液；
其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司、其类似物，以及它们的组合；
其中所述治疗剂是结晶的、部分结晶的、无定形的、部分无定形的或它们的组合；
其中所述涂层溶液是所述治疗剂的水性悬浮液；
其中所述涂层溶液中所述治疗剂的粒径范围为0.2微米至5微米；
其中所述水溶性添加剂、所述水不溶性添加剂或它们的组合包封所述治疗剂，所述添加剂包封的治疗剂粒径大于所述治疗剂本身的粒径，并且所述涂层中所述添加剂包封的治疗剂的粒径范围为0.3微米至10微米；
其中所述第一添加剂包含水不溶性或轻微或部分水不溶性的添加剂，其包含至少一个烷基脂肪基团或胆固醇基团，所述第一添加剂的分子量为50至750；
其中所述涂层中所述第一添加剂的熔融温度低于纯第一添加剂的熔融温度；
其中所述涂层中所述第一添加剂的结晶度低于纯第一添加剂的结晶度；
其中所述第二添加剂比所述第一添加剂更亲水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(CH2CH2O)-)或聚甘油(-(CH2-CHOH-CH2O)-)单元，并且所述第二添加剂的分子量范围是750至100,000；
制备球囊导管，包含
膨大所述球囊导管；
清洁所述球囊表面；和
固定所述球囊，使其可以水平安装在涂层机内并以固定速度旋转；
喷嘴在所述球囊上横向平移时将所述涂层溶液分配到所述球囊表面；
在室温或高于室温的温度下继续旋转所述球囊使所述溶剂蒸发；
打褶和折叠所述球囊导管；和
对所述涂覆的球囊导管进行消毒。
实施方案93提供了一种治疗或预防心脏瓣膜狭窄的方法，所述方法包含：
将实施方案31或53中任一项所述的球囊或支架插入心脏瓣膜中的靶部位；
在所述靶部位膨大所述球囊，使所述球囊的涂覆层与内管腔壁接触，扩张所述心脏瓣膜狭窄处，直到所述球囊在膨大期达到膨大的球囊直径；
在膨大期后收缩所述球囊；和
从所述体管腔中取出所述球囊导管。
实施方案94提供了实施方案1-93中任一项或任意组合的所述聚合物包封的聚合物颗粒、药物释放涂层、球囊导管或方法，可选地配置为使得所列举的所有元素或选项都可使用或从中选择。

Claims (25)

1.聚合物包封的药物颗粒，包含：
治疗剂；
一种或更多种聚合物，包封所述治疗剂；和
在所述聚合物包封的药物颗粒中的第一离子添加剂或两性离子添加剂；
其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包括错配的带电脂质，其中所述错配的带电脂质为错配的带电磷脂，其中所述错配的带电磷脂选自由以下组成的组：1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)或它们的组合，其中所述错配的带电磷脂的两个酰基包含错配的酰基，其中所述错配酰基在长度、饱和度、其上的取代基、其上的取代方式或它们的组合的方面不同。
2.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒的ζ电位为-2至-40或2-40。
3.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂是无定形的、部分无定形的，或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂是结晶的或部分结晶的。
5.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物是选自以下的至少一种聚合物：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸/聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原蛋白、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的共聚物。
6.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂包括1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述错配的酰基的长度为C6-C34。
8.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述错配酰基在长度方面不同。
9.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述第一离子添加剂或两性离子添加剂选自1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。
10.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、泰素、mTOR抑制剂、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、乌米莫司，及它们的组合。
11.根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述聚合物包封的药物颗粒位于下列物之上：球囊导管、药物涂层导管、药物洗脱支架、药物涂层球囊上的支架或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述药物洗脱支架是球囊上的药物洗脱支架。
13.根据权利要求12所述的聚合物包封的药物颗粒，其中所述球囊上的药物洗脱支架是药物涂层球囊上的药物洗脱支架。
14.一种药物释放涂层，包含：
根据权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒；和
释放基质，包含第二离子添加剂或两性离子添加剂，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂包括错配的带电脂质，其中所述错配的带电脂质为错配的带电磷脂，其中所述错配的带电磷脂选自由以下组成的组：1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)或它们的组合，其中所述错配的带电磷脂的两个酰基包含错配的酰基，其中所述错配酰基在长度、饱和度、其上的取代基、其上的取代方式或它们的组合的方面不同。
15.根据权利要求14所述的药物释放涂层，其中所述聚合物包封的药物颗粒以干量计占所述药物释放涂层的10wt％至80wt％。
16.根据权利要求14所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构与所述第一离子添加剂或两性离子添加剂的分子结构不同。
17.根据权利要求14所述的药物释放涂层，其中所述释放基质中的所述第二离子添加剂或两性离子添加剂包括1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(十一烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)或它们的组合。
18.根据权利要求15所述的药物释放涂层，其中所述第二离子添加剂或两性离子添加剂选自1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-月桂酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及它们的组合。
19.一种制备权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒的方法，所述方法包含：
形成悬浮液，包含所述治疗剂、所述聚合物和所述第一离子添加剂或两性离子添加剂；
处理所述悬浮液以减小所述悬浮液的粒径；和
将水性预混液加入所述悬浮液以在所述悬浮液中形成聚合物包封的药物颗粒。
20.根据权利要求19所述的方法，还包含将第二离子添加剂或两性离子添加剂添加到所述悬浮液中，任选地搅拌所述悬浮液以均化其中所述聚合物包封的药物颗粒，以及干燥所述悬浮液以形成药物释放涂层。
21.一种制备权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒的方法，所述方法包含：
形成有机预混液，包含有机溶剂、所述一种或更多种聚合物、所述治疗剂和所述第一离子添加剂或两性离子添加剂；
形成水性预混液，包含水和水溶性聚合物或表面活性剂；
向所述水性预混液中加入有机溶剂；
将所述水性预混液和所述有机预混液合并在一起；和
搅拌合并的水性预混液和有机预混液以形成包含所述聚合物包封的药物颗粒的乳液。
22.根据权利要求21所述的方法，还包含
形成第一混合物，包含所述聚合物包封的药物颗粒和有机溶剂；
形成第二混合物，包含第二离子添加剂或两性离子添加剂和有机溶剂；
合并所述第一混合物和第二混合物；和
干燥所述合并的第一混合物和第二混合物，以形成权利要求14所述的药物释放涂层。
23.一种制造球囊导管的方法，所述方法包含：
将权利要求14所述的药物释放涂层施用到球囊导管的球囊外部。
24.一种球囊导管，包含：
拉长球囊；和
涂覆层，覆盖所述球囊外表面，所述涂覆层包含
权利要求14所述的药物释放涂层，或
权利要求1所述的聚合物包封的药物颗粒，或
它们的组合。
25.根据权利要求14所述的药物释放涂层，还包括季戊四醇乙氧基化物。
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