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CN115298163B - 通过钯催化的羰基化反应制备芳族羧酰胺 - Google Patents

通过钯催化的羰基化反应制备芳族羧酰胺 Download PDF

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CN115298163B CN202180021711.5A CN202180021711A CN115298163B CN 115298163 B CN115298163 B CN 115298163B CN 202180021711 A CN202180021711 A CN 202180021711A CN 115298163 B CN115298163 B CN 115298163B
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Abstract

本发明涉及一种制备式I的芳族羧酰胺的方法，其可通过式II的芳族氯化物、式III的胺和一氧化碳在碱存在下的钯催化的羰基化反应获得。本发明进一步涉及一种制备芳基‑5‑三氟甲基‑1,2,4‑二唑的方法，其已知用于控制植物病原真菌。

Description

通过钯催化的羰基化反应制备芳族羧酰胺
本发明涉及一种制备式I的芳族羧酰胺的方法，其可通过式II的芳族氯化物、式III的胺和一氧化碳在碱存在下的钯催化的羰基化反应获得。本发明进一步涉及一种制备芳基-5-三氟甲基-1,2,4-二唑的方法，其在现有技术中已被描述用于控制植物病原真菌，例如在WO 2015/185485或WO 2017/211649中。
用于制备式I的芳族羧酰胺的羰基化反应是现有技术中已知的。这些转化是过渡金属催化的过程，其由芳基卤、一氧化碳和胺在一个步骤中产生羧酰胺。该程序能够快速得到多样化的结构单元。在这些反应中，必须添加碱以中和在反应中释放的卤化氢。
Heck等人在Journal of Organic Chemistry 1974,39,3318(和专利US 3988358和US 4128554)中首次报道了这种类型的钯催化程序。从此以后，在文献中描述了这种反应类型的许多变体。
经济利益主要集中在芳族氯化物的使用上，因为它们既便宜又容易购得。但是，它们的相对化学惰性使它们成为钯催化的羰基化反应中更具挑战性的底物，这可以说是大多数报道的反应使用更具反应性的芳族溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸盐的主要原因。与芳族氯化物的分批反应通常需要存在2摩尔％或更多的催化剂以使芳族氯化物完全转化。但是，在如此高的催化剂载量下，转化为工业规模应用在许多情况下从经济角度令人望而却步。高催化剂浓度在反应条件下也会导致不想要的催化剂沉淀。
Perry等人报道了通过添加卤化物，特别是碘化钠而提高芳族氯化物在氨基羰基化反应中的转化率(在恒定催化剂浓度下)(Journal of Organic Chemistry 1996,61,7482-7485和US 5672750)。芳族氯化物、一氧化碳(5psig或0.34巴(34kPa))、3摩尔％钯催化剂和6摩尔％的二齿膦配体、1.2当量的1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和至少1当量的碘化钠在115℃下的反应与仅产生少量羧酰胺的不含碘化钠的相同反应相比以良好收率提供羧酰胺。这种方法的缺点在于，卤化物的使用生成额外成本，使后处理程序变复杂并经常导致反应器的腐蚀。
Buchwald等人(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8460-8463)描述了碱在钯催化的芳族氯化物在大气压下的氨基羰基化中的影响。该程序在120℃下使用2摩尔％的钯催化剂、二齿膦配体和2当量的碱。以苯酚钠作为碱获得最佳收率。DBU的使用导致芳族氯化物的相对较低的转化率和羧酰胺的不良收率。
WO 2009/144197 A1公开了一种生产芳族和杂芳族羧酸、羧酸酯和羧酸酰胺(羧酰胺)的方法。参考由苯胺和芳族氯化物在130-150℃和15巴(1500kPa)下在钯催化剂和1.5当量碱，例如DBU、三乙胺和碳酸钾存在下制备羧酰胺(操作实施例6-1至6-3)。以低至中等收率获得羧酰胺。
本发明的一个目的是克服已知方法的缺点并提供一种改进的和更经济的且生产工厂友好的方法，其能够在工业规模下制备芳族羧酰胺，重点是低压反应(小于20巴(2000kPa))，其中催化剂足够高效以允许在低催化剂浓度(即基于芳族氯化物的量计<0.5摩尔％催化剂载量)下工作，其中催化剂周转率足够稳定以致可在合理的时间内实现完全转化。已知的是，改进的催化剂稳定性意味着较低的催化剂载量，这是芳族氯化物的高效转化所需的。
本发明人意外地发现，本发明的方法提供对这些问题的解决方案。本发明的方法具有成本效益，因为其允许使用比先前报道的程序明显更低量的钯催化剂。本发明的方法可使用便宜的碱，因此在工业设置中提供进一步的优点。此外，本发明的方法不需要过高的一氧化碳压力。
相应地，本发明涉及一种制备式I的化合物的方法，
其中
Aryl是苯基或5-或6-元芳族杂环；其中所述芳族杂环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；其中Aryl进一步未被取代或进一步被另外n个相同或不同的基团RA取代；其中
n为0、1、2、3或4；
RA独立地选自氟、氯、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、-S(＝O)2-CH3、-O-C≡N、-S-C≡N、-N＝C＝O、-N＝C＝S、二-C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基和-CH2OH；R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、-C(＝O)-N(C1-C6-烷基)2、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基或3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的杂芳基是5-或6-元芳族杂环，其中所述杂环环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；其中任何上述脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；或R1和R2，与它们连向的氮原子一起，形成饱和或部分不饱和的单环或双环的3至10元杂环，其中所述杂环除一个氮原子和一个或多个碳原子外不包括其它杂原子或包括1、2或3个独立地选自N、O和S的其它杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；其中所述杂环未被取代或被1、2、3、4个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C4-烷基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；其中R2中的任何脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C11-环烷基的相同或不同基团取代；
所述方法包括使式II的芳族氯化物与一氧化碳和式III的胺化合物反应
Aryl-Cl II
其中Aryl如上文对式I的化合物所定义，
其中R1和R2如上文对式I的化合物所定义；
其中所述反应在钯基催化剂、溶剂和碱存在下进行；
其中所述方法的特征在于所述碱包含碱b1和碱b2，其中
b1是选自碱金属和碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、醇盐、氢氧化物和磷酸盐或其混合物的至少一种无机碱；
b2是叔胺碱或亚胺碱，其以基于式II的化合物的量计小于100摩尔％的量存在。
本发明的羰基化反应在选自至少一种Pd(II)化合物或Pd(0)化合物或由Pd(II)化合物或Pd(0)化合物通过与配体，特别是膦配体络合而得的络合物的钯基催化剂存在下进行。钯基催化剂可作为预制络合物使用或可通过将钯化合物和配体或其盐合并而原位组合在一起。
合适的钯化合物或络合物是例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、硝酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、钯(0)-二亚苄基丙酮络合物、钯(0)-四(三苯基膦)、钯(0)-双(三-邻甲苯基膦)、钯(0)(DPEphos)二羰基、丙酸钯(II)、钯(II)-双(三苯基膦)二氯化物、钯(II)-(双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化物、硝酸钯(II)、钯(II)-双(乙腈)二氯化物、钯(II)-双(苄腈)二氯化物、氢氧化钯(II)、钯(0)、[钯(烯丙基)Cl]2、钯(0)炭(Pd/C)和钯(II)-双(苄腈)-二氯化物。
羰基化反应优选在与配体，尤其是单齿或二齿膦配体络合的合适Pd(II)化合物或Pd(0)化合物存在下进行。
优选的单齿膦的实例是三烷基膦、三芳基膦、二烷基芳基膦、烷基二芳基膦、环烷基二芳基膦、二环烷基芳基膦和三环烷基膦。优选的膦的其它实例是三杂环基膦和三杂芳基膦。优选的三烷基膦的实例是三乙基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三苄基膦。优选的三环烷基膦的实例是三(环戊基)膦、三(环己基)膦。优选的三芳基膦的实例是三苯基膦、三(对甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲基氨基苯基)膦、三(钠-间磺酸苯基)-膦、二苯基(2-磺酸苯基)膦、三(1-萘基)膦和二苯基-2-吡啶基膦。优选的二烷基芳基膦的实例是二甲基苯基膦和二-叔丁基苯基膦。
优选的烷基二芳基膦的实例是乙基二苯基膦和异丙基二苯基膦。优选的环烷基二芳基膦的一个实例是环己基二苯基膦。优选的二环烷基芳基膦的一个实例是二环己基苯基膦。优选的三芳基膦的进一步实例是三(邻-甲氧基苯基)膦、三(间-甲氧基苯基)膦、三(对-氟苯基)膦、三(间-氟苯基)膦、三(邻-氟苯基)膦、三(对-氯苯基)膦、三(间-氯苯基)膦、三(五氟苯基)-膦、三(对-三氟甲基苯基)膦、三[3,5-双(三氟甲基)苯基]-膦、二苯基(邻-甲氧基苯基)膦、二苯基(邻-甲基苯基)膦、三(3,5-二甲基苯基)膦和三-2-萘基膦。优选的三杂芳基膦的一个实例是三(邻-呋喃基)膦。优选的三烷基膦的一个实例是三异丁基膦。优选的三杂环基膦的一个实例是三(1-吡咯烷基)膦。特别优选的是三苯基膦、二-叔丁基苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦、三(对甲苯基)膦和三(环己基)膦。
合适的二齿膦配体是2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、双(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔戊基膦基甲基)-苯、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)萘、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷、1,3-双(二异丙基膦基)-丙烷(DiPrPP)、1,3-双(叔丁基膦基)-丙烷(DtBuPP)、1,3-双(正丁基膦基)-丙烷(DnBuPP)、1,3-双(二异丙基膦基)-乙烷(DCPE)、1,3-双(二环己基膦基)-丁烷(DCPB)、(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦基]乙基]二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1R)-1-(二环己基膦基)-2-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]二茂铁、2-乙基-2-丁基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷和1,3-双(二环己基膦基)-丙烷(DCPP)。
在一个优选实施方案中，羰基化反应在二齿膦配体；特别是DCPP存在下进行。
L2Pd(II)X2或Pd(0)L4类型的具有单齿配体的络合物(X＝阴离子配体；L＝电中性膦配体)在本发明的羰基化反应中也合适，例如(三(环己基)膦)2Pd(II)Cl2或Pd(0)(三苯基膦)4。LPd(II)X2、Pd(0)L2或Pd(0)L2(CO)2类型的具有二齿配体的络合物也合适，例如(DCPP)Pd(II)Cl2或(DCPE)Pd(II)Cl2。许多配体也可作为盐供应，其在本发明中也可与钯化合物结合使用，例如P(tert-Bu)3*HBF4或DCPP*2HBF4。
在一个方面，羰基化反应在游离膦存在下进行，这意味着膦过量使用以使其一部分没有结合在钯络合物中。膦配体与钯的摩尔比通常在0.5:1至10:1之间，优选在0.5:1至5:1之间。
钯催化剂以基于式II的芳族氯化物的量计小于2摩尔％、或小于1摩尔％、或小于0.5摩尔％，优选在0.001至0.3摩尔％之间，更优选在0.001至0.2摩尔％之间的量使用。
在本发明的反应条件下，Pd催化剂可发生配体交换反应，以使阴离子配体X和/或中性配体L被反应混合物中存在的其它配体，如CO、胺或甚至底物分子的一部分替代(这可在基元反应如氧化加成后形成大量络合物，或芳基卤)。
钯催化剂可作为在反应介质中的均相溶液使用，或其可由多相催化剂前体形成，例如胶体Pd(0)、施加到载体材料上的Pd(0)或施加到载体材料上的Pd(II)化合物，例如Pd(0)或Pd(II)盐。合适的载体材料是例如无机金属氧化物、硅酸盐和碳。
钯催化剂可使用技术人员已知的常规后处理程序从反应混合物中除去并在分离后可再用于本文所述类型的羰基化反应。
在进行反应后，Pd催化剂可再使用。为了实现这一点，可通过过滤从所得反应混合物中除去氯化物盐，然后可通过蒸馏除去溶剂，然后通过过滤或蒸馏分离产物。剩余残留物含有大部分钯催化剂，其可再用于随后的氨基羰基化反应。所有操作必须以不影响催化剂性能的方式进行，即必须在惰性气氛下操作。
本发明的羰基化反应在一氧化碳存在下进行。这意味着该反应用纯一氧化碳或用一氧化碳与惰性气体，例如氮气或稀有气体(氦气、氖气、氩气)的混合物进行。该羰基化通常在反应容器中在大气压下或在升高的压力下进行。术语“升高的压力”在本发明中是指高于1巴(100kPa)的压力。合适的反应容器或反应器是本领域技术人员例如从“Ullmannsder technischen Chemie,Vol.1,第3版,1951,第769页及其后”中已知的。
根据本发明的羰基化中的一氧化碳分压小于100巴(10000kPa)，优选小于50巴(5000kPa)，更优选小于20巴(2000kPa)，在特别优选的方面，小于15巴(1500kPa)。在本发明的进一步方面，一氧化碳的分压在0.1至200巴(100至20000kPa)之间、在1至100巴(100至10000kPa))之间、在1至50巴(100至5000kPa)之间、在2至20巴(200至2000kPa)之间或在5至15巴(500至1500kPa)之间变化。
在一个实施方案中，羰基化反应在氧气或空气不存在或量减少的情况下进行。
当以分批方式进行时，羰基化需要1小时至100小时、2小时至50小时、或5小时至20小时的批处理时间以使芳族氯化物完全转化。
羰基化反应的温度合适地在20℃至200℃的范围内；优选在50℃至180℃的范围内；更优选在50℃至150℃的范围内；特别是在100℃至140℃的范围内选择。
羰基化可在暗处或在光照下进行(典型波长在200nm至600nm的范围内)。
在一个实施方案中，羰基化在50至180℃的温度下和在1至100巴(100至5.000kPa)的一氧化碳分压下进行。
在一个实施方案中，本发明的羰基化反应在50℃至150℃的温度下和在2至20巴(200至2000kPa)的一氧化碳分压下进行。
在一个实施方案中，本发明的羰基化反应在100℃至140℃的温度下和在5至15巴(500至1500kPa)的一氧化碳分压下进行。
本发明的羰基化反应在惰性溶剂存在下进行。合适的溶剂是例如脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤素烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二乙二醇单甲醚或单乙醚)、酮(丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯和乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)、无环脲(二甲基咪唑啉鎓)、腈(如乙腈或丙腈)以及亚砜和砜(二甲亚砜、二甲砜、四亚甲基亚砜、环丁砜)。
优选的溶剂通常是极性有机溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈。
本发明的羰基化反应在无机碱b1存在下进行以中和在反应过程中提供的氯化氢。
优选的无机碱b1的实例是碱金属和碱土金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3或MgCO3)、碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3或Mg(HCO3)2)、氢氧化物、乙酸盐、醇盐、磷酸盐和磷酸氢盐，其优点在于它们不昂贵，便于处理，并且水性后处理能在羰基化反应完成后将它们轻易除去。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钠和碳酸钾，特别是碳酸钾。优选的碱土金属碳酸盐是碳酸镁和碳酸钙。优选的碱金属磷酸盐是磷酸钠(Na3PO4)、磷酸钾(K3PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)。
在一个优选实施方案中，碱b1是碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属氢氧化物或碱金属乙酸盐。
在一个更优选的实施方案中，碱b1是碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐。在一个特别优选的实施方案中，碱b1是碳酸钠或乙酸钠。
碱b1以基于式II的化合物的量计至少80摩尔％或至少100摩尔％或至少150摩尔％的量使用。在本发明的另一个方面，碱b1以基于式II的化合物的量计80至1.000摩尔％的量使用。在本发明的进一步方面，碱b1以基于式II的化合物的量计80至500摩尔％的量使用。在再一个方面，碱b1以基于式II的化合物的量计90至150摩尔％的量使用。
在本发明的一个优选实施方案中，该羰基化反应使用基于式II的化合物的量计90至150摩尔％的量的碳酸钠或碳酸钾作为碱b1；碱b1特别是碳酸钾；和基于式II的化合物的量计1至10摩尔％的量的TBD或DBU作为碱b2。
本发明的羰基化反应除碱b1外还使用叔胺碱或亚胺碱b2。
术语“叔胺碱”在本发明中是指含有至少一个被3个烷基取代基取代的氮原子的胺化合物。
术语“亚胺碱”在本发明中是指含有至少一个亚胺基团“-N＝”的胺化合物。
在一个实施方案中，碱b2是选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基哌啶、二甲基吡啶、吡啶和式B.2的碱的叔胺碱或亚胺碱，
其中
X是NR4R5或C1-C4-烷基；
R1、R2、R3、R4、R5互相独立地为氢或C1-C4-烷基；或
R1和R2与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有2个氮原子的5-、6-或7-元环；
或者，如果X是NR4R5，
R3和R4与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有1或2个氮原子的5-、6-或7-元环；
或者，如果X是C1-C4-烷基，
R3和X与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有1或2个氮原子的5-、6-或7-元环。
在另一实施方案中，碱b2是选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基哌啶、二甲基吡啶、吡啶和式B.2的碱的胺，
其中
X是NR4R5或C1-C4-烷基；
R1、R2、R3、R4、R5互相独立地为氢或C1-C4-烷基；
或
R1和R2与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有2个氮原子的5-、6-或7-元环；
并且如果X是NR3R4，
R3和R4与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有1或2个氮原子的5-、6-或7-元环；
并且如果X是C1-C4-烷基，
R3和X与这些基团之间的中间原子一起形成除碳原子外还含有1或2个氮原子的5-、6-或7-元环。
在进一步实施方案中，碱b2是选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基哌啶、二甲基吡啶、吡啶的胺。
在一个优选实施方案中，碱b2是DBN、TBD或DBU。在一个更优选的实施方案中，碱b2是TBD或DBU；碱b2特别是DBU。
在本发明的一个方面中，碱b2以基于式II的化合物的量计小于100摩尔％，优选小于50摩尔％，更优选小于10摩尔％，特别是小于5摩尔％的量存在。在另一个方面，碱b2以基于式II的化合物的量计0.1至50摩尔％的量使用。在再一个方面，碱b2以基于式II的化合物的量计1至20摩尔％的量使用。在另一个方面，在另一个方面，碱b2以基于式II的化合物的量计1至10摩尔％的量使用。在一个实施方案中，碱b2以基于式II的化合物的量计1至5摩尔％的量使用。
式III的化合物与式II的化合物的摩尔比通常在0.8:1至10:1之间，优选在1:1至5:1之间，更优选在1:1至2:1之间。
在本发明的一个实施方案中，用于所述羰基化法的芳族氯化物为式II.a，
其中n是0或1；A1和A2独立地选自氮、C-H或C-RA；其中A1和A2的不多于一个是氮；其中RA如本文对式I的化合物所定义或所优选定义，以获得式I.a的芳族羧酰胺，
其中变量n、RA、A1和A2具有如对化合物II.a定义的含义，其中变量R1和R2具有如对式I的化合物定义的含义。
在本发明的一个实施方案中，用于所述羰基化法的芳族氯化物为式II.b，
其中n是0或1，RA如本文对式I的化合物所定义或所优选定义，以获得式I.b的芳族羧酰胺，
其中变量n和RA具有如对化合物II.b定义的含义，其中变量R1和R2具有如本文对式I的化合物所定义或所优选定义的含义。
式II.a和II.b的化合物可购得或可使用本领域技术人员已知的标准程序由易得原材料制备。
在本发明的一个方面中，在式I的化合物中变量A是苯基。
在本发明的一个实施方案中，式I、I.a、I.b、II、II.a和II.b的化合物中的基团RA是氟、氯、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-乙基、-C(＝O)-O-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-甲基。
在本发明的一个实施方案中，式I、I.a、I.b、II、II.a和II.b的化合物中的基团RA是氟、氯、CN、甲基、乙基、CF3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-乙基、-C(＝O)-O-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-甲基。
在一个方面，在式I、I.a、I.b、II、II.a和II.b的化合物中，变量n是1且RA是氟。
在一个优选实施方案中，在式I、I.a、I.b、II、II.a和II.b的化合物中，变量n是0。
进一步的实施方案涉及式I、III、I.a和I.b、IV、V和VI的化合物中的变量R1和R2的含义。
一个实施方案涉及式I、III、I.a和I.b、IV、V和VI的化合物的制备，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；R2是氢、甲基或乙基。
另一实施方案涉及式I、III、I.a和I.b、IV、V和VI的化合物的制备，其中R1是甲基或苯基，其中苯基环未被取代或被1、2、3或4个选自卤素的相同或不同基团取代；其中R2是氢、甲基或乙基。
进一步实施方案涉及式I、III、I.a和I.b、IV、V和VI的化合物的制备，其中R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2-二氟甲氧基-苯基；R2是氢。
再一实施方案涉及式I、III、I.a和I.b、IV、V和VI的化合物的制备，其中R1是甲基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟-苯基；特别是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
在本发明的一个优选实施方案(实施方案E.1)中，羰基化反应使用基于式II的化合物的量计90至150摩尔％的量的碳酸钠或碳酸钾作为碱b1；碱b1特别是碳酸钾；和基于式II的化合物的量计1至30摩尔％的量的TBD或DBU作为碱b2。
实施方案E.2:基于实施方案E.1，其中所述羰基化在90℃至140℃的温度下和在5至15巴(500至1500kPa)的一氧化碳分压下进行。
实施方案E.3:基于实施方案E.2，其中所述反应在基于式II的化合物的量计小于2摩尔％的量的钯催化剂存在下进行；其中至少一种有机单齿或二齿膦配体用于所述钯催化剂，其选自三苯基膦、三(甲苯基)膦、三正丁基膦、三环己基膦、三异丙基膦、三叔丁基膦、S-phos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)、环己基二苯基膦、三异丙基膦、苯基二环己基膦、丁基二金刚烷基膦、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、双(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔戊基膦基甲基)-苯、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)萘、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷、1,3-双(二异丙基膦基)-丙烷(DiPrPP)、1,3-双(叔丁基膦基)-丙烷(DtBuPP)、1,3-双(n-丁基膦基)-丙烷(DnBuPP)、1,3-双(二异丙基膦基)-乙烷(DCPE)、1,3-双(二环己基膦基)-丁烷(DCPB)、(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦基]乙基]二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1R)-1-(二环己基膦基)-2-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]二茂铁、2-乙基-2-丁基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷和1,3-双(二环己基膦基)-丙烷(DCPP)；其中膦配体与钯的摩尔比在0.5:1至5:1之间。
实施方案E.4:基于实施方案E.3，其中式III的化合物与式II的化合物的摩尔比在1:1至2:1之间。
实施方案E.5:基于实施方案E.4，其中所述溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或乙腈。
实施方案E.6:基于实施方案E.5，其中所述方法涉及式I.b、IV、V和VI的化合物的制备，其中R1是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
式I.b的化合物可进一步转化以获得式IV的化合物，其中变量RA、n、R1和R2如本文定义或优选定义。化合物IV是用于合成3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-二唑的有价值的化学中间体，3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-二唑已知可用于控制植物病原真菌。
相应地，式IV的化合物可通过在碱，优选三乙胺、氢氧化钠或甲醇钠存在下在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水或这些溶剂的混合物中在0℃至100℃的温度下用羟胺或其盐，例如盐酸盐处理式I.b的化合物而获得。关于相关实例，参见Kitamura,S.等人，Chem.Pharm.Bull.2001,49,268或上文引用的任一专利参考文献。
通常，杀真菌的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-二唑的制备涉及通过式IV的羟基脒化合物与三氟乙酸的活化衍生物的反应形成二唑环。相应地，在本发明的进一步实施方案中，使式IV的化合物与三氟乙酸的活化物类反应以获得式V的化合物，其中变量RA、n、R1和R2如本文定义或优选定义。
用于形成二唑的程序描述在WO 2017/198852、WO 2017/207757、WO 2017220485、WO 2018/065414、WO 2019/020451和WO 2017/211652 A1中。
本发明的另一实施方案涉及该方法，其进一步包括使式V的化合物反应以获得式VI的化合物的步骤，其中变量RA、n、R1和R2如本文定义或优选定义。
式VI的化合物可由式V的化合物通过在惰性有机溶剂如非卤代脂族烃、非卤代脂环族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酯、酮、腈；例如甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙酸乙酯中；在0℃至130℃，优选60℃至80℃的温度下用Lawesson试剂或五硫化二磷处理而制备。例如参见Eur.J.Med.Chem.2011,46(9),3917-3925；Synthesis 2003,13,1929–1958、WO 2006/0123242、WO 2010/086820、WO 2014/0151863、WO 2019/020451和WO 2017/211649。在反应完成后，反应混合物以常见方式后处理。
特别地，本发明涉及化合物V.a、V.b和VI.a的制备。
在上文给出的变量的定义中，使用通常代表所涉取代基的集合术语。
术语“Cn-Cm”指示在每种情况下在所涉取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氧代”是指氧原子＝O，其键合至碳原子或硫原子，由此形成例如酮基-C(＝O)-或亚磺酰基-S(＝O)-。
术语“甲酰基”是指基团C(＝O)H。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。
术语“C2-C6-烯基”是指具有2至6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
术语“C1-C6-卤烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、CH2-C2F5、CF2-C2F5、CF(CF3)2、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指在烷基中的任何位置经由氧键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6-卤烷氧基”是指其中部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代的如上文定义的C1-C6-烷氧基，例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子分别被苯基或杂芳基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷氧基(如上文定义)替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷硫基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
本文所用的术语“C1-C6-烷硫基”是指经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)。相应地，本文所用的术语“C1-C6-卤烷硫基”是指在卤烷基中的任何位置经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链卤烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基亚氨基”是指带有一个C1-C4-烷氧基作为取代基的二价亚氨基(C1-C4-烷基-O-N＝)，例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、丙基亚氨基、1-甲基乙基亚氨基、丁基亚氨基、1-甲基丙基亚氨基、2-甲基丙基亚氨基、1,1-二甲基乙基亚氨基等。
术语“C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被如上文定义的二价C1-C6-烷氧基亚氨基(C1-C6-烷基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-烯氧基亚氨基(C2-C6-烯基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-炔氧基亚氨基(C2-C6-炔基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“羟基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被OH基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“氨基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的一个残基取代的氨基。同样地，术语“二-C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的两个残基取代的氨基。
术语“C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的C1-C4-烷基-NH-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的(C1-C4-烷基)2N-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“氨基羰基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被–(C＝O)-NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-烯基”是指具有2至6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
术语“C3-C11-环烷基”是指通过取代一个氢原子而经由环碳原子之一连接的具有3至11个碳环成员的单环、双环或三环饱和一价烃基，如环丙基(C3H5)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、降蒈烷基(norcaranyl)(双环[4.1.0]庚基)和降冰片基(双环[2.2.1]庚基)。双环或三环环烷基的进一步实例在本文中作为实例R1.1至R1.57所示。
术语“C3-C11-环烷基”是指通过取代一个氢原子而经由环碳原子之一连接的具有3至11个碳环成员的单环、双环或三环饱和一价烃基，如环丙基(C3H5)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、降蒈烷基(norcaranyl)(双环[4.1.0]庚基)和降冰片基(双环[2.2.1]庚基)。
术语“C3-C11-环烷基-C1-C6-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被如上文定义的C3-C11-环烷基替代的具有1至11个碳原子的烷基。
术语“C3-C11-环烷氧基”是指在环烷基的任何位置经由氧键合的具有3至11个碳环成员的环状一价烃基(如上文定义)，例如环丙氧基。
术语“-C(＝O)-C1-C4-烷基”、“-C(＝O)-O-C1-C4-烷基”和“-C(＝O)-C3-C11-环烷基”是指经由-C(＝O)-基团的碳原子连接的基团。
术语“脂族”是指由碳和氢组成并且为非芳族化合物的化合物或基团。“脂环族”化合物或基团是既为脂族又为环状的有机化合物。它们含有一个或多个可为饱和或不饱和的但不具有芳族特性的全碳环。
术语“环状结构部分(cyclic moiety)”或“环状基团”是指作为脂环族环或芳族环的基团，例如苯基或杂芳基。
术语“其中任何脂族或环状基团未被取代或被…取代”是指脂族基团、环状基团和在一个基团中含有脂族结构部分和环状结构部分的基团，如在例如C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基中；因此，含有脂族结构部分和环状结构部分——这些结构部分都可互相独立地被取代或未被取代——的基团。
术语“苯基”是指包括6个碳原子的芳族环系(通常称为苯环)。
术语“杂芳基”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族单环或多环环系。
术语“饱和3-至7-元碳环”被理解为是指具有3、4或5个碳环成员的单环饱和碳环。实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子”被理解为是指芳族单环和双环杂芳族环系，以及饱和和部分不饱和的杂环，例如：
含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-或4-元饱和杂环，如环氧乙烷、氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiethane)、[1,2]二氧杂环丁烷、[1,2]二硫杂环丁烷、[1,2]二氮杂环丁烷；
和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元饱和或部分不饱和的杂环，如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-唑烷基、4-唑烷基、5-唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3–二氧杂环己烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基以及相应的-亚基；和7-元饱和或部分不饱和的杂环，如四氢-和六氢氮杂基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基，四氢-和六氢氧杂环庚三烯基(oxepinyl)，如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基、四氢-和六氢-1,3-二氮杂基、四氢-和六氢-1,4-二氮杂基、四氢-和六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl)、四氢-和六氢-1,4-氧氮杂基、四氢-和六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)、四氢-和六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基和相应的-亚基。
术语“5-或6-元杂芳基”或术语“5-或6-元芳族杂环”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族环系，例如5元杂芳基，如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基；或6元杂芳基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
操作实施例
借助以下操作实施例进一步例示本发明。
实施例1)4-氰基-N-(2-氟苯基)-苯甲酰胺的制备(非根据本发明的实施例)
氯化钯(II)(3.8毫克，0.021毫摩尔)、1,3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)(DCPP*HBF4，12.9毫克，0.021毫摩尔)、碳酸钾(1.12克，8.1毫摩尔)和4-氯苄腈(1.12克，8.1毫摩尔)在高压釜中保持在氩气下。在氩气下加入2-氟苯胺(1.74克，15.7毫摩尔)和四氢呋喃(10毫升)并在10巴(1000kPa)的压力下将一氧化碳引入反应容器。将反应混合物在130℃下搅拌20小时(搅拌速率1000rpm)。然后，将反应混合物冷却到室温，接着释放压力。
GC转化率*:45％；对于羧酰胺的选择性:95％。
除非另有说明，下表1的实施例2、3、1.1至1.6各自再现与上述实施例1相同的反应条件。实施例1.1至1.6代表根据本发明的变化，因为它们除化学计算量的b1类型的碱之外还包括基于4-氯苄腈的量计催化量的DBU。
据观察，在低催化剂浓度下，该反应最终停止并且没有达到理想的转化率(实施例1，催化剂组合物在20小时反应时间后得到45％的转化率)。如果将反应时间延长到40小时，在这些条件下观察到72％转化率(实施例2)。实施例3表明基于4-氯苄腈的量计等摩尔量的DBU在不存在b1类型的碱的情况下没有导致20小时后的转化率提高。
令人惊讶地发现，在加入催化量的碱b2(DBU，5摩尔％)后，实现明显更高的转化率(实施例1.1和1.2)。实施例1.2表明与实施例2中72％的转化率相比，将反应时间延长到40小时得到88％转化率。实施例1.3至1.5表明成功地使用不同的Pd和配体源。实施例1.6表明碳酸钾(碱b1)可被另一种碱替换。
表1:
a)与上述实施例1相同；
b)非根据本发明的实施例；
c)代表本发明的实施例；
d)Pd(10％)/炭，摩尔％涉及Pd的摩尔量；
e)不存在碳酸钾；
f)使用碳酸钠代替碳酸钾；
*分析GC方法:VF-23柱(60m x 0.25mm/0.25μm；温度:在50℃下2min、然后10℃/min至100℃；然后15℃/min至200℃；在200℃下5min；然后20℃/min至250℃；流量:2.0mL/min；氢气作为载气)。tR(2-氟苯胺)＝10.9min；tR(4-氯苄腈)＝12.5min；tR(羧酰胺)＝34.3min。

Claims (25)

1.一种制备式I.b的芳族羧酰胺的方法，
其中
n是0或1；
RA独立地选自氟、氯、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、-S(＝O)2-CH3、-O-C≡N、-S-C≡N、-N＝C＝O、-N＝C＝S、二-C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基和-CH2OH；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；以及
R2是氢、甲基或乙基；
所述方法包括使式II.b的芳族氯化物与一氧化碳和式III的胺化合物反应
其中变量n和RA如上文对式I.b的化合物所定义，
其中R1和R2如上文对式I.b的化合物所定义；
其中所述反应在钯基催化剂、溶剂和碱存在下进行；
其中所述方法的特征在于所述碱包含碱b1和碱b2，其中
碱b1是碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐；
碱b2是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，其以基于式II.b的化合物的量计小于100摩尔％的量存在。
2.根据权利要求1的方法，其中n是0。
3.根据权利要求1的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或苯基，其中苯基环未被取代或被1、2、3或4个选自卤素的相同或不同基团取代；其中R2是氢、甲基或乙基。
4.根据权利要求2的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或苯基，其中苯基环未被取代或被1、2、3或4个选自卤素的相同或不同基团取代；其中R2是氢、甲基或乙基。
5.根据权利要求1的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
6.根据权利要求2的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
7.根据权利要求3的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
8.根据权利要求4的方法，其中在式I.b和III的化合物中，R1是甲基或2-氟苯基；其中R2是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中碱b1以基于式II.b的芳族氯化物计90至150摩尔％的量使用。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中碱b2以基于式II.b的芳族氯化物计1至20摩尔％的量使用。
11.根据权利要求9的方法，其中碱b2以基于式II.b的芳族氯化物计1至20摩尔％的量使用。
12.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法在50℃至150℃的温度下进行。
13.根据权利要求11的方法，其中所述方法在50℃至150℃的温度下进行。
14.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法在500至1500kPa的压力下进行。
15.根据权利要求13的方法，其中所述方法在500至1500kPa的压力下进行。
16.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述钯基催化剂由Pd(II)化合物或Pd(0)化合物通过与单齿或二齿膦配体络合来制备。
17.根据权利要求15的方法，其中所述钯基催化剂由Pd(II)化合物或Pd(0)化合物通过与单齿或二齿膦配体络合来制备。
18.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述钯基催化剂由Pd(II)化合物或Pd(0)化合物通过与单齿或二齿膦配体络合来制备，所述配体选自三苯基膦、三(甲苯基)膦、三正丁基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、S-phos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)、环己基二苯基膦、三异丙基膦、苯基二环己基膦、丁基二金刚烷基膦、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、双(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔戊基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)萘、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷、1,3-双(二异丙基膦基)-丙烷(DiPrPP)、1,3-双(叔丁基膦基)-丙烷(DtBuPP)、1,3-双(n-丁基膦基)-丙烷(DnBuPP)、1,3-双(二异丙基膦基)-乙烷(DCPE)、1,3-双(二环己基膦基)-丁烷(DCPB)、(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦基]乙基]二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1R)-1-(二环己基膦基)-2-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]二茂铁、2-乙基-2-丁基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷和1,3-双(二环己基膦基)-丙烷(DCPP)；其中膦配体与钯的摩尔比在0.5:1至5:1之间。
19.根据权利要求15的方法，其中所述钯基催化剂由Pd(II)化合物或Pd(0)化合物通过与单齿或二齿膦配体络合来制备，所述配体选自三苯基膦、三(甲苯基)膦、三正丁基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、S-phos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)、环己基二苯基膦、三异丙基膦、苯基二环己基膦、丁基二金刚烷基膦、1,2-双(二甲基膦基)乙烷、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、双(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔戊基膦基甲基)苯、1,2-双(二-叔丁基膦基甲基)萘、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷、1,3-双(二异丙基膦基)-丙烷(DiPrPP)、1,3-双(叔丁基膦基)-丙烷(DtBuPP)、1,3-双(n-丁基膦基)-丙烷(DnBuPP)、1,3-双(二异丙基膦基)-乙烷(DCPE)、1,3-双(二环己基膦基)-丁烷(DCPB)、(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦基]乙基]二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1R)-1-(二环己基膦基)-2-[(1R)-1-(二环己基膦基)乙基]二茂铁、2-乙基-2-丁基-1,3-双(二苯基膦基)-丙烷和1,3-双(二环己基膦基)-丙烷(DCPP)；其中膦配体与钯的摩尔比在0.5:1至5:1之间。
20.根据权利要求1-8中任一项的方法，所述方法进一步包括使式I.b的化合物与羟胺或其盐反应以获得式IV的化合物的步骤
21.根据权利要求19的方法，所述方法进一步包括使式I.b的化合物与羟胺或其盐反应以获得式IV的化合物的步骤
22.根据权利要求20的方法，其进一步包括使式IV的化合物反应以获得式V的化合物的步骤
23.根据权利要求21的方法，其进一步包括使式IV的化合物反应以获得式V的化合物的步骤
24.根据权利要求22的方法，其进一步包括使式V的化合物与Lawesson试剂或五硫化二磷反应以获得式VI的化合物的步骤
25.根据权利要求23的方法，其进一步包括使式V的化合物与Lawesson试剂或五硫化二磷反应以获得式VI的化合物的步骤
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115744865B (zh) * 2022-12-09 2024-03-12 山西大学 一种基于铁掺杂和碳包覆的磷酸钒钠正极材料的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271372B1 (en) * 1996-05-09 2001-08-07 Lonza Ag Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4128554A (en) * 1974-05-10 1978-12-05 University Of Delaware Process for the preparation of carboxylic acid amides from organic halides
US3988358A (en) * 1974-05-10 1976-10-26 The University Of Delaware Process for the preparation of carboxylic acid esters from organic halides
GB2261662A (en) * 1991-11-21 1993-05-26 Shell Int Research Carbonylation of aryl halides
US5672750A (en) 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
SK283920B6 (sk) * 1996-03-28 2004-05-04 Lonza Ag Spôsob výroby arylamidov heteroaromatických karboxylových kyselín
EP1885713A1 (en) 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
JP5619730B2 (ja) * 2008-05-27 2014-11-05 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 芳香族およびヘテロ芳香族カルボン酸、カルボン酸エステルおよびカルボン酸アミドの製造方法
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2950084C (en) * 2014-06-06 2022-04-19 Basf Se Use of substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
PL3371168T3 (pl) * 2015-11-06 2020-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolin-2-onu
JP2019513700A (ja) * 2016-03-16 2019-05-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤及び植物保護剤としてのｎ−（シアノベンジル）−６−（シクロプロピル−カルボニルアミノ）−４−（フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド誘導体及び関連する化合物
CN109153657A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
JP2019523224A (ja) 2016-06-03 2019-08-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
CN109311829A (zh) 2016-06-09 2019-02-05 巴斯夫欧洲公司 用于防治植物病原性真菌的取代噁二唑类
BR112018074569B1 (pt) 2016-06-09 2022-10-04 Basf Se Compostos, uso de n-(2,4-difluorofenil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] benzamida, composição agroquímica e método para combater fungos nocivos fitopatogênicos
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
EP3522715B1 (en) 2016-10-06 2021-01-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
US20200231556A1 (en) 2017-07-28 2020-07-23 Basf Se Preparation of substituted 3-aryl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazoles
SI3762368T1 (sl) * 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
US11046658B2 (en) * 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271372B1 (en) * 1996-05-09 2001-08-07 Lonza Ag Process for the preparation of arylamides of heteroaromatic carboxylic acids

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