CN115243684B - 毛发生长的刺激 - Google Patents

Abstract

可增加或刺激毛发生长的组合物和方法，以及影响毛发生长和毛发脱落的新的化学品。

Description

毛发生长的刺激

优先权声明

本申请要求2020年1月10日提交的美国临时专利申请系列号62/959,594的权益。前述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及可以刺激或加速毛发的生长的毛发护理组合物和方法。本公开还涉及新的化合物方酸二(三氟甲基)丙酯(CF3-SADBE)、及其使用方法。

背景技术

大多数哺乳动物覆盖有毛发。毛发脱落(也称为脱发或秃发)是涉及毛发生长的完全或部分丧失并影响很大比例人群的病况。虽然对于一些人来说是可取的，但对于希望保持更年轻的外貌的人，毛发的脱落是令人担忧的理由。目前使用的用于秃发的疗法收效甚微，并且涉及对患者的显著副作用，包括抗雄激素相关毒性或真皮的炎症。

发明内容

本公开至少部分基于新化合物的开发。本公开还基于可用于刺激、增加、增厚、或加速毛发生长的新化合物的发现。本公开还至少部分地基于抑制、减少、延迟或治疗毛发脱落的新的治疗方法。如本文所述，可以通过向头皮和/或毛囊施加有效量的如本文所述的组合物和制剂来减少、抑制、延迟或治疗毛发脱落。如本文所述，可以通过向头皮和/或毛囊施加有效量的如本文所述的组合物和制剂以刺激、增加、增厚、或加速毛发生长。在一些情况中，本文所述的组合物可包含方酸二(三氟甲基)丙酯(CF3-SADBE)或其生理学上可接受的盐。在一些情况中，组合物包含SADBE或二苯基环丙烯酮(DPCP)。

本文所述的组合物和方法可用于刺激、增加、或加速毛发生长。在一些情况中，本文所述的组合物和方法表现出比已知的疗法更少的炎症。

在一方面，本公开提供式(1)的化合物：

或方酸二(三氟甲基)丙酯(CF3-SADBE)。在一些实施方案中，化合物是CF3-SADBE的生理学上的盐。在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含式(1)的化合物和药学上可接受的载体、由式(1)的化合物和药学上可接受的载体组成、或基本上由式(1)的化合物和药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，所述组合物还包含一种以上的抗炎剂。抗炎剂可以是糖皮质激素剂、卡泊三醇、免疫抑制剂、和/或抗组胺药。在一些情况中，所述组合物还可包含选自米诺地尔(minoxidil)、非那雄胺(finasteride)、SADBE、DPCP、及它们的组合的药剂。在一些实施方案中，所述组合物配制成用于局部或皮下施用。

在另一方面，本公开提供一种用于在有需要的哺乳动物中增加毛发生长的药物组合物，其包含有效量的式(1)的化合物和药学或皮肤病学上可接受的载体、由有效量的式(1)的化合物和药学或皮肤病学上可接受的载体组成、或基本上由有效量的式(1)的化合物和药学或皮肤病学上可接受的载体组成。

在另一方面，本公开提供一种用于在有需要的哺乳动物中增加毛发生长的毛发护理组合物，其包含有效量的式(1)中的化合物和皮肤病学上可接受的载体、由有效量的式(1)中的化合物和皮肤病学上可接受的载体组成、或基本上由有效量的式(1)中的化合物和皮肤病学上可接受的载体组成。

在另一方面，本公开提供一种在受试者中增加生长期(anagen phase)中的毛囊的百分比和减少休止期(telogen phase)中的毛囊的百分比的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(1)的化合物、由向有需要的受试者施用有效量的式(1)的化合物组成、或基本上由向有需要的受试者施用有效量的式(1)的化合物组成。在一些实施方案中，受试者患有脱发症。

在另一方面，本公开提供一种在受试者中治疗毛发脱落的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(1)的化合物、由向有需要的受试者施用治疗有效量的式(1)的化合物组成、或基本上由向有需要的受试者施用治疗有效量的式(1)的化合物组成。在一些情况中，毛发脱落与脱发症相关。

在另一方面，本公开分别提供刺激毛发生长的方法、增加毛发生长的方法、和抑制毛发脱落的方法，每种方法包括施用治疗有效量的式(1)的化合物、由施用治疗有效量的式(1)的化合物组成、或基本上由施用治疗有效量的式(1)的化合物组成。

在另一方面，本公开提供一种用于在受试者中增加毛发生长的方法，所述方法包括将有效量的制剂局部施加至受试者的毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤、由将有效量的制剂局部施加至受试者的毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤组成、或基本上由将有效量的制剂局部施加至受试者的毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤组成，其中所述制剂包含式(1)的化合物和可接受的载体、由式(1)的化合物和可接受的载体组成、或基本上由式(1)的化合物和可接受的载体组成，将制剂施加一次、两次、三次或更多次。在另一方面，本公开分别提供促进毛囊向生长期的过渡的方法、增厚毛发的方法、和减少毛发稀疏的方法，每种方法包括施用组合物、由施用组合物组成、或基本上由施用组合物组成，所述组合物包含有效量的式(1)、由有效量的式(1)组成、或基本上由有效量的式(1)组成。

在另一方面，本公开提供一种用于在有需要的哺乳动物中增加毛发生长的药物组合物，其包含有效量的SADBE和/或DPCP和药学上或皮肤病学上可接受的载体、由有效量的SADBE和/或DPCP和药学上或皮肤病学上可接受的载体组成、或基本上由有效量的SADBE和/或DPCP和药学上或皮肤病学上可接受的载体组成，其中所述哺乳动物不患有自身免疫性疾病。

在另一方面，本公开提供了一种促进毛囊从休止期到生长期的过渡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的SADBE和/或DPCP、由向有需要的受试者施用有效量的SADBE和/或DPCP组成、或基本上由向有需要的受试者施用有效量的SADBE和/或DPCP组成，其中所述受试者不患有自身免疫性疾病。在一些实施方案中，受试者患有脱发症。

在另一方面，本公开提供一种在受试者中治疗毛发脱落的方法，所述方法包括施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP、由施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP组成、或基本上由施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP组成，其中所述毛发脱落与自身免疫性病症无关。在一些实施方案中，毛发脱落与非自身免疫性脱发相关。

在另一方面，本公开分别提供在有需要的受试者中刺激毛发生长的方法、在有需要的受试者中增加毛发生长的方法、和在有需要的受试者中抑制毛发脱落的方法，每种方法包括施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP、由施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP组成、或基本上由施用治疗有效量的SADBE和/或DPCP组成，其中所述受试者不患有自身免疫性疾病。

在另一方面，本公开提供一种在有需要的受试者中增加毛发生长的方法，所述方法包括将有效量的制剂局部施加至毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤、由将有效量的制剂局部施加至毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤组成、或基本上由将有效量的制剂局部施加至毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤组成，其中所述制剂包含SADBE和/或DPCP和可接受的载体、由SADBE和/或DPCP和可接受的载体组成、或基本上由SADBE和/或DPCP和可接受的载体组成，将所述制剂施加一次、两次、三次、或更多次，并且所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落。

在另一方面，本公开分别提供在有需要的受试者中促进毛囊从休止期到生长期的过渡的方法、在有需要的受试者中增厚毛发的方法、以及在有需要的受试者中减少毛发稀疏的方法，每种方法包括施用组合物、由施用组合物组成、或基本上由施用组合物组成，所述组合物包含有效量的SADBE或DPCP、由有效量的SADBE或DPCP组成、或基本上由有效量的SADBE或DPCP组成，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落。

在所有方面的一些实施方案中，脱发症可包括瘢痕疙瘩性痤疮(例如，瘢痕疙瘩性毛囊炎、项部瘢痕疙瘩性痤疮)、斑秃(自身免疫性脱发；例如，蛇形斑秃)、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发(例如，男性和女性型毛发脱落)、Brocq脱发、中央离心瘢痕性脱发、瘢(疤)痕性脱发(例如，原发性瘢痕性脱发)、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状(损伤)红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎(例如，脓肿性穿掘性毛囊周围炎(perifolliculitis,abscedens et suffodien))、“末期”或“烧坏”瘢痕性脱发、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、毛发扁平苔藓(例如，弥漫性)、脂肿性脱发(脂肿性头皮)、男性型毛发脱落(例如，双颞的)、非瘢(非疤)痕性脱发、银屑病、银屑病样脱发、压力性(手术后)脱发、脂溢性皮炎银屑病、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、TNF-α抑制剂诱导的银屑病样脱发、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎。在所有方面的一些实施方案中，与自身免疫性疾病相关的脱发包括斑秃。在所有方面的一些实施方案中，不与自身免疫性疾病相关的脱发(例如，非自身免疫性脱发)包括瘢痕疙瘩性痤疮(例如，瘢痕疙瘩性毛囊炎、项部瘢痕疙瘩性痤疮)、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发(例如，男性和女性型毛发脱落)、Brocq脱发、中央离心瘢痕性脱发、瘢(疤)痕性脱发(例如，原发性瘢痕性脱发)、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状(损伤)红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎(例如，脓肿性穿掘性毛囊周围炎)、“末期”或“烧坏”瘢痕性脱发、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、毛发扁平苔藓(例如，弥漫性)、脂肿性脱发(脂肿性头皮)、男性型毛发脱落(例如，双颞的)、非瘢(非疤)痕性脱发、银屑病、银屑病样脱发、压力性(手术后)脱发、脂溢性皮炎银屑病、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、TNF-α抑制剂诱导的银屑病样脱发、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎。

在所有方面的一些实施方案中，将化合物、制剂、或组合物施用至有需要的哺乳动物、患者、或受试者的皮肤、毛发、或头皮。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用选自由米诺地尔、非那雄胺、DPCP、SADBE、及它们的组合组成的组的药剂。

在一些实施方案中，本文所述的方法使毛发生长增加至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、或30％。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用一种以上的类固醇。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用一种以上的药剂以降低有需要的哺乳动物(例如，患者或受试者)的头皮或皮肤的敏感性。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用一种以上的药剂以调节炎症。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的制剂还包括以下的一种以上：水性凝胶、醇性凝胶、软膏、油、醇性或水性流体、油包水乳液、水包油乳液、和硅酮包水乳液。

在所有方面的一些实施方案中，本文所述的制剂还包含选自由以下组成的组的可接受的辅助成分：黄原胶、甘油、EDTA、苯甲酸钠、苯氧乙醇、2-羟基脂肪醇烷氧基化物、聚丙烯酸钠、聚山梨醇酯20、BHT、双糖胶、乙基己基甘油、卡波姆、丁二醇、丙烯酸酯聚合物、PEG-40氢化蓖麻油、甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮、丙二醇、山梨酸钾、聚甘油辛酸酯、香料、和水。

除非另外指出，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它的合适的方法和材料。所述的材料、方法、和实例仅是说明性的，而不旨在进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其它参考文献以其整体通过引入并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

本公开的其它特征和优点将从以下详细描述和附图、以及从权利要求中变得显而易见。

附图说明

图1A-D表明使用SADBE和DPCP的局部施用的小鼠中生长期的诱导和毛发生长。图1A示出了SADBE和DPCP的分子结构。二者均是接触性敏化剂(半抗原)。图1B是说明将半抗原局部施用至毛囊停滞在休止期的小鼠皮肤的时间线的示意图。图1C是局部施用有半抗原的小鼠的一系列图片。红色圆圈示出了经处理的表现出生长期和毛发生长的胁腹。绿色圆圈示出了未经处理的表现出休止期的胁腹。使用接触性敏化剂的处理频繁地产生皮肤炎症(红色“*”)。图1D是示出了相对生长期诱导的图，所述相对生长期诱导通过处理侧增加的皮肤色素沉着强度(生长期的标志)作为(相对于)未处理侧的基线的百分比来测量。

图2A-C示出了诱导生长期和毛发生长的新的化合物。图2A示出了合成的并表现出改善的生长期诱导和/或减少的炎症的SADBE衍生物的分子结构。图2B示出了施用有SADBE、CF3-SADBE、和CCl-SADBE的小鼠的图像。CF3-SADBE显示出至少与SADBE同样有效地诱导生长期和毛发生长，伴有较少的炎症。CCl-SABDE既不产生炎症也不产生生长期和毛发生长。红色圆圈示出了表现出生长期和毛发生长的经处理的胁腹。绿色圆圈示出了表现出休止期的未经处理的胁腹。点状红色圆圈示出了经CCl-SADBE处理的胁腹，其中毛发停留在休止期。(红色“*”)标记了经SADBE处理的胁腹中的炎症。图2C是示出SADBE及其衍生物的相对生长期诱导的图。

图3A-B示出了CF3-SADBE有效诱导生长期和毛发生长，伴有比SADBE更少的炎症。图3A是示出了以下的图：用100mM SADBE处理到第14天诱导了生长期并伴有显著的炎症(蓝色“*”，蓝色圆圈)，然而相同剂量的CF3-SADBE诱导了生长期、伴有不太明显的炎症(红色圆圈)。到第17天，在使用两种处理的经处理的胁腹上观察到强劲的毛发生长。图3B是示出了两种处理的随时间测量的作为基线未经处理侧的百分比的相对生长期诱导的图。

图4A-C是示出CF3-SADBE处理诱导静止休止期毛囊进入生长期的图像。图4A是示出在左胁腹用100mM CF3-SADBE处理且在右胁腹未处理的小鼠的肉眼观察的图像。图4B是CF3-SADBE处理的皮肤的苏木精和伊红(H&E)染色，显示生长期中的毛囊(红色“*”)，图4C示出了维持在休止期中的未处理的皮肤中的毛囊(绿色“*”)。

图5是示出CF3-SADBE比SADBE更早诱导生长期和毛发生长并伴有较少炎症的图像。用CF3-SADBE的处理到第10天诱导了可见的生长期，然而SADBE则没有(紫色箭头)。SADBE还在第14天导致更明显的炎症(蓝色“*”)。到第17天，在经处理的胁腹上观察到强劲的毛发生长。

具体实施方式

用于治疗毛发脱落的组合物并未得到很好的开发；目前可获得的治疗方法涉及施用组合物，但收效甚微并且对患者造成不适。

毛发生长组合物

如本文所述，开发了许多半抗原衍生化合物。这些化合物增加或刺激毛发生长。一些化合物增加毛发生长，同时使对真皮的炎症最小化。合成了式(1)的化合物：

随后，与小鼠的溶媒-对照处理的对侧皮肤相比较，本公开化合物的局部递送表现出小鼠中加速的毛发生长，所有这些都在先前的剃毛后进行。在一些情况中，新的化合物(例如，CF3-SADBE)的局部递送也表现出比已知疗法更少的炎症。此外，CF3-SADBE也显示表现出增加的功效，如通过局部递送时较早的成长期的诱导所测量的。

在本文中已开发的并且有用的半抗原衍生物的非限制性列表包括以下化合物：

为了改善局部毛发生长剂的治疗活性和安全性，设计了这些半抗原衍生化合物。在改善溶解度和可能的皮肤渗透性的尝试中，引入PEG或饱和长烷基链以代替二丁基酯部分。然而，这两种化合物在动物模型中对促进毛发生长均没有活性。

然后引入了较短的烷基链。设计了CF3或CL取代的烷基链。推测两种化合物可能具有相似的交联反应性。令人惊讶地，CF3-取代的化合物对促进毛发生长具有活性，而CL-取代的化合物显示低活性。这表明毛发生长促进活性不是简单地与化合物作为交联剂的反应性相关。

相对于已知的疗法，CF3-化合物(例如，上述CF3-SADBE或MGH-CS-4)表现出加速的毛发生长、以及明显地一定程度减少的炎症。

CF3-SADBE的合成

使用Dean-Stork设备将方酸(9mmol)和醇(36mmol)在甲苯(9ml)中的溶液在100℃下回流16小时。反应完成后，真空浓缩甲苯，并用乙酸乙酯稀释所得溶液。用饱和碳酸氢钠溶液、接着用盐水洗涤有机层。真空浓缩挥发物并通过柱色谱法纯化以产生相应的化合物。

使用组合物用于刺激毛发生长

本文所述的化合物可用于治疗毛发脱落、增加毛发生长、减少毛发脱落、刺激毛发生长、增厚毛发、或减少毛发稀疏的组合物中。毛发脱落可由各种病况引起。这些病况中的一些与自身免疫性疾病相关，而一些病况不与自身免疫相关。

使用CF3-SADBE和其它新的化合物用于增加毛发生长

如本文所示，CF3-SADBE可用于对有需要的受试者治疗毛发脱落和/或增加毛发生长。CF3-SADBE可用于治疗与自身免疫性疾病相关的脱发(例如，斑秃)、或不与自身免疫性疾病相关的脱发。脱发病况(自身免疫相关脱发和非自身免疫性脱发)的非限制性列表包括瘢痕疙瘩性痤疮(例如，瘢痕疙瘩性毛囊炎、项部瘢痕疙瘩性痤疮)、斑秃(自身免疫脱发；例如，蛇形斑秃)、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发(例如，男性和女性型毛发脱落)、Brocq脱发、中央离心瘢痕性脱发、瘢(疤)痕性脱发(例如，原发性瘢痕性脱发)、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状(损伤)红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎(例如，脓肿性穿掘性毛囊周围炎)、“末期”或“烧坏”瘢痕性脱发、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、毛发扁平苔藓(例如，弥漫性)、脂肿性脱发(脂肿性头皮)、男性型毛发脱落(例如，双颞的)、非瘢(非疤)痕性脱发、银屑病、银屑病样脱发、压力性(手术后)脱发、脂溢性皮炎银屑病、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、TNF-α抑制剂诱导的银屑病样脱发、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎(参见，例如，Bolognia,等,Dermatology.Elsevier Health Sciences,June8,2012.Pages 1163-1187.Section 11:Hair,Nails,and Mucous Membranes.69:Alopecias)。本领域已知诊断这些病况的方法、或鉴定患有这些病况的受试者的方法；参见，例如，Bolognia,等,Dermatology.Elsevier Health Sciences,June 8,2012.Pages1163-1187.Section 11:Hair,Nails,and Mucous Membranes.69:Alopecias。

使用SADBE或DPCP用于治疗自身免疫性脱发以外的脱发

如本文所述，令人惊讶地，化合物SADBE和DPCP也可用于治疗不与自身免疫性病症相关的脱发(例如，用于治疗斑秃以外的其它脱发病况)。SADBE和DPCP已用于治疗斑秃，一种自身免疫相关脱发。然而，在本公开之前，不知道DPCP和/或SADBE可在不患有自身免疫性疾病的哺乳动物中增加毛发生长。如本文所述，SADBE在不患有自身免疫性疾病的哺乳动物中增加(例如，促进)毛发生长。此外，DPCP在不患有自身免疫性疾病的哺乳动物中表现出增加的毛发生长。

非自身免疫相关的脱发病况的非限制性列表包括瘢痕疙瘩性痤疮(例如，瘢痕疙瘩性毛囊炎、项部瘢痕疙瘩性痤疮)、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发(例如，男性和女性型毛发脱落)、Brocq脱发、中央离心瘢痕性脱发、瘢(疤)痕性脱发(例如，原发性瘢痕性脱发)、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状(损伤)红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎(例如，脓肿性穿掘性毛囊周围炎)、“末期”或“烧坏”瘢痕性脱发、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、毛发扁平苔藓(例如，弥漫性)、脂肿性脱发(脂肿性头皮)、男性型毛发脱落(例如，双颞的)、非瘢(非疤)痕性脱发、银屑病、银屑病样脱发、压力性(手术后)脱发、脂溢性皮炎银屑病、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、TNF-α抑制剂诱导的银屑病样脱发、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎。本领域已知诊断这些病况的方法、或鉴定患有这些病况的受试者的方法；参见，例如，Bolognia等,Dermatology.Elsevier Health Sciences,June 8,2012.Pages 1163-1187.Section 11:Hair,Nails,and Mucous Membranes.69:Alopecias。

联合疗法

在一些实施方案中，本文所述的方法可包括施用联合疗法。可与本文所述组合物和方法一起施用的疗法选项的非限制性列表包括局部、口服、和病灶内皮质类固醇(例如，氯倍他索(clobetasol)、醋酸氟轻松(fluocinonide))，局部刺激物(例如，地蒽酚(anthralin)、他扎罗汀(tazarotene)、壬二酸(azelalc acid))，局部米诺地尔，局部非那雄胺、度他雄胺(dutasteride)，局部免疫疗法，全身性皮质类固醇(例如，脉冲给药)，口服非那雄胺(例如，II型5α-还原酶抑制剂)，口服四环素(例如，强力霉素、米诺环素)，口服利福平(rifampin)和克林霉素、TNF-α抑制剂、PPAR-γ激动剂(例如，盐酸吡格列酮)、异维A酸，口服硫酸锌，口服抗疟疾药(例如，羟氯喹)，全身性JAK/STAT通路抑制剂(例如，托法替尼(tofactinib)或鲁索利替尼(ruxolitinib))，局部或口服光化学疗法，准分子激光，全身性皮质类固醇(例如，长期)，和全身性环孢菌素。

组合物的制剂和施用

本公开的组合物可以以许多不同的方式使用。例如，它们可以是干式制剂或湿式溶液的组分。它们可作为注射(例如，皮内或皮下注射)至变秃区域(例如，头皮)的可注射组合物的组分提供。可选地，本文所述的化合物可以是局部施加至变秃区域或毛发脱落区域的组合物的组分。这可以以增厚毛发的外观为目的来进行。这些组合物可任选地与任何已知的无毒递送剂和/或渗透剂组合施用。

本公开的组合物可以局部施用或通过注射施用。所需剂量取决于施用途径的选择；制剂的性质；受试者的病况的性质；受试者的大小、治疗的表面积、年龄和性别；施用的其它药物；以及主治医师的判断。在一些实施方案中，合适的剂量在0.01-500.0mg/kg的范围内。考虑到各种施用途径的不同效率，预期所需剂量有很大的变化。可以使用本领域熟知的用于优化的标准经验惯例来调节这些剂量水平的变化。施用可为单次或多次(例如，2-、3-、4-、6-、8-、10-、20-、50-、100-、150-、或更多倍)。本公开的组合物也可在单次局部治疗中施用。本公开的组合物可在多次局部治疗中施用。多次施用可以是每天、每隔一天、每两周、每周、每隔一周、每月、或它们的任意组合。本文所述组合物的施用可以在一天、一周、一个月、一年或更长时间内进行。将所述化合物包封在合适的递送载体(例如，乳膏、乳液、水性溶液、或固体)中可以提高递送效率。所需的剂量也取决于皮肤的变化性。由于毛发承载位置处的不同皮肤厚度、施用次数、皮肤类型、不同的适应症(例如，脱发的不同原因)、和/或受试者的不同耐受性，可能需要不同的剂量。

通过将本申请的组合物与本领域已知的各种药学上可接受的载体、赋形剂、或稳定剂的任何一种以上混合，可以制备本申请的组合物用于贮存。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者为无毒的，并且包括：缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐、和其它无毒有机酸等；抗氧化剂，例如抗坏血酸等；低分子量(少于10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶、或免疫球蛋白等；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮等；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、或赖氨酸等；单糖、二糖、和其它糖类，包括葡萄糖、甘露糖、或葡聚糖等；螯合剂，例如EDTA等；糖醇类，例如甘露醇、或山梨醇等；成盐抗衡离子，例如钠等；和/或非离子型表面活性剂，例如吐温类、普朗尼克类(Pluronics)、或PEG等。

组合物可以是适合施用至头皮和/或毛发的任何形式，例如溶液、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶、化妆水(toner)、棒、笔、喷雾剂、气溶胶、软膏、清洁液体洗涤剂和固体棒、洗发香波和毛发调理剂、糊剂、泡沫剂、乳剂、泥敷剂(poultices)、水-油双层组合物、水-油粉末三层组合物、精华液(serum)、粉末、摩丝、剃须膏、擦拭巾、条、贴剂、水凝胶、成膜产品、和一次性涂敷器等。组合物可以是洗发香波、毛发调理剂、或毛发洗剂。如果组合物中存在特定的皮肤病学上可接受的载体，则该组合物的形式可以遵循所选择的特定皮肤病学上可接受的载体。组合物可以是水性、水性-醇性、或油性溶液；乳液型-或精华液型-分散体；或乳液(例如，液体或半液体稠度的乳剂型乳液)的形式。组合物可以是具有水性或无水乳膏或凝胶型的柔软稠度的悬浮液或乳液的形式，或可选地，是微胶囊或微粒的形式，或者是离子型和/或非离子型的囊状分散体的形式。组合物可以是无水的或水性的。

本文所述的组合物可包括用于组合物的皮肤病学上可接受的载体(本文中也简单地称为“载体”)。如本文所用的短语“皮肤病学上可接受的载体”是指所述载体适用于局部施用至头发/头皮、具有良好的美学性质、与组合物中的头发抗衰老剂相容，并且不会引起任何不合理的安全性或毒性问题。选择合适的载体以产生所需的产品形式。此外，组分的溶解度或分散性可决定载体的形式和特性。在一些实施方案中，载体以组合物的重量的约50wt％至约99wt％、约60wt％至约98wt％、约70wt％至约98wt％、或可选地，约80wt％至约95wt％的水平存在。

载体可为各种形式。非限制性实例包括简单溶液(例如，水性、有机溶剂、或油基的)、乳液、和固体形式(例如，凝胶、棒、可流动固体、或无定形材料)。在某些实施方案中，皮肤病学上可接受的载体是乳液的形式。乳液通常可分类为具有连续的水相(例如，水包油和水包油包水)或连续的油相(例如，油包水和油包水包油)。本公开的油相可以包括硅油类；如烃油类、酯类、和醚类等的非硅油类；及它们的混合物。

水相包括水，例如脱矿质水或蒸馏水。可用于水性载体的其它可接受的载体包括但不限于醇类化合物，例如乙醇等。根据一个实施方案，所述组合物包含醇、二丙二醇、和/或水。

组合物的pH范围为约3.0至约10(例如，在约pH 4.0和约pH 9.0之间、在约pH 5.0和约pH 9.0之间、或在约pH 6.0和约pH 8.0之间)，这可以通过在25℃下使用组合物的标准氢电极进行直接pH测量来测量。因此，组合物的pH可以在例如约6至约9的范围内。

乳液可进一步包含乳化剂。组合物可包含任何合适的百分比的乳化剂以充分地乳化载体。基于组合物的重量，合适的重量范围包括约0.1wt％至约10wt％或约0.2wt％至约5wt％的乳化剂。乳化剂可为非离子型、阴离子型、或阳离子型。合适的乳化剂公开于例如美国专利号3,755,560和4,421,769、以及McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers,North American Edition,pages317-324(1986)，前述文献以其整体通过引用并入本文。取决于期望的产品形式，合适的乳液可具有宽的粘度范围。乳化剂的非限制性实例包括硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60、和由Gattefosse以的名称销售的PEG-6/PEG-32/硬脂酸甘油酯混合物。乳液可包含范围在组合物的约5wt％至约80wt％(例如，约5wt％至约50wt％)之间的脂肪相。本文所述的任何乳液可包含选自油、蜡、乳化剂、和助乳化剂的组的一种以上的试剂。用于毛发护理组合物的油、蜡、乳化剂、和助乳化剂的实例是本领域熟知的。乳化剂和助乳化剂可以以范围在组合物的0.3wt％至约30wt％(例如，约0.5wt％至约20wt％)的比例存在于组合物中。乳液可含有脂质囊泡。

组合物(例如，本文所述的任何组合物)可包括一种或更多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、或十二种)亲水性胶凝剂(例如，羧乙烯基聚合物、丙烯酸系共聚物(例如，丙烯酸酯/丙烯酸烷基脂共聚物)、聚丙烯酰胺、多糖类(例如，羟丙基纤维素)、天然胶质、和粘土)、亲脂性胶凝剂(例如，改性的粘土(例如，betones)、脂肪酸的金属盐(例如，硬脂酸铝)、和疏水性二氧化硅、乙基纤维素、和聚乙烯)、亲水性或亲脂性添加剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂(例如，乙醇、异丙醇、和丙二醇)、香料、填料、气味吸收剂、染料、油(例如，矿物油(例如，液体石蜡)、植物油(例如，乳木果油或葵花油)、动物油(例如，角鲨烷)、合成油(例如，尾脂腺油(purcellin oil))、或硅油)、蜡(例如，环甲基硅酮、蜂蜡、巴西棕榈蜡、或石蜡)、表面活性剂、抗菌剂、金属离子螯合剂、水溶性聚合物、增稠剂、颜料、紫外线保护剂、保湿剂、抗氧化剂、pH调节剂、清洁剂、和干燥剂，例如，一种以上的试剂的每一种以例如组合物的约0.01wt％至约10wt％之间存在于组合物中。

本文提供的任何组合物可包含至少一种防腐剂和/或染料。

术语“受试者”或“患者”在本文中定义为包括动物。在一些实施方案中，动物是哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠等。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是儿童。

化合物在化妆品组合物中的用途

本公开至少部分地基于可用于刺激、增加、增厚、或加速毛发生长的化妆品组合物的开发。这些化妆品组合物可用于患有脱发症或不患有脱发症的受试者。如本文所述，通过向头皮和/或毛囊施加美容有效量的本文所述的组合物和制剂，例如暂时地，可以刺激、增加、增厚、或加速毛发生长。如本文所述，通过向头皮和/或毛囊施加美容有效量的本文所述的组合物和制剂，可以减少、抑制、延迟或治疗毛发脱落。

在一些实施方案中，本公开提供一种化妆品组合物，其包含一种以上的本文所述的化合物和药学上可接受的载体。在一些情况中，化妆品组合物还包含一种以上的抗炎剂。抗炎剂可以是糖皮质激素剂、卡泊三醇剂、抗组胺药和/或其它免疫抑制剂。本文所述的组合物还可以包含本领域已知的任何毛发生长剂，包括，例如，米诺地尔或非那雄胺。

本文所述的化妆品组合物可配制成用于局部或皮下施用。

在一些实施方案中，本公开提供一种用于在有需要的哺乳动物中增加毛发生长的化妆品组合物，所述化妆品组合物包含有效量的一种以上的本文所述的化合物和药学上或皮肤病学上可接受的载体。本文还描述用于增加毛发生长的方法，所述方法包括将有效量的制剂局部施加至毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤一次或多次，其中所述制剂包含一种以上的本文所述的化合物和美容学上可接受的载体。美容学上可接受的载体可包括以下的一种以上：水性凝胶、醇性凝胶、软膏、油、醇性或水性流体、油包水乳液、水包油乳液、和硅酮包水乳液。在一些情况中，本文所述的组合物还包括选自由以下组成的组的美容学上可接受的辅助成分：黄原胶、甘油、EDTA、苯甲酸钠、苯氧乙醇、2-羟基脂肪醇烷氧基化物、聚丙烯酸钠、聚山梨醇酯20、BHT、双糖胶、乙基己基甘油、卡波姆、丁二醇、丙烯酸酯聚合物、PEG-40氢化蓖麻油、甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮、丙二醇、山梨酸钾、聚甘油辛酸酯、香料、和水。

实施例

在以下实施例中进一步描述了本公开的组合物和方法，以下实施例不限制权利要求书中所述的本公开的范围。

实施例1：SADBE和DPCP的局部施用

为了测量SABDE和DPCP(参见图1a)对毛发生长的影响，在局部施用化合物前4天(第-4天)，对6只8周龄的雌性C57BL/6小鼠的两侧胁腹剃毛。在这段时间内，如从8周龄小鼠所预期的那样，肉眼监测小鼠以确认不存在毛发生长并确认整个剃毛区域停滞在休止期。在施用当天(第0天)，分别使用棉头涂药器将2％SABDE或2％DCPC局部施用至3只小鼠的剃毛的左胁腹(参见图1b)。在第9天和第16天拍摄图像以使毛发生长和炎症可视化(参见图1c)。通过ImageJ量化皮肤色素沉着强度。生长期诱导指数被计算为经处理侧的皮肤色素沉着强度(生长期的标志)相对于未处理侧的变化(即，作为未处理侧的百分比)(参见图1d)。

生长期诱导指数可以通过本领域已知的任何方法来确定，包括，例如，组织学方法(例如，H&E，其它染色，或不染色)和/或其它可视化形态学方法(例如，测量毛发生长的生物学参数的方法)。然后，将该值标准化为具体的实验(单个小鼠)，并通过经处理侧的皮肤色素沉着强度(生长期的标志)作为基线未处理侧的百分比来显示为相对生长期诱导。生长期(或其它阶段)的分析可以通过本领域已知的任何方法来进行，包括，例如，组织活检和/或形态学分析。

炎症可以通过已知方法如组织学分级、视觉识别和损伤的定量来测量。存在的皮肤损伤的数量、大小和程度(例如，参见图3a中的蓝色*)可以使用本领域中任何已知的方法来可视化和量化，包括，例如，组织学方法(例如，H&E，其它染色，或不染色)和/或其它可视化形态学方法。

实施例2：新的化合物的局部施用

为了比较SABDE、CF3-SABDE或CCl-SABDE(参见图2a)对毛发生长的影响，在第一次处理前4天、用2％的各个化合物将3只8周龄的雌性C57BL/6小鼠在胸部预先致敏，并对两侧胁腹剃毛(第0天)。在第3、5和7天，分别使用棉头涂药器将2％的SABDE、CF3-SABDE或CCl-SABDE局部施用于一只小鼠的剃毛的左胁腹。在第17天拍摄图像以使毛发生长和炎症可视化(参见图2B和2C)。

实施例3：已知的和新的化合物的比较

使用实施例1中描述的方法测量SADBE或CF3-SADBE的局部治疗剂量的效果。在图3中，使用的局部治疗剂量是50uL的100mM SADBE或CF3-SADBE。

实施例4：由CF3-SADBE诱导生长期

使用实施例1中所述的方法测量并可视化CF3-SADBE的局部处理剂量的效果。对用CF3-SADBE处理的小鼠的总体外观进行成像(参见图4a)。以100uL的100mM CF3-SADBE的剂量将CF3-SADBE施用于左胁腹(参见图4B)。右胁腹未处理(参见图4C)。

实施例5：CF3-SADBE比SADBE更早诱导生长期并伴有更少的炎症

使用实施例1中所述的方法测量并可视化用100mM的CF3-SADBE局部处理的生长期诱导和炎症的效果。用100mM CF3-SADBE处理在第10天诱导了可视的生长期。用100mMSADBE处理在第10天未诱导可视的生长期(参见图5中的紫色箭头)。这表明了CF3-SADBE的提高的功效。SADBE还在第14天导致了更明显的炎症(参见图5蓝色“*”)。在经处理的胁腹、在第17天观察到强劲的毛发生长。

其它实施方案

应理解，尽管已结合本公开的详细说明描述了本公开，前述描述旨在进行说明而不旨在限制本公开的范围，本公开的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优点、和修改在所附权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.一种用于在有需要的哺乳动物中增加毛发生长的药物组合物，其包含有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合和药学上或皮肤病学上可接受的载体，其中所述哺乳动物不患有自身免疫性疾病，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

2.CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合在制备用于通过如下方法促进毛囊从休止期到生长期的过渡的药物中的用途，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合，其中所述受试者不患有自身免疫性疾病，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述受试者患有脱发症。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述脱发症选自由以下组成的组：瘢痕疙瘩性痤疮、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发、Brocq脱发、瘢痕性脱发、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、脂肿性脱发、男性型毛发脱落、非瘢痕性脱发、银屑病、压力性脱发、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎。

5.CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合在制备用于通过如下方法在受试者中治疗毛发脱落的药物中的用途，所述方法包括施用治疗有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合，其中所述毛发脱落与自身免疫性病症无关，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述毛发脱落与非自身免疫性脱发相关。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述非自身免疫性脱发选自由以下组成的组：瘢痕疙瘩性痤疮、全秃、普秃、生长期脱发、雄激素性脱发、Brocq脱发、瘢痕性脱发、先天性脱发、先天性无毛症、弥漫性斑秃、盘状红斑狼疮(DLE)、解剖性蜂窝组织炎、女性型毛发脱落、毛囊炎性脱发、前额纤维化脱发、毛干异常、雄激素过多症、稀毛症、遗传性脱发、扁平苔藓、脂肿性脱发、男性型毛发脱落、非瘢痕性脱发、银屑病、压力性脱发、休止期脱发、颞部三角形脱发、头癣、牵引性脱发、结节性脆发症、拔毛症、和簇状毛囊炎。

8.根据权利要求5所述的用途，其中将所述CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合施用至有需要的哺乳动物的皮肤、毛发或头皮。

9.CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中刺激毛发生长的药物中的用途，所述方法包括施用治疗有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合，其中所述受试者不患有自身免疫性疾病，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

10.CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中增加毛发生长的药物中的用途，所述方法包括施用治疗有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

11.CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中抑制毛发脱落的药物中的用途，所述方法包括施用治疗有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

12.一种制剂在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中增加毛发生长的药物中的用途，所述方法包括将有效量的制剂局部施加至毛囊和/或覆盖毛囊的皮肤，其中所述制剂包含CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合和可接受的载体，将所述制剂施加一次、两次、三次或更多次，并且所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述可接受的载体包括以下的一种以上：水性凝胶、醇性凝胶、软膏、油、醇性或水性流体、油包水乳液、水包油乳液、和硅酮包水乳液。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述制剂进一步包含选自由以下组成的组的可接受的辅助成分：黄原胶、甘油、EDTA、苯甲酸钠、苯氧乙醇、2-羟基脂肪醇烷氧基化物、聚丙烯酸钠、聚山梨醇酯20、BHT、双糖胶、乙基己基甘油、卡波姆、丁二醇、丙烯酸酯聚合物、PEG-40氢化蓖麻油、甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮、丙二醇、山梨酸钾、聚甘油辛酸酯、香料、和水。

15.根据权利要求12所述的用途，其中所述制剂进一步包含选自由米诺地尔、非那雄胺、DPCP、SADBE、及它们的组合组成的组的药剂。

16.根据权利要求12所述的用途，其中所述方法使毛发生长增加至少10％。

17.根据权利要求12所述的用途，其中所述方法使毛发生长增加至少15％。

18.根据权利要求12所述的用途，其中所述方法使毛发生长增加至少20％。

19.根据权利要求12所述的用途，其进一步包括施用一种以上的类固醇。

20.根据权利要求12所述的用途，其进一步包括施用一种以上的药剂以降低有需要的哺乳动物的头皮或皮肤的敏感性。

21.根据权利要求12所述的用途，其进一步包括施用一种以上的药剂以调节炎症。

22.包含CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中促进毛囊从休止期到生长期的过渡的药物中的用途，所述方法包括施用包含有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

23.包含CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中增厚毛发的药物中的用途，所述方法包括施用包含有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物

24.包含CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物在制备用于通过如下方法在有需要的受试者中减少毛发稀疏的药物中的用途，所述方法包括施用包含有效量的CF3-SADBE或者CF3-SADBE和DPCP的组合的组合物，其中所述受试者不患有与自身免疫性疾病相关的毛发脱落，所述CF3-SADBE是具有下式(1)的结构的化合物