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CN115135645A - Atf6调节剂及其用途 - Google Patents

Atf6调节剂及其用途 Download PDF

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CN115135645A CN202080082798.2A CN202080082798A CN115135645A CN 115135645 A CN115135645 A CN 115135645A CN 202080082798 A CN202080082798 A CN 202080082798A CN 115135645 A CN115135645 A CN 115135645A
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Abstract

提供了作为激活转录因子6(ATF6)的调节剂的化合物(I)。这些化合物可以用作用于治疗通过ATF6介导的疾病或障碍的治疗剂，并且特别可以用于治疗病毒感染、神经变性疾病、血管疾病或癌症。

Description

ATF6调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月9日提交的美国临时专利申请号62/913,126的优先权权益，将其公开内容通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及可能用作激活转录因子6(ATF6)的调节剂的治疗剂。
ASCII文本文件序列表的提交
以下以ASCII文本文件提交的内容通过引用以其整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：196052001440SEQLIST.TXT，记录日期：2020年10月8日，大小：1KB)。
背景技术
哺乳动物细胞的EP中错误折叠的蛋白的积累导致折叠机构被压倒，并且导致应激反应。细胞试图通过将信号从ER发送到细胞核，激活庞大的基因表达程序，从而增加了ER中的蛋白质折叠能力，来减少ER蛋白负载。然而，如果此系统失败并且无法重新建立稳态，则细胞会因参与细胞凋亡而死亡。未折叠蛋白反应(UPR)是一种进化保守的信号转导通路，所述通路响应于ER应激而保持蛋白质稳态。
三个相互交织的信号传导通路包括UPR：(1)PERK(蛋白激酶RNA样ER激酶)；(2)IRE1(需肌醇酶1α)；和(3)ATF6(激活转录因子6)(McKimpson,W.M.等人,Circ Res,2017,120(5):759-761)。ATF6通路的激活导致基因(如BIP(Grp78)、CHOP或XBP-1)的上调，从而增强了内质网折叠蛋白质或介导质量控制的能力。ATF6与IRE1合作起作用，因为ATF6的靶基因之一是XBP1，是IRE1的关键底物(Yoshida,H.,等人,Cell,2001,107(7):881-891)。PERK发挥几种其他作用，包括暂停新蛋白质的产生，以暂时降低蛋白质折叠负担。
ATF6是定位于ER中的II型跨膜蛋白，其作为ER应激传感器和转录因子发挥作用(Adachi,Y.,等人,Cell Struct Funct,2008,33(1):75-89；Wu,J.,等人,Dev Cell,2007,13(3):351-64)。当需求超过ER的折叠能力时，ATF6将从ER转移到高尔基体，在高尔基体中通过两种高尔基驻留蛋白酶(位点1和位点2蛋白酶(S1P和S2P))的顺序裂解将ATF6的N末端结构域(ATF6N)从高尔基膜释放以输入到细胞核中，在细胞核中其激活其靶基因的转录(Ye,J.,等人,Mol Cell,2000,6(6):1355-64)。这种激活涉及ATF6与称为ER应激响应元件(ERSE)的共有序列的结合。ERSE的共有序列是CCAATCGGCGGCGG CCACG(SEQ ID NO.1)。
与通过PERK和IRE1调节的UPR的其他臂不同，ATF6臂尚未与促凋亡信号传导实质性联系(Hetz,C.和Papa,F.R.2018；Sano,R.和Reed,J.C.2013)。相反，ATF6主要在所谓的“适应性UPR”中发挥作用，所述适应性UPR旨在促进急性生理性和病理性损伤后细胞生理学的保护性、适应性重塑和恢复。作为适应性UPR的一部分，ATF6与多个其他应激响应信号传导通路整合，以针对多种类型的ER损伤灵敏地调整细胞生理学。
在UPR的背景下，这种整合可以通过ATF6与其他UPR调节的bZIP转录因子的异二聚化实现，所述bZIP转录因子如XBP1(Yamamoto,K.等人2007；Shoulders,M.D.等人2013)或ATF6b(Thuerauf,D.J.等人2007；Thuerauf,D.J.等人2004；Forouhan,M.等人2018；Pieper,L.A.等人2017。ATF6也具有与其他bZIP转录因子异二聚化的潜力，所述其他转录因子通过涉及S1P/S2P依赖性蛋白水解的机制而被类似地调节，如CREB-H(Asada,R.等人2011；Zhang,K.等人2006)。除了异二聚化之外，ATF6信号传导还跟与其他转录因子(如NRF1、PGC1a、PPARa和ERRg)相互作用的其他应激响应信号传导通路整合(Chen,X.等人2016；Wu,J.等人2011；Misra,J.等人2013；Baird,L.等人2017)。
ATF6与经由多种机制的其他信号传导通路整合的能力反映了除了ER蛋白质稳态重塑之外，此UPR信号传导臂针对诱导ER应激的一系列病理性损伤协调保护性细胞应答的独特潜力。抑制和激活ATF6信号传导的新的药理学方法的建立提供了仔细分析参与针对癌症、自身免疫性疾病、神经变性、代谢疾病或I/R保护不同组织的ATF6信号传导的时机和程度的新的机会。
已经利用了一些操纵UPR的策略来定义ER应激与人类疾病之间可能的联系，且在癌症和神经变性方面获得巨大进展。
在癌症中，除了重塑肿瘤微环境和抗癌免疫应答(Song,M和Cubillos-Ruiz,J.R.2019)，以及影响癌症的其他主要标志(Urra,H.等人2016)外，肿瘤生长依赖于UPR作为一种选择力来驱动恶性转化(Cubillos-Ruiz,J.R.等人2016)。
例如，尽管有高剂量化学疗法、自体干细胞移植和新型药剂，但是多发性骨髓瘤(MM)仍然是基本上不可治愈的恶性肿瘤。蛋白酶体抑制剂(PI)(如硼替佐米)增加了MM患者的反应率和存活率。新诊断的MM对硼替佐米和地塞米松的总体患者反应率是约67％。在复发难治性MM中，反应率降至约40％-60％。因此，存在大量的对硼替佐米耐药的MM患者。MM细胞由于其大量的免疫球蛋白产生需要生理UPR基因的组成型表达而固有地对PI敏感。这似乎降低了其响应于PI诱导的内质网(ER)应激而诱导促凋亡/终末UPR的阈值。UPR诱导的标志之一是ER分子伴侣的转录和翻译增加。这些基因是通过UPR转录因子XBP1和ATF6诱导的。尽管已经显示XBP1剪接及其所致激活在PI处理的MM细胞中受到抑制，但是发现显示，PI处理没有减少2种XBP1靶基因产物GRP78和GRP94的高组成型表达，并且XBP1依赖性UPR靶基因ERdj4通常由PI诱导的观察结果表明，UPR在PI处理的MM细胞中保持功能。由于XBP1和ATF6二者可以与UPR靶基因的启动子中的ER应激反应元件结合，因此已经表明ATF6可以补偿PI处理的MM细胞中降低的XBP1活性。与此一致，已经表明，GRP78和GRP94的诱导在XBP1–/–B细胞中仅略有损害，并且GRP94的表达需要ATF6或XBP1，但不同时需要二者。有趣的是，先前的研究表明，XBP1预测了对硼替佐米的敏感性，并且其水平与对硼替佐米的敏感性成比例相关。最近，Harnoss JM等人使用遗传学和药理学破坏证明，在体外和在体内，IRE1a-XBP1通路在MM生长中起关键作用。实际上，证明使用小分子对IRE1α激酶活性的抑制是一种用于在临床上治疗MM的潜在的有效且安全的疗法。
除了量以外，PI敏感性似乎还涉及MM细胞内免疫球蛋白折叠的效率。MM细胞系中ER驻留分子伴侣GRP78和GRP94的高组成型表达与专门分泌细胞功能需要生理UPR基因表达的报道一致。ER分子伴侣的水平升高是浆细胞的特征，并且它们的表达对于适当的抗体组装和分泌至关重要。已经显示GRP78与尚未与免疫球蛋白轻链缔合的免疫球蛋白重链稳定结合，并且有助于免疫球蛋白组装。此外，GRP78和GRP94二者均对免疫球蛋白轻链折叠和靶向未组装亚基以供降解很重要。在用PI和经典的ER应激药剂处理的MM细胞中GRP78和GRP94的表达仅略有增加的事实表明，它们已经表达了近最大水平的细胞保护性UPR蛋白以充当分泌细胞。因此，对于在对ER的任何另外的应激后诱导终末UPR，这些细胞可能具有较低的阈值(与非分泌细胞相比)。因此，通过将硼替佐米与干扰UPR的药剂(如ATF6信号传导通路的调节剂)组合，可以使更具耐药性的骨髓瘤克隆以及其他非分泌恶性肿瘤对硼替佐米敏感。
另一方面，专门分泌细胞的蛋白质折叠能力在几种疾病中被压倒，这导致通过终末UPR信号传导引起细胞变性和死亡。例如，在分泌胰岛素的胰腺β细胞中的UPR信号传导失调导致过早的细胞丧失、胰岛素缺乏和糖尿病。尽管通常认为神经元不是经典的分泌细胞，但是异常聚集体的积累仍可能诱导神经元中的终末UPR并且导致神经变性(Hetz,C.和Saxena,S.2017)。在眼部疾病中和在神经元感光细胞的死亡中牵涉到ER应激(Kroeger,H.等人2019)。
此外，许多疾病导致循环受损，这可能导致各种器官(包括大脑、心脏和肾脏)的缺血性病症(Benjamin,E.J.等人2018)。在这些情况下，长时间的缺血导致不可逆的损害，所述损害可以通过经由再灌注恢复血液流动的临床干预部分缓解(Hausenloy,D.J.和Yellon,D.M.2016)。虽然再灌注对于减轻持续缺血的损害是必要的，但是已知再灌注本身会造成一些另外的损害，通常由活性氧(ROS)导致(Murphy,E.和Steenbergen,C.2008)。先前已经证明与缺血或缺血后再灌注(I/R)相关的细胞损伤的复杂性质会影响多种信号传导通路和转录因子的水平和活性。最近研究的一种I/R激活的通路涉及对蛋白质稳态的破坏。为了针对由I/R诱导的病理性ER应激进行保护，组织激活内源性适应性应激响应性信号传导通路，如未折叠蛋白反应(UPR)。
最近的证据突出显示了在多种疾病模型中UPR的ATF6臂在减轻与缺血/再灌注(I/R)损伤相关的不良结局中的保护作用(Kudo,T.等人2008；Oida,Y.等人2008；Prachasilchai,W.等人2009；Oida,Y.等人2010；Blackwood,E.A.等人2019；Yu,Z.等人2017；Bi,X.等人2018)，这表明在多种缺血相关障碍中ATF6是用激活剂化合物进行药理学干预的潜在治疗靶标(Plate,L.等人2016；Glembotski,C.C.等人2019)。
ATF6激活的转录靶标在多种疾病的发病机制和发展中起作用，所述疾病包括病毒感染、癌症、神经变性、阿尔茨海默病、脑缺血、遗传性小脑萎缩和共济失调、2型糖尿病和糖尿病性肾病、以及心血管疾病(如心肌萎缩、心力衰竭、缺血性心脏病和动脉粥样硬化)(Chu,W.S.,等人,Diabetes,2007,56(3):856-62；Vekich,J.A.,等人,J Mol CellCardiol,2012,53(2):259-67；Liu,C.L.,等人,Int J Mol Med,2016,37(2):407-14)。因此，调节ATF6介导的转录可能提供了这些疾病和牵涉ATF6活性的其他疾病的治疗策略。
发明内容
在一个方面，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003666270680000031
或其药学上可接受的盐，其中A、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rd、和--是如本文详述的。
在另一个方面，提供了一种治疗有需要的个体的通过激活转录因子6(ATF6)介导的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，通过激活转录因子6(ATF6)介导的疾病或障碍是病毒感染、癌症、神经变性疾病或血管疾病。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、阿尔茨海默病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血、缺血性心脏病、或脑缺血。在一些实施方案中，特征在于激活转录因子6(ATF6)的疾病或障碍是癌症。在一些实施方案中，ATF6是ATF6α。
在另一个方面，提供了一种治疗有需要的个体的特征在于激活转录因子6(ATF6)的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，特征在于ATF6的激活的疾病或障碍是病毒感染、癌症、神经变性疾病或血管疾病。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、阿尔茨海默病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血、缺血性心脏病、或脑缺血。在一些实施方案中，特征在于激活转录因子6(ATF6)的疾病或障碍是癌症。在一些实施方案中，ATF6是ATF6α。
在另一个方面，提供了一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌。在一些实施方案中，所述个体中的一个或多个癌细胞是休眠的癌细胞。
在一些实施方案中，所述个体已经进行先前的治疗。在一些实施方案中，所述癌症对先前的治疗耐药或难治。在一些实施方案中，所述癌症对用以下的治疗耐药：泛素蛋白酶体通路抑制剂、紫杉烷、Cox-2抑制剂、铂类抗肿瘤药物、蒽环素、嘧啶类似物、拓扑异构酶抑制剂、mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂、或用于免疫肿瘤学的药剂。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用辐射。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂靶向免疫检查点蛋白。
在另一个方面，提供了一种治疗有需要的个体的与血管生成相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二抗血管生成剂。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二药剂，所述第二药剂调节未折叠蛋白反应或整合应激反应。在一些实施方案中，所述第二药剂抑制IRE1/XBP1通路。
在另一个方面，提供了一种调节(激活或抑制)个体中的ATF6的方法，所述方法包括向所述个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。
在另一个方面，提供了一种调节(激活或抑制)细胞中的ATF6的方法，所述方法向所述细胞递送式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。
还提供了包含以下的药物组合物：(A)本文详述的化合物，如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(B)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含本文详述的化合物或其盐和任选地使用说明书的试剂盒。还提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗特征在于ATF6的激活的疾病或障碍的药剂。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、神经变性疾病、或血管疾病。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、阿尔茨海默病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血、缺血性心脏病、或脑缺血。
具体实施方式
定义
对于在本文中使用，除非另有明确说明，否则术语“一个/一种(a或an)”等的使用是指一个/一种或多个/多种。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指并且包括饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合，其具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳原子)。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是烷基；并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
如本文所用的“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，所述稠环可以是或可以不是芳族的。具体的芳基是具有6至14个环碳原子的那些(“C6-C14芳基”)。具有多于一个环且其中至少一个环是非芳族的芳基可以在芳族环位置或非芳族环位置处与母体结构连接。在一个变型中，具有多于一个环且其中至少一个环是非芳族的芳基在芳族环位置处与母体结构连接。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基”是指并且包括饱和环状单价烃结构，其具有指定的碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)。环烷基可以由一个环(如环己基)或多个环(如金刚烷基)组成。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥接的、或其组合。具体的环烷基是具有3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)、或具有3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环烃。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
“卤基”或“卤素”是指具有原子数9至85的17族系列的元素。优选的卤基包括氟、氯、溴和碘的基团。在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的芳基和烷基，所述卤基可以是但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。每个氢被卤基替代的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指在构成烷氧基的烷基部分的烃中卤素替代每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤基取代基、或一个、两个或三个卤基取代基的烷基。卤代烷基的例子包括-CF3、-(CH2)F、-CHF2、-CH2Br、-CH2CF3和-CH2CH2F。
如本文所用的“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于杂原子，如氮、氧和硫)的不饱和芳族环状基团。杂芳基可以具有单环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或可以不是芳族的。具体的杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环，具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至10元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5、6或7元环。在一个变型中，具体的杂芳基是具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳族5、6或7元环。在另一个变型中，具体的杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳族环。具有多于一个环且其中至少一个环是非芳族的杂芳基可以在芳族环位置或非芳族环位置处与母体结构连接。在一个变型中，具有多于一个环且其中至少一个环是非芳族的杂芳基在芳族环位置处与母体结构连接。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子处与母体结构连接。
如本文所用的“杂环”、“杂环状”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环并且具有1至14个环碳原子和1至6个环杂原子(如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族环状基团。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、桥接的或螺环的或其任何组合，但是不包括杂芳基。杂环基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。具体的杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至14元环，具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环，具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环，具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一个变型中，杂环基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5、或1至6个环碳原子和1至2、1至3、或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3、4、5、6或7元环。在另一个变型中，杂环基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳族环。
“药学上可接受的载体”是指药物配制品中除了活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或所需结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、降低治疗疾病所需的其他药物的剂量、延迟疾病进展和/或延长个体的存活。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有益或所需结果包括缩小肿瘤(减小肿瘤大小)；降低肿瘤的生长速率(如抑制肿瘤生长)；减少癌细胞的数量；在一定程度上抑制、迟滞或减慢且优选地停止癌细胞浸润至周围器官中；抑制(在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长；预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，有益或所需结果包括预防或延迟复发，如不需要的细胞增殖的复发。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。对于预防性使用，有益或所需结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所需结果包括改善、缓解、减轻、延迟或减少由疾病引起的一种或多种症状；提高患有所述疾病的那些的生活质量；减少治疗所述疾病所需的其他药物的剂量；如经由靶向来增强另一种药物的作用；延迟疾病的进展；和/或延长存活。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有效量包含如下量：足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤的生长速率(如抑制肿瘤生长)，或者预防或延迟其他不期望的细胞增殖。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效量，在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、迟滞、减慢且优选地停止癌细胞浸润到周围器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢，优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本公开文本的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。预期并且理解的是，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量可以与或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现了所需结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。所述个体(如人)可能患有晚期疾病或较低程度的疾病，如低肿瘤负担。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(如癌症)的早期阶段。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(如晚期癌症)的晚期阶段。
应理解，本文所述的方面和变型还包括“由方面和变型组成”和/或“基本上由方面和变型组成”。
将全文中的所有参考文献，如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请，均通过引用以其整体并入本文。
化合物
在一个方面，一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003666270680000071
或其药学上可接受的盐，其中：
Rd是H或C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6卤代烷基；
L是-CH2-或不存在；
--是键或不存在；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，和/或其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
或者R2、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基并且
--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元环，其中所述5或6元环是未经取代的或被一个至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
A是
Figure BDA0003666270680000072
Ra是5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基是未经取代的或被一个至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
条件是，当A是
Figure BDA0003666270680000073
并且Ra是2-呋喃基或2-硫代呋喃基时，(i.)-(vi.)中的至少
一项适用：
(i.)L不存在，并且R1是C1-C6烷基；
(ii.)--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，条件是当形成所述5元碳环时，R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(iii.)R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
(iv.)R4和R5各自独立地是Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(v.)R2和R3各自是Cl；并且
(vi.)R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是F、Br、I、CN、或C1-C6卤代烷基并且Ra是2-硫代呋喃基；并且
R7是H、C1-C6烷基或或C1-C6卤代烷基，
条件是，当Rd是C1-C6烷基时，R7是H，并且当R7是C1-C6烷基时，Rd是H。
在一个变型中提供了一种式(I)的化合物或其盐，其中带有R1(即，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基)的碳呈“S”构型。在另一个变型中提供了一种式(I)的化合物或其盐，其中带有R1(即，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基)的碳呈“R”构型。还包含式(I)的化合物的混合物，包括给定化合物的外消旋和非外消旋混合物、和不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在本文的描述中，应理解部分的每个描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像描述的每一种组合被具体地且单独地列出一样。例如，本文所提供的关于式(I)的R1的每个描述、变型、实施方案或方面可以与式(I)的A的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像每一种组合被具体地且单独地列出一样。
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003666270680000081
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003666270680000082
在其他实施方案中，提供了一种式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003666270680000083
在式(I)的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在其他实施方案中，R1是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一些实施方案中，R1是环丙基。
在式(I)的一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环。在一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。在一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一个至三个选自以下的基团取代的5元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一个至三个选自以下的基团取代的6元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环是未经取代的或被一至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，L不存在。在其他实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是C1-C6烷基。在其他实施方案中，L不存在，并且R1是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，L不存在，并且R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是甲基。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是乙基。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一些实施方案中，L不存在，并且R1是环丙基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一至三个选自以下的基团取代的5元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一至三个选自以下的基团取代的6元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环是未经取代的或被一至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环，其中所述5元碳环是未经取代的或被卤基、CN、-OH、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基取代并且R2、R4、R5和R6中的一个或两个独立地选自卤基、CN、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环，并且R2、R4、R5和R6各自是H。在一个变型中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环，此时带有R1的碳呈“S”构型。在另一个变型中，L不存在，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环，此时带有R1的碳呈“R”构型。
在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是C1-C6烷基。在其他实施方案中，L是-CH2-，并且R1是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是甲基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是乙基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R1是环丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一至三个选自以下的基团取代的5元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成被一至三个选自以下的基团取代的6元碳环：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环是未经取代的或被一至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环，其中所述5元碳环是未经取代的或被卤基、CN、-OH、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基取代并且R2、R4、R5和R6中的一个或两个独立地选自卤基、CN、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环，并且R2、R4、R5和R6各自是H。在一个变型中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，此时带有R1的碳呈“S”构型。在另一个变型中，L是-CH2-，并且R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，此时带有R1的碳呈“R”构型。
在式(I)的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000091
并且Ra是2-呋喃基。在式(I)的另一个实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000092
并且Ra是2-吡啶基。在式(I)的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000093
并且Ra是2-嘧啶基。在式(I)的其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000094
并且Ra是4-嘧啶基。在式(I)的仍其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000095
并且Ra是2-吡嗪基。
在式(I)的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000096
并且Ra是2-呋喃基。在式(I)的另一个实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000101
并且Ra是2-吡啶基。在式(I)的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000102
并且Ra是2-嘧啶基。在式(I)的其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000103
并且Ra是4-嘧啶基。在式(I)的仍其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000104
并且Ra是2-吡嗪基。
在式(I)的其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000105
并且Ra是2-呋喃基。在式(I)的另一个实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000106
并且Ra是2-吡啶基。在式(I)的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000107
并且Ra是2-嘧啶基。在式(I)的其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000108
并且Ra是4-嘧啶基。在式(I)的仍其他实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000109
并且Ra是2-吡嗪基。
在式(I)的某些实施方案中，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成6元碳环。在一些变型中，所述6元碳环是未经取代的。在其他变型中，所述6元环是经取代的。在仍其他变型中，所述6元碳环被一至三个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。
在式(I)的一些实施方案中，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环。在一些变型中，所述5元碳环是未经取代的。在其他变型中，所述5元碳环是经取代的。在仍其他变型中，所述5元碳环被一至三个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基并且R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、或C1-C6烷基。
在式(I)的一些实施方案中，其中A是
Figure BDA00036662706800001010
并且Ra是2-呋喃基，L不存在，并且R1是C1-C6烷基；或--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，条件是当形成5元碳环时，R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在式(I)的某些实施方案中，当Rd是C1-C6烷基时，R7是H。在式(I)的其他实施方案中，当R7是C1-C6烷基时，Rd是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、Cl、CN、或CF3。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地是Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的一个不是H。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的两个不是H。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个不是H。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN。在一些实施方案中，R6是CN。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CF3。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的两个是CF3。在一些实施方案中，R2和R6各自是CF3，或者R4和R5各自是CF3，或者R3和R6各自是CF3。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的一个或两个是Cl。在一些实施方案中，R4和R5各自是Cl。在其他实施方案中，R2和R3各自是Cl。在仍其他实施方案中，R2和R3各自是F。在一些实施方案中，R2和R3中的一个是F并且R2和R3中的一个是Cl。在一些实施方案中，R2和R6各自是F。在其他实施方案中，R2和R6各自是Cl。在一些实施方案中，R2和R6中的一个是F并且R2和R6中的一个是Cl。在一些实施方案中，R2、R4、R5和R6各自是H。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的三个不是H。在某些实施方案中，R2、R3和R6不是H。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自是卤基。在某些实施方案中，R2、R3和R6各自是F。
在式(I)的一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000111
是
Figure BDA0003666270680000112
其中R2和R6各自是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000113
是
Figure BDA0003666270680000114
其中R2和R6各自独立地选自卤基、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000115
是
Figure BDA0003666270680000116
其中R2和R6各自独立地选自Cl、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000117
是
Figure BDA0003666270680000118
其中R2和R6各自独立地是Cl或F。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000119
是
Figure BDA00036662706800001110
在一些实施方案中，
Figure BDA00036662706800001111
是
Figure BDA00036662706800001112
其中R2和R6各自独立地是F。在一些实施方案中，
Figure BDA00036662706800001113
是
Figure BDA00036662706800001114
其中R2和R6中的一个是F并且R2和R6中的一个是Cl。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000121
是
Figure BDA0003666270680000122
其中R2和R3各自是卤基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000123
是
Figure BDA0003666270680000124
其中R5和R6各自独立地选自Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000125
是
Figure BDA0003666270680000126
Figure BDA0003666270680000127
Figure BDA0003666270680000128
在一些实施方案中，
Figure BDA0003666270680000129
是
Figure BDA00036662706800001210
在其他实施方案中，
Figure BDA00036662706800001211
是
Figure BDA00036662706800001212
在仍其他实施方案中，
Figure BDA00036662706800001213
是
Figure BDA00036662706800001214
Figure BDA00036662706800001215
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、或四嗪基，它们各自是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Ra选自2-呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、和2-吡嗪基，它们各自是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，Ra是含有一个杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，当R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个是C1-C6卤代烷基时，Ra是含有至少两个杂原子的6元杂芳基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中：
Rd是H或C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6卤代烷基；
L是-CH2-或不存在；
--是键或不存在；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，和/或其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
或者R2、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基并且--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，其中所述5或6元碳环是未经取代的或被一个至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
A是
Figure BDA0003666270680000131
Ra是5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基是未经取代的或被一个至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
条件是当R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个是C1-C6卤代烷基时，Ra是含有至少两个杂原子的6元杂芳基；并且
条件是，当A是
Figure BDA0003666270680000132
并且Ra是2-呋喃基或2-硫代呋喃基时，(i.)-(vi.)中的至少
一项适用：
(i.)L不存在，并且R1是C1-C6烷基；
(ii.)--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，条件是当形成所述5元碳环时，R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(iii.)R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
(iv.)R4和R5各自独立地是Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(v.)R2和R3各自是Cl；并且
(vi.)R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是F、Br、I、CN、或C1-C6卤代烷基并且Ra是2-硫代呋喃基；并且
R7是H、C1-C6烷基或或C1-C6卤代烷基，
条件是，当Rd是C1-C6烷基时，R7是H，并且当R7是C1-C6烷基时，Rd是H。
在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000133
并且Ra是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代的5或6元杂芳基：OH、卤基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000134
并且Ra是2-呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、和2-吡嗪基，各自是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000135
并且Ra是2-呋喃基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000136
并且Ra是5或6元杂芳基，其中Ra的5或6元杂芳基是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000141
并且Ra是2-呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、和2-吡嗪基，各自是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000142
并且Ra是2-吡嗪基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000143
并且Ra是5或6元杂芳基，其中Ra的5或6元杂芳基是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000144
并且Ra是2-呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、和2-吡嗪基，各自是未经取代的或被一至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、和C1-C6烷基。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003666270680000145
并且Ra是2-呋喃基。
在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000146
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是甲基，R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000147
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是H，R7是甲基，A是
Figure BDA0003666270680000148
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000149
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA00036662706800001410
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。
在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA00036662706800001411
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是甲基，R7是H，A是
Figure BDA00036662706800001412
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是H，R7是甲基，A是
Figure BDA00036662706800001413
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA00036662706800001414
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000151
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000152
Ra是2-吡嗪基，R1是甲基，并且L不存在。
在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000153
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是甲基，R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000154
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd是H，R7是甲基，A是
Figure BDA0003666270680000155
Ra是2-呋喃基，R1是甲基，并且L不存在。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000156
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的6元碳环。在本文提供的任何式的一些实施方案中，Rd和R7是H，A是
Figure BDA0003666270680000157
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成未经取代的5元碳环。
在本文所述的实施方案的一些变型中，式(I)的化合物不是以下化合物中的任一种：
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-乙酰基-N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[2,4-双(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-{1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-5-叔丁基-1,2-噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,3-二氢-2H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4氟苯基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-苯基烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-((2,4-双(三氟甲基)苯基)(环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)烟酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(呋喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(呋喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；和
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
代表性化合物列于表1中。
表1
Figure BDA0003666270680000181
Figure BDA0003666270680000191
Figure BDA0003666270680000201
Figure BDA0003666270680000211
Figure BDA0003666270680000221
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、及其用途。
在适用的情况下，本文所述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文提供了选自以下的化合物：
N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺；
5-(吡嗪-2-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；和N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。在适用的情况下，本文还提供了本文所描绘化合物的任何和所有立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体或其以任何比率的混合物(包括外消旋混合物)。
在适用的情况下，本文所述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描绘了本文详述的化合物的所有代表性例子，包括根据本公开文本的中间体和最终化合物。应当理解，在一个方面，任一种所述化合物可用于本文详述的方法中，包括(在适用的情况下)可分离并且向个体施用的中间体化合物。
即使未描绘盐，本文描绘的化合物也可以以盐存在，并且应当理解，本公开文本包括本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在所述化合物中存在一个或多个叔胺部分的情况下，还提供并且描述了N-氧化物。
在本文所述的任一种化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使可能仅明确描绘了一种或一些互变异构形式，也预期每一种互变异构形式。在溶液中或当根据本文所述的方法使用时，具体描绘的互变异构形式可以是或可以不是主要形式。
本公开文本还包括所述化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。本文给出的任何式的化合物都可能具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体或非对映异构体的形式存在。认为通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体及其以任何比率的混合物都在所述式的范围内。因此，本文给出的任何式均旨在代表外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其以任何比率的混合物，除非另外指示特定的立体化学。在用特定的立体化学构型描绘表1的化合物的情况下，本文也提供了所述化合物的任何可替代的立体化学构型，以及所述化合物的立体异构体以任何比率的混合物。例如，在表1的化合物具有呈“S”立体化学构型的立体中心的情况下，本文也提供了所述化合物的对映异构体，其中该立体中心呈“R”立体化学构型。同样，当表1的化合物具有呈“R”构型的立体中心时，本文也提供了呈“S”立体化学构型的所述化合物的对映异构体。还提供了具有“S”和“R”立体化学构型二者的所述化合物的混合物。此外，某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。例如，本文给出的任何式的化合物都可能含有限制旋转的键，并且因此以不同的几何构型存在。在表1的化合物被描述为特定的几何异构体(例如E或Z异构体或顺式或反式异构体)的情况下，本文也提供了所述化合物的任何可替代几何构型，以及所述化合物的几何异构体以任何比率的混合物。例如，在表1的化合物被描绘为“Z”异构体的情况下，本文也提供了所述化合物的“E”异构体。同样，在表1的化合物被描绘为“E”异构体的情况下，本文也提供了所述化合物的“Z”异构体。还提供了具有“E”和“Z”两种立体化学构型的所述化合物的混合物，其中所述混合物是以任何比率的。类似地，在表1的化合物被描绘为“顺式”异构体的情况下，本文也提供了所述化合物的“反式”异构体；以及在化合物被描绘为“反式”异构体的情况下，本文也提供了所述化合物的“顺式”异构体。还提供了具有“顺式”和“反式”两种立体化学构型的所述化合物的混合物，其中所述混合物是以任何比率的。本发明也涵盖化合物的所有形式，如化合物的结晶形式或非结晶形式。还预期包含本发明的化合物的组合物，如基本上纯的化合物(包括其特定的立体化学形式)的组合物，或包含本发明的化合物的以任何比率的混合物(包括两种或更多种立体化学形式，如在外消旋或非外消旋混合物中)的组合物。
本发明还预期本文所述的化合物的同位素标记形式和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物是同位素标记的，如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变型，其中一个或多个原子的部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。掺入较重同位素如氘(2H)可以由于更高代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期)或降低的剂量要求而提供某些治疗优势，并且因此在一些情况下可以是优选的。
本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述程序类似的程序，使用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括任一种所述化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过任一种所述化合物的生物转化产生的任何化学种类，如所述化合物的代谢的中间体和产物，如在向人施用后将在体内产生的。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。所述容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装载注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服可生物利用的。然而，也可以将所述化合物配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
本文所述的一种或几种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药理学上可接受的载体组合而用于药剂的制备。基于药物的治疗形式，载体可以是各种形式的。在一种变型中，制造药剂是用于本文所公开的任何方法，例如用于治疗癌症。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过总体上如下所述的许多方法来制备。在以下的方法描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为表示上文关于本文的式描述的那些基团。
在需要获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序从相应的对映异构体的混合物实现。因此，例如，非对映异构衍生物可通过对映异构体混合物(例如外消旋体)与适当手性化合物的反应来制备。然后可以通过任何便利的手段(例如，通过结晶)分离非对映异构体并且回收所需对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法来分离外消旋体。可替代地，如果需要，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在需要获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，色谱法、重结晶和其他常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用。
还考虑了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同的元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状，光学和电特性、稳定性和/或溶解性。各种因素(如重结晶溶剂、结晶速率、和储存温度)可能导致单晶形式占主导地位。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案1合成。
方案1
Figure BDA0003666270680000241
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rd和A是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的。
方案1中制备方法的示例性实施方案示于方案1a中。
方案1a
Figure BDA0003666270680000242
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rd和Ra是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案2合成。
方案2
Figure BDA0003666270680000251
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rd和n是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的，并且X是卤素。
方案2中制备方法的示例性实施方案示于方案2a中。
方案2a
Figure BDA0003666270680000252
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rd和n是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的，并且X是卤素。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案3合成。
方案3
Figure BDA0003666270680000253
其中A、R2、R4、R5、R6、R7和Rd是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的。
方案3中制备方法的示例性实施方案示于方案3a中。
方案3a
Figure BDA0003666270680000261
其中A、R2、R4、R5、R6、R7和Rd是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案4合成。
方案4
Figure BDA0003666270680000262
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rd是如针对本文详述的式(I)或其任何变型所定义的，并且X是卤素。
在以下实施例部分中提供了具体的例子。应当理解，可以修改上述方案以通过选择适当的试剂和起始材料来获得本发明的各种化合物。对于保护基团及其使用的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,纽约,2006。
药物组合物和配制品
本公开文本包括本文详述的任一种化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以采取适于口服、经颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
在一个方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本公开文本涵盖包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其盐可以配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、胶质、分散体、栓剂、软膏、泥敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入器)、凝胶、混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(如以上提到的那些)组合来制备配制品，如药物配制品。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以呈各种形式。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知的制药方法来制备。合适的配制品可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城,第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液)向个体施用。可用于制备此类组合物的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。
任一种本文所述的化合物可以被配制在以所述的任何剂型的片剂中，例如，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成10mg片剂。
还描述了包含本文所提供的化合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法和用途
本文详述的化合物和组合物(如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文提供的施用和治疗方法。所述化合物和组合物也可以用于体外方法，如将化合物或组合物施用于细胞用于筛选目的和/或进行质量控制测定的体外方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种调节ATF6通路的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种调节ATF6的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种激活ATF6通路的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种激活ATF6的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种抑制ATF6通路的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种抑制ATF6的方法。在一些实施方案中，所述ATF6是ATF6α。据信本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物有效地抑制ATF6通路、ATF6和/或ATF6α。
在一些实施方案中，调节ATF6通路、ATF6或ATF6α的方法包括向包含ATF6或ATF6α的细胞施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，激活ATF6通路、ATF6或ATF6α的方法包括向包含ATF6或ATF6α的细胞施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，抑制ATF6通路、ATF6、或ATF6α的方法包括向包含ATF6或ATF6α的细胞施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述细胞是患病细胞，如癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞具有激活的ATF6通路。在一些实施方案中，所述细胞已经暴露于ER应激诱导条件。几种ER应激诱导条件是本领域已知的，如葡萄糖剥夺、异常Ca2+调节、病毒感染、缺氧和暴露于ER应激诱导分子(如毒胡萝卜素、离子霉素或衣霉素)。
在一些实施方案中，调节ATF6通路、ATF6、或ATF6α的方法包括向肿瘤施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，激活ATF6通路、ATF6、或ATF6α的方法包括向肿瘤施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，抑制ATF6通路、ATF6、或ATF6α的方法包括向肿瘤施用或递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的调节包括调节ATF6和/或ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的调节包括调节ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6和/或ATF6α靶基因的表达被调节至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或98％。在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的激活包括激活ATF6和/或ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的激活包括激活ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6和/或ATF6α靶基因的表达被激活至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或98％。在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的抑制包括抑制ATF6和/或ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6通路、ATF6、或ATF6α的抑制包括抑制ATF6α靶基因的表达。在一些实施方案中，ATF6和/或ATF6α靶基因的表达被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或98％。
在一些实施方案中，ATF6和/或ATF6α靶基因包含含有ER应激响应元件(ERSE)的启动子。在一些实施方案中，所述启动子包含与CCAATCGGCGGCGGCCACG(SEQ ID NO.1)具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述启动子包含SEQ ID NO.1。在一些实施方案中，ATF6和/或ATF6α靶基因是GRP78、HERPUD1、或ERO1B。在一些实施方案中，ATF6α靶基因是GRP78。对ATF6和/或ATF6α靶基因的表达的调节、激活或抑制可以通过本领域已知的方法确定，如通过使用技术(如PCR、qPCR、或RNA印迹)检测靶基因的mRNA或通过检测多肽基因产物(如通过蛋白质印迹或质谱法)确定。
在一些实施方案中，所述化合物、其盐或组合物调节、激活或抑制ATF6通路、ATF6、或ATF6α的IC50小于约10μM，如小于约5μM、2μM、1μM、900nM、800nM、700nM、或600nM。在一些实施方案中，所述化合物、其盐或组合物抑制ATF6通路、ATF6、或ATF6α的IC50在约10nM与5μM之间，如在约50nM与2μM之间、100nM与1μM之间、或20nM与1μM之间。半数最大抑制浓度(IC50)是物质在抑制特定的生物功能或生化功能方面的有效性的量度。IC50是一种定量量度，其指示将给定的生物过程或过程的组分(如酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少抑制剂。体外和体内确定IC50的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物以这样的量施用，其中不调节(激活或抑制)ATF6β活性或以较低程度调节(激活或抑制)ATF6β活性。在一些实施方案中，对ATF6α的调节(激活或抑制)比对ATF6β活性的抑制高至少或至少约2倍，例如高至少或至少约3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、30倍、50倍、60倍、75倍或100倍。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(共同地，式(I)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的通过ATF6通路介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的通过ATF6通路的激活介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的通过ATF6的激活介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的通过ATF6α的激活介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于ATF6通路的激活的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于ATF6的激活的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于ATF6α的激活的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于ATF6靶基因的表达增加的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于ATF6α靶基因的表达增加的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述表达增加是与非患病组织或细胞相比的。
据信本发明的化合物或其盐有效地治疗各种疾病和障碍，如其中ATF6激活的转录靶标在疾病的发病机制或发展中起作用的疾病。例如，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗病毒感染、癌症、神经变性疾病或血管疾病(如心血管疾病)。在一些实施方案中，所述疾病是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、或阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病是2型糖尿病或糖尿病性肾病。在一些实施方案中，所述疾病是心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、或缺血，如缺血性心脏病或脑缺血。
已经证明，UPR的ATF6分支对于病毒感染最为重要。例如，ATF6对于在西尼罗河病毒感染期间维持细胞活力和调节免疫应答很重要(Ambrose R J.Virol.2013年2月第87卷第4期2206-2214)。此外，非洲猪瘟病毒激活ATF6分支以预防早期细胞凋亡并且确保病毒复制(Galindo I,Cell Death Dis 2012年7月5日；3:e341.doi:10.1038/cddis.2012.81)。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防病毒感染的方法中。在一些实施方案中，病毒感染是非洲猪瘟病毒、登革病毒、肠病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、蜱传脑炎病毒或西尼罗河病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是由激活感染细胞中的ATF6的病毒引起的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗癌症的方法中，所述癌症是如乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于治疗转移性肾癌、慢性淋巴细胞性白血病、胰腺腺癌或非小细胞肺癌的方法中。
ATF6α转录靶标在癌细胞中高水平表达。例如，在细胞内GRP78水平与肿瘤大小之间存在相关性(Cai,J.W.,等人,J Cell Physiol,1993,154(2):229-37)。此外，当在癌细胞中实验性抑制GRP78/BiP表达然后将所述癌细胞注入小鼠中时，细胞由于对细胞毒性T细胞(CTL)应答和肿瘤坏死因子(TNF)的敏感性增加而无法形成肿瘤(Jamora,C.,等人,ProcNatl Acad Sci USA,1996,93(15):7690-7694；Sugawara,S.,等人,Cancer Res,1993,53(24):6001-6005)。
细胞休眠的癌细胞缺乏增殖标记物，并且以静止状态存在。已知经历细胞休眠的细胞包括弥散性肿瘤细胞(DTC)和位于循环内的肿瘤细胞(称为循环肿瘤细胞(CTC))(Hensel,J.A.,等人,Nat Rev Clin Oncol,2013,10(1):41-51)。由孤立性DTC引起的最小残留疾病是与不利的患者预后相关的公认事件。DTC(通常对增殖标记物(例如，Ki67)染色保持阴性)可能是在治疗原发性肿瘤后长达数十年可能发展的肿瘤复发的来源(Meng,S.,等人,Clin Cancer Res,2004,10(24):8152-8162)。据报道，ATF6α是休眠癌细胞通过ATF6α-Rheb-mTOR通路的转导存活信号(Schewe,D.M.等人,Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(30):10519-10524)。ATF6α信号传导对于针对ER和低葡萄糖应激进行保护很重要，并且在ATF6α与mTOR信号传导之间的相互作用似乎赋予休眠癌细胞对多柔比星和mTOR抑制剂雷帕霉素的耐药性，从而揭示了潜在的耐药性机制(Schewe,D.M.等人,Proc Natl Acad SciUSA,2008,105(30):10519-10524)。
此外，一项多癌症研究示出了相比于原发性病变在转移中ATF6表达更高，并且在原发性肿瘤中ATF6α表达增加的结肠癌患者复发的机会更高(Ramaswamy,S.,等人,ProcNatl Acad Sci USA,2001,98(26):15149-15154)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或本文所述的组合物可以用于治疗个体的癌症的方法中，其中所述个体的一个或多个癌细胞是休眠的癌细胞。在一些实施方案中，一个或多个休眠的癌细胞是弥散性肿瘤细胞或循环肿瘤细胞。在一些实施方案中，一个或多个休眠的癌细胞是弥散性肿瘤细胞。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗个体的癌症的方法中，其中所述个体已经接受过先前的治疗。在一些实施方案中，所述癌症对先前的治疗耐药或难治。在一些实施方案中，所述癌症已经在先前的治疗中进展。在所述实施方案中，所述癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，所述先前的治疗是用以下的治疗：泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、免疫检查点抑制剂、或用于免疫肿瘤学的药剂。在一些实施方案中，所述癌症对用以下的治疗耐药：泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、免疫检查点抑制剂、或用于免疫肿瘤学的药剂。在一些实施方案中，所述癌症对用多柔比星和/或雷帕霉素治疗耐药。
在一些实施方案中，施用所述化合物、盐或组合物降低所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于降低有需要的个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性的方法中。在一些实施方案中，肿瘤生长被减慢或停滞。在一些实施方案中，肿瘤生长被降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，肿瘤的尺寸被减小。在一些实施方案中，肿瘤尺寸被减小至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，肿瘤转移得到预防或减慢。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与施用所述化合物、盐或组合物之前所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与类似的个体或个体组体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。测量肿瘤生长、肿瘤增殖和致瘤性的方法是本领域已知的，例如通过对个体进行重复成像。
据信本发明的化合物或其盐有效地抑制血管生成。ATF6和PERK的激活通过正向调节mTORC2介导的AKT对Ser473的磷酸化(这是AKT的完整活性所需的)来促进血管内皮生长因子(VEGF)对内皮细胞(EC)的存活作用。在小鼠Matrigel塞(标准血管生成测定)中，PLCγ、ATF6或eIF2a的耗尽显著抑制了体内VEGF诱导的血管化(Karali,E.等人,MolecularCell,2014,54:559-572)。因此，据信本发明的化合物或其盐有效地治疗与血管生成相关的各种疾病和障碍。
血管生成牵涉在各种疾病障碍的发病机制中，所述疾病障碍包括实体瘤和转移、动脉粥样硬化、晶体后纤维增生症、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管疾病如增殖性视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼)、移植的角膜组织和其他组织的免疫排斥、类风湿性关节炎和银屑病。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗以下疾病的方法中：癌症(如本文所述的任何癌症)、不希望或异常的肥大、关节炎、类风湿关节炎(RA)、银屑病、银屑病斑块、结节病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、糖尿病和其他增殖性视网膜病变(包括早产儿视网膜病变、晶体后纤维增生症、新生血管性青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿)、角膜新生血管形成、角膜移植物新生血管形成、角膜移植物排斥、视网膜/脉络膜新生血管形成、角新生血管形成(发红)、新生血管性眼病、血管再狭窄、动静脉畸形(AVM)、脑膜瘤、血管瘤、血管纤维瘤、甲状腺增生(包括格雷夫斯病)、角膜及其他组织移植、慢性炎症、肺部炎症、急性肺损伤/ARDS、脓毒病、原发性肺动脉高压、恶性肺积液、脑水肿(例如、与急性中风/闭合头部损伤/创伤相关)、滑膜炎症、RA中血管翳形成、骨化性肌炎、肥厚型骨形成、骨关节炎(OA)、难治性腹水、多囊性卵巢病、子宫内膜异位、体液疾病的第3间隙(3rd spacing of fluiddisease)(胰腺炎、筋膜室综合征、烧伤、肠病)、子宫纤维瘤、早产、慢性炎症如IBD(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肾同种异体移植排斥、炎性肠病、肾病综合征、不希望的或异常的组织肿块生长(非癌症)、血友病性关节、肥厚性疤痕、毛发生长抑制、Osler-Weber综合征、化脓性肉芽肿晶体后纤维增生症、硬皮病、沙眼、血管粘连、滑膜炎、皮炎、先兆子痫、腹水、心包积液(如与心包炎相关的心包积液)、和胸腔积液。
肠道屏障防御受损与微生物生态失调的联合作为多种障碍(包括炎性肠病、1型糖尿病、阿尔茨海默病和癌症)的关键促进因素而出现。特别地，在患有结直肠癌(CRC)的患者中，肿瘤组织中ATF6的高表达水平与肿瘤大小增加和无疾病存活降低相关。另一方面，微生物区系改变与CRC相关。这些数据表明了UPR的激活、微生物区系与结肠肿瘤发生之间的联系。已经证明了经由ATF6的UPR激活与微生物区系依赖性结肠肿瘤发生之间的新型关系。在肿瘤形成之前，发生杯状细胞损失和细菌浸润到上皮隐窝中，并且对nATF6IEC小鼠的抗生素治疗显著减轻了肿瘤负担。在ATF6激活的可诱导小鼠模型中，在第26周时肿瘤发生率为100％。激活的ATF6诱导四天后，细菌与结肠上皮的接近显著增加，且细胞增殖增加，这表明这些改变是ATF6激活下游的早期事件。一些研究人员发现，在5周龄时(在肿瘤发生开始之前)，如通过16S rRNA基因扩增子测序所评估，在nATF6IEC小鼠的盲肠内容物中存在微生物生态失调以及微生物多样性降低。与对照微生物区系转移到nATF6IEC小鼠中相比，这种生态失调的微生物区系在转移到无菌nATF6IEC小鼠中后增强了肿瘤形成。这些数据表明，在此模型中，上皮中的微生物生态失调和随后的STAT3信号传导显著促进肿瘤发生。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于通过抑制ATF6而预防杯状细胞损失和生态失调来预防或治疗CRC的方法中。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于在CRC患者子集中阻断ATF6信号传导并且逆转生态失调以拮抗肿瘤进展的方法中。
UPR信号传导臂显著影响ER蛋白质稳态和功能的能力表明，这些通路的选择性激活具有减轻与多种病因的人疾病相关的ER蛋白质稳态病理性失衡的重要潜力。特别地，已经显示ATF6信号传导臂的激活可用于改善与疾病相关ER蛋白质稳态和功能失衡。使用化学遗传学方法对ATF6转录因子的非应激依赖性激活诱导ER蛋白质稳态通路的保护性重塑，以选择性地减少失稳的淀粉样蛋白疾病相关蛋白(如甲状腺素转运蛋白和免疫球蛋白轻链)的分泌和细胞外聚集，而不会显著影响内源性蛋白质组的分泌(Shoulders等人,2013；Chen等人,2014；Cooley等人,2014；Plate等人,2016)。因此，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于在蛋白质错误折叠和聚集疾病的细胞和动物模型中改正ER蛋白质稳态的病理性失衡的方法中。
本发明的一个方面是基于这样的意外发现，细胞中ATF6的过表达阻止原本在该细胞中出现不需要的蛋白质积累时会发生的细胞死亡。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗与分子的异常积累相关的病症如帕金森病(PD)的方法中，所述分子与帕金蛋白(parkin)相互作用并且在细胞内未被妥善处置。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于预防细胞死亡的方法中。例如，在本发明中考虑预防神经元细胞死亡，包括预防哺乳动物(包括人)的黑质神经元死亡。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于用于治疗与蛋白质的异常沉淀和/或聚集相关的神经变性疾病的方法中。例如，患有阿尔茨海默病的患者的脑展现出神经元纤维缠结(NFT)、老年斑块和淀粉样蛋白β的脑血管沉积物；患有朊病毒障碍的患者的脑展现出包含朊病毒蛋白的斑块；患有亨廷顿病的患者的脑展现出亨廷顿蛋白沉淀物；患有显性遗传性脊髓小脑性共济失调的患者展现出相应的共济失调蛋白(ataxin)蛋白质沉淀物；患有多系统萎缩症的患者展现出α-突触核蛋白沉积物；患有进行性核上性麻痹的患者展现出τ蛋白沉淀物；并且患有家族性肌萎缩性侧索硬化症的患者展现出SOD1沉淀物(Johnson,W.G.,J.Anat.4:609-616(2000))。由于这些不同的疾病共有共同的病理学机制，因此它们可能共有导致蛋白质的异常聚集和/或沉淀的通路(Hardy,J.和Gwinn-Hardy,K.,Science 282(5391):1075-1079(1998))。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于作为独立疗法或作为与姑息性的其他药剂(例如，减轻待治疗的障碍的症状的药剂)和/或靶向障碍的病因的药剂的联合疗法的方法中。例如，向受试者施用增加ATF6表达的组合物可以与L-DOPA、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂或可用于治疗神经变性疾病(如帕金森病)的任何其他组合物的施用联合进行。
也已经证明心脏中活性ATF6转录因子的过表达通过涉及抗氧化基因过氧化氢酶的ATF6依赖性调节的机制在缺血性心脏病小鼠模型中改善心脏表现(Jin等人,2017)。类似地，肝脏中活性ATF6转录因子的过表达改善了肥胖小鼠中的胰岛素敏感性(Ozcan等人,2016)。这些结果表明，ATF6激活为改善不同疾病中牵涉的ER蛋白质稳态缺陷提供独特的治疗机会。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于促进心肌I/R损伤恢复(特别地通过激活心脏中的内源性适应性ATF6基因程序)的方法中。
ATF6α通路也在应激诱导的脂质积累中起作用。在培养的肝细胞和肾细胞中，p50ATF6与SREBP-2的核形式相互作用，从而拮抗SREBP-2调节的脂肪生成基因的转录和脂质积累。此外，Atf6α缺失的小鼠响应于ER应激的药理学诱导而展示远长于野生型小鼠的肝功能障碍和脂肪变性。这可以通过CHOP的慢性表达和C/EBPα的持续抑制和/或ATF6α介导的编码蛋白质分子伴侣、运输和ERAD功能的基因的诱导的失效来解释。当饲喂HFD时，Atf6α-/-小鼠患上与SREBP-1c的表达增加相关的肝脏脂肪变性和葡萄糖耐受不良。另一方面，ATF6的功能活性核片段在斑马鱼中的过表达引起脂肪肝，这表明ATF6α的微调对于预防肝脏脂肪变性可能很重要。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗代谢障碍的方法中，所述代谢障碍是如肥胖、I型和II型糖尿病、胰腺炎、血脂异常、高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、高血糖症、代谢综合征、急性心肌梗塞、高血压、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、中风、心力衰竭、冠状动脉性心脏病、肾病、糖尿病并发症、神经病、胃轻瘫、与胰岛素受体中的严重失活突变相关的障碍和其他代谢障碍。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗缺血性心脏病或心肌缺血/再灌注(I/R)恢复的方法中。
根据本公开文本，在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述个体是灵长类动物、牛、羊、猪、马、犬、猫、兔、或啮齿类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，所述个体患有本文公开的任何疾病或障碍。在一些实施方案中，所述个体具有患上本文公开的任何疾病或障碍的风险。
本文还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物在药剂的制造中的用途。在一些实施方案中，药剂的制造用于治疗本文所述的障碍或疾病。在一些实施方案中，药剂的制造用于预防和/或治疗通过ATF6通路、ATF6、或ATF6α介导的障碍或疾病。
组合疗法
如本文所提供的，本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物可以与药剂一起施用以治疗本文所公开的任何疾病和障碍。在一些实施方案中，所述药剂调节未折叠蛋白反应或整合应激反应。在一些实施方案中，所述药剂是抗血管生成剂。在一些实施方案中，所述药剂是抗癌剂。在一些实施方案中，所述药剂靶向免疫检查点蛋白。
在一些实施方案中，依序施用、并行施用或同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更短(如约10分钟、5分钟或1分钟或更短中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更长(如约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更长中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。可以首先施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂中的任一种。在某些实施方案中，同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。
在一些实施方案中，所述药剂调节未折叠蛋白反应或整合应激反应。在一些实施方案中，所述药剂抑制未折叠蛋白反应或整合应激反应。在一些实施方案中，所述药剂调节PERK通路。在一些实施方案中，所述药剂抑制PERK通路。在一些实施方案中，所述药剂抑制PERK。已知ATF6与IRE1合作起作用，因为ATF6的靶基因之一是XBP1(IRE1的关键底物)(Yoshida,H.,等人,Cell,2001,107(7):881-891)，例如ATF6和IRE1信号传导对于经历ER应激的黑色素瘤细胞的存活很重要，这表明了ATF6抑制剂与IRE1抑制剂组合使用中的潜在益处(Tay,K.H.,等人,Cell Signal,2014,26(2):287-294)。因此，在一些实施方案中，所述药剂调节IRE1/XBP1通路。在一些实施方案中，所述药剂抑制IRE1/XBP1通路。在一些实施方案中，所述药剂抑制IRE1或XBP1。
在一些实施方案中，所述药剂是抗血管生成剂。据信本发明的化合物或其盐有效地抑制血管生成并且治疗与血管生成相关的疾病和障碍。因此，本文提供了一种抑制血管生成的方法，所述方法包括向个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)抗血管生成剂。本文还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病或障碍(如本文公开的与血管生成相关的任何疾病或障碍)的方法，所述方法包括向个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)抗血管生成剂。在一些实施方案中，所述抗血管生成剂是VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，所述抗血管生成剂是贝伐单抗或兰尼单抗。
血管生成作为肿瘤微环境中的免疫调节介质的作用最近开始成为焦点。此外，新出现的证据指示，免疫疗法可以导致肿瘤中免疫介导的血管病变，这表明肿瘤脉管系统可能是肿瘤定向的免疫应答与癌症本身之间的重要接口。免疫检查点抑制作为许多癌症的有效免疫治疗策略的引入使人们对此接口有更好的了解。对血管生成、VEGF信号传导与免疫系统之间复杂关系的初步研究表明，免疫检查点阻断与血管生成抑制的结合具有潜力，并且增强免疫疗法的努力将广泛影响肿瘤学的未来。ATF6对VEGF信号传导的影响加强了以与免疫检查点抑制剂的组合使用ATF6抑制剂的想法(Ott,P.A.,F.S.Hodi,和E.I.Buchbinder,Inhibition of Immune Checkpoints and Vascular EndothelialGrowth Factor as Combination Therapy for Metastatic Melanoma:An Overview ofRationale,Preclinical Evidence,and Initial Clinical Data.Front Oncol,2015.5:第202页)。
因此，在一些实施方案中，所述药剂靶向免疫检查点蛋白。在一些实施方案中，所述药剂是靶向免疫检查点蛋白的抗体。在一些实施方案中，所述药剂靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO和A2AR。在一些实施方案中，所述药剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、或抗CTLA-4抗体。
本文提供了一种增强个体的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂。在一些实施方案中，所述个体患有癌症。在一些实施方案中，所述增强的免疫应答是针对肿瘤或癌细胞的。
本文还提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂，其中所述个体的免疫应答增加。
在一些实施方案中，所述药剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、或调节未折叠蛋白反应或整合应激反应的药剂(例如IRE1/XBP1抑制剂或PERK抑制剂)。在一些实施方案中，所述抗癌剂是奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、或吉西他滨。在一些实施方案中，所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂或用于免疫肿瘤学的药剂。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌治疗的敏感性。
治疗耐药性是改善患有癌症的患者的结局的主要障碍。辐射可以诱导ER应激及其下游信号传导，并且似乎与继发于辐照的ROS平衡变化相关。以前，ATF6的敲低足以增强辐射诱导的细胞死亡(Dadey,D.Y.,等人,Oncotarget,2016,7(2):2080-2092)。这表明ATF6作为潜在治疗靶标可增强辐射疗法的功效。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对辐射的敏感性。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)辐射。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌剂的敏感性。在一些实施方案中，所述抗癌剂是泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、或调节未折叠蛋白反应或整合应激反应的药剂(例如IRE1/XBP1抑制剂或PERK抑制剂)。在一些实施方案中，所述抗癌剂是奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、或吉西他滨。在一些实施方案中，所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂或用于免疫肿瘤学的药剂。
本文提供了治疗个体的代谢性疾病和/或纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。在一些实施方案中，所述药剂是蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，所述药剂是单克隆抗体，例如达雷木单抗和艾洛珠单抗。在一些实施方案中，所述药剂是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白的抑制剂，例如帕比司他、罗米地辛和伏立诺他。在一些实施方案中，所述药剂是免疫调节性药物(IMiD)，例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。在一些实施方案中，所述药剂是肾上腺皮质类固醇，例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。在一些实施方案中，所述药剂是靶向IRE1-XBP1的疗法。
给药和施用方法
向个体(如人)施用的化合物的剂量可以随具体的化合物或其盐、施用方法和正在治疗的具体的疾病(如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。
在一个方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01mg/kg与约100mg/kg之间的剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可以通过常规方法确定，所述常规方法如建模、剂量递增或临床试验，其中考虑多种因素，例如施用或药物递送的方式或途径、药剂的药代动力学、待治疗疾病的严重程度和病程、受试者的健康状态、状况和体重。示例性剂量在每天从约0.1mg至10g的范围内。
在一个方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所需时间段或持续时间，如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，其在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物按每天或间歇的时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“药物假期”(例如，每天一次给药持续7天，然后持续7天不给药，重复任何14天的时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更久)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径向个体施用，所述途径包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。在一些实施方案中，所述化合物或组合物是口服施用的。本文提供的化合物可以以低剂量频繁地施用，称为“节律性疗法”，或作为使用单独的或与一种或多种另外的药物组合的化合物的维持疗法的一部分施用。节律性疗法或维持疗法可以包括循环施用本文提供的化合物。节律性疗法或维持疗法可以包括肿瘤内施用本文提供的化合物。
本文还提供了用于治疗、预防本文所述的疾病和/或延迟所述疾病的发作和/或发展的如本文所述的组合物(包括药物组合物)和本文所述的其他方法。在某些实施方案中，所述组合物包含以单位剂型存在的药物配制品。
制品和试剂盒
本公开文本进一步提供了在合适包装中包含本文所述的本公开文本的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。在某些实施方案中，所述制品用于本文所述的任何方法中。合适的包装是本领域已知的并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶、罐、柔性包装等。可以进一步将所述制品灭菌和/或密封。
本公开文本进一步提供了用于进行本公开文本的方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗本文所述的疾病(如癌症)的说明书。
试剂盒通常包含合适的包装。所述试剂盒可以包含含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每种组分(如果存在多于一种组分)可以被包装在单独的容器中，或在交叉反应性和贮藏寿命允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。
所述试剂盒可以呈单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包含多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和配药药房)中储存和使用的量进行包装。
所述试剂盒可以任选地包括一套与本发明方法的一种或多种组分的使用有关的说明书，通常是书面说明书，但是含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的，而不意欲具有限制性的。
实施例
合成实施例
提供以下实施例以说明而不是限制本公开文本。本领域技术人员将认识到，以下合成反应和方案可以通过选择合适的起始材料和试剂以便得到式(I)的其他化合物或其盐来修改。所述化合物使用上述通用方法来制备。
在整个实施例中使用以下缩写：DCM(二氯甲烷)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、DIPEA或DIEA(N,N-二异丙基乙基胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、HATU((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)、HPLC(高压液相色谱法)、IPA(异丙醇)、LCMS(液相色谱质谱法)、NMR(核磁共振)、PPh3(三苯基磷烷)、RT(室温)、TEA(三乙胺)、THF(四氢呋喃)和TLC(薄层色谱法)。
实施例S1
实施例S1-1.N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-1)的合成。
Figure BDA0003666270680000371
步骤1：1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(1gm，5.28mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(303mg，8.0mmol，1.5当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mLX2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(990mg，呈无色液体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.63(m,2H),7.30-7.47(m,1H),5.55(br.s.,1H),4.20(br.s.,1H),1.45(d,J＝6.58Hz,3H)。
步骤2：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成。向PPh3(413mg，1.578mmol，1.5当量)和DIAD(318.94mg，1.578mmol，1.5当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基-1H-吡唑(118.947mg，1.05mmol，1当量)，然后添加1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(200mg，1.05mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在RT下搅拌1h。用TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mLX3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的产物1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(160mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝7.89Hz,2H),7.29-7.44(m,1H),6.13-6.36(m,1H),1.99(d,J＝7.02Hz,3H)。
步骤3：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(160mg，0.6235mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(172.5mg，3.135mmol，5当量)和氯化铵(175.68mg，3.136mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM/水萃取2次。将有机层收集并且在减压下蒸发以得到1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(110mg)，LCMS：256[M+H]+。
步骤4：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。向1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(100mg)在乙醇中的搅拌溶液中添加在乙醇(1mL)中的HCl并且允许在RT下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物蒸发并且冻干以得到产物1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(125mg)，LCMS：256[M+H]+。
步骤5：N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(105.5mg，0.277mmol，1.0当量)。将混合物用DIPEA(107.99ml，0.831mmol，3.0当量)逐滴处理。在RT下搅拌15分钟后，将混合物用1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(80.55mg，0.555mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(10mLX3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过与丙酮己烷(8:2)ml一起研磨进一步纯化以获得作为N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的沉淀物，LCMS：417[M+H]+。
步骤6：(R)-N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺和(S)-N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。将N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的外消旋混合物通过手性正相HPLC(Daicel
Figure BDA0003666270680000381
-IC，250×20mm，5μm)纯化。使用HPLC级正己烷和HPLC级异丙醇的等度程序，总流速：56ml/min，助溶剂百分比：10％，以获得对映异构体A(12mg)和对映异构体B(10mg)。LCMS 417[M+H]+；对映异构体A,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(br.s.,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.49(d,J＝7.89Hz,2H),7.34-7.41(m,1H),7.28(d,J＝3.51Hz,1H),7.12(s,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),6.11-6.22(m,1H),1.96(d,J＝7.02Hz,3H)。对映异构体B，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J＝7.89Hz,2H),7.34-7.41(m,1H),7.29(d,J＝3.95Hz,1H),7.14(s,1H),6.78(br.s.,1H),6.10-6.21(m,1H),1.96(d,J＝7.45Hz,3H)。
实施例S1-2.N-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-2)的合成
Figure BDA0003666270680000391
步骤1：5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成。在0℃下向5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg，3.01mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(120mg，4.518mmol，1.5当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和NMR确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，将合并的萃取物用水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(500mg)。
步骤2：1-溴-5-氯-2,3-二氢-1H-茚的合成。在0摄氏度下向5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(500mg，2.747毫摩尔，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PBr3(893mg，3.29mmol，1.2当量)。此后，将反应混合物在RT下搅拌2h。用TLC和1HNMR确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mLX3)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的产物1-溴-5-氯-2,3-二氢-1H-茚吡唑(702mg，呈棕色液体)。
步骤3：1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-硝基-1H-吡唑的合成。在0摄氏度下向4-硝基-1H-吡唑(300mg，1.304mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(270mg，1.955mmol，1.5当量)。搅拌15分钟后，将混合物用1-溴-5-氯-2,3-二氢-1H-茚(147mg，1.304mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。用TLC和LCMS确认产物形成并且将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(2x50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(225mg，呈白色固体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.27(s,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J＝8.77Hz,1H),7.17(d,J＝8.33Hz,1H),5.92-6.03(m,1H),3.14-3.24(m,1H),2.90-3.04(m,1H),2.62-2.73(m,2H),2.41-2.48(m,1H)。
步骤4：1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(150mg，0.566mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(155.66mg，2.83mmol，5当量)和氯化铵(158mg，2.83mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM(100mlX2)萃取，将有机层收集并且在减压下蒸发以得到1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺(180mg)，LCMS:234[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.21(d,J＝6.14Hz,1H),7.02(d,J＝8.33Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(s,1H),5.62-5.70(m,1H),3.85(br.s.,2H),3.02-3.13(m,1H),2.83-2.96(m,1H),)。
步骤5：1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。在RT下向1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺(180mg)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加在乙醇(2ml)中的4M HCl持续2h。用TLC和1HNMR确认产物形成。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗品，将其进一步与乙醚一起研磨并且冻干以获得纯的产物1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(150mg，棕色固体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(br.s.,2H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J＝8.33Hz,1H),7.05(d,J＝8.33Hz,1H),5.87-6.01(m,1H),3.07-3.19(m,1H),2.95(td,J＝7.73,15.68Hz,1H),2.63(dtd,J＝5.26,8.17,13.48Hz,1H),2.28-2.43(m,2H)。
步骤6：N-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(105.8mg，0.277mmol，1当量)。将混合物用DIPEA(107.5mg，0.833mmol，3当量)逐滴处理。在RT下搅拌15分钟后，将混合物用1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(64.722mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。用TLC和LCMS确认产物形成并且将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(2x50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的N-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(50mg，呈白色固体)，LCMS:395[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝3.07Hz,1H),7.24(d,J＝7.89Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.89Hz,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.84-5.94(m,1H),3.04-3.20(m,H1),2.94(td,J＝7.67,15.35Hz,1H),2.56-2.70(m,1H),2.28-2.42(m,1H)。
步骤7：N-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的异构体的分离。N-(1-(1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(50mg，洗脱时间14.12min和15.87min)的对映异构体通过手性SFC(Daicel Chiralpak-IC 250×20mm，5μm)分离。使用分析级液体二氧化碳和HPLC级甲醇的等度程序，总流速：4g/min，助溶剂百分比：40％，以获得第一洗脱对映异构体，对映异构体A(8mg)，LCMS:395[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝3.07Hz,1H),7.24(d,J＝7.89Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.89Hz,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.84-5.94(m,1H),3.04-3.20(m,1H),2.94(td,J＝7.67,15.35Hz,1H),2.56-2.70(m,1H),2.28-2.42(m,1H)和第二洗脱对映异构体，对映异构体B(8mg)，LCMS:395[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝3.07Hz,1H),7.24(d,J＝10.09Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.89Hz,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.88-5.94(m,1H),3.07-3.20(m,1H),2.94(td,J＝7.73,15.68Hz,1H),2.55-2.69(m,1H),2.29-2.44(m,1H)。
实施例S1-3.5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-3)的合成。
Figure BDA0003666270680000411
步骤1：1,2,3,4-四氢化萘-1-醇的合成。在0℃下向3,4-二氢萘-1(2H)-酮(500mg，3.4mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(120mg，5.1mmol，1.5当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和NMR确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得1,2,3,4-四氢化萘-1-醇(500mg)。
步骤2：1-溴-1,2,3,4-四氢化萘的合成。在零摄氏度下向1,2,3,4-四氢化萘-1-醇(500mg，3.37毫摩尔，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PBr3(1098mg，4.05mmol，1.2当量)。此后，将反应混合物在RT下搅拌2h。用TLC和1HNMR确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mLX3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的1-溴-1,2,3,4-四氢化萘(632mg粗品，呈棕色液体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝5.26Hz,1H),8.15(d,J＝7.45Hz,2H),7.50-7.63(m,1H),5.88(d,J＝4.38Hz,1H),,3.18-3.34(m,2H),3.01-3.15(m,2H),2.76(td,J＝7.56,14.69Hz,2H)。
步骤3：4-硝基-1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑的合成。在零摄氏度下向4-硝基-1H-吡唑(161.4mg，1.428mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(295.71mg，2.14mmol，1.5当量)。搅拌15分钟后，将混合物用1-溴-1,2,3,4-四氢化萘(300mg，1.428mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。用TLC和LCMS确认产物形成并且将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(2x50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的4-硝基-1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑(250mg，呈白色固体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.26(s,1H),7.26-7.41(m,2H),7.11-7.26(m,2H),5.93-6.06(m,1H),3.07-3.20(m,1H),2.90-3.03(m,1H),2.60-2.71(m,2H),2.40-2.48(m,2H)。
步骤4：1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向4-硝基-1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑(150mg，0.617mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(169.7mg，3.085mmol，5当量)和氯化铵(172mg，3.085mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM(100mlX2)萃取，将有机层收集并且在减压下蒸发以得到1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-胺(121mg)，LCMS:214[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.16-7.28(m,1H),6.92-7.07(m,4H),5.57-5.74(m,1H),3.90-3.82(br,2H),2.89-3.10(m,2H),2.83-2.89(m,2H),2.25-2.39(m,2H)。
步骤5：1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。向1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺(120mg)在乙醇(1mL)中的溶液中添加在乙醇(2ml)中的4M HCl。用TLC和1HNMR确认产物形成。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗品，将其进一步与乙醚一起研磨并且冻干以获得纯的产物1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(123mg，棕色固体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(br.s.,2H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.14-7.27(m,2H),7.11(t,J＝7.24Hz,1H),6.73(d,J＝7.89Hz,1H),5.63(t,J＝6.58Hz,1H),2.69-2.94(m,2H),2.10-2.26(m,2H),1.71-1.91(m,2H)。
步骤6：5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(105.8mg，0.277mmol，1当量)。将混合物用DIPEA(107.5mg，0.833mmol，3当量)逐滴处理。在RT下搅拌15分钟后，将混合物用1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(68.88mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。用TLC和LCMS确认产物形成并且将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(2x50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(40mg，42.59％，呈白色固体)，LCMS:375[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.23-7.32(m,1H),7.15-7.23(m,2H),7.04-7.15(m,2H),6.68-6.83(m,2H),5.52-5.66(m,1H),2.84-3.00(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.17(br.s.,2H),1.84(br.s,2H)。
实施例S1-4.N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-4)的合成。
Figure BDA0003666270680000421
步骤1：1-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮(1gm，5.8mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(465mg，12.3mmol，2当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mLX2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得1-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-醇(1gm，呈无色液体)。
步骤2：1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成。向PPh3(903mg，3.44mmol，1.5当量)和DIAD(0.669ml，3.44mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基-1H-吡唑(260mg，2.29mmol，1当量)，并且然后添加1-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-醇(400mg，2.29mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在RT下搅拌1h。用TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mL X 3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的产物1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(320mg)。
步骤3：1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(200mg，0.743mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(200mg，3.71mmol，5当量)和氯化铵(208mg，3.71mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM/水萃取2次。将有机层收集并且在减压下蒸发至1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(170mg)，LCMS：240[M+H]+。
步骤4：1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。向1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(150mg)在乙醇中的搅拌溶液中添加在乙醇(1mL)中的HCl并且允许在RT下搅拌1h。1小时后将反应混合物蒸发并且冻干以得到产物1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(155mg)。LCMS：240[M+H]+。
步骤5：N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.277mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(105.5mg，0.277mmol，1.0当量)和DIPEA(107.99ml，0.831mmol，3.0当量)。在室温下搅拌15分钟后添加1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(77mg，0.555mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在搅拌下保持24h。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(10mLX3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过与丙酮:己烷(8:2)一起研磨进一步纯化以得到作为N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的沉淀物(30mg)。LCMS:401[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝1.32Hz,1H),7.64(s,1H),7.35-7.48(m,2H),7.19-7.33(m,2H),7.14(s,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),6.02(q,J＝7.31Hz,1H),1.92(d,J＝7.45Hz,3H)。
实施例S1-5.N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-5)的合成
Figure BDA0003666270680000441
步骤1：1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮(1gm，6.4mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(465mg，12.3mmol，2当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mLX2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇(1gm，呈无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.61(m,1H),7.00-7.20(m,2H),5.33(d,J＝4.38Hz,1H),4.87-5.00(m,1H),1.31(d,J＝6.58Hz,3H)。
步骤2：1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成。向PPh3(678mg，2.53mmol，1当量)和DIAD(0.511ml，2.53mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基-1H-吡唑(286mg，2.53mmol，1当量)，然后添加1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇(400mg，2.53mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在RT下搅拌1h。用TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mLX3)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的产物1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(170mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.30(s,1H),7.51(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.42(dd,J＝6.14,8.77Hz,1H),7.26(dt,J＝2.41,8.44Hz,1H),6.00(q,J＝6.87Hz,1H),1.83(d,J＝7.02Hz,3H)。
步骤3：1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(100mg，0.395mmol，1当量)在10mL EtOH/水(5:5)中的搅拌溶液中添加Fe(106mg，1.976mmol，5当量)和氯化铵(111mg，1.976mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM/水萃取2次。将有机层收集并且在减压下蒸发至1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(89mg)。LCMS：224[M+H]+。
步骤4：1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。向1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(89mg)在乙醇中的搅拌溶液中添加在乙醇(1mL)中的HCl并且允许在RT下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物蒸发并且冻干以得到产物1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(60mg)，LCMS：224[M+H]+。
步骤5：N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(31.09mg，0.171mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(65.2mg，0.171mmol，1.0当量)和DIPEA(0.089ml，0.515mmol，3.0当量)。在RT下搅拌15分钟后逐滴添加1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(50mg，0.171mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在搅拌下保持24h。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(10mLX3)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过与丙酮己烷(8:2)ml一起研磨进一步纯化以得到作为N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的沉淀物(30mg)。LCMS:385[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝0.88Hz,1H),7.69(s,1H),7.22-7.38(m,3H),7.14(s,1H),7.03-7.10(m,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.85(q,J＝7.02Hz,1H),1.80(d,J＝7.02Hz,3H)。
实施例S1-6.N-(1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-6)的合成。
Figure BDA0003666270680000451
步骤1：1-(2-氯-4-氟苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(0.5gm，3.205mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(183mg，4.807mmol，1.5当量)并且搅拌10分钟。允许反应混合物在RT下搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，将合并的有机萃取物用水(50mLX2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得1-(2-氯-4-氟苯基)乙-1-醇(0.4gm，呈无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.64(m,1H),6.97-7.19(m,2H),5.33(d,J＝4.38Hz,1H),4.84-5.00(m,1H),1.31(d,J＝6.58Hz,3H)。
步骤2：1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成。向PPh3(611mg，2.28mmol，1当量)和DIAD(0.460mg，2.29mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基-1H-吡唑(260mg，2.29mmol，1当量)，然后添加1-(2-氯-4-氟苯基)乙-1-醇(400mg，2.29mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在RT下搅拌1h。用TLC和LCMS确认产物形成。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(50mLX3)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过快速柱色谱法进一步纯化以获得纯的产物1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(220mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.30(s,1H),7.51(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.42(dd,J＝6.14,8.77Hz,1H),7.26(dt,J＝2.41,8.44Hz,1H),6.00(q,J＝6.87Hz,1H),1.83(d,J＝7.02Hz,3H)。
步骤3：1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(100mg，0.395mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(107mg，1.97mmol，5当量)和氯化铵(111mg，1.976mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM/水萃取2次。将有机层收集并且在减压下蒸发至1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(89mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15-7.24(m,1H),6.97-7.15(m,2H),6.93(s,1H),5.74(br.s.,1H),5.59(m,J＝6.58Hz,1H),3.82(br.s.,2H),1.68(d,J＝7.45Hz,3H)。
步骤4：1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐的合成。向1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(118mg)在乙醇中的搅拌溶液中添加在乙醇(2mL)中的HCl并且允许在室温下搅拌1h。将反应混合物蒸发并且冻干以得到产物1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(80mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.9(s,2H),8.04(s,1H),7.60(s,1H),7.49(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.18-7.41(m,2H),5.95(q,J＝6.87Hz,1H),1.78(d,J＝7.02Hz,3H)。
步骤5：N-(1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(32.72mg，0.181mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(69.72mg，0.181mmol，1.0当量)和DIPEA(0.094ml，0.54mmol，3.0当量)。在RT下搅拌15分钟后，添加1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(50mg，0.181mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在搅拌下保持24h。反应完成后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(10mLX3)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过与丙酮己烷(8:2)ml一起研磨进一步纯化以得到作为N-(1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的沉淀物(30mg)。LCMS:401[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝1.75Hz,1H),7.71(s,1H),7.46-7.55(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.14(s,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.91(q,J＝6.87Hz,1H),1.79(d,J＝7.02Hz,3H)。
实施例S1-7.N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物1-11)的合成。
Figure BDA0003666270680000471
步骤1：N'-羟基吡嗪-2-甲脒的合成。向吡嗪-2-甲腈(1gm，9.5mmol，和1当量)的混合物中添加在乙醇:水(10:10)ml中的NH2OH.HCl(1.32gm，0.018摩尔，2当量)添加Na2CO3(2gm，0.018摩尔，2当量)。将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至RT。将获得的悬浮液滤出。获得的沉淀物被确认为我们的产物N'-羟基吡嗪-2-甲脒(1.1gm，白色沉淀物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.06(d,J＝0.88Hz,1H),8.63(q,J＝2.63Hz,2H),5.95(br.s.,2H)。
步骤2：N-羟基吡嗪-2-碳酰亚胺基氯的合成。在零摄氏度下向N'-羟基吡嗪-2-甲脒(200mg，1.449mmol，和1当量)在H2O(5ml)中的溶液中添加NaCl(256.34mg.4.34mmol，和3当量)、0.1N HCl(0.4ml)和乙酸(1ml)。使反应混合物保持搅拌直到它变透明。向反应混合物中添加NaNO2(100mg，1.449毫摩尔，和1当量)并且在零摄氏度下保持搅拌半小时。并且将获得的悬浮液滤出。获得的沉淀物被确认为我们的产物N-羟基吡嗪-2-碳酰亚胺基氯(180mg，白色沉淀物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.09(s,1H),8.70-8.78(m,2H)。
步骤3：3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸乙酯的合成。在室温下经60分钟向N-羟基吡嗪-2-碳酰亚胺基氯(100mg，0.632mmol，1当量)和丙酸乙酯(124.05mg，1.265毫摩尔，2当量)在DCM(20mL)中的混合物中分批添加K2CO3(218.3mg，2.5毫摩尔，2当量)在DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥，并且通过添加水(10ml)进行处理，并且用乙酸乙酯(2X 25mlX2次)萃取，将其通过使用乙酸乙酯在己烷中的混合物通过快速硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸乙酯(80mg)。LCMS:220[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.39(m,1H),8.76-8.92(m,2H),7.82(s,1H),4.42(q,J＝7.02Hz,2H),1.36(t,J＝7.24Hz,H 3H)。
步骤4：3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸的合成。向3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸乙酯(60mg，0.272mmol，1当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中缓慢添加氢氧化锂(13.05mg，0.326mmol，1.2当量)。将所得的混合物搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗品，将其用1N HCl酸化并且将获得的悬浮液冻干。将获得的粗品与醚一起研磨。获得的沉淀物(ppt.)3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸是我们的产物(52mg，灰白色固体)。LCMS：192[M+H]+。
步骤5：N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺的合成。向3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酸(50mg，0.2613mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(100.2mg，0.261mmol，1当量)。将混合物用DIPEA(0.183ml，0.783mmol，3当量)逐滴处理。在RT下搅拌15分钟后，将混合物用1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(84.56mg，0.261mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在搅拌下保持24h。将反应混合物用水(50mL)稀释。将所得的沉淀物滤出。将获得的粗材料通过使用乙酸乙酯在己烷中的混合物的快速硅胶色谱法以及与DCM:己烷(2:8)一起研磨来纯化，以获得N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(40mg)。LCMS:497[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.32(s,1H),8.85(d,J＝7.02Hz,2H),8.21(s,1H),8.02-8.12(m,2H),7.74-7.81(m,3H),5.95(m,J＝7.02Hz,1H),1.88(d,J＝6.58Hz,3H)。
实施例S1-8.5-(吡嗪-2-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-12)的合成。
Figure BDA0003666270680000481
步骤1：5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成。向5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg，1.5mmol，1当量)在5mL MeOH中的搅拌溶液中分批添加NABH4(88.87mg，2.25mmol，1.5当量)并且允许在RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且用乙酸乙酯和水(2x25mL)萃取。将有机层收集并且蒸发以得到5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49-7.60(m,3H)5.46(d,J＝6.14Hz,1H)5.09(q,J＝6.43Hz,1H)2.98(ddd,J＝16.01,8.55,3.51Hz,2H)2.78(dt,J＝15.90,8.06Hz,1H)2.33-2.43(m,2H)1.75-1.87(m,1H)。
步骤2：4-硝基-1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑的合成。向PPh3(583.60mg，2.227mmol，1.5当量)和DIAD(449.95mg，2.227mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(300mg，1.485mmol，1当量)和4-硝基-1H-吡唑(167.82mg，1.485mmol，1当量)并且允许在RT下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(2x25mL)萃取，将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗产物，将其通过使用Combi-flash色谱法进一步纯化以获得4-硝基-1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑。LCMS:297[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H)8.49(s,1H)7.68-7.74(m,2H)7.50(dd,J＝5.04,1.97Hz,3H)7.38-7.41(m,1H)。
步骤3：1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑(200mg，0.738mmol，1当量)在10mL EtOH/水(1:1)中的搅拌溶液中添加Fe(202.95mg，3.69mmol，5当量)和氯化铵(195.57mg，3.69mmol，5当量)并且允许在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发并且用DCM/水(2x25mL)萃取。将有机层收集并且在减压下蒸发以得到1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺。LCMS：268[M+H]+。
步骤4：5-(吡嗪-2-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-甲酸(100mg，0.524mmol，1当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加HATU(199.12mg，0.524mmol，1当量)并且允许在RT下搅拌15min。然后。添加1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-胺(140mg，0.524mmol，1当量)和DIPEA(202.72mg，1.572mmol，3当量)的搅拌溶液。允许反应混合物在RT下搅拌18h。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中；将获得的沉淀物滤除以获得粗产物，将其通过使用Combi flash色谱法纯化以获得5-(吡嗪-2-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(30mg白色固体)。LCMS:441[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(s,1H)9.35(s,1H)8.82(s,1H)8.85(s,1H)8.18(s,1H)7.65-7.75(m,3H)7.55(d,J＝7.89Hz,1H)7.24(d,J＝7.89Hz,1H)6.04(t,J＝6.58Hz,1H)3.20(d,J＝4.82Hz,2H)3.03(d,J＝8.33Hz,2H)。
实施例S1-9.N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-13)的合成。
Figure BDA0003666270680000491
步骤1：N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.256毫摩尔，1.0当量)在DMF(2ml)中的搅拌溶液中添加HATU(97mg，0.256毫摩尔，1.0当量)并且在室温下搅拌15min。将1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(65mg，0.256毫摩尔，1.0当量)添加至反应混合物中然后添加DIPEA(0.13mL，0.769毫摩尔，3.0当量)并且在室温下再次搅拌1h。通过TLC、LCMS分析反应进程。反应完成后，将RM倒入冰冷的水中，过滤并且使用快速色谱法纯化以获得N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺，LCMS质量[M+1]：433.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H)8.11(s,1H)7.83(s,1H)7.90(s,1H)7.66(s,1H)7.38(d,J＝8.33Hz,2H)7.17(s,1H)7.30(s,2H)6.17(d,J＝7.02Hz,1H)1.96(d,J＝7.45Hz,3H)。
实施例S1-10.N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-14和化合物1-15)的合成。
Figure BDA0003666270680000501
将N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的外消旋混合物(30mg)通过手性HPLC纯化以获得作为第一洗脱异构体(化合物1-14)和第二洗脱异构体(化合物1-15)的N-(1-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。将异构体通过手性SFC(Daicel Chiralpak·-IA，250x20mm，Sum)分离。使用分析级液体二氧化碳和HPLC级异丙醇的等度程序，总流速：56g/min，助溶剂百分比：20％。
化合物1-14：产量＝4mg；洗脱时间＝9.01min化合物1-15：产量＝4mg；洗脱时间＝17.68min。
化合物1-14：LCMS：401[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(S,1H),8.14(S,1H),8.01(S,1H),7.64(S,1H),7.39(m,2H),7.29(m,J＝3.51Hz,2H),7.14(5,1H),6.78@5.,1H),6.02(m,1H),1.92(d,J＝6.58Hz,3H).化合物1-15：LCMS:401[M+H]+；1HNMR(400HZ,DMSO-d6)m 11.01(5,1H),8.14(5,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.36-7.44(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.14(5,1H),6.77(m,1H),6.04(m,1H),1.92(d,J＝6.14Hz,3H)。
实施例S1-11.N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-16和化合物1-17)的合成。
Figure BDA0003666270680000502
将N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的外消旋混合物(30mg)通过手性HPLC纯化以获得作为第一洗脱异构体(化合物1-16)和第二洗脱异构体(化合物1-17)的N-(1-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。将对映异构体通过手性SFC(Daicel Chiralpak·-IA，250x20mm，sum)分离。使用分析级液体二氧化碳和HPLC级甲醇的等度程序，总流速：51g/min，助溶剂百分比：15％。
化合物1-16：产量＝2mg；洗脱时间＝6.2min。化合物1-17：产量＝4mg；洗脱时间＝7.5min。
化合物1-16：LCMS:385[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,11.01(s,1H),8.14(s,IH),8.00(s,1H),7.69(s,IH),7.22-7.34(m,3H),7.14(s,1H),7.08(m,1H),6.77(m,1H),5.85(m,J＝7.45Hz,1H),1.79(d,J＝7.02Hz,3H)。化合物1-17：LCMS:385[M+1],1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.68(s,1H),7.23-7.35(m,3H),7.15(s,1H),7.06(m,1H),6.78(m,1H),5.84(m,J＝7.45Hz,1H),1.78(d,3H)。
实施例S1-12.N-(1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-18和化合物1-19)的合成
Figure BDA0003666270680000511
将N-(1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的外消旋混合物(185mg)通过手性HPLC纯化以获得作为第一洗脱异构体(化合物1-18)和第二洗脱异构体(化合物1-19)的N-(1-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。将异构体通过手性SFC(Daicel
Figure BDA0003666270680000512
-IA，250×20mm，5μm)分离。使用分析级液体二氧化碳和HPLC级甲醇的等度程序，总流速：56g/min，助溶剂百分比：25％。
化合物1-18：产量＝50mg；洗脱时间＝6.3min。化合物1-19：产量＝50mg；洗脱时间＝9.3min。
LCMS质量[M+1]：401.40；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝1.32Hz,1H),7.64(s,1H),7.35-7.45(m,2H),7.28(d,J＝3.51Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),5.98-6.06(m,1H),1.92(d,J＝6.58Hz,3H)。
实施例S1-13.5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-20和化合物1-21)的合成
Figure BDA0003666270680000521
步骤1：1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(1.00g，5.74mmol，1.0当量)在乙醇(15ml)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.437g，11.49mmol，2当量)并且允许在RT下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸馏并且通过水10ml进行处理并且用乙酸乙酯萃取(2X 20mL)次。将有机层分离并且在减压下蒸发以得到产物1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇(1.00g)。
步骤2：4-硝基-1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑的合成。向1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇(1.00g，5.68mmol，1当量)和4-硝基-1H-吡唑(642mg，5.68mmol，1.0当量)在THF(15ml)中的溶液中添加TPP(2.23gm，8.522mmol，1.5当量)冷却至0℃并且在惰性条件下逐滴添加DIAD(1.72ml，8.522mmol，1.5当量)。添加后将反应混合物在RT下搅拌，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过水10ml进行处理并且用乙酸乙酯萃取(2X 20ml)次，将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗品，将其通过combiflash色谱法纯化以获得纯的产物4-硝基-1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑(1.2g)。
步骤3：1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成。向4-硝基-1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑(1.2g，4.428mmol，1当量)在EtOH:H2O(1:1)10ml中的溶液中添加NH4Cl(1.195g，22.140mmol，5当量)和Fe(1.239g，22.140mmol，5当量)。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸馏并且通过水10ml进行处理并且用乙酸乙酯(2X 20ml)萃取，将有机层收集并且浓缩以得到产物1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(920mg)。
步骤4：5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。向1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(900mg，5.027mmol，1当量)在DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(1.91g，5.027mmol，1当量)和DIPEA(2.62ml，15.08mmol，3当量)并且搅拌5min，添加5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(1.21g，5.027mmol，1当量)，将反应混合物在RT下搅拌。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过冷水(30ml)进行处理并且用乙酸乙酯(2X 50mL)萃取，并且将有机层收集并且经硫酸钠干燥并且浓缩以得到粗产物，将其通过使用己烷:乙酸乙酯通过combi flash色谱法纯化以获得产物5-(呋喃-2-基)-N-(1-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(350mg)。LCMS：403[M+H]。
实施例S-14.N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-22)的合成
Figure BDA0003666270680000531
步骤1：1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇的合成。在0℃下向1-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(1.00g，5.29mmol，1当量)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.391g，10.58mmol，2当量)，将所得的反应混合物在RT下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水3ml稀释并且蒸馏全部的乙醇并且将反应混合物用乙酸乙酯(100mlX2)和水(100mL)萃取，将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗产物1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(1.01g)。LCMS：191[M+H]
步骤2：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑的合成。在0℃下向1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(1.00g，5.23mmol，1当量)和3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.700g，5.23mmol，1当量)和TPP(2.05g，7.85mmol，1.5当量)在THF(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(1.6ml，7.85mmol，1.5当量)，并且允许在RT下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(2X 500mL)萃取。将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗产物，将其通过combi flash色谱法进一步纯化至1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.32g)。LCMS：299.9[M+H]
步骤3：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，3.344mmol，1当量)在乙醇:水(1:1，10ml)中的溶液中添加NH4Cl(0.903g，16.722mmol，5当量)和Fe(0.936g，16.722mmol，5当量)，将所得的反应混合物在80℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM通过硅藻土床过滤，将乙醇蒸发并且用乙酸乙酯和水(2X 50mL)萃取。将有机层收集并且浓缩以得到粗产物1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.560g)。LCMS：270.02[M+H]。
步骤4：N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。将5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(0.365g，2.044mmol，1当量)和HATU(0.776gm，2.044mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液搅拌5min并向其中添加DIPEA(1ml，6.133mmol，3当量)和1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.550g，2.044mmol，1当量)，将所得的反应混合物在RT下搅拌4h，通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(2X 25mL)萃取。将有机层收集并且浓缩以得到粗产物，将其通过combi flash色谱法纯化以得到N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(80mg)。LCMS:431.0[M+H],1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.19(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.49-7.13(s,5H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),6.26(m,1H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H),1.80(s,3H)。
实施例S1-15.N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物1-23和化合物1-24)的合成
Figure BDA0003666270680000541
步骤1：1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇的合成。向1-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(1.00g，5.29mmol，1当量)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中在0℃下添加NaBH4(0.391g，10.58mmol，2当量)，将所得的反应混合物在RT下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，添加水(3ml)并且蒸馏全部的乙醇并且将反应混合物用乙酸乙酯(100ml X 2)和水(100mL)萃取。将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗产物1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(1.01g)。LCMS：191(M+H)+。
步骤2：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑的合成。在0℃下向1-(2,6-二氯苯基)乙-1-醇(1.00g，5.23mmol，1当量)和3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.700g，5.23mmol，1当量)和TPP(2.05g，7.85mmol，1.5当量)在THF(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(1.6ml，7.85mmol，1.5当量)，并且允许在RT下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mlX2)和水(100mL)萃取。将有机层分离并且在减压下蒸发以得到粗产物，将其通过combi flash色谱法进一步纯化以得到1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.32g)。LCMS：299.9[M+H]。
步骤3：1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺的合成。向1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，3 344.mmol，1当量)在乙醇:水(1:1，10ml)中的溶液中添加NH4Cl(0.903g，16.722mmol，5当量)和Fe(0.936g，16.722mmol，5当量)，将所得的反应混合物在80℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM通过硅藻土床过滤，将乙醇蒸发并且用乙酸乙酯和水(2X 50mL)萃取，将有机层收集并且浓缩以得到粗产物1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.560g)。LCMS：270.02[M+H]。
步骤4：N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。将5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酸(0.332gm，1.858mmol，1当量)和HATU(0.7063gm，1.858mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液搅拌5min并且向其中添加DIPEA(1ml，5.576mmol，3当量)和1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.500g，1.858mmol，1当量)，将所得的反应混合物在RT下搅拌4h，通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(2X 25mL)萃取。将有机层收集并且浓缩以得到粗产物，将其通过combi flash色谱法纯化以获得N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(200mg)。LCMS:431.0[M+H],1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H),7.91-8.14(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.37(d,J＝7.89Hz,1H),7.27(d,J＝3.51Hz,1H),7.16(s,1H),6.77(dd,J＝1.75,3.51Hz,1H),3.33(s,6H),2.12(s,3H),1.92(d,J＝7.02Hz,3H)。
步骤5：N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的异构体的分离。将N-(1-(1-(2,6-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(90mg)的外消旋混合物通过手性HPLC纯化以获得第一洗脱异构体(化合物1-23；30mg)和第二洗脱异构体(化合物1-24；30mg)。
化合物1-23：LCMS:431[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H),8.05-8.01(d,J＝0.88Hz,2H),7.48(d,J＝8.33Hz,2H),7.32-7.16(s,3H),6.77(dd,J＝2.19,3.51Hz,1H),6.02-6.17(m,1H),2.04-2.15(m,3H),1.92(d,J＝7.02Hz,3H)。化合物1-24：LCMS:431[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H),8.05-8.01(d,J＝0.88Hz,2H),7.48(d,J＝8.33Hz,2H),7.32-7.16(s,3H),6.77(dd,J＝2.19,3.51Hz,1H),6.02-6.17(m,1H),2.04-2.15(m,3H),1.92(d,J＝7.02Hz,3H)。
实施例S1-16.N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物1-25和化合物1-26)的合成。
Figure BDA0003666270680000551
将N-(1-(1-(2,4-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(130mg)的外消旋混合物通过手性HPLC纯化以获得第一洗脱异构体(化合物1-25)和第二异构体(化合物1-26)。将对映异构体通过手性SFC(Daicel
Figure BDA0003666270680000552
250×21mm，5μm)分离。使用分析级液体二氧化碳和HPLC级甲醇的等度程序，总流速：56g/min，助溶剂百分比：33％。
化合物1-25：产量＝29mg；洗脱时间＝3.0min。化合物1-26：产量＝32mg；洗脱时间＝4.2min。
化合物1-25：LCMS：497.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.24(s,1H)9.32(s,1H)8.75-8.94(m,2H)8.21(s,1H)8.02-8.16(m,2H)7.70-7.86(m,3H)5.95(d,J＝7.02Hz,1H)1.88(d,J＝7.02Hz,3H)。化合物1-26：LCMS:497.11[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(s,1H)9.30(s,1H)8.73-8.94(m,2H)8.21(s,1H)8.01-8.16(m,2H)7.74-7.86(m,3H)5.92(d,J＝7.02Hz,1H)1.84(d,J＝7.02Hz,3H)。
生物学实施例
实施例B1.ERSE ATF6-萤光素酶测定
为了理解在不存在或存在内质网(ER)应激的情况下本发明的示例性化合物如何调节ATF6的活性，生成基于人骨骨肉瘤(U2-OS)的TRE-萤光素酶报告物稳定细胞系以确定对ATF6靶基因的转录的调节。
U2-OS细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC HTB-96，ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州)并且用生长培养基培养，所述生长培养基含有杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)(目录号：SH30023.02，HyClone)，补充有胎牛血清(FBS)10％(目录号：16000044，Gibco)和1％青霉素-链霉素抗生素混合物(目录号：SV30010，Hyclone)。
将Cignal Lenti ATF6 luc报告物(Qiagen#CLS-6031L)用于产生在U2-OS细胞中的稳定细胞系(U2-OS ATF6 TRE-萤光素酶报告物)。所述lenti ATF6报告物是在最小(m)CMV启动子和ATF6转录响应元件(TRE)的串联重复序列的控制下表达萤火虫萤光素酶基因的无复制能力的VSV-g假型化慢病毒颗粒的制剂。已经通过实验优化了响应元件的数量以及响应元件之间的中间序列，以最大化信噪比。
本发明的示例性化合物和参考化合物是由粉末制备为在二甲基亚砜(DMSO；目录号#D2650，Sigma Aldrich)中的10mM储液并且在N2中性气氛的存在下在-80℃下储存。
对于初次筛选，将40,000个U2-OS ATF6TRE-萤光素酶报告物细胞铺板在具有100μL生长培养基的聚D赖氨酸(目录号：P2636，Sigma)预涂布的白色96孔板(ThermoScientific Nunc#136101)中。将细胞在加湿的室中孵育24h。
为了在存在ER应激的情况下测试示例性化合物，将细胞用含有媒介物(DMSO)、1μM或10μM测试化合物的50μL生长培养基预处理30min。在此预孵育之后，将50μL的含有0.2μM的ER应激诱导物毒胡萝卜素(Tg)的溶液添加到适当的孔中。Tg溶液还如所指示含有媒介物或1μM或10μM的测试化合物。在每个孔中DMSO的最终浓度保持在0.3％。将板在加湿的室中孵育8h。
8h孵育后，将板冷却降至室温持续10min，然后进行萤光素酶测定。使用萤光素酶测定系统(目录号：E4550，Promega)进行萤光素酶反应。简言之，将每个孔用100μl的PBS 1X洗涤，并且然后，向每个孔中添加20μl的裂解试剂。将板振摇10min，并且然后，向每个孔中添加50μl的萤光素酶测定试剂。在Synergy 4微板读取器中通过1s的积分和110的增益来确定发光。所有测量均一式三份地进行。
将从仅含有媒介物(DMSO，0％的ATF6活性)的孔中确定的平均活性用作空白，并且从其余测量中减去。将从仅含Tg的孔确定的平均活性用作100％的ATF6活性。通过将值相对于使用Tg的潜在最大激活归一化来计算示例性化合物的调节百分比。在此测定中，显示ATF6活性高于100％(正向调节)的示例性化合物表明对这些分子的激活剂活性，而显示ATF6活性小于100％(负向调节)的化合物表明抑制性调节。
确定在U2-OS ATF6 TRE-萤光素酶报告物细胞中测试的在存在Tg诱导的ER应激的情况下1μM和10μM的示例性化合物的ATF6活性并且示于表2中。
表2：在ATF6-luc细胞报告物中在存在ER应激的情况下的ATF6活性
Figure BDA0003666270680000561
Figure BDA0003666270680000571
Ceapin-A4、Ceapin-A7和Ceapin-A8是指Gallagher等人eLife 2016；5:e11878中所述的化合物；对于ATF6活性％：---是指在1μM或10μM测试化合物下<50％；--是指在1μM或10μM测试化合物下50％<活性％<75％；-是指在1μM或10μM下75％<活性％<100％；+是指在1μM或10μM下100％<活性％<125％；++是指在1μM或10μM测试化合物下125％<活性％<150％；+++是指在1μM或10μM测试化合物下>150％；NT：未测试。
为了在不存在ER应激的情况下测试示例性化合物，将细胞用含有媒介物(DMSO)、1μM或10μM测试化合物或者0.1μM Tg的100μL生长培养基处理8h。在每个孔中DMSO的最终浓度保持在0.3％。将板在加湿的室中孵育。
8h孵育后，将板冷却降至室温持续10min，然后进行萤光素酶测定。如上进行萤光素酶反应。在Synergy 4微板读取器中通过1s的积分和110的增益来读取发光。所有测量均一式三份地进行。
将从仅含有媒介物(DMSO，0％的ATF6活性)的孔中确定的平均活性用作空白，并且从其余测量中减去。通过将值相对于使用Tg的潜在最大激活归一化来计算示例性化合物的调节百分比。
确定在U2-OS ATF6 TRE-萤光素酶报告物细胞中在不存在Tg诱导的ER应激的情况下1μM和10μM的示例性化合物的ATF6活性并且示于表3中。
表3：在ATF6-luc细胞报告物中在不存在ER应激的情况下的ATF6活性
Figure BDA0003666270680000572
对于ATF6活性％：+是指在1μM或10μM测试化合物下，0％<活性％<25％；++是指在1μM或10μM测试化合物下，25％<活性％<50％；+++是指在1μM或10μM测试化合物下，活性％>50％；NT：未测试。
将全文中的所有参考文献，如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请，均通过引用以其整体并入本文。
尽管出于理解清楚的目的通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员明显的是，将实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。
序列表
<110> 普拉西斯生物技术有限责任公司
<120> ATF6调节剂及其用途
<130> 007742398
<150> US 62/913,126
<151> 2019-10-09
<160> 1
<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
ccaatcggcg gcggccacg 19

Claims (48)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003666270670000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Rd是H或C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6卤代烷基；
L是-CH2-或不存在；
--是键或不存在；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，和/或其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
或者R2、R4、R5和R6各自独立地是H、卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基并且--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，其中所述5或6元碳环是未经取代的或被一个至三个选自以下的基团取代：卤基、CN、-OH、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
A是
Figure FDA0003666270670000012
Ra是5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基是未经取代的或被一个至四个选自以下的基团取代：OH、卤基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
条件是，当A是
Figure FDA0003666270670000013
并且Ra是2-呋喃基或2-硫代呋喃基时，(i.)-(vi.)中的至少一项适用：
(i.)L不存在，并且R1是C1-C6烷基；
(ii.)--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，条件是当形成所述5元碳环时，R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(iii.)R2、R3、R4、R5和R6中的一个是CN；
(iv.)R4和R5各自独立地是Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
(v.)R2和R3各自是Cl；并且
(vi.)R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是F、Br、I、CN、或C1-C6卤代烷基并且Ra是2-硫代呋喃基；并且
R7是H、C1-C6烷基或或C1-C6卤代烷基，
条件是，当Rd是C1-C6烷基时，R7是H，并且当R7是C1-C6烷基时，Rd是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra的5或6元杂芳基选自2-呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基和2-吡嗪基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000014
并且Ra是2-呋喃基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000022
并且Ra是2-吡啶基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000023
并且Ra是2-嘧啶基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000024
并且Ra是4-嘧啶基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000025
并且Ra是2-吡嗪基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000026
并且Ra是2-呋喃基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000027
并且Ra是2-吡啶基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000028
并且Ra是2-嘧啶基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000029
并且Ra是4-嘧啶基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000210
并且Ra是2-吡嗪基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000211
并且Ra是2-呋喃基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000212
并且Ra是2-吡啶基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000213
并且Ra是2-嘧啶基。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000214
并且Ra是4-嘧啶基。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是
Figure FDA00036662706700000215
并且Ra是2-吡嗪基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5元碳环。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成6元碳环。
20.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000021
Ra是2-呋喃基，L不存在并且R1是C1-C6烷基。
21.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003666270670000031
Ra是2-呋喃基，--是键，使得R3与R1和它们所附接的原子一起形成5或6元碳环，条件是，当形成所述5元碳环时，R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中L不存在，R3与R1和它们所附接的原子一起形成所述5元碳环，并且R2、R4、R5和R6中的至少一个是卤基、CN、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中L不存在，R3与R1和它们所附接的原子一起形成所述6元碳环，并且R2、R4、R5和R6中的每一个是氢。
24.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003666270670000032
Figure FDA0003666270670000041
Figure FDA0003666270670000051
Figure FDA0003666270670000061
或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
26.一种治疗有需要的个体的通过激活转录因子6(ATF6)介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
27.一种治疗有需要的个体的特征在于ATF6的激活的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中ATF6是ATF6α。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症、神经变性疾病、或血管疾病。
30.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、或阿尔茨海默病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血、缺血性心脏病、或脑缺血。
31.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
32.一种治疗有需要的个体的与血管生成相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
33.一种治疗有需要的个体的代谢障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
34.一种调节个体体内的ATF6的方法，所述方法包括向所述个体施用根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
35.一种调节细胞中的ATF6的方法，所述方法包括向所述细胞施用或递送根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物、或前述的代谢物。
36.一种激活个体体内的ATF6的方法，所述方法包括向所述个体施用根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
37.一种激活细胞中的ATF6的方法，所述方法包括向所述细胞施用或递送根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物、或前述的代谢物。
38.一种抑制个体体内的ATF6的方法，所述方法包括向所述个体施用根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物。
39.一种抑制细胞中的ATF6的方法，所述方法包括向所述细胞施用或递送根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物、或前述的代谢物。
40.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求25所述的药物组合物在制造用于预防和/或治疗通过ATF6介导的障碍或疾病的药剂中的用途。
41.根据权利要求1至24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
42.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体的通过激活转录因子6(ATF6)介导的疾病或障碍的方法中。
43.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于治疗有需要的个体的特征在于ATF6的激活的疾病或障碍的方法中。
44.根据权利要求42或43所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中ATF6是ATF6α。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍是癌症、神经变性疾病、或血管疾病。
46.根据权利要求42至44中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍是病毒感染、遗传性小脑萎缩和共济失调、或阿尔茨海默病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心肌萎缩、心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血、缺血性心脏病、或脑缺血。
47.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体的与血管生成相关的疾病或障碍的方法中。
48.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体的代谢障碍的方法中。
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