CN115052584B - 治疗性化合物及其制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包括式(I)的化合物的组合物、制剂和(例如，口服)剂型。在具体情况下，此类组合物包括乳化剂、增溶剂、聚乙二醇、表面活性剂和抗氧化剂。在一些情况下，此类组合物可以用于治疗纤维化、癌症和/或慢性炎症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月24日提交的美国临时申请No.62/965,738的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供式(I)的化合物及其药物组合物和用途，例如，在治疗癌症、纤维化或慢性炎症中的用途。
背景技术
尽管在癌症的治疗中已取得了长足进步，但仍难以治愈。近年来，制剂化学的进步增加了可用于癌症治疗的治疗性化合物的范围。
发明内容
在一些实施例中，本文提供了式(I)的化合物：
其例如用于癌症、纤维化或慢性炎症的疗法中。在某些实施例中，提供包括式(I)的化合物的药物组合物。在一般情况下，式(I)的化合物可具有低溶解度且极难以以实用且可用的形式调配。例如，在一些情况下，例如，包括和PEG400(60:40)的组合的制剂在甚至适度剂量下也需要不可管控的丸剂负担。在某些情况下，本文提供能够提供式(I)的化合物的良好溶解度和/或降低涉及式(I)的化合物的疗法中的丸剂负担的组合物及制剂。
尽管式(I)的化合物通常被认为是高度不溶的(类似于“砖粉”)，但在某些情况下，本文提供的组合物及制剂能够提供式(I)的化合物的高载量、溶解式(I)的化合物的良好能力、提供式(I)的化合物的高生物利用度的良好能力、良好稳定性(例如，化学和/或物理稳定性)和/或为接受涉及式(I)的化合物的施用的疗法的个体降低丸剂负担。
在一些实施例中，本文提供的组合物、制剂或口服剂型除了式(I)的化合物之外包括任何合适的的赋形剂或赋形剂的组合。在某些实施例中，制剂(例如，赋形剂或其赋形剂的组合)适于提供式(I)的化合物的良好溶解度、良好物理稳定性(例如，式(I)的化合物的良好溶解度和/或分散性)、式(I)的化合物的良好化学稳定性、式(I)的化合物的良好(例如，口服)生物利用度、和/或期望的效果或治疗效果，具有可管控的丸剂负担(例如，每天少于25个丸剂、或本文描述的其他量)或降低的丸剂负担(例如，相对于本文描述的双组分赋形剂体系)和/或可接受的毒性特性(例如，胃肠毒性特性，例如，至少部分地由于相对于替代制剂存在于本文提供的组合物及制剂中的赋形剂的含量低或降低)。
在某些实施例中，本文提供药物组合物、制剂和口服剂型，其包括(例如，治疗有效(即，在治疗上有效的))量的式(I)的化合物：
在一些实施例中，本文提供使用式(I)的化合物、或包括式(I)的化合物的组合物、制剂或口服剂型的方法。在某些实施例中，此类方法是用于提供治疗效果、例如，治疗由STAT3介导的疾病或病症、癌症纤维化或慢性炎症(例如，利用可管控的或降低的丸剂负担)的方法。在一些实施例中，本文提供的方法包括施用式(I)的化合物、或其组合物、制剂或口服剂型，例如，以达成特定药物动力学特性，例如，本文描述的药物动力学特性。
在一方面中，本文提供药物组合物，其包括：
a.治疗有效量的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:1)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；以及
f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在一方面，本文提供药物组合物，其包括：
a.治疗有效量的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；
f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，该组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。在某些实施例中，该组合物是胶囊填充制剂。在某些实施例中，组合物还包括胶囊壳。
在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g(例如，至少60mg/g、至少70mg/g、至少80mg/g、或至少90mg/g)(例如，不包括胶囊壳的质量)的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL(例如，至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL、或至少100mg/mL)的浓度(例如，不包括胶囊壳的体积)存在于制剂中。在某些实施例中，至少60重量％(例如，至少80重量％、至少90重量％、或至少95重量％)的式(I)的化合物可溶(溶解)于该组合物中。
在某些实施例中，乳化剂是甘油酯乳化剂。在某些实施例中，乳化剂包括可选的聚乙二醇化的中链和/或长链单酸甘油酯、二酸甘油酯和/或三酸-甘油酯。
在某些实施例中，增溶剂是聚烃氧基(polyoxyl)蓖麻油或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约200至大约1000(例如，大约500至大约700、或大约550至大约650、或大约600)。
在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)。
在某些实施例中，抗氧化剂是维生素E。在某些实施例中，抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。在某些实施例中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。在某些实施例中，抗氧化剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施例中，抗氧化剂是柠檬酸。
在某些实施例中，组合物还包括共溶剂(例如，)。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括：
a.至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、或至少75mg)的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；以及
f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括：
a.至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、或至少75mg)的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；
f.(例如，可选的)抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、或至少75mg)的式(I)的化合物：
在某些实施例中，口服剂型还包括胶囊。在某些实施例中，组合物被完全地配置在胶囊内。在某些实施例中，胶囊是00号或更小。
在某些实施例中，药物组合物还包括乳化剂(例如，甘油酯)。在某些实施例中，乳化剂是以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂是以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括增溶剂。在某些实施例中，增溶剂是以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂是以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括聚乙二醇(PEG)。在某些实施例中，聚乙二醇是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇是以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括表面活性剂。在某些实施例中，表面活性剂是以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括抗氧化剂。在某些实施例中，抗氧化剂是以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂是以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，组合物是如先前阐述的实施例中的任一者中所述。
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用高剂量的式(I)的化合物：
高剂量的式(I)的化合物包括向个体施用至少15mg/kg/天的式(I)的化合物。
在某些实施例中，施用式(I)的化合物包括施用本文描述的任何药物组合物、制剂或口服剂型。在某些实施例中，该方法包括以任何合适的剂量施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括每天以任何合适的数量的口服剂型施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括每天以总共不超过50个口服剂型施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括每天以总共不超过25个口服剂型施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括每天以总共不超过15个口服剂型施用式(I)的化合物。
在某些实施例中，该方法包括以总共不超过0.3个口服剂型/1kg个体质量/天施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括以总共不超过0.35个口服剂型/1kg个体质量/天施用式(I)的化合物。举例而言，在重75kg的个体中，每天施用的口服剂型的数量将不超过大约26个(即，0.35个口服剂型/1kg质量×75kg质量＝26.25个口服剂型)。
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用多种口服剂型，该多种口服剂型共同包括治疗有效量的式(I)的化合物：
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用多种口服剂型，该多种口服剂型共同包括治疗有效量的式(I)的化合物：
该多种口服剂型对于每1kg个体质量每天包括不超过0.35个口服剂型(例如，平均值或最大值)。
在一些实施例中，为个体(例如，有需要的个体)提供任何合适的(例如，治疗有效)量的式(I)的化合物。在某些实施例中，式(I)的化合物的量可根据所治疗的疾病变化。举例而言，在一些情况下，相对于纤维化或慢性炎症疾病，在癌症疗法利用较高剂量。在一些实施例中，该方法包括向个体施用至少1mg/kg/天的式(I)的化合物。在具体的实施例中，该方法包括向个体施用至少2mg/kg/天的式(I)的化合物。在更具体的实施例中，该方法包括向个体施用至少5mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少10mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少15mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少20mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少25mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少30mg/kg/天的式(I)的化合物。
在某些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是肝癌、肺癌、头颈癌、乳癌、皮肤癌、肾癌、睪丸癌、结肠癌、直肠癌、胃部癌(gastric cancer)、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰脏癌、胃癌(stomach cancer)、肛门癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴球增生性疾病、再狭窄、骨髓发育不良症候群、白血病、淋巴瘤或急性骨髓性白血病。在一些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是肝癌、肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌或雌激素受体阳性乳癌。在一些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病或胰脏癌。在另一实施例中，白血病是急性骨髓性白血病。
在一些实施例中，本文治疗的慢性炎症是炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、气喘、过敏反应、癌症恶病质、慢性肾病恶病质、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、眼色素层炎、巩膜炎、多发性硬化或胰脏炎。在一些实施例中，本文治疗的慢性炎症是炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病、气喘、过敏反应、癌症恶病质、慢性肾病恶病质或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，过敏反应包括过敏性休克。
在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(skin fibrosis或dermal fibrosis)、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化(bone marrow fibrosis)、肠纤维化、胰脏纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后纤维化、肾纤维化、骨髓纤维变性(myelofibrosis)、非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、全身性硬化(包括弥漫性全身性硬化或限制性全身性硬化)、心内膜心肌纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵膈纤维化、进行性块状纤维化、肾发生系统性纤维化、瘢瘤、关节纤维化、黏连性关节囊炎或囊性纤维化。在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(硬皮症)、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰脏纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化、非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎或全身性硬化。在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(硬皮症)、心脏纤维化、肝硬化或肺纤维化。
在某些实施例中，纤维化是在暴露于某些药物(例如，化学疗法)后的纤维化、在暴露于环境或其他毒素或过敏原后的纤维化、在缺血/再灌注损伤(例如，心肌梗塞或低血压)的后发生的纤维化、辐射后发生的纤维化、由酒精、毒素、药物或感染诱发的肝炎后的纤维化、原发性胆汁性肝硬化、涉及心脏、肝或肺的病毒感染后的纤维化、和/或特发性腹膜后纤维化。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗肌肉消瘦、肌无力或恶病质的方法。肌无力和/或肌肉消瘦和/或恶病质可具有未知病因，或其可与潜在病况相关。潜在病况可为异化病况。在一些实施例中，与恶病质相关的潜在医学病况至少是肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化、郁血性心脏衰竭、结核症、家族性类淀粉多发性神经病变、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰脏炎、自体免疫病症、乳糜泻、克隆氏病、电解质不平衡、艾迪森氏病(Addison's disease)、败血症、烧伤、创伤、发热、长骨骨折、甲状腺功能亢进症、长期类固醇疗法、手术、骨髓移植、非典型肺炎、布氏杆菌病(brucellosis)、心内膜炎、B型肝炎、肺脓疡、肥胖细胞增多症、肿瘤伴生症候群、结节性多动脉炎、类肉瘤病、全身性红斑狼疮、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、风湿性疾病、自体免疫疾病、胶原-血管疾病、内脏利什曼体病(visceral leishmaniasis)、长期卧床、和/或对药物(例如，安非他命(amphetamine)、鸦片剂(opiates)或巴比妥类药物(barbiturates))成瘾。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗、预防过敏反应或降低其风险或严重程度的方法。在一些实施例中，在暴露于过敏原后，诱发过敏反应。在一些实施例中，过敏原是食物过敏原(例如，牛奶、豆类、贝类、树坚果、蛋类、鱼、大豆和小麦)、环境过敏原或季节性过敏原(例如，花粉或霉菌)、毒液过敏原(例如，来自土蜂、蜜蜂、蚂蚁、大黄蜂、黄蜂或小毒蛇)、药物过敏原(例如，麻醉剂、β-内酰胺抗生素、阿斯匹林(aspirin)、非类固醇消炎药、化学疗法、疫苗、鱼精蛋白或草药制剂)或乳胶。在一些实施例中，过敏性反应是过敏反应、过敏性休克、过敏性鼻炎、荨麻疹、食物过敏、药物过敏、膜翅目过敏原、支气管收缩、气喘或湿疹。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗病毒感染的方法。在一些实施例中，病毒感染是慢性病毒感染。在一些实施例中，慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、B型肝炎感染、C型肝炎病毒感染或艾司坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)感染。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗移植物抗宿主病、肺淋巴血管平滑肌肉增生症、查加斯心肌病(chagasic cardiomyopathy)、老年性黄斑退化、类淀粉变性、阿兹海默氏(Alzheimer’s)病或其他神经退化疾病中的星形胶质细胞增生、或家族性类淀粉多发性神经病变的方法。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗神经退化疾病的方法。在一些实施例中，神经退化疾病是化学疗法诱发的周围神经病变、糖尿病神经病变或化疗脑(chemobrain)。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗胰岛素抗性或降低其风险或严重程度的方法。在一些实施例中，胰岛素抗性是潜在病况的结果。在一些实施例中，胰岛素抗性与所治疗的个体的肌肉相关。在一些实施例中，胰岛素抗性是由个体的任何原因引起，例如，血液中游离脂肪酸升高、肥胖、超重、内脏肥胖、具有高果糖摄入、具有炎症、无活性、肠道微生物区的生物失调和/或遗传易感性。在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗医学病况或降低其风险或严重程度的方法，此类医学病况与胰岛素抗性相关或至少部分是胰岛素抗性的并发症，例如，严重高血糖；严重低血糖；心脏病发作；中风；肾病(包括慢性，例如，慢性肾病(CKD))；眼睛问题；癌症；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；多囊性卵巢症候群(PCOS)；代谢症候群；糖尿病；或例如，阿兹海默氏病。在某些实施例中，胰岛素抗性是代谢症候群及2型糖尿病的标志。代谢症候群是一组与2型糖尿病和心脏病相关的风险因子。其症状包括高血液三酸甘油酯、血压、腹部肥胖及血糖以及低HDL(良好)胆固醇含量。
在具体实施例中，本文提供的任何方法是治疗癌症(例如，本文描述的癌症)的方法。在一些其他具体实施例中，本文提供的任何方法是治疗纤维化(例如，一种类型的本文描述的纤维化或与其相关的疾病或病症)的方法。在一些其他具体实施例中，本文提供的任何方法是治疗慢性炎症(例如，任何类型的本文描述的慢性炎症)的方法。在某些替代实施例中，本文提供的任何治疗性方法是例如通过使用本文描述的任何施用方法或制剂施用式(I)的化合物来治疗STAT3介导的病症的方法。
在另一方面中，本文提供为个体提供式(I)的化合物的改善的Cmax或AUC0-∞的方法：
该改善的Cmax或AUC0-∞是比施用PEG400和(以重量计40:60)的制剂中的另外相同量的式(I)的化合物获得的效果高至少1.1倍(例如，至少1.2倍、至少1.3倍或更大倍)。
在某些实施例中，该方法具有先前描述的实施例中任一者的施用方案。在某些实施例中，式(I)的化合物是药物组合物中或先前描述的实施例中的任一者的一或多种口服剂型中施用。
在另一方面，本文提供式(I)的化合物的晶型：
在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.13±0.2°、16.50±0.2°、18.41±0.2°、21.77±0.2°和22.64±0.2°2θ处的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°和14.66±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°和24.43±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.13±0.2°、9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°、14.66±0.2°、16.50±0.2°、18.41±0.2°、19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°、21.77±0.2°、22.64±0.2°、24.43±0.2°、26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，晶型的特征在于实质上如图1中所述的X射线粉末衍射图案。
在某些实施例中，本文提供的任何方法包括施用具有本文描述的晶型的式(I)的化合物。
附图说明
本发明的各个特征具体在随附的权利要求中阐述。通过参考阐述其中利用本发明原理的示例性实施例的以下详细说明及其附图，将获得对本发明的特征及优点的更好的理解，在附图中：
图1示出了式(I)的化合物的晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2示出了式(I)的化合物的各种制剂的一阶段溶解概况。
图3示出了式(I)的化合物的各种制剂的二阶段溶解概况。
图4示出了式(I)的化合物的各种制剂的大鼠药物动力学研究的设计。
图5示出了单一剂量的双组分制剂体系的12小时时程的根据同期组的个别人类药物动力学参数。
图6示出了单一剂量的双组分制剂体系的12小时时程的根据同期组的平均人类药物动力学参数。
图7示出了式(I)的化合物的各种制剂的药物动力学分析的结果。
图8示出了式(I)的化合物的各种制剂的每剂量体重的平均曲线下面积。
具体实施方式
除非另外指示，否则如本文所用的术语“口服剂型”是指经调配或以其他方式制备用于口服施用例如以离散形式的药物组合物。
在某些实施例中，本文提供包括式(I)的化合物的组合物、制剂和口服剂型：
在一些实施例中，本文描述的组合物、制剂和口服剂型包括在药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物形式的式(I)的化合物。
本文还提供了例如在本文描述的治疗性方法或其他方法中使用式(I)的化合物的方法。在一些实施例中，此类方法涉及使用(例如，包括施用)式(I)的化合物，其中式(I)的化合物以本文描述的方式进行调配(例如，存在于如本文描述的组合物中)。在一些实施例中，式(I)的化合物(例如，如本文所调配)用于治疗由STAT3介导的疾病或病症、或以其他方式可用STAT3抑制剂治疗的疾病或病症的方法中。在具体实施例中，本文提供治疗癌症的方法。在其他具体实施例中，本文提供治疗纤维化的方法。在其他具体实施例中，本文提供治疗慢性炎症的方法。
尽管式(I)的化合物通常被认为是高度不溶的(“砖粉”)，但在某些情况下，所提供的此类组合物能够提供式(I)的化合物的高载量、溶解式(I)的化合物的良好能力、提供式(I)的化合物的高生物利用度的良好能力、良好稳定性(例如，化学和/或物理稳定性)和/或为接受涉及式(I)的化合物的施用的疗法的个体降低丸剂负担。在本文的各个实施例中，还提供了涉及施用本文提供的式(I)的化合物或组合物或制剂的方法，例如，用于癌症、纤维化和/或慢性炎症的治疗性方法。
在一些实施例中，本文提供的组合物、制剂或口服剂型除了式(I)的化合物外还包括任何合适的赋形剂或赋形剂的组合。在某些实施例中，赋形剂或赋形剂的组合适于提供式(I)的化合物的良好溶解度、良好物理稳定性(例如，式(I)的化合物的良好溶解度和/或分散性)、式(I)的化合物的良好化学稳定性、式(I)的化合物的良好(例如，口服)生物利用度、和/或期望的效果或治疗效果，具有可管控的丸剂负担(例如，每天少于25个丸剂、或本文描述的其他量)或降低的丸剂负担(例如，相对于本文描述的双组分赋形剂体系)。
在一些实施例中，本文提供了(例如，药物)组合物，其包括式(I)的化合物以及乳化剂、增溶剂、溶剂、表面活性剂和/或抗氧化剂。在具体实施例中，组合物包括溶剂和增溶剂。在更具体的实施例中，组合物包括乳化剂、增溶剂和溶剂。在更具体的实施例中，组合物包括乳化剂、增溶剂、表面活性剂和溶剂。在更具体的实施例中，组合物包括乳化剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂和溶剂。在某些实施例中，组合物或制剂是自乳化药物分散液(SEDD)。
在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2倍(即，为1/2)。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.1倍。在某些实施例中，本文描述的制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.2倍。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.3倍。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.4倍。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.5倍。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.6倍。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂的丸剂负担比60:40制剂的丸剂负担低至少2.7倍。
在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过200nm的液滴大小。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过175nm的液滴大小。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过150nm的液滴大小。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过125nm的液滴大小。
在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.5的多分散性指数。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.45的多分散性指数。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.4的多分散性指数。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.35的多分散性指数。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.3的多分散性指数。在某些实施例中，当分散于(例如，模拟)胃/肠液中时，本文描述的组合物、剂型或制剂展示不超过0.25的多分散性指数。
在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少85％的式(I)的化合物纯度。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少90％的式(I)的化合物纯度。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少95％的式(I)的化合物纯度。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少96％的式(I)的化合物纯度。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少97％的式(I)的化合物纯度。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂在5个月(例如，在室温及60％RH下)后具有至少98％的式(I)的化合物纯度。
在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂具有比以其他方式类似提供的式(I)的化合物的60:40制剂大的Cmax(例如，至少1.05倍、至少1.1倍、至少1.15倍、至少1.2倍、至少1.25倍、至少1.3倍或更大倍)。在某些实施例中，本文描述的组合物、剂型或制剂具有与以其他方式类似提供的式(I)的化合物的60:40制剂相当的(例如，大约80-120％、大约90-110％、或诸如此类)的总全身暴露(AUClast)以及剂量标准化AUC(AUC∞_D_obs)。
在一方面，本文提供药物组合物，其包括：
a.治疗有效量的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂是以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂是以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇是以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂是以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；以及
f.抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在一方面，本文提供药物组合物，其包括：
a.治疗有效量的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；
f.抗氧化剂，该抗氧化剂以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，乳化剂以大约1:1的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:2的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:3的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:4的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:5的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:6的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:1.5的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，增溶剂以大约1:1的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:2的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:3的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:5的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:6的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:7的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:8的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:9的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:10的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:11的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:12的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:13的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:14的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:15的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:16的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:17的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:18的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:19的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:20的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:1的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:2的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:3的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:4的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:5的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:6的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:7的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:8的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:9的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:10的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:11的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:12的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:13的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:14的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:15的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:16的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:17的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:18的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:19的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:20的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，表面活性剂以大约4:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约3:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约2:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:2的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:3的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:4的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:5的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:6的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，抗氧化剂以大约2:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约3:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约4:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约5:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约6:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约7:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约8:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约9:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约10:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约11:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约12:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约13:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约14:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约15:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约16:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约17:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约18:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约19:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约20:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约21:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约22:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约23:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约24:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约25:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约26:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约27:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约28:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约29:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约30:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。在某些实施例中，组合物是胶囊填充制剂。在某些实施例中，组合物还包括胶囊壳。
在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g(例如，至少60mg/g、至少70mg/g、至少80mg/g或至少90mg/g)的浓度(例如，不包括胶囊壳的质量)存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少70mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少80mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少90mg/g的浓度存在于制剂中。
在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL(例如，至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL或至少100mg/mL)的浓度(例如，不包括胶囊壳的体积)存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少70mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少80mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少90mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少100mg/mL的浓度存在于制剂中。
在某些实施例中，至少60重量％(例如，至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％)的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少60重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少80重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少90重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少95重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。
在某些实施例中，乳化剂是甘油酯乳化剂。在某些实施例中，乳化剂包括可选地聚乙二醇化的中链和/或长链单酸-、二酸-和/或三酸-甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括中链单酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的中链单酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括长链单酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的长链单酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括中链二酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的中链二酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括长链二酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的长链二酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括中链三酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的中链三酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括长链三酸甘油酯。在某些实施例中，乳化剂包括聚乙二醇化的长链三酸甘油酯。
在某些实施例中，乳化剂是在某些实施例中，乳化剂是MCM。在某些实施例中，乳化剂是MCM EP。在某些实施例中，乳化剂是C8 EP。在某些实施例中，乳化剂是90。
在某些实施例中，增溶剂是聚烃氧基蓖麻油或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在某些实施例中，增溶剂是聚烃氧基蓖麻油。在某些实施例中，增溶剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在某些实施例中，表面活性剂是RH 40。在某些实施例中，增溶剂是维生素E TPGS。
在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约200至大约1000(例如，大约500至大约700、或大约550至大约650、或大约600)。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约200至1000。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约500至700。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约550至650。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)的平均分子量为大约600。
在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG200。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG300。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG400。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG500。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG600。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG700。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG800。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG900。在某些实施例中，聚乙二醇(PEG)是PEG1000。
在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯20。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯40。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯60。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯80。
在某些实施例中，抗氧化剂是维生素E。在某些实施例中，抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。在某些实施例中，抗氧化剂是二丁基羟基甲苯。在某些实施例中，抗氧化剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施例中，抗氧化剂是柠檬酸。
在某些实施例中，组合物还包括共溶剂(例如，)。在某些实施例中，组合物还包括HP。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括：
a.至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、至少75mg)的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；以及
f.抗氧化剂，该抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括：
a.至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、至少75mg)的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中；
f.抗氧化剂，该抗氧化剂是以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg或至少75mg)的式(I)的化合物：
在某些实施例中，药物组合物包括至少40mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少50mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少60mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少75mg的式(I)的化合物。
在某些实施例中，口服剂型还包括胶囊。在某些实施例中，组合物被完全地配置在胶囊内。
在某些实施例中，胶囊是00号或更小。在某些实施例中，胶囊是00号。在某些实施例中，胶囊是0E号。在某些实施例中，胶囊是0号。在某些实施例中，胶囊是1号。在某些实施例中，胶囊是2号。在某些实施例中，胶囊是3号。在某些实施例中，胶囊是4号。在某些实施例中，胶囊是5号。
在某些实施例中，胶囊是00E号或更大。在某些实施例中，胶囊是00E号。在某些实施例中，胶囊是000号。
5号胶囊具有0.13mL的体积。4号胶囊具有0.20mL的体积。3号胶囊具有0.27mL的体积。2号胶囊具有0.36mL的体积。1号胶囊具有0.48mL的体积。0号胶囊具有0.68mL的体积。0E号胶囊具有0.78mL的体积。00号胶囊具有0.90mL的体积。00E号胶囊具有1.00mL的体积。000号胶囊具有1.37mL的体积。
在某些实施例中，药物组合物还包括乳化剂(例如，甘油酯)。
在某些实施例中，乳化剂以大约1:1至大约1:2(例如，大约1:1.5)的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:1的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:1.5的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:2的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:3至大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:3的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:4的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:5的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:6的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约1:7的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括增溶剂。
在某些实施例中，增溶剂以大约1:1至大约1:5(例如，大约1:2至大约1:4，例如，大约1:3)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:1的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:2的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:3的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:5的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:6的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:7的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:8的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:9的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:10至大约1:20(例如，大约1:11至大约1:16)的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:10的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:11的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:12的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:13的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:14的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:15的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:16的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:17的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:18的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:19的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约1:20的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括聚乙二醇(PEG)。
在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5，例如，大约1:4)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:1的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:2的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:3的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:4的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:5的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:6的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:7的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:8的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:9的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:10的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:11的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:12至大约1:20(例如，大约1:15至大约1:17)的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:12的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:13的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:14的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:15的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:16的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:17的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:18的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:19的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约1:20的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括表面活性剂。
在某些实施例中，表面活性剂以大约2:1至大约1:2(例如，大约1:1至大约1:2，例如，大约1:2)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约4:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约3:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约2:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:2的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:2至大约1:6(例如，大约1:3至大约1:5)的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:2的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:3的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:4的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:5的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约1:6的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括抗氧化剂。
在某些实施例中，抗氧化剂以大约10:1至大约30:1(例如，大约15:1至大约25:1，例如，大约20:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约21:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约22:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约23:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约24:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约25:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约26:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约27:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约28:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约29:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约30:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约2:1至大约20:1(例如，大约5:1)的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约2:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约3:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约4:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约5:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约6:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约7:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约8:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约9:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约10:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约11:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约12:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约13:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约14:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约15:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约16:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约17:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约18:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约19:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约20:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于该组合物中。
在某些实施例中，本文提供如表1中所述的组合物或制剂(或口服剂型，其包括组合物或制剂(例如，包括含有组合物或制剂的胶囊的剂型))(例如，其中总重量％不超过100％)。
表1：示例性组合物
在一些实施例中，本文提供的任何组合物或制剂包括表1中所述的量的增溶剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂和/或抗氧化剂，而与组合物的任何其他组分(其可存在或可不存在，例如，条件是达成本文提供的有益结果)的量无关。
在具体实施例中，本文提供包括表2中所述的量(例如，重量％和/或绝对质量)的以下组分的组合物或制剂：
表2：示例性组合物
在另一方面，本文提供药物组合物，其包括：
a.治疗有效量的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约10％至大约20％)的％w/w存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂以大约15％至大约50％(例如，大约20％至大约40％、大约25％至大约30％)的％w/w存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇以大约15％至大约50％(例如，大约25％至大约50％、大约35％至大约40％)的％w/w存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约8％至大约15％)的％w/w存在于该组合物中；
f.抗氧化剂，该抗氧化剂以大约0.05至大约5％(例如，大约0.1至大约3％、大约0.2至大约1％)的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，组合物是自乳化药物分散液(SEDD)或是其一部分。在某些实施例中，组合物是胶囊填充制剂。在某些实施例中，组合物还包括胶囊壳。
在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g(例如，至少60mg/g、至少70mg/g、至少80mg/g、或至少90mg/g)的浓度(例如，不包括胶囊壳的质量)存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少50mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少70mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少80mg/g的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少90mg/g的浓度存在于制剂中。
在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL(例如，至少70mg/mL、至少80mg/mL、至少90mg/mL或至少100mg/mL)的浓度(例如，不包括胶囊壳的体积)存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少60mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少70mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少80mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少90mg/mL的浓度存在于制剂中。在某些实施例中，式(I)的化合物以至少100mg/mL的浓度存在于制剂中。
在某些实施例中，至少60重量％(例如，至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％)的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少60重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少80重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少90重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。在某些实施例中，至少95重量％的式(I)的化合物在组合物中可溶(溶解)。
在另一方面中，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括：
a.至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg、至少75mg)的式(I)的化合物：
b.乳化剂(例如，甘油酯)，该乳化剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约10％至大约20％)的％w/w存在于该组合物中；
c.增溶剂，该增溶剂以大约15％至大约50％(例如，大约20％至大约40％、大约25％至大约30％)的％w/w存在于该组合物中；
d.聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇以大约15％至大约50％(例如，大约25％至大约50％、大约35％至大约40％)的％w/w存在于该组合物中；
e.表面活性剂，该表面活性剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约8％至大约15％)的％w/w存在于该组合物中；
f.抗氧化剂，该抗氧化剂以大约0.05％至大约5％(例如，大约0.1％至大约3％、大约0.2％至大约1％)的％w/w存在于该组合物中。
在另一方面，本文提供包括药物组合物的口服剂型，该药物组合物包括至少40mg(例如，至少50mg、至少60mg或至少75mg)的式(I)的化合物：
在某些实施例中，药物组合物包括至少40mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少50mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少60mg的式(I)的化合物。在某些实施例中，药物组合物包括至少75mg的式(I)的化合物。
在某些实施例中，药物组合物还包括乳化剂(例如，甘油酯)。在某些实施例中，乳化剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约10％至大约20％、大约10％至大约15％)的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约5％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约10％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约15％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约20％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约25％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约30％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约35％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，乳化剂以大约40％的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括增溶剂。在某些实施例中，增溶剂以大约15％至大约50％(例如，大约20％至大约40％、大约25％至大约30％)的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约15％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约20％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约25％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约30％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约35％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约40％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约45％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，增溶剂以大约50％的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括聚乙二醇(PEG)。在某些实施例中，聚乙二醇以大约15％至大约50％(例如，大约25％至大约50％、大约35％至大约40％)的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约15％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约20％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约25％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约30％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约35％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约40％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约45％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，聚乙二醇以大约50％的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括表面活性剂。在某些实施例中，表面活性剂以大约5％至大约40％(例如，大约5％至大约30％、大约8％至大约15％)的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约5％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约8％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约9％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约10％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约11％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约12％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，表面活性剂以大约15％的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，药物组合物还包括抗氧化剂。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.05％至大约5％(例如，大约0.1％至大约3％、大约0.2％至大约1％)的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.05％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.1％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.2％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.3％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.4％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.5％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.6％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.7％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.8％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约0.9％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约1％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约2％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约3％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约4％的％w/w存在于该组合物中。在某些实施例中，抗氧化剂以大约5％的％w/w存在于该组合物中。
在某些实施例中，组合物是如先前阐述的实施例中的任一者中所述。
在某些实施例中，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用本文描述的任何组合物、制剂或口服剂型。
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用高剂量的式(I)的化合物：
高剂量的式(I)的化合物包括向个体施用至少15mg/kg/天的式(I)的化合物。
在某些实施例中，该方法包括每天以总共不超过25个口服剂型施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括以总共不超过0.3个口服剂型/1kg个体质量/天施用式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括以总共不超过0.35个口服剂型/1kg个体质量/天施用式(I)的化合物。
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用多种口服剂型，该多种口服剂型共同包括治疗有效量的式(I)的化合物：
在另一方面，本文提供治疗有需要的个体的纤维化、癌症或慢性炎症的方法，该方法包括向该个体施用多个口服剂型，该多个口服剂型共同包括治疗有效量的式(I)的化合物：
该多个口服剂型对于每1kg个体质量每天包括不超过0.35个口服剂型(例如，平均值或最大值)。
在某些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是肝癌、肺癌、头颈癌、乳癌、皮肤癌、肾癌、睪丸癌、结肠癌、直肠癌、胃部癌(gastric cancer)、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰脏癌、胃癌(stomach cancer)、肛门癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴球增生性疾病、再狭窄、骨髓发育不良症候群、白血病、淋巴瘤或急性骨髓性白血病。在一些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是肝癌、肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌或雌激素受体阳性乳癌。在一些实施例中，根据本文提供的方法治疗的癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病或胰脏癌。在另一实施例中，白血病是急性骨髓性白血病。
在一些实施例中，本文治疗的慢性炎症是炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病、气喘、过敏反应、癌症恶病质、慢性肾病恶病质、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、眼色素层炎、巩膜炎、多发性硬化或胰脏炎。在一些实施例中，本文治疗的慢性炎症是炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克隆氏病、气喘、过敏反应、癌症恶病质、慢性肾病恶病质或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，过敏反应包括过敏性休克。
在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(skin fibrosis或dermal fibrosis)、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰脏纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化、非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、全身性硬化(包括弥漫性全身性硬化或限制性全身性硬化)、心内膜心肌纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵膈纤维化、进行性块状纤维化、肾发生系统性纤维化、瘢瘤、关节纤维化、黏连性关节囊炎或囊性纤维化。在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(硬皮症)、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰脏纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化、非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎或全身性硬化。在某些实施例中，纤维化是皮肤纤维化(硬皮症)、心脏纤维化、肝硬化或肺纤维化。
在某些实施例中，纤维化是在暴露于某些药物(例如，化学疗法)后的纤维化、在暴露于环境或其他毒素或过敏原后的纤维化、在缺血/再灌注损伤(例如，心肌梗塞或低血压)的后发生的纤维化、辐射后发生的纤维化、由酒精、毒素、药物或感染诱发的肝炎后的纤维化、原发性胆汁性肝硬化、涉及心脏、肝或肺的病毒感染后的纤维化和/或特发性腹膜后纤维化。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗肌肉消瘦、肌无力或恶病质的方法。肌无力和/或肌肉消瘦和/或恶病质可能具有未知病因，或其可能与潜在病况相关。潜在病况可为异化病况。在一些实施例中，与恶病质相关的潜在医学病况至少是肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化、郁血性心脏衰竭、结核症、家族性类淀粉多发性神经病变、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰脏炎、自体免疫病症、乳糜泻、克隆氏病、电解质不平衡、艾迪森氏病、败血症、烧伤、创伤、发热、长骨骨折、甲状腺功能亢进症、长期类固醇疗法、手术、骨髓移植、非典型肺炎、布氏杆菌病、心内膜炎、B型肝炎、肺脓疡、肥胖细胞增多症、肿瘤伴生症候群、结节性多动脉炎、类肉瘤病、全身性红斑狼疮、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、风湿性疾病、自体免疫疾病、胶原-血管疾病、内脏利什曼体病、长期卧床和/或对药物(例如，安非他命、鸦片剂或巴比妥类药物)成瘾。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗、预防过敏反应或降低其风险或严重程度的方法。在一些实施例中，过敏反应是在暴露于过敏原后诱发的。在一些实施例中，过敏原是食物过敏原(例如，牛奶、豆类、贝类、树坚果、蛋类、鱼、大豆和小麦)、环境过敏原或季节性过敏原(例如，花粉或霉菌)、毒液过敏原(例如，来自土蜂、蜜蜂、蚂蚁、大黄蜂、黄蜂或小毒蛇)、药物过敏原(例如，麻醉剂、β-内酰胺抗生素、阿斯匹林、非类固醇消炎药、化学疗法、疫苗、鱼精蛋白或草药制剂)或乳胶。在一些实施例中，过敏性反应是过敏反应、过敏性休克、过敏性鼻炎、荨麻疹、食物过敏、药物过敏、膜翅目过敏原、支气管收缩、气喘或湿疹。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗病毒感染的方法。在一些实施例中，病毒感染是慢性病毒感染。在一些实施例中，慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、B型肝炎感染、C型肝炎病毒感染或艾司坦-巴尔病毒感染。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗移植物抗宿主病、肺淋巴血管平滑肌肉增生症、查加斯心肌病、老年性黄斑退化、类淀粉变性、阿兹海默氏病或其他神经退化疾病中的星形胶质细胞增生或家族性类淀粉多发性神经病变的方法。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗神经退化疾病的方法。在一些实施例中，神经退化疾病是化学疗法诱发的周围神经病变、糖尿病神经病变或化疗脑。
在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗胰岛素抗性或降低其风险或严重程度的方法。在一些实施例中，胰岛素抗性是潜在病况的结果。在一些实施例中，胰岛素抗性与所治疗的个体的肌肉相关。在一些实施例中，胰岛素抗性是由个体的任何原因引起，例如，血液中游离脂肪酸升高、肥胖、超重、内脏肥胖、具有高果糖摄入、具有炎症、无活性、肠道微生物区的生物失调和/或遗传易感性。在某些实施例中，本文提供的任何方法是治疗医学病况或降低其风险或严重程度的方法，此类医学病况与胰岛素抗性相关或至少部分是胰岛素抗性的并发症，例如，严重高血糖；严重低血糖；心脏病发作；中风；肾病(包括慢性，例如，慢性肾病(CKD))；眼睛问题；癌症；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；多囊性卵巢症候群(PCOS)；代谢症候群；糖尿病；或例如，阿兹海默氏病。在某些实施例中，胰岛素抗性是代谢症候群及2型糖尿病的标志。代谢症候群是一组与2型糖尿病以及心脏病相关的风险因子。其症状包括高血液三酸甘油酯、血压、腹部肥胖及血糖、以及低HDL(良好)胆固醇含量。
在一些实施例中，耐受较高或较低丸剂负担。举例而言，在一些实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过1个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.8个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在更具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.6个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在更具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.5个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在更具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.4个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.3个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在某些实施例中，在癌症疗法中，例如，在纤维化和/或慢性炎症的疗法中，需要较低(例如，每日)剂量的式(I)的化合物和/或较低丸剂负担。在一些实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.2个口服剂型(例如，平均值或最大值)。在具体实施例中，对于每1kg个体质量，每天施用不超过0.1个口服剂型(例如，平均值或最大值)。
在一些实施例中，本文论述的丸剂负担与式(I)的化合物的任何合适的治疗(例如，每日)剂量和/或口服剂型中的式(I)的化合物的载量、例如，本文描述的任何剂量或量相关。
举例而言，在一些实施例中，本文提供的口服剂型包括任何合适的量的式(I)的化合物，其例如根据本文描述的任何药物组合物调配。在一些实施例中，本文提供的口服剂型包括至少30mg的式(I)的化合物。在具体实施例中，本文提供的口服剂型包括至少40mg的式(I)的化合物。在更具体实施例中，本文提供的口服剂型包括至少50mg的式(I)的化合物。在更具体实施例中，本文提供的口服剂型包括至少60mg的式(I)的化合物。在更具体实施例中，本文提供的口服剂型包括至少70mg的式(I)的化合物。在具体实施例中，本文提供的口服剂型包括至少80mg的式(I)的化合物。
在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少10mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少15mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少20mg/kg/天的式(I)的化合物。在某些实施例中，该方法包括向个体施用至少25mg/kg/天的式(I)的化合物。
在另一方面，本文提供为个体提供式(I)的化合物的改善的Cmax或AUC0-∞的方法：
该改善的Cmax或AUC0-∞是比施用PEG400和的制剂中的另外相同量的式(I)的化合物获得的效果高至少1.1倍。
在某些实施例中，该方法具有先前所述的实施例中任一者的施用方案。在某些实施例中，式(I)的化合物是药物组合物中或先前所述的实施例中的任一者的一种或多种口服剂型中施用。
在某些实施例中，式(I)的化合物是以任何合适的量施用。在某些实施例中，式(I)的化合物是以任何合适的给药间隔施用。在某些实施例中，式(I)的化合物是每日施用一次。在某些实施例中，式(I)的化合物是每日施用两次。
以下参考文献阐述式(I)的化合物在本文描述的某些疗法中的效能且以全文引用方式并入本文中：Jung等人，Clin.Cancer Res.2017,23(18),5537-5546；Bharadwaj等人，Oncotarget 2016,7(18),26307-26330；Lewis等人，Lung Cancer 2015,90(2),182-190；Kettner等人，Clin.Cancer Res.2019,25(13),3996-4013；Gavino等人，Allergy 2016,71(12),1684-1692；Hox等人，J.Allergy Clin.Immunol.2016,138(1),187-199；Silva等人，J.Biol.Chem.2015,290(17),11177-11187；Zhang等人，Cell Metab.2013,18(3),368-379；Pedroza等人，Rheumatology 2018,57(10),1838-1850；及Pedroza等人，The FASEBJournal 2016,30(1),129-140。
在另一方面，本文提供式(I)的化合物的晶型：
在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.1±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、21.8±0.2°和22.6±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自9.6±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°和14.7±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自9.6±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°和14.7±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少三个选自9.6±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°和14.7±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括9.6±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°和14.7±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自19.7±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°和24.4±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自19.7±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°和24.4±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少三个选自19.7±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°和24.4±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括19.7±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°和24.4±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自26.1±0.2°、29.3±0.2°和30.7±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自26.1±0.2°、29.3±0.2°和30.7±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括26.1±0.2°、29.3±0.2°和30.7±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、14.7±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°、29.3±0.2°和30.7±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.13±0.2°、16.50±0.2°、18.41±0.2°、21.77±0.2°和22.64±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°和14.66±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°和14.66±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少三个选自9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°和14.66±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°和14.66±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°和24.43±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°和24.43±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少三个选自19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°和24.43±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°和24.43±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少一个选自26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括至少两个选自26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ的峰。在某些实施例中，X射线粉末衍射图案还包括26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，晶型的特征在于X射线粉末衍射图案包括在8.13±0.2°、9.56±0.2°、11.43±0.2°、12.75±0.2°、14.66±0.2°、16.50±0.2°、18.41±0.2°、19.70±0.2°、20.21±0.2°、20.81±0.2°、21.77±0.2°、22.64±0.2°、24.43±0.2°、26.10±0.2°、29.29±0.2°和30.75±0.2°2θ处的峰。
在某些实施例中，晶型的特征在于实质上如图1中所述的X射线粉末衍射图案。
示例
示例1：双组分制剂体系
溶解于(60:40)中且囊封于硬明胶胶囊中的化合物的制剂(单位剂量：36mg)尽管在3个剂量同期组中显示令人鼓舞的结果，但由于不可接受的高丸剂负担而阻止其前进至第四患者同期组(25.6mg/kg/天，以12.8mg/kg每日两次(BID)剂量)。举例而言，同期组4中的70kg个体每天将需要60粒胶囊，分成BID剂量。
为了降低丸剂负担并进一步治疗性开发式(I)的化合物，开发第二代制剂。此制剂每胶囊含有80mg的式(I)的化合物。80mg强度将使胶囊负荷降低大约2.7倍；同期组4中的70kg个体每天将服用22粒胶囊，分成BID剂量。制剂包括式(I)的化合物、RH40(PEG-40氢化蓖麻油)、PEG600、聚山梨醇酯20、及柠檬酸。
示例2：多组分制剂
在下表3中阐述的各种赋形剂组合中评估式(I)的化合物的溶解度。为了测定溶解度，将过量的式(I)的化合物添加至预混合的赋形剂组合(根据如表3中所示的赋形剂的相对比率)中，并在室温下在避光的振荡器上搅动2天，得到液体赋形剂组合。对于半固体混合物，在50℃下执行搅动2天。2天后，将样品以14,000rpm离心10分钟，且收集上清液以通过高效液相层析(HPLC)评价式(I)的化合物在各种赋形剂组合中的溶解度(浓度)。在表3中总结了式(I)的化合物的所得浓度：
表3：各种制剂中的式(I)的化合物的溶解度
示例3：分散测试
制备三种示例性制剂，其浓度比在示例2的溶解度分析中观察到的平衡浓度低大约10％，以确保式(I)的化合物在储存期间不沉淀出来。
为了制备散装制剂，赋形剂(根据如表4中所示的赋形剂的相对比率)在玻璃小瓶中进行称重并在50℃下在振荡器上搅动以形成均质溶液。然后将式(I)的化合物称入赋形剂混合物中，并在室温下(制剂A和B)或50℃(制剂C)下放置。将所得混合物避光并搅动，直至式(I)的化合物完全溶解。在表4中总结了制剂的组成：
表4：示例性制剂
制剂A和B完全溶解需要超过24小时，而制剂C在8小时内完全溶解。制剂A和B是暗红色的黏稠溶液，而制剂C是半固体溶液。
示例4：分散和表征
测试示例3的三种示例性制剂和60:40制剂(40mg/mL)在模拟胃液/肠液中的分散性。使用FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末，根据制造商的说明书制备模拟胃液(FaSSGF)(pH 1.6)和禁食状态模拟肠液(FaSSIF)(pH 6.5)。
将散装制剂(0.3g制剂A、0.3g制剂B、0.4g制剂C、0.6g制剂)分散于5mL FaSSGF(pH 1.6)中以形成阶段1分散液。阶段1进一步使用FaSSIF(pH 6.5)以1:1比率(v/v)稀释分散液以形成阶段2分散液，其随后在再多一体积的FaSSIF中稀释以形成阶段3分散液。通过Malvern Nano系列、目视检查和显微术评估来自每一阶段的分散液的液滴大小。将分散液进一步稀释于DI水中，用于通过动态光散射(DLS)测定液滴大小。在表5中总结了液滴大小及分散研究的结果：
表5：通过DLS测定的制剂液滴大小
PdI＝多分散性指数
制剂A和制剂B的液滴大小范围为110nm至130nm，多分散性指数(PdI)为0.2或0.3，而制剂C具有大约20nm的较小液滴大小。相反，制剂展示大且不均质的液滴大小和分布。
在分散后，制剂A、制剂B和制剂是白色不透明乳液，而制剂C是澄清溶液，例如，由于其小液滴大小。在不搅动的情况下放置30分钟后，制剂聚结在小瓶的底部上，而示例性制剂保持为乳液。2小时后，制剂B絮凝。
分散后立即通过显微术分析分散液。对于所有三个分散阶段，对于制剂A和制剂B观察到均匀液滴。例如，由于小液滴大小，在制剂C中未观察到液滴。制剂分散液展示不同的液滴大小，与来自动态光散射量测的观察结果匹配。
也分析仿真GI液中的溶解曲线，相对于制剂，制剂A和C二者皆在仿真GI液系统中显示相当(例如，大约80-120％、大约90-110％等)或经改善释放，如图2和图3中所示。
示例5：稳定性测试
研究已显示，式(I)的化合物易于氧化。使用各种抗氧化剂分析稳定性。利用60mg/g的式(I)的化合物浓度制备含有RH 40、PEG600、聚山梨醇酯80、和HP(以重量计45:15:10:20:10)的散装制剂。将抗氧化剂(包括维生素E(0.05wt％)、抗坏血酸棕榈酸酯(0.05wt％)、二丁基羟基甲苯(0.005wt％)和柠檬酸三乙酯(0.7wt％))分别溶解/分散于散装制剂中。将所得样品在室温下置于玻璃小瓶中并避光。在0周、3周和8周时通过HPLC监测样品的纯度。在表6中总结了稳定性研究的结果：
表6：稳定性测试
与其他测试的抗氧化剂相比，0.05wt％抗坏血酸棕榈酸酯显示最佳抗氧化效果。
为了确认抗氧化剂的有效性，分别制备90mg/g和60mg/g的制剂A和制剂C，其具有或无0.5wt％柠檬酸。将所得制剂置于室温和60％相对湿度的稳定室中，并在5个月的过程中监测纯度。测试具有0.5wt％柠檬酸的制剂作为对照。在表7中总结了该稳定性研究的结果：
表7：抗氧化剂的有效性
两个月后，在无柠檬酸的样品中，式(I)的化合物的纯度明显较低。对于具有柠檬酸的制剂A，式(I)的化合物的纯度为92.6％，而无柠檬酸的相同体溶液的纯度为84.6％。柠檬酸在制剂C中也显示类似抗氧化保护效果。在5个月时，含有柠檬酸的制剂A纯度为98.3％，而无柠檬酸的制剂A纯度为83.6％，从而确认柠檬酸作为抗氧化剂以确保式(I)的化合物的长期稳定性的活力。
制剂D包括以92mg/g的浓度溶解于RH 40(PEG-40氢化蓖麻油)、PEG600、聚山梨醇酯20、和柠檬酸的混合物中的式(I)的化合物。通过在00号胶囊中填充0.87g完成80mg剂量。制剂D的组成示于表8中：
表8：制剂D
示例6：稳定性研究
在5℃和25℃下对散装制剂溶液评估制剂D的稳定性达5个月。在表9中总结了稳定性研究的结果：
| 温度 | API |
| 5℃ | 99.9％ |
| 25℃ | 98.3％ |
表9：5个月稳定性
示例7：大鼠药物动力学(PK)研究
在大鼠研究中比较制剂D和制剂的药物动力学。在四组中施用25mg/kg的单一口服剂量的式(I)的化合物。1至4组的剂量体积分别为10mL/kg、10mL/kg、10mL/kg和3mL/kg。第1组接受净制剂(未稀释)。第2组接受稀释为1:9水包油分散液的制剂。第3组接受稀释成1:9水包油分散液的制剂D。第4组接受稀释为1:2水包油分散液的制剂D。在图4中总结了大鼠药物动力学研究的设计。
在48小时段内以给药前、0.25小时间隔、0.5小时间隔、1小时间隔、2小时间隔、4小时间隔、8小时间隔、24小时间隔和48小时间隔收集血液样品。经由验证的LC/MS/MS分析测定式(I)的化合物的浓度。用Phoenix WinNonlin(v8.1)计算非房室药物动力学参数。在表10中总结了由此获得的比较药物动力学参数：
表10：25mg/kg剂量后大鼠中的比较PK参数的总结
制剂的净制剂和水包油分散液制剂二者与制剂D制剂相比皆展示更慢的口服吸收速率，如通过第1组和第2组观察到的更大的Tmax值所证明(分别为8小时和4小时，对1小时)。与组(5,560ng/mL和7,340ng/mL)相比，两种制剂D制剂也产生更高的Cmax值(11,200ng/mL和16,700ng/mL)。此2-3倍的不同可能是由于制剂D吸收更快。
制剂D制剂的总体全身暴露(AUClast)(129,000h*ng/mL和121,000h*ng/mL)与净制剂(115,000h*ng/mL)相当(例如，大约80-120％、大约90-110％等)。制剂的水包油分散液制剂产生最低的全身暴露(75,600h*ng/mL)。当AUC按照剂量标准化为0至无穷大(AUC∞_D_obs)时，第1、3和4组的值在4,754h*kg*ng/mL/mg、5,070h*kg*ng/mL/mg、和4,610h*kg*ng/mL/mg下是相当的(例如，大约80-120％、大约90-110％等)。仅制剂的水包油分散液制剂产生较小的值(3,790h*kg*ng/mL/mg)。
两种制剂D制备的不同分散速率和剂量体积(对于1:2为3mL且对于1:9为10mL)不产生全身暴露的差异，如类似的AUClast值所证明。因此，比1:9制剂D制剂更高的1:2制剂的Cmax值似乎归因于吸收速率，而非全身暴露的差异。该观察结果进一步通过分别1:9和1:2制剂的相当(例如，大约80-120％、大约90-110％等)AUC∞_D_obs值(5,070对4,610h*kg*ng/mL/mg)得以确认。
净制剂制备显示与两种制剂D制备相当的(例如，大约80-120％、大约90-110％等)总全身暴露(AUClast)和剂量标准化AUC(AUC∞_D_obs)。与净制剂相比，1:9制剂制备具有明显更低的AUClast和AUC∞_D_obs值，但具有更高的Cmax和Cmax_D值。1:9制备也展示最长的血浆消除半衰期(7.89小时)。当结合在一起时，这些参数指示，与净制剂相比，1:9制剂具有改变的吸收概况。吸收概况的此差异影响总暴露，且可能是延迟消除的原因。
两种制剂D制备都显示与净制剂制备相当的(例如，大约80-120％、大约90-110％或诸如此类)总全身暴露(AUC)和血浆半衰期。制剂D产生增加的吸收速率，相对于制剂具有降低的Tmax和增加的Cmax。
示例8：人类药物动力学(PK)研究(2组分)
本文总结了用示例1的双组分制剂体系治疗的13名人类个体获得的药物动力学数据。个体1、4、6和7入选同期组1(3.2mg/kg/天)；个体8、9和10入选同期组2(6.4mg/kg/天)；且个体11、12、15、16、19和20入选同期组3(12.8mg/kg/天)。对所有13名个体分析第1周期/第1天第一BID剂量的血浆样品。利用BID给药达成剂量值。因此，对于同期组1，3.2mg/kg/天是1.6mg/kg BID；对于同期组2，6.4mg/kg/天是3.2mg/kg BID；且对于同期组3，12.8mg/kg/天是6.4mg/kg BID。
在图5中总结了个体单一剂量的12小时时程的根据同期组的个别药物动力学参数。
同期组1(1.6mg/kg BID)中的个体展现Tmax在0.82小时至4小时的范围内且Cmax在735ng/mL至1,380ng/mL的范围内。根据剂量标准化的Cmax(Cmax_D)在4.9ng/mL/mg至9.2ng/mL/mg的范围内。AUClast在5,430h*ng/mL至7,640h*ng/mL的范围内。当根据剂量标准化时，AUClast_D在30.1h*ng/mL/mg至43.8h*ng/mL/mg的范围内。
同期组2(3.2mg/kg BID)中的个体展现Tmax在1.1小时至2小时的范围内且Cmax在1,910ng/mL至3,260ng/mL的范围内。根据剂量标准化的Cmax(Cmax_D)在6.2ng/mL/mg至12.1ng/mL/mg的范围内。AUClast在11,700h*ng/mL至19,800h*ng/mL的范围内。当根据剂量标准化时，AUClast_D在32.5h*ng/mL/mg至73.3h*ng/mL/mg的范围内。
同期组3(6.4mg/kg BID)中的个体展现Tmax在1小时至6.1小时的范围内且Cmax在2,220ng/mL至3,730ng/mL的范围内。根据剂量标准化的Cmax(Cmax_D)在4.91ng/mL/mg至7.77ng/mL/mg的范围内。AUClast在12,700h*ng/mL至29,200h*ng/mL的范围内。当根据剂量标准化时，AUClast_D在28.2h*ng/mL/mg至60.8h*ng/mL/mg的范围内。
在图6中总结了单一剂量的12小时时程的根据同期组的平均药物动力学参数。
同期组1展现Tmax、Cmax、Cmax_D、AUClast和AUClast_D的平均值分别为1.91小时、1,090ng/mL、6.33ng/mL/mg、6,360h*ng/mL和36.9h*ng/mL/mg。
同期组2展现Tmax、Cmax、Cmax_D、AUClast和AUClast_D的平均值分别为1.39小时、2,460ng/mL、8.73ng/mL/mg、14,800h*ng/mL和53h*ng/mL/mg。
同期组3展现Tmax、Cmax、Cmax_D、AUClast和AUClast_D的平均值分别为2.74小时、2,690ng/mL、5.81ng/mL/mg、19,200h*ng/mL和41.7h*ng/mL/mg。
示例9：喷雾干燥的分散液(SDD)和纳米悬浮液制剂
如下制备式(I)的化合物的喷雾干燥的分散液(SDD)制剂。使式(I)的化合物在E PO中的喷雾干燥的分散液(375mg,20％载药量)悬浮于0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)603/0.2％Tween 80溶液(30mL)中，振荡30秒，然后用磁力搅拌棒搅拌15分钟。在给药前将所得悬浮液轻轻振荡15秒。
如下制备式(I)的化合物的纳米悬浮液。将式(I)的化合物在1％Tween80中的纳米悬浮液(1.0mL，101.37mg/mL)涡旋15-20秒，且然后转移至USP水(39.5mL)。在给药前将所得悬浮液涡旋15-20秒。
当进行大鼠药物动力学研究时，喷雾干燥的分散液和纳米悬浮液给出如图7中所示的结果。如所展示的，不仅纳米悬浮液和SDD制剂显著劣于本文提供的多组分制剂，而且在Cmax和AUC方面也劣于2组分制剂。
示例10：比较2组分制剂和自乳化药物分散液(SEDD)制剂的人类生物利用度以及药物动力学(PK)研究
向总共14名诊断患有晚期癌症的个体(实验对象)施用式(I)的化合物，该式(I)的化合物是使用示例1的双组分制剂体系以12.8mg/kg/天给药(8名个体)或使用示例1和5中所述的SEDD制剂以12.8mg/kg/天给药(6名个体)。式(I)的化合物的血浆浓度用于评估口服生物利用度和药物动力学。
血液采集：在第1周期/第1天(C1/D1)的以下时间点实施PK取样：给药前、第1剂量后(第2剂量前)1、2、4、6、8、11:59hr以及第1剂量后(第3剂量前)23:59hr。时间点的可变性允许对于1、2和4hr时间点为±15分钟，且对于6、8、12和24hr时间点为±30分钟。
结果
贯穿12小时时间段的人类PK数据：
对所有14名个体分析第1周期/第1天第一BID剂量(6.4mg/kg)的血浆样品。曲线下面积(AUC)、对照剂量和体重在使用制剂的同期组中为2,982ng*hr/mL，且在使用制剂D的同期组中为5,198ng*hr/mL。此在使用制剂D的同期组中产生74％的血浆药物暴露增加，如图8中所示。
安全性：
除了改善的AUC之外，SEDD制剂(制剂D)已经展现出改善的安全性概况。使用制剂的同期组中8名个体中的四名报告被认为可归因于Labrasol/PEG制剂中的药物的不良事件(AE)，包括3个3级事件。
使用制剂D的同期组中的个体未报告归因于如表11中所总结的在SEDD制剂中给药的药物的任何事件：
*基于以12.8mg/kg天的剂量治疗的14名个体的安全性分析。
**体质包括疲劳、食欲改变和体重减轻。
表11.以12.8mg/kg/天给药的个体的安全性分析
尽管已在本文中显示并阐述了本发明的优选实施例，但对于本领域技术人员将明显的是，这样的实施例仅作为示例来提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将构想出许多变化、改变及替代方案。应理解，可在实践本发明中采用本文描述的本发明的实施例的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构将由其覆盖。
Claims (31)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
a.至少50mg的式(I)的化合物：
b.甘油酯乳化剂，以1:1至1:2的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于所述组合物中；
c.增溶剂，以1:2至1:4的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中，其中，所述增溶剂是聚烃氧基蓖麻油；
d.聚乙二醇(PEG)，以1:3至1:5的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中；
e.表面活性剂，以1:1至1:2的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中，其中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯；以及
f.抗氧化剂，以15:1至25:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚烃氧基蓖麻油是PEG-40氢化蓖麻油。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PEG具有200Da至1000Da的平均分子量。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂是柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中存在至少50mg的所述甘油酯乳化剂、至少100mg的所述增溶剂、至少150mg的PEG、至少50mg的表面活性剂和至少2mg的所述抗氧化剂。
7.一种口服剂型，所述口服剂型包括被包含在胶囊中的根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的癌症的药剂中的用途。
9.根据权利要求7所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的纤维化的药剂中的用途。
10.根据权利要求7所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的慢性炎症的药剂中的用途。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
a.至少50mg的式(I)的化合物：
b.甘油酯乳化剂，以1:1的式(I)的化合物与乳化剂的重量比存在于所述组合物中；
c.增溶剂，以1:3的式(I)的化合物与增溶剂的重量比存在于所述组合物中，其中，所述增溶剂是聚烃氧基蓖麻油；
d.聚乙二醇(PEG)，以1:4的式(I)的化合物与聚乙二醇的重量比存在于所述组合物中；
e.表面活性剂，以1:1的式(I)的化合物与表面活性剂的重量比存在于所述组合物中，其中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯；以及
f.抗氧化剂，以20:1的式(I)的化合物与抗氧化剂的重量比存在于所述组合物中。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述聚烃氧基蓖麻油是PEG-40氢化蓖麻油。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述PEG具有200Da至1000Da的平均分子量。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20。
15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂是柠檬酸。
16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中存在至少50mg的所述甘油酯乳化剂、至少150mg的所述增溶剂、至少200mg的PEG、至少100mg的表面活性剂和至少2.5mg的所述抗氧化剂。
17.一种口服剂型，所述口服剂型包括被包含在胶囊中的根据权利要求11至16中任一项所述的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的癌症的药剂中的用途。
19.根据权利要求17所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的纤维化的药剂中的用途。
20.根据权利要求17所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的慢性炎症的药剂中的用途。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
a.至少50mg的式(I)的化合物：
b.甘油酯乳化剂，以组合物的13.54％w/w的量存在；
c.增溶剂，以组合物的27.09％w/w的量存在，其中，所述增溶剂是聚烃氧基蓖麻油；
d.聚乙二醇(PEG)，以组合物的38.83％w/w的量存在；
e.表面活性剂，以组合物的10.84％w/w的量存在，其中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯；以及
f.抗氧化剂，以组合物的0.50％w/w的量存在。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述聚烃氧基蓖麻油是PEG-40氢化蓖麻油。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述PEG具有200Da至1000Da的平均分子量。
24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20。
25.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂是柠檬酸。
26.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中存在80mg所述式(I)的化合物。
27.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述式(I)的化合物以组合物的9.20％w/w的量存在。
28.一种口服剂型，所述口服剂型包括被包含在胶囊中的根据权利要求21至27中任一项所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的癌症的药剂中的用途。
30.根据权利要求28所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的纤维化的药剂中的用途。
31.根据权利要求28所述的口服剂型在制造用于治疗有需要的个体的慢性炎症的药剂中的用途。
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