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CN115043837B - 一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用 - Google Patents

一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用 Download PDF

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CN115043837B
CN115043837B CN202210842254.2A CN202210842254A CN115043837B CN 115043837 B CN115043837 B CN 115043837B CN 202210842254 A CN202210842254 A CN 202210842254A CN 115043837 B CN115043837 B CN 115043837B
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Abstract

本发明属有机化学领域，具体涉及一种4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法，其特征在于：该化合物具有以下结构，是在不添加任何催化剂的条件下，以二甲基亚砜作为溶剂，以碘酸钾作为氧化剂，将咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物、1,2,3,4‑四氢异喹啉类化合物和硫粉在反应瓶内发生反应得到的；该合成方案在不添加任何催化剂的条件下通过双C‑H键硫化的方式实现了C‑S‑C键的直接构建；该合成方案不使用卤化或者提前活化的底物，具有绿色环保，反应条件温和，反应效率高等优点。药物活性测试评价结果表明，一些杂环化合物具有较好药物活性。这将对我国新型4‑咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物分子骨架药物的研究提供帮助。

Description

一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法及应用。
背景技术
异喹啉是一种重要的含氮杂环骨架，在目前已知的千余种异喹啉衍生物中，表现出了极为广泛的生物活性，包括血管舒张、抗菌、抗疟疾、抗HIV和抗肿瘤等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25,4434-4436)。例如，夏无碱B(Decumbenine B)通常用于活血止痛，祛风除湿；罂粟碱(Papaverine)在抗菌抗病毒活性方面有着显著效果，同时也是一种重要的解痉药；法舒地尔(Fasudil)是从热带藤曼植物中提取的一种天然产物，对于治疗疟疾病、降低血压具有良好的性能。
咪唑并吡啶也是一类特殊的含氮杂环化合物，一些具有咪唑并吡啶骨架的药物已经在临床上广泛使用，如可作为心脏强心剂的奥普力农(Olprinone)，镇痛药米洛芬(Miroprofen)，抗癌药物佐利米定(Zolimidine)，抗骨质疏松药物米诺磷酸(Minodronate)，具有镇静和抗焦虑性能的2,3-双取代衍生物沙利吡旦(Saripidem)，以及用于治疗失眠和脑障碍的唑吡坦(Zolpidem)。
近年来，由于杂芳基硫异喹啉衍生物表现出了多种生物活性，引起了科学关注其合成并报道。例如，Ahn等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2020,30,127201)使用1-氯异喹啉和硫酚为原料，在室温下的乙醇溶液中实现了异喹啉C-1位的硫芳基化，并进行了生物活性评价，发现部分化合物表现出显著的抗黑色素生成的作用，且对人眼和皮肤组织没有毒性；Sekar等人(The Journal of Organic Chemistry,2021,86,2570-2581)以异喹啉和硫酚为原料，通过两步反应实现了异喹啉C-4位的硫芳(烷)基化。首先异喹啉在碘单质和过氧化剂TPHP的作用下得到4-碘代的异喹啉，然后碘代产物和芳(烷)基硫酚在碱性条件下的光照环境中得到了4-硫芳(烷)基化的异喹啉衍生物；Li课题组(Synthesis,2011,2011,1219-1226)则报道了在碘和钯的共同催化下，2-炔基苄基叠氮化物与芳基二硫醚通过串联环化合成3-苯基-4-硫芳基异喹啉衍生物。
虽然异喹啉的硫化已经有了不少报道，但是这些方法往往都使用了臭味的硫酚、二硫醚、昂贵的卤代异喹啉等，或者需要通过多步反应。同时已经报道的硫异喹啉衍生物多为芳基硫异喹啉化合物，较少涉及到杂芳基硫异喹啉化合物，而多个氮杂环的引入在药物化学的研究中常常会带来独特的生物活性或增强效用。因此，在环境友好的绿色化学发展理念指导下，开发一条直接且有效的合成策略来构建杂芳基硫异喹啉化合物对研发具有自主知识产权的药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法及应用。该合成方案不使用任何催化剂，绿色环保，反应条件温和，反应产率高，原子经济性好。并通过药物活性测试评价得到了一些具有较好药物活性的新型4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物分子骨架。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新型合成方法，该类化合物具有如下所示结构：
其中R1表示氢或卤素，R2表示为氢或卤素，R3表示氢、甲氧基或三氟甲基等。
该4-咪唑并吡啶基硫异喹啉类杂环化合物的新型制备方法(合成反应式)如下：
步骤一：首先制备咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物：氧气保护下，将2-氨基吡啶、苯乙酮类化合物、碘化亚铜和三氟化硼乙醚加入DMF溶剂中，60℃下反应12h；冷却至室温，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。
步骤二(拼合反应)：将步骤一合成的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、硫粉、碘酸钾及二甲基亚砜加入反应瓶内发生反应；反应完毕后的反应液依次经室温冷却、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后、浓缩柱层析提纯制得所述4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物。
所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、硫粉和碘酸钾的添加摩尔比为1:2:2:2～1:4:4:3之间，优选1:4:3:2；咪唑并[1,2-a]吡啶与所述二甲基亚砜的反应比为0.1mmol/mL～0.2mmol/mL，优选0.1mmol/mL。
所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶、5-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶和2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
所述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物为1,2,3,4-四氢异喹啉和8-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉等。
所述拼合反应(即步骤二)在温度90-120℃下搅拌反应10-24h。
进一步地，所述拼合反应在温度110℃下搅拌反应10h。
在步骤二中，所述反应液柱层析提纯的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1。
本发明的优点在于提供了一种合成4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的新方法，是在不添加任何催化剂的条件下，以二甲基亚砜作为溶剂，以碘酸钾作为氧化剂，将咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物和硫粉在反应瓶内发生反应得到的；该合成方案在不添加任何催化剂的条件下通过双C-H键硫化的方式实现了C-S-C键的直接构建；该合成方法所用的原料均为常用化工商品，价廉易得；并且本发明涉及的新型合成方案绿色环保，反应条件温和，反应效率高，原子经济性好；此外，通过MTT测定评估一些化合物对两种癌细胞系BGC(人胃癌)，9706(人食管癌)体外细胞生长抑制活性。
具体实施方式
本发明以下结合实例做进一步描述：
本发明所述的4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的结构式如下：
其中R1表示氢或卤素，R2表示为氢或卤素，R3表示氢、甲氧基或三氟甲基等。
其制备方法如下：将2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、硫粉、碘酸钾及二甲基亚砜加入反应瓶内反应，其中2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、硫粉和碘酸钾的添加摩尔比为1:4:3:2，2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶与所述二甲苯的反应比为0.1mmol/mL，该反应在温度110℃下搅拌反应10h。反应完毕后的反应液依次经冷却、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、柱层析提纯制得所述4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物。其中上述反应所述柱层析提纯的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1。
此外，通过MTT测定评估一些化合物对两种癌细胞系BGC(人胃癌)，9706(人食管癌)体外细胞生长抑制活性。
实施例1
步骤一：氧气保护下，将2-氨基吡啶(0.5mmol)、苯乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12h；反应结束后，冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶。
步骤二：将步骤一合成的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.2mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8mmol)、硫粉(0.6mmol)、碘酸钾(0.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)加入反应瓶中发生反应；在空气存在的状态下110℃搅拌10h；反应结束后将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为2:1)提纯，以得到产品4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉。反应收率为78％，其结构式为如下：
4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉的波谱数据如下：
柱层析洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)黄色固体，熔点146-148℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.24–8.19(m,4H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77–7.73(m,3H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.41(m,2H),7.38–7.35(m,1H),7.32–7.28(m,1H),6.82(td,J＝7.0,1.0Hz,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.1,151.0,147.5,139.6,133.6,133.3,130.9,128.8,128.5,128.4,128.3,128.0,126.9,126.8,124.4,122.9,117.9,113.4,103.7；
IR(KBr)1632,1559,1442,1345,1226,1153,975,748 690cm-1；
HRMS for C22H16N3S+(M+H)+:计算值354.10594，实测值354.10590
实施例2
步骤一：氧气保护下，将2-氨基吡啶(0.5mmol)、4-三氟甲基苯乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12h；反应结束后，冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
步骤二：将步骤一合成的2-(4-三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.2mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8mmol)、硫粉(0.6mmol)、碘酸钾(0.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)加入反应瓶中发生反应；在空气存在的状态下110℃搅拌10h；反应结束后将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为2:1)提纯，以得到产品4-(2-(4-三氟甲基)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉。反应收率为67％，其结构式为如下：
4-(2-(4-三氟甲基)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉的波谱数据如下：
柱层析洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)白色固体，熔点168-170℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,2H),8.26(t,J＝7.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.74–7.68(m,4H),7.40-7.36(m,1H),6.90(t,J＝6.5Hz,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.3,150.5,147.7,139.5,136.8,133.6,131.2,130.7(q,J＝32.3Hz),128.7,128.6,128.5,128.2,127.4,126.5,125.5(q,J＝3.5Hz),124.6,124.2(q,J＝270.3.4Hz),122.9,118.2,113.9,104.8；
IR(KBr)2920,2850,1619,1565,1492,1323,1166,1097,1066,843,744cm-1；HRMSfor
C23H15F3N3S+(M+H)+:计算值422.09333，实测值422.09344.
实施例3
步骤一：氧气保护下，将2-氨基-5-溴吡啶(0.5mmol)、苯乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12h；反应结束后，冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到5-溴-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶。
步骤二：将步骤一合成的5-溴-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶(0.2mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8mmol)、硫粉(0.6mmol)、碘酸钾(0.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)加入反应瓶中发生反应；在空气存在的状态下110℃搅拌10h；反应结束后将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为2:1)提纯，以得到产品4-(5-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉。反应收率为82％，其结构式为如下：
4-(5-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉的波谱数据如下：
柱层析洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)白色固体，熔点142-143℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.37(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.75(m,2H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.44–7.36(m,4H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.7,151.2,145.9,139.3,133.5,132.8,131.0,130.4,129.1,128.6,128.5,128.5,128.4,128.1,126.4,124.6,122.9,118.5,108.4,104.3；
IR(KBr)2920,1561,1490,1332,1221,1162,1067,811,771,686cm-1；
HRMS for C22H15BrN3S+(M+H)+:计算值432.01646，实测值432.01669.
实施例4
步骤一：氧气保护下，将2-氨基吡啶(0.5mmol)、4-甲氧基苯乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12h；反应结束后，冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
步骤二：将步骤一合成的2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.2mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8mmol)、硫粉(0.6mmol)、碘酸钾(0.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)加入反应瓶中发生反应；在空气存在的状态下110℃搅拌10h；反应结束后将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为2:1)提纯，以得到产品4-(2-(4-甲氧基)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉。反应收率为61％，其结构式为如下：
4-(2-(4-甲氧基)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉的波谱数据如下：
柱层析洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)黄色固体，熔点175-177℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.82–7.68(m,4H),7.35–7.31(m,1H),6.98–6.95(m,2H),6.84(t,J＝7.0Hz,1H),3.83(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.2,152.2,151.1,147.6,139.6,133.7,131.0,129.9,128.6,128.4,128.1,127.0,126.9,125.9,124.4,123.1,117.8,114.0,113.3,102.7,55.4；
IR(KBr)2927,1724,1609,1454,1339,1245,1175,1036,834,752cm-1；HRMS for
C23H18N3OS+(M+H)+:计算值384.11651，实测值384.11630.
实施例5
步骤一：氧气保护下，将2-氨基吡啶(0.5mmol)、苯乙酮(10.0mmol)、碘化亚铜(0.25mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL)加入2mL的DMF溶剂中，60℃下反应12h；反应结束后，冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比例为3:1)提纯得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶。
步骤二：将步骤一合成的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.2mmol)、8-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8mmol)、硫粉(0.6mmol)、碘酸钾(0.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)加入反应瓶中发生反应；在空气存在的状态下110℃搅拌10h；反应结束后将反应体系冷却至室温。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩硅胶柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为2:1)提纯，以得到产品4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫-8-氯异喹啉。反应收率为84％，其结构式为如下：
4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫-8-氯异喹啉的波谱数据如下：
柱层析洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)白色固体，熔点208-209℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.21(d,J＝6.5Hz,1H),8.18–8.15(m,3H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),6.85(t,J＝6.5Hz,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.3,147.9,147.6,140.5,134.9,133.3,133.1,130.8,128.9,128.6,128.5,128.4,127.0,127.0,125.8,124.3,122.1,118.0,113.5,103.2；
IR(KBr)2919,1609,1563,1464,1441,1344,1226,889,800,745cm-1；
HRMS for C22H15ClN3S+(M+H)+:calcd.388.06697，实测值388.06705
测试例：
选取上述得到的化合物进行活性测定
实验材料：
1.人癌细胞株：均购自中科院上海细胞库。
2.受试药物：用DMSO溶解后，配置成10000mg/mL最初浓度，备用。
3.0.9％生理盐水：规格250mL；2.25g，郑州永和制药有限公司。
试验方法：
细胞常规接种于完全培养基中，经37℃，5％的CO2饱和湿度培养、扩增。细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，加培养液稀释成1×105个/mL癌细胞悬液(台盼蓝染色，活细胞数均＞95％)，供试验用。于96孔无菌培养板上设阴性对照孔和阳性对照孔、供试品不同浓度孔，浓度设定为64、32、16、8、4、2、1、0.5微克每毫升，同时每个浓度设3个复孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔无菌培养板，培养24h后加入不同浓度的化合物。阴性对照孔内加入等量的培养液，置于培养箱中培养。分别72h后取出，每孔加入MTT 20微升，继续培养4h,取出后离心，吸弃去上清液。每孔加入DMSO150微升，震荡后使紫蓝色甲瓒结晶完全溶解。用酶标仪测定各孔的OD值，通过SPSS计算其IC50.
试验结果
上述化合物对两种人类癌细胞的抗癌活性评价数据如下(IC50)：
结果表明，①合成的新化合物3和5对人胃癌细胞(BGC)的增殖具有明显的抑制作用；②合成的新化合物5对人食管癌细胞(9706)的增殖具有明显的抑制作用。

Claims (8)

1.一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法，其特征在于：该化合物具有以下结构：
其中R1表示氢或卤素，R2表示氢或卤素，R3表示氢、甲氧基或三氟甲基，是通过以下方法合成：将咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、硫粉、碘酸钾及二甲基亚砜加入反应瓶内发生反应；所述反应在温度90-120℃搅拌反应10-24h；反应完毕后的反应液依次经室温冷却、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、柱层析提纯制得所述4-咪唑并吡啶基硫异喹啉类杂环化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶、5-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶或2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物为1,2,3,4-四氢异喹啉或8-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉。
4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、硫粉和碘酸钾的添加摩尔比为1:2:2:2～1:4:4:3之间；咪唑并[1,2-a]吡啶与所述二甲基亚砜的反应比为0.1mmol/mL～0.2mmol/mL。
5.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、硫粉和碘酸钾的添加摩尔比为1:4:3:2；咪唑并[1,2-a]吡啶与所述二甲基亚砜的反应比为0.1mmol/mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在温度为110℃反应10h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，柱层析提纯的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1。
8.一种如权利要求1所述方法合成的4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物在抑制胃癌或人食管癌的癌细胞增殖中的应用，所述杂环化合物为：4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉，4-(2-(4-三氟甲基)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉，4-(5-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫异喹啉，或4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶)硫-8-氯异喹啉。
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Selective oxidative β-C–H bond sulfenylation of tetrahydroisoquinolines with elemental sulfur;Tao Guo 等;Organic & Biomolecular Chemistry;第21卷;表1 *

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