CN115006276A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含氧化锌和柠檬酸锌以及分子量大于100,000Da(例如300kDa至700kDa)的透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的口腔护理组合物，以及使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理组合物及使用方法

技术领域

本发明涉及包含氧化锌和柠檬酸锌以及高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(＞100,000Da)(例如，300至600kDA)(例如，约480kDA)的口腔护理组合物，以及使用和制备这些组合物的方法。

背景技术

口腔会患多种疾病，包括牙周疾病(包括牙龈炎和牙周炎)、龋齿、牙齿过敏、口臭和口腔感染(例如，口腔黏膜的真菌或细菌感染)。

牙侵蚀症(dental erosion)涉及因来自非细菌源的酸侵蚀造成的脱矿质和对牙齿结构的损害。侵蚀最初发现在釉质中，并且如果不加检查的话，可能会进展至下面的牙本质。通常来说，唾液的pH在7.2至7.4之间。当pH降低且氢离子浓度变得相对较高时，牙釉质可被微观侵蚀，形成多孔的海绵状粗糙表面。如果唾液长时间保持酸性，则可能不会发生再矿化，且牙齿将继续失去矿物质，导致牙齿变弱并最终失去结构。

牙本质过敏是响应于对牙本质表面的物理刺激(如通过对暴露的牙本质的热(热或冷)刺激、渗透刺激、触觉刺激，热、渗透和触觉刺激的组合)的急性、局部化牙齿疼痛。通常由于牙龈退缩或釉质丧失而引起的牙本质暴露经常导致超敏反应。

口腔细菌是牙齿疾病(包括龋齿、牙龈炎、牙周炎和口臭)的主要原因。与牙菌斑相关的细菌将糖转化为葡聚糖(glucan)，葡聚糖是不溶性多糖，其为菌斑提供了黏着特性。菌斑中的厌氧细菌代谢糖产生酸，酸使牙齿矿物质溶解，损坏釉质并且最终形成龋齿。

牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线和在牙龈线边缘之下的黏性生物膜或细菌团。牙菌斑可引起龋齿和牙周问题，例如牙龈炎和牙周炎。龋齿蛀牙或牙齿脱矿质是由可发酵糖的细菌降解产生的酸引起的。

锌是公知的在牙膏组合物中使用的抗微生物剂。锌也是公知的对人类健康必需的矿物质，并且据报道有助于增强牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，在较高浓度下，锌可赋予组合物以明显的涩味。因此，需要没有常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

透明质酸(也称为透明质素或玻尿酸)是广泛分布在脊椎动物的整个结缔组织中的阴离子、非硫酸化糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)，是软牙周组织的细胞外基质中最丰富的较高分子量的糖胺聚糖。透明质酸被发现在医学领域如矫形外科、皮肤科和眼科中有效治疗炎性过程，并且其还被发现在牙龈炎和牙周炎治疗中具有抗炎和抗菌作用。

虽然通常使用牙膏和漱口剂(mouthwash)来递送活性成分(例如，锌离子)，但是效果可能是短暂的，因为活性剂可通过漱口、进食或饮水而被快速冲出口腔，和/或活性剂的有效浓度可通过迅速被唾液稀释而变得无效。将牙膏和漱口剂递送至位于牙根和牙龈之间的紧密牙周腔中是特别困难的。

因此，需要用于含锌的口腔组合物中的改进的防腐剂。

发明内容

已经出乎意料地发现，对于包含以一定浓度和量选择的氧化锌和/或柠檬酸锌的口腔护理组合物，包含特定分子量(molecular weight，MW)范围的透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(例如，MW＞100,000Da，例如300kDa至1MDa)(例如，300kDa至600kDa)(例如，平均480kDA)意外地在使用者的口腔中提高了釉质对锌的摄取。该制剂使用与当前市场制剂中存在的相当量的锌。然而，尽管在本发明中使用了相当量的锌(即，相对于各种市场制剂)，但是认为相对于各种市场制剂，可溶性锌的量实际上提高了。不受任何理论的束缚，认为某些分子量的透明质酸(例如，MW＞100,000Da)(例如，300kDa至1MDa)(例如，300kDa至600kDA)(例如，平均480kDA)的存在可有助于提高可用可溶性锌的量，以及将锌离子递送至釉质、软组织和口腔黏膜，这有助于递送并抑制使用者口腔中的细菌生长。不受理论的束缚，某些分子量的透明质酸(例如，300kDa至1MDa)(例如，300kDa至600kDA)(例如，平均480kDA)可导致黏膜黏附性能提高，允许聚合物可与存在于口腔表面的天然黏蛋白表膜(mucin pellicle)更好地相互作用，并提供改善的有效递送。

另外的研究还表明，透明质酸(例如，MW＞100,000Da)(例如，300kDa至1MDa)(例如，300kDa至600kDA)(例如，平均480kDA)可有助于在体外减少挥发性含硫化合物(volatile sulfur compound，VSC)的量以及提高牙膏样品的润滑性。

在一个方面，本发明是口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

a.氧化锌和柠檬酸锌；

b.分子量(MW)大于100,000Da(例如，分子量为300kDa至1MDa)(例如，分子量为300kDa至600kDA)(例如，分子量为约480kDA)的透明质酸(hyaluronic acid，HA)或碱金属透明质酸盐聚合物。

例如，本发明预期了以下任何组合物(除非另有说明，否则数值以组合物总重量的百分比给出)。

1.1组合物1.0，其中所述组合物包含氟化物源。

1.2组合物1.0或1.1，其中所述组合物包含选自以下的氟化物源：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、及其组合。

1.3 1.2的组合物，其中所述氟化物源是氟化亚锡。

1.4前述任何组合物，其中所述氟化物源是氟磷酸盐。

1.5前述任何组合物，其中所述氟化物源是单氟磷酸钠。

1.6 1.2的组合物，其中所述氟化物源是氟化钠。

1.7前述任何组合物，其中所述氟化物源是氟化物盐，其以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％至0.6重量％)的量存在(例如氟化钠(例如约0.32重量％)或单氟磷酸钠)。

1.8前述任何组合物，其中所述氟化物源是氟化钠，其量为基于所述组合物的重量的约0.32重量％。

1.9前述任何组合物，其中所述氟化物源是可溶性氟化物盐，其提供50至25,000ppm(例如750至2000ppm，例如1000至1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的量的氟离子。

1.10前述任何组合物，其中所述氟化物源是氟化钠，其提供750至2000ppm(例如约1450ppm)的量的氟。

1.11前述任何组合物，其中所述氟化物源选自氟化钠和单氟磷酸钠，并且其提供1000ppm至1500ppm的量的氟。

1.12前述任何组合物，其中所述氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，并且其提供约1450ppm的量的氟。

1.13前述任何组合物，其中pH为7.5至10.5，例如9.0至10.0，例如9.4。

1.14前述任何组合物，其还包含碳酸钙。

1.15前述组合物，其中所述碳酸钙是高吸收性沉淀碳酸钙(precipitatedcalcium carbonate high absorption)(例如，按组合物的重量计20％至30％)(例如，25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.16前述组合物，其还包含轻质沉淀碳酸钙(precipitated calcium carbonate-light)(例如，约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如，约10％的天然碳酸钙)。

1.17前述任何组合物，其还包含有效量的一种或更多种碱性磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱性二碱式磷酸盐(alkali dibasic phosphate)和碱性焦磷酸盐，例如选自以下的碱性磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水合磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及这些中的任意两种或更多种的混合物，例如，其量为按组合物的重量计0.01％至20％，例如0.1％至8％，例如如0.1％至5％，例如0.3％至2％，例如0.3％至1％，例如约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％。

1.18前述任何组合物，其包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。

1.19前述任何组合物，其包含多磷酸盐。

1.20前述组合物，其中所述多磷酸盐是焦磷酸四钠。

1.21前述组合物，其中焦磷酸四钠为0.1至1.0重量％(例如约0.5重量％)。

1.22前述任何组合物，其还包含磨料或颗粒(例如，二氧化硅)。

1.23前述任何组合物，其中所述组合物包含5％至25％的磨料二氧化硅，例如10％至20％的磨料二氧化硅，例如5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％的磨料二氧化硅。

1.24前述任何组合物，其中所述二氧化硅是合成无定形二氧化硅(例如，1重量％至28重量％)(例如，8重量％至25重量％)。

1.25前述任何组合物，其中二氧化硅磨料是硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度为2.5微米至12微米的二氧化硅。

1.26前述任何组合物，其还包含中值粒度(d50)为1至5微米(例如，3至4微米)的小颗粒二氧化硅(例如约5重量％的来自PQ Corporation，Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。

1.27前述任何组合物，其中所述组合物中总二氧化硅的20至30重量％是小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3至4微米)，并且其中所述小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的1％至8％(例如，约5重量％)。

1.28前述任何组合物，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.29前述任何组合物，其还包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂的量为0.25％至5％，例如0.25％至2％(例如，约0.5重量％)，选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨酯(例如，聚山梨酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、及其混合物。

1.30前述任何组合物，其中泊洛沙姆非离子表面活性剂的聚氧丙烯分子量(Mw)为3000至5000g/mol，并且聚氧乙烯含量为60摩尔％至80摩尔％，例如泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。

1.31前述任何组合物，其还包含甘油，其中甘油的总量为25％至40％(例如约35％)。

1.32前述组合物，其中甘油的量为按组合物的重量计约35％。

1.33前述组合物，其中甘油的量为按组合物的重量计约26％。

1.34前述任何组合物，其还包含山梨糖醇，其中山梨糖醇的总量为10％至40％(例如，约35％)。

1.35前述任何组合物，其还包含选自以下的另外的成分：苄醇、甲基异噻唑啉酮(Methylisothizolinone)(“MIT”)、碳酸氢钠、月桂醇和多磷酸盐。

1.36前述任何组合物，其中苄醇以0.1至0.8重量％、或0.2至0.7重量％、或0.3至0.6重量％、或0.4至0.5重量％、例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％或约0.8重量％存在。

1.37前述任何组合物，其中苄醇为约0.4重量％。

1.38前述任何组合物，其包含聚合物膜。

1.39前述任何组合物，其包含矫味剂、香料和/或着色剂。

1.40前述组合物，其中所述矫味剂是糖精钠、三氯蔗糖、或其混合物。

1.41前述任何组合物，其中所述组合物包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、卡拉胶、黄原胶、羟乙基纤维素，和纤维素醚的水溶性盐(例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.42前述任何组合物，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％至1.5重量％)(例如0.8％)。

1.43前述任何组合物，其包含5％至40％、例如10％至35％、例如约15％、约25％、约27％、约30％和约35％的水。

1.44前述任何组合物，其包含选自以下的另外的抗菌剂：卤化二苯醚(例如三氯生)、草本植物提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里香酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、厚朴酚、邻苯二酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍类防腐剂(例如氯己定(chlorhexidine)、阿立西定(alexidine)或奥替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶、血根碱(sanguinarine)、聚维酮碘(povidone iodine)、地莫匹醇(delmopinol)、salifluor、金属离子(例如锌盐，例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌，亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶(propolis)和补氧剂(oxygenating agent)(例如过氧化氢、缓冲过硼酸钠或过碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸(monoperthalic acid)及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬(domiphenbromide)、地莫匹醇、辛哌醇(octapinol)和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂(nicinpreparation)、亚氯酸盐；以及任何前述物质的混合物。

1.45前述任何组合物，其包含抗氧化剂，所述抗氧化剂例如选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)、及其混合物。

1.46前述任何组合物，其包含增白剂。

1.47前述任何组合物，其包含选自增白活性剂的增白剂，所述增白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐、及其组合。

1.48前述任何组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或复合物(例如，如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)、或过氧化氢聚合物复合物，例如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物复合物。

1.49前述任何组合物，其还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如月桂酰精氨酸乙酯(ethyl lauroyl arginiate，ELA)或壳聚糖。

1.50前述任何组合物，其还包含氨基酸。

1.51前述组合物，其中所述氨基酸是碱性氨基酸。

1.52前述组合物，其中所述碱性氨基酸具有L-构型(例如，L-精氨酸)。

1.53前述任何组合物，其中所述碱性氨基酸是游离形式的精氨酸或赖氨酸。

1.54前述任何组合物，其中所述碱性氨基酸以包含精氨酸或赖氨酸的二肽或三肽或其盐的形式提供。

1.55前述任何组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸，并且其中所述精氨酸以对应于总组合物重量的0.1％至15％、例如0.1重量％至10重量％、例如0.1至5重量％、例如0.5重量％至3重量％、约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

1.56前述任何组合物，其中所述氨基酸是0.1重量％至6.0重量％(例如约1.5重量％)的精氨酸。

1.57前述任何组合物，其中所述氨基酸是约1.5重量％的精氨酸。

1.58前述任何组合物，其中所述氨基酸是4.5重量％至8.5重量％(例如5.0％)的精氨酸。

1.59前述任何组合物，其中所述氨基酸是约5.0重量％的精氨酸。

1.60前述任何组合物，其中所述氨基酸是3.5重量％至9重量％的精氨酸。

1.61前述任何组合物，其中所述氨基酸是约8.0重量％的精氨酸。

1.62前述任何组合物，其中所述氨基酸是游离形式的精氨酸。

1.63前述任何组合物，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)之比为1.5∶1至4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、或4∶1)。

1.64前述任何组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，柠檬酸锌的量为0.25至1.0重量％(例如，0.25至0.75重量％，或0.5重量％)，并且氧化锌可以以0.75至1.25重量％(例如1.0重量％)的量存在。

1.65前述任何组合物，其中柠檬酸锌为约0.5重量％。

1.66前述任何组合物，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.67前述任何组合物，其中柠檬酸锌为约0.5重量％，并且氧化锌为约1.0重量％。

1.68前述任何组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为200,000至1,500,000Da，例如300,000至1,200,000Da、或300,000至700,000Da、或325,000至575,000或700,000至1,100,000Da、或300,000至450,000、或350,000至600,000Da、或400,000至600,000、或900,000至1,100,000Da、或约370,000Da、或约480,000Da、或约550,000Da、或约1,000,000Da。

1.69前述组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为300,000至1,000,000Da。

1.70前述组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为300,000至700,000Da(例如350kDa至575kDa)。

1.71前述组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为400,000至600,000Da。

1.72 1.69的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为350kDa至575kDa。

1.73 1.71或1.72的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为约480,000Da。

1.74 1.71或1.72的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为约550,000Da。

1.75前述组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物是透明质酸钠聚合物。

1.76前述任何组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.01至10重量％、例如0.01至5重量％、0.05至5重量％、0.1至2重量％、或0.1至1重量％、或0.3至0.5重量％、或约0.4重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

1.77前述组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.05至5重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

1.78前述组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.025至2重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

1.79前述任何组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含约0.05重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

1.80前述任何组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含约0.1重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

1.81前述任何组合物，其中所述组合物不含乙醇。

1.82前述任何组合物，其包含：

a.0.5％至1.5％的氧化锌(例如1重量％)；

b.0.25％至0.75％的柠檬酸锌(例如0.5重量％)；

c.0.025至2重量％的透明质酸(例如0.05重量％)(例如0.1重量％)，其中透明质酸的分子量为300,000至700,000Da(例如MW为约480,000Da)。

1.83前述任何组合物，其包含：

a.0.5％至1.5％的氧化锌(例如1重量％)；

b.0.25％至0.75％的柠檬酸锌(例如0.5重量％)；

c.1.0％至2.0％的L-精氨酸(例如1.5重量％)；

d.0.025至2重量％的透明质酸(例如0.05重量％)(例如0.1重量％)，其中透明质酸的分子量为300,000至700,000Da(例如MW为约480,000Da)。

1.84前述任何组合物，其包含：

a.约1重量％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的L-精氨酸

d.约0.05％的透明质酸，其中透明质酸的分子量为300,000至700,000Da(例如MW为约480,000Da)。

1.85前述任何组合物，其包含：

a.约1重量％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的L-精氨酸

d.约0.1％的透明质酸，其中透明质酸的分子量为300,000至700,000Da(例如MW为约480,000Da)。

1.86前述任何组合物，其在施用于口腔、例如通过清洗、任选地与刷洗组合施用于口腔之后有效地：(i)降低或抑制龋齿的形成，(ii)降低、修复或抑制釉质的龋齿前病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测的，(iii)降低或抑制牙齿的脱矿质并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿过敏，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高分解精氨酸之细菌(arginolyticbacteria)的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖攻击(sugarchallenge)之后将菌斑pH提高和/或维持在至少pH 5.5的水平，(xi)减轻菌斑聚集，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)降低侵蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋菌(cariogenic bacteria)产生免疫；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织的全身感染的可能性。

1.87前述任何口腔组合物，其中所述口腔组合物可以是选自以下的以下任何口腔组合物：牙膏或洁齿剂、漱口剂或口腔清洗剂(mouth rinse)、表面用口腔凝胶剂(topicaloral gel)、片剂、膜剂、颗粒剂、口香糖(gum)和义齿清洁剂(denture cleanser)。

1.88通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得或可通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得的组合物。

1.89前述任何组合物，其中透明质酸的量为有效提供这样的组合物的量：其中通过摩擦计(Bruker UMT)测量的摩擦系数为0.10(例如，约0.08)或更小，并且摩擦系数在1RPM测量。

1.90前述任何组合物，其包含口腔可接受的载体。

1.91前述任何组合物，其中所述口腔护理组合物为选自以下的形式：牙膏、透明糊剂(transparent paste)、凝胶剂、口腔清洗剂、喷雾剂和口香糖。

通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得或可通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得的组合物。

如前述任何组合物所述使用的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖了改善口腔健康的方法，所述方法包括将有效量的上述任何实施方案中的口腔组合物施用于有此需要的对象的口腔，例如用于以下的方法：

i.降低或抑制龋齿的形成，

ii.降低、修复或抑制早期釉质病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测的，

iii.降低或抑制牙齿的脱矿质并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿过敏，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口腔中溃疡或伤口的愈合，

vii降低产酸细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸之细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中的微生物生物膜形成，

x.在糖攻击之后将菌斑pH提高和/或维持在至少pH5.5的水平，

xi.减轻菌斑聚集，

xii治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织发生全身感染的可能性，

xiv.美白牙齿

xv.减轻牙齿侵蚀，

xvi.向牙齿提供针对致龋菌及其影响的免疫(或保护)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、MIT(甲基异噻唑啉酮)和苄醇及其组合在制造本发明组合物中的用途，例如用于组合物1.0的以上方法以及以下等等(et seq)中描述的任何适用情况。

具体实施方式

如本文所用，“口腔护理组合物”是指其预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观或者其预期使用方法包括向口腔施用的组合物，并且是指对于口腔的表面施用来说是可口且安全并且为牙齿和/或口腔提供益处的组合物。因此，术语“口腔护理组合物”特别地排除了高度毒性、不可口或在其他方面不适合向口腔施用的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物不是意在吞咽的，而是在口腔中保留足以实现预期用途的时间。本文公开的口腔护理组合物可用于非人哺乳动物，例如陪伴动物(例如，狗和猫)，以及被人使用。在一些实施方案中，本文公开的口腔护理组合物被人使用。

除非另有说明，否则本文所用的术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶剂或液体制剂。洁齿剂组合物可以是任何期望的形式，例如深条纹、表面条纹、多层、具有围绕糊剂的凝胶、或其任意组合。或者，口腔组合物以双相组合物提供，其中单独的组合物当从分开的隔室分配器分配时进行组合。

如本文所用，“透明质酸”是广泛分布在脊椎动物的整个结缔组织中的阴离子、非硫酸化糖胺聚糖(GAG)，是软牙周组织的细胞外基质中最丰富的较高分子量的糖胺聚糖。透明质酸可以以其游离酸形式或盐(例如碱金属盐)的形式存在。透明质酸具有重要的吸湿、流变和黏弹性，其随温度、pH、离子环境和结合伴侣的变化而波动。然而，这些性质也高度依赖于链长。透明质酸的分子量可达到超过10⁷Da，但也以多种较小的形式存在，后者称为低分子量透明质酸或寡聚透明质酸。

透明质酸被发现在医学领域如矫形外科、皮肤科和眼科中有效治疗炎性过程，并且其还被发现在牙龈炎和牙周炎治疗中具有抗炎和抗菌作用。由于其组织愈合特性，已建议其在牙周炎治疗中用作机械治疗的辅助。透明质酸影响内皮细胞增殖和单层完整性，并且还对血管生成有作用。

氨基酸

在某些方面，组合物1.0以及下列等等可包含碱性氨基酸。可用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括在分子中具有羧基和氨基的水溶性并且提供pH为7或更高的水溶液的任何碱性氨基酸。

因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在某些方面，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可包含中性氨基酸，其可包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

本发明的组合物旨在在口腔中表面使用，因此用于本发明的盐应在所提供的量和浓度下对于这种用途是安全的。合适的盐包括本领域已知为可药用盐的盐，其通常被认为在所提供的量和浓度下是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括衍生自可药用的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如衍生自碱金属(例如钾和钠)或碱土金属(例如钙和镁)的那些。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准程序获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。

在某些实施方案中，碱性氨基酸以对应于总组合物重量的0.1％至15％、例如0.1重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％、例如0.5重量％至3重量％、约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

氟离子源

在某些方面，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。广泛多种产生氟离子的材料可以用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的一些实例见于以下中：Briner等的美国专利No.3,535,421；Parran，Jr等的美国专利No.4,885,155，以及Widder等的美国专利No.3,678,154，其各自通过引用并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。当制剂包含钙盐时，氟化物盐优选是其中氟化物与另一个原子共价结合的盐，例如如在单氟磷酸钠中，而不是仅离子结合的盐，例如如在氟化钠中。

表面活性剂

在一些实施方案中，本发明可包含阴离子表面活性剂(例如，组合物1.0以及下列等等中的组合物)，例如高级脂肪酸甘油单酯单硫酸酯的水溶性盐，例如氢化椰油的单硫酸化甘油单酯的钠盐、椰油甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，并且X为Na，或例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(sodium laureth-2sulfate)(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-30烷基。在一些具体实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和醚月桂基硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效，例如按制剂的重量计＞0.001％的量存在，但不是以会刺激口腔组织的浓度(例如1％)存在，并且最佳浓度取决于特定的制剂和特定的表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以按重量计0.03％至5％，例如1.5％存在。

在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一个包含8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如月桂基三甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、氟化十六烷基吡啶、及其混合物。举例说明性的阳离子表面活性剂是Briner等的美国专利No.3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂还可在组合物中充当杀菌剂。

可用于本发明组合物中的组合物1.0以及下列等等的举例说明性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过环氧烷基基团(本质上是亲水的)与有机疏水化合物(本质上可以是脂族或烷基芳族)缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于：普郎尼克类(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、由环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合而衍生的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这些材料的混合物。在一个具体实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨酯(例如聚山梨酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、及其混合物的非离子表面活性剂。

可用于本发明组合物中的组合物1.0以及下列等等的举例说明性两性表面活性剂包括甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，以及其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原子，并且一个包含阴离子水增溶基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这些物质的混合物。

表面活性剂或相容性表面活性剂的混合物可以以按总组合物的重量计0.1％至5％、在另一个实施方案中0.3％至3％、并且在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明组合物中。

矫味剂

本发明的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可包含矫味剂。在本发明的实践中使用的矫味剂包括但不限于精油和各种矫味醛、酯、醇及类似物质，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的化学物质也是有用的。某些实施方案采用薄荷和留兰香的油。

矫味剂以按重量计0.01％至2％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和抗牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含一种或更多种能够与存在于细菌细胞壁中的钙配合的螯合剂。该钙的结合削弱了细菌细胞壁并增强了细菌裂解。

适合用作本发明中的螯合剂或抗牙结石剂的另一组试剂是可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以是任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐及其混合物，其中碱金属是钠或钾。盐以其水合形式和非水合形式二者可用。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1至3重量％，例如0.1至2重量％，例如0.1至1重量％，例如0.2至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水活度的作用而有助于保护组合物。

聚合物

本发明的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如黄原胶或卡拉胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或酸与另一种可聚合的乙烯属不饱和单体(例如，甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000(Mw)的1∶4至4∶1共聚物。这些共聚物可以例如作为Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)和S-97药物级(M.W.70,000)(GAF Chemicals Corporation)获得。

其他有用的聚合物包括例如以下的那些：马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可例如作为M.W.10,000且EMA等级61的Monsanto EMA No.1 103获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

通常合适的是包含活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或乙烯属不饱和羧酸，即，包含烯属双键的酸，该烯属双键由于其在相对于羧基的α-β位置或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而在聚合过程中容易起作用。举例说明性的这样的酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和酸酐。可与这样的羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含足够的羧酸盐基团以用于水溶性。

另一类聚合物试剂包括包含经取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于选自以下的不饱和磺酸：丙烯酰胺基烷烃磺酸，例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其分子量为约1,000至约2,000,000，如1989年6月27日授权予Zahid的美国专利No.4,842,847中所述，该专利通过引用并入本文。

另一类有用的聚合物试剂包括聚氨基酸，特别是包含一定比例的阴离子表面活性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如Sikes等的美国专利No.4,866,161中公开的，该专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料以提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧乙烯基聚合物、卡拉胶、黄原胶、羟乙基纤维素，和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以引入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶。二氧化硅也可以用作增稠剂，例如合成无定形二氧化硅。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分，以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。增稠剂可以以以下量存在：1重量％至15重量％、3重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至8重量％，例如5重量％、6重量％、7重量％、或8重量％。

磨料

在某些方面，本发明组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可包含磨料。天然碳酸钙存在于岩石例如白垩、石灰石、大理石和石灰华中。其也是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常是细磨的石灰石，其可以任选地被精制或部分精制以去除杂质。为了在本发明中使用，该材料的平均粒度为小于10微米，例如3至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(D50)可为2.5至4.5微米。由于天然碳酸钙不经仔细控制的话可包含高比例的相对较大的颗粒，这可能会令人不可接受地增加磨蚀性，所以优选按重量计不超过0.01％，优选不超过0.004％的颗粒不能通过325目。该材料具有强的晶体结构，并且因此比沉淀碳酸钙坚硬得多且更具研磨性。天然碳酸钙的振实密度为例如1至1.5g/cc，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙有不同的多晶型物，例如方解石、文石和球霰石，方解石对于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括来自GMZ的

25-11 FG。

沉淀碳酸钙通常如下制备：煅烧石灰石以制备氧化钙(石灰)，然后可以将其通过与二氧化碳在水中反应转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易脆且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水率。为了在本发明中使用，颗粒是小的，例如平均粒度为1至5微米，并且例如按重量计不超过0.1％、优选不超过0.05％的颗粒不能通过325目。颗粒的D50可以为例如3至6微米，例如3.8至4.9，例如约4.3；D50为1至4微米，例如2.2至2.6微米，例如约2.4微米，并且D10为1至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米。颗粒具有相对较高的吸水率，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括，例如来自Lagos Industria Quimica的

15 Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料、或其组合。

在某些实施方案中，所述组合物可包含磨料二氧化硅。可以使用适合于口腔护理组合物的任何二氧化硅，例如小颗粒二氧化硅、沉淀二氧化硅或prophy silica。

例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，来自PQ，Warrington，UnitedKingdom的Sorbosil AC43)。所述组合物优选包含5至20重量％的小颗粒二氧化硅，或例如10至15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的小颗粒二氧化硅。

在另一个实施方案中，磨料可以是高清洁沉淀二氧化硅，其当在20％的负载下测试时表膜清洁率(pellicle cleaning ratio，PCR)大于85，这在本领域已知为高清洁二氧化硅。通常来说，高清洁二氧化硅的平均粒度d₅₀还为5至15μm并且吸油量为40至120cm³/100g二氧化硅。沉淀二氧化硅的清洁功效用表膜清洁率(PCR)表示。这通常在20％二氧化硅负载下测量。高清洁二氧化硅优选具有大于85的PCR值。沉淀二氧化硅的功效还可以参考其使用放射性牙本质磨损(radioactive dentin abrasion，RDA)的研磨特性来表达。理想地，口腔组合物的RDA值应低于约250以保护牙釉质/牙本质。进行PCR和RDA的方法描述在例如美国专利No.5,939,051和6,290,933以及″In Vitro Removal of Stain WithDentifrice″，G.K.Stookey et al.，J.Dental Research，Vol.61，pages 1236-9，November1982.”中。通常来说，沉淀二氧化硅的平均粒度d₅₀为5至15μm，并且吸油量为40至120cm³/100g二氧化硅。平均粒度d₅₀为5至15μm并且吸油量为40至120cm³/100g二氧化硅的沉淀二氧化硅的实例包括市售二氧化硅，例如

103和

105(Huber SilicaAmericas)。

所述组合物优选包含5至20重量％的高清洁沉淀二氧化硅，或例如10至15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的高清洁沉淀二氧化硅。

所述组合物还可包含在组合物中具有酸性pH的磨料二氧化硅。例如，可以使用获自Grace的以Sylodent^TM提供的抛光二氧化硅。洁齿剂组分中包含的酸性二氧化硅磨料的浓度为按重量计约2％至约35％、按重量计约3％至约20％、按重量计约3％至约15％、按重量计约10％至约15％。例如，酸性二氧化硅磨料可以以选自以下的量存在：2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％。

市售酸性二氧化硅磨料是可获自W.R.Grace&Company，Baltimore，Md的Sylodent783。当以水中按重量计5％的浆料测量时，Sylodent 783的pH为3.4至4.2。为了用于本发明，二氧化硅材料的平均粒度为小于10微米，例如3至7微米，例如约5.5微米。

水

本发明的口腔组合物中存在水(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)。用于制备商业口腔组合物的水应去离子并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量，并且为按口腔组合物的重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25％至35％。该水量包括所添加的游离水加上与其他材料(例如与山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分)一起引入的量。Karl Fischer方法是计算游离水的一种措施。

保湿剂

在某些方面，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以引入保湿剂以减少蒸发，并且还通过降低水活度而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物以期望的甜味或味道。以纯保湿剂计，保湿剂通常按组合物的重量计在一个实施方案中为15％至70％，或者在另一个实施方案中为30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。在某些实施方案中，甘油和山梨糖醇的混合物可用作本文中组合物的保湿剂组分。

pH调节剂

在某些方面，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐(例如碳酸钠)、倍半碳酸盐、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸一钾、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸二钾、三代磷酸钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)及其组合。当组合物溶解在水、口腔清洗剂基质或牙膏基质中时，缓冲剂的量足以提供约5至约9、优选约6至约8、更优选约7的pH。缓冲剂的典型量按总组合物的重量计为约5％至约35％，在一个实施方案中为约10％至约30％，在另一个实施方案中为约15％至约25％。

本发明在其方法方面涉及向口腔施用安全且有效量的本文中所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等)可以引入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物，例如牙膏、透明糊剂、凝胶剂、口腔清洗剂、喷雾剂和口香糖中。

如在通篇所使用的，范围用作描述在范围内的每个和各个值的速记法。在范围内的任何值都可以选择作为范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。应当理解的是，当描述制剂时，其可以根据其成分来描述，如本领域中常见的那样，尽管这些成分在实际的制剂中在其制备、储存和使用时可能彼此反应，并且这样的产物应旨在涵盖在所描述的制剂中。

以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的举例说明性实施方案。给出这些实施例仅用于举例说明，而不应解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行许多变化。除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的多种修改也应对于本领域技术人员而言是明显的，并且旨在落入所附权利要求书之内。

实施例1

可溶性锌测量

在简单溶液中测试了透明质酸提高可溶性锌浓度的能力。测量可溶性锌浓度，并且结果在下表1中详细列出。测量可溶性锌的程序：

1.向50mL离心管中分别称取5g锌-HA或锌-壳聚糖溶液。重复三次。

2.添加15g DI H₂O。使溶液涡旋以完全混合整个溶液。

3.将样品以12,500rpm离心10分钟。取出1mL上清液，并将其置于15mL离心管中。

4.添加0.5mL浓硝酸，并且将样品在室温下放置30分钟。

5.然后添加3.5mL的DI H₂O并涡旋。

表1中详细列出了从在上述方法中分析的简单溶液获得的数据：

表1：

1：氧化锌以0.25重量％存在于样品A、C至E中

2：聚合物包含0.1％的壳聚糖和0.1％的HA(1MDa)，不含锌。

3：“HA”代表透明质酸。HA以0.1重量％添加。

4.样品A包含49.75重量％的去离子水。样品B包含49.80重量％的去离子水。样品C至E包含49.65％的去离子水。

*p＜0.05，相对于所有其他样品(ANOVA+Tukey)

实施例2

接下来，在体外测试中测量了透明质酸提高锌摄取的能力。体外皮肤方法中锌摄取如下测量：

用于体外皮肤测定的程序：

I.准备(第0天)

A.使用打孔器将体外皮肤从本体片切成直径7mm的盘。

B.用15％/85％的甘油/去离子水溶液(44g甘油，256g水)填充水合室。将约30个体外皮肤盘通过将其放置在筛架上在水合室内水合过夜。

II.次日(第1天)

A.获取10mL石蜡膜刺激的唾液，其已以8000rpm离心10分钟。

B.将唾液上清液取出并转移到Max 10速度混合杯中。将体外皮肤盘转移到10mL唾液上清液中，并在定轨摇床上于37℃以120rpm旋转孵育2小时，以允许表膜形成。

III.体外皮肤处理(第1天)

A.分别将5mL的待测试的锌-HA或锌-壳聚糖溶液放入Max 10速度混合杯中。

B.向每个速度混合杯中放入3个体外皮肤盘，确保样品完全浸入悬浮液中。

C.将五个杯在定轨摇床(120rpm)上于37℃孵育1小时。

D.从溶液中取出体外皮肤盘，并且通过将皮肤浸入去离子水(20mL)中轻轻洗涤3次。一些物质可能会继续黏附在体外皮肤上，这取决于其对体外皮肤的黏膜黏附性多大。

用每个新样品更换洗涤水。

E.将每个体外皮肤放在干净的15mL锥形管中并贴标签。

F.向每个15mL管中添加0.5mL浓硝酸。确保体外皮肤完全浸入硝酸中(有时其倾向于黏附在管侧面)。

G.将样品在室温下放置过夜，以用酸消化体外皮肤。

IV.次日(第2天)A.向每个15mL管中添加4.5mL去离子水，并涡旋混合。

表2详细列出了体外皮肤方法中的锌摄取：

表2：

1：氧化锌以0.25重量％存在于样品A、C至E中

2：聚合物包含0.1％的壳聚糖和0.1％的HA(1MDa)

3：“HA”代表透明质酸。HA以0.1重量％添加。

4.样品A包含49.75重量％的去离子水。样品B包含49.80重量％的去离子水。样品C至E包含49.65％的去离子水。

*p＜0.05，相对于氧化锌对照(ANOVA+Tukey)

p＜0.05，相对于样品C和E

因此，从上表1和表2中给出的数据来看，具有HA(平均480kDA)的样品当相对于更高和更低分子量透明质酸样品二者进行测量时出乎意料地提高了向口腔黏膜递送可用锌。然而，具有1MDa和平均480kDA透明质酸的HA样品二者均在统计学上不同于锌对照，证实了添加HA改善了锌递送。此外，相对于不含透明质酸的对照样品，所有含透明质酸的样品均表现出改善的锌溶解性(表1)。

实施例3

体外硬组织的锌摄取

在体外硬组织模型中测试了多种具有锌和透明质酸的制剂，该模型设计为证明在羟基磷灰石盘上的锌保留能力。

洁齿剂制剂

(量以总组合物的重量％列出)

表3

洁齿剂制剂：

(量以总组合物的重量％列出)

表4

下表5和表6表明，与不含HA的等同制剂相比，全部均包含一定量的透明质酸的配方G、H、J和K可以显著改善在HAP盘上的锌保留。应注意，在具有0.05％和0.1％HA的牙膏之间没有统计学显著差异：

表5

配方	锌/μg/基底
		组合物F	105.36
组合物G	125.03*
		组合物H	136.85*

*相比于组合物F具有统计学显著性

表6：

配方	锌/μg/基底
		组合物I	119.07
组合物J	181.40*
		组合物K	199.47*

*相比于化合物I具有统计学显著性

实施例4

挥发性含硫化合物(VSC)还原功效

下表示出了在组合物G对比于组合物F中体外细菌产生的挥发性含硫化合物(VSC)还原功效的评价结果。通常来说，甲硫醇是挥发性含硫化合物(VSC)的一种代表性成分，其可以用作通过气相色谱-火焰光度检测器技术定量测量口腔气味的标志物。将羟基磷灰石(HAP)与全唾液一起孵育以形成表膜，然后用受试和对照洁齿剂浆料进行处理。在清洗后，将处理过的盘转移至顶部空间小瓶中，并与VSC溶液一起孵育以模拟口腔气味(VSC)产生。通过气相色谱-火焰光度检测器测量顶部空间中的甲硫醇，并且结果旨在确定产品在口腔气味降低中的功效。

表6示出了通过气相色谱评价VSC还原功效的甲硫醇测量结果。如表6所示，当相对于不含透明质酸的类似牙膏(组合物F)进行测量时，组合物G(表3，0.05％HA)显示出甲硫醇还原的显著降低。不受理论的束缚，这种出乎意料的提高可能与这些制剂中锌离子的利用度升高相关。

表7：

配方	Log(积分硫化氢面积)
		组合物F	6.53
组合物G	6.12*

实施例5

抗菌功效

在该实施例中，使用的实验方法是曼彻斯特大学生物膜生长抑制模型(BiofilmGrowth Inhibition University of Manchester Model)。该模型的方案如下：

a.

a.(1)从四名健康志愿者收集牙菌斑并汇集在一起作为接种物。接种物的光密度与610nm处的0.3吸光度匹配。

b.(2)将无菌羟基磷灰石(HAP)盘与1mL无菌人工唾液(具有0.01重量％蔗糖)和1mL合并唾液一起在24孔微板中在厌氧条件下于37℃孵育24小时。

c.(3)对于每种受试洁齿剂(以及对于每种对照)，制备按重量计1份洁齿剂：2份无菌蒸馏水的处理溶液。将每种新鲜制备的处理溶液添加到三个孔中，并使之与其中的HAP盘接触10分钟。

d.(4)然后除去每个孔的液相，并用2mL无菌人工唾液代替。

e.(5)然后将盘在厌氧条件下在37℃下保持8天。

f.(6)以2天、4天和8天的间隔，无菌地收集盘，并转移到半强度预还原巯基乙酸盐培养基中(每个盘4.5ml)。

g.(7)对于每个盘将10^-4、10^-5和10^-6稀释液的1004一式两份地平板接种在新霉素/万古霉素(NV)琼脂上，以用于总革兰氏阴性厌氧菌。

h.(8)使用无菌涂布器对板进行表面涂布，并在37℃下厌氧孵育72小时，在此之后计数每个板上的菌落数。

计算每种受试洁齿剂或对照的Log 10CFU/ml(其中CFU＝菌落形成单位)。较低的Log 10CFU/ml表示测试的洁齿剂在抑制生物膜生长方面具有更大功效。

使用曼彻斯特大学生物膜生长抑制模型方法(上文)获得的结果示于表8，其中平均log 10CFU/ml获自在方法的步骤6中孵育8天的盘。表8列出了进行评价的洁齿剂配方1至7的结果。

表8

*不共享字母的平均值具有显著性差异。

如表8中所示，与不含任何透明质酸的类似设置牙膏(配方2)相比，配方7(其包含：柠檬酸锌0.5％，氧化锌1.0％，0.1％透明质酸，0.2％苄醇)在抗菌效力方面表现得明显更好。

实施例6

确定透明质酸的润滑效果

为了测试透明质酸的润滑效果，将具有1％氧化锌和0.5％柠檬酸锌的牙膏制成包含0.05％或0.1％透明质酸(平均MW 480kDa)的浆料。该测定的方案如下：

a.制备1份TP和1份自来水的浆料。

b.将浆料倒在体外皮肤基底上。

c.在探针距离中心15mm并且法向力为1N的情况下，随着RPM从0.1增大到20测量摩擦系数。

d.进行浆料测试后，将基底用10mL水冲洗，然后以相同的方式测量摩擦系数。

e.对所有样品重复测试三遍。

随着透明质酸的量增加，摩擦系数降低(例如，增强润滑)。冲洗后，与不含任何透明质酸的对照相比，0.1％的透明质酸样品显示出更高的润滑性。然而，在经冲洗样品中，0.05％的透明质酸具有与对照样品相似的润滑性。在1RPM下经冲洗样品的平均摩擦系数(Coefficient of Friction，“COF”)：0％HA和0.05％HA样品二者的平均COF为0.12(±0.02)。在具有0.1％HA的情况下1RPM下经冲洗样品的平均摩擦系数(“COF”)为0.08(±0.02)。

如通篇所使用的，范围用作描述在范围内的每个和各个值的速记法。在范围内的任何值都可以选择作为范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则本文和说明书其他地方表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。

尽管已经参考一些实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离由所附权利要求书限定的本发明的范围的情况下，可以在其中进行多种修改和改变。

Claims (24)

1.口腔护理组合物，其包含：

a.氧化锌和柠檬酸锌；

b.分子量大于100,000Da的透明质酸(HA)或碱金属透明质酸盐聚合物。

2.权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含氟化物源。

3.权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含选自以下的氟化物源：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、及其组合。

4.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物还包含氨基酸。

5.权利要求4所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是碱性氨基酸。

6.权利要求5所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。

7.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸，并且其中所述精氨酸以对应于0.1％至15％的量存在，其中精氨酸的重量以游离形式计算。

8.权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述精氨酸以约1.5重量％的量存在。

9.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)之比为1.5∶1至4.5∶1。

10.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，柠檬酸锌的量为0.25至1.0重量％，并且氧化锌可以以0.75至1.25重量％的量存在。

11.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为200,000至1,500,000Da。

12.权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为300,000至700,000Da。

13.权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为约480,000Da。

14.权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为约550,000Da。

15.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.01至10重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

16.权利要求15所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.05至5重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

17.权利要求16所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含0.025至2重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

18.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含约0.05重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

19.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述组合物包含约0.1重量％的量的所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

20.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含：

a.0.5％至1.5％的氧化锌；

b.0.25％至0.75％的柠檬酸锌；

c.0.025至2重量％的透明质酸，其中所述透明质酸的分子量为300,000至700,000Da。

21.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其包含：

a.0.5％至1.5％的氧化锌；

b.0.25％至0.75％的柠檬酸锌；

c.1.0％至2.0％的L-精氨酸；

d.0.025至2重量％的透明质酸，其中所述透明质酸的分子量为300,000至700,000Da。

22.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔组合物可以是选自以下的以下任何口腔组合物：牙膏或洁齿剂、漱口剂或口腔清洗剂、表面用口腔凝胶剂、以及义齿清洁剂。

23.前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得或可通过将前述任何组合物中列出的成分组合而获得。

24.改善口腔健康的方法，其包括将有效量的上文所述的前述权利要求中任一项所述的口腔组合物施用于有此需要的对象的口腔，其中所述方法有效地：

i.降低或抑制龋齿的形成，

ii降低、修复或抑制早期釉质病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测的，

iii.降低或抑制牙齿的脱矿质并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿过敏，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口腔中溃疡或伤口的愈合，

vii降低产酸细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸之细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中的微生物生物膜形成，

x.在糖攻击之后将菌斑pH提高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减轻菌斑聚集，

xii治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，

xiv.美白牙齿，

xv.减轻牙齿侵蚀，

xvi.向牙齿提供针对致龋菌及其影响的免疫(或保护)，和/或

xvii清洁牙齿和口腔。