CN108024916B - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔护理组合物，其包含：第一亚锡源；第二亚锡源，其中所述第二亚锡源包含焦磷酸亚锡；和锌源，其选自：氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌及其组合，以及涉及使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理组合物及使用方法

本发明涉及包含第一亚锡离子源、第二亚锡离子源(其中第二亚锡离子包含焦磷酸亚锡)和选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌及其组合的锌源的口腔护理组合物，以及涉及使用和制备这些组合物的方法。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染中面临特定的挑战。

亚锡离子特别是亚锡盐诸如氟化亚锡，是已知的抗微生物剂，并且用在各种洁齿剂中作为防止牙斑的药剂。然而，使用亚锡盐有一些缺点，诸如不稳定性、牙齿变色倾向、涩味和令使用者不愉快的味道。

锌也是一种已知的用在牙膏组合物中的抗微生物剂。锌是已知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如，2重量％或更多)才能实现功效。在此浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。因此，需要不存在常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

因此，鉴于使用各种抗微生物剂诸如锌和亚锡的缺点和不足，需要具有抗菌功效但对使用者来说也是可口的并且是理想的口腔护理组合物。

发明内容

已令人惊讶地发现，将焦磷酸亚锡包含在含有以某些浓度和量选择的亚锡源(例如氟化亚锡)和锌源(例如氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌或其组合)的口腔护理组合物中增加了使用者口腔中亚锡和锌的递送和利用率。本发明改善了Zn和Sn的递送或利用率，其中所述改善相对于目前市场上可比较的产品而言。

在一个方面，本发明是一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

●选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌及其组合的锌源(例如，ZnO和ZnCit，或例如ZnO和ZnLac)；

●第一亚锡源(例如氟化亚锡)；和

●第二亚锡源，其中第二亚锡源包含焦磷酸亚锡。

例如，本发明构思了以下组合物中的任一种(除非另外指明，否则数值均按照组合物的总重量的百分比来给出)

1.1组合物1.0，其中锌源包含氧化锌。

1.2组合物1.0，其中锌源包含氧化锌和柠檬酸锌(例如三水合锌)。

1.3组合物1.0，其中锌源包含氧化锌和乳酸锌。

1.4前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如重量％)与柠檬酸锌的量(例如重量％)的比率为1.5∶1至4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。

1.5前述组合物中的任一种，其包含柠檬酸锌和氧化锌，其中以口腔护理组合物的重量计，柠檬酸锌以0.25至1.0重量％(例如0.5重量％)的量存在，并且氧化锌可以0.75至1.25重量％(例如1.0重量％)的量存在。

1.6前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌(例如三水合锌)为约0.5重量％。

1.7前述组合物中的任一种，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.8前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌(例如三水合锌)为约0.5重量％并且氧化锌为约1.0重量％。

1.9组合物1.0或1.3中的任一种，其中氧化锌的量(例如重量％)与乳酸锌的量(例如重量％)的比率为1.2∶1至4.5∶1(例如1.25∶1、2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。

1.10 1.0、1.3或1.9的组合物，其中乳酸锌为约0.8重量％(例如约0.85重量％)。

1.11 1.0、1.3、1.9或1.10的组合物，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.12 1.0、1.3或1.9-1.11的组合物，其中柠檬酸锌为约0.8重量％(例如约0.85重量％)并且氧化锌为约1.0重量％。

1.13 1.0、1.3或1.9-1.12的组合物，包含乳酸锌和氧化锌，其中以口腔护理组合物的重量计，乳酸锌以0.5至0.9重量％(例如约0.8重量％，例如约0.85重量％)的量存在，并且氧化锌可以0.75至1.25重量％(例如约1.0重量％)的量存在。

1.14前述组合物中的任一种，其中焦磷酸亚锡的量为组合物的0.1重量％-3重量％(例如，组合物的约1重量％)。

1.15前述组合物中的任一种，其中第一亚锡离子源为氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或其混合物。

1.16 1.14的组合物，其中第一亚锡离子源是氟化亚锡(例如约0.45重量％；例如约0.454重量％)。

1.17前述组合物中的任一种，还包含氟化物源，其选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N＇-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.18前述组合物中的任一种，其中pH值在7.5与10.5之间。

1.19前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，按组合物的重量计，其量例如为1-20％，例如2-8％，例如约5％。

1.20 1.18的碱金属磷酸盐，其中盐包含焦磷酸四钾。

1.21 1.19的组合物，其中焦磷酸四钠为0.1-3.0重量％(例如约2.0重量％)。

1.22 1.18的组合物，其中盐包含三聚磷酸钠。

1.23 1.21的组合物，其中三聚磷酸钠为0.1-3.0重量％(例如约2.0重量％)。

1.24前述组合物中的任一种，其还包含磨料或微粒(例如二氧化硅)。

1.25前述组合物中的任一种，其中二氧化硅为合成无定形二氧化硅(例如1％-28重量％)(例如8％-25重量％)。

1.26前述组合物中的任一种，其中二氧化硅磨料是硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.27前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的得自PQ Corporation，Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。

1.28前述组合物中的任一种，其中组合物中二氧化硅总量的20-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.29前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.30前述组合物中的任一种，还包含甘油，其中甘油的总量为30-45％(例如约42％)。

1.31 1.30的组合物，其中甘油的量为组合物的约42重量％。

1.32前述组合物中的任一种，其中组合物包含水性缓冲剂体系，例如其中缓冲剂体系包含有机酸及其碱金属盐，例如其中有机酸为柠檬酸且盐为单、二和/或三碱金属柠檬酸盐，例如单、二和/或三锂、钠、钾或铯柠檬酸盐，和柠檬酸)。

1.33 1.31的组合物，其中缓冲剂体系包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如，组合物的1至10重量％)(例如，组合物的2.1重量％)。例如，柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠与柠檬酸的摩尔比为1.5至5(例如2至4)。

1.34 1.32或1.33的组合物，其中缓冲剂是包含柠檬酸钠(例如约1.5重量％)和柠檬酸(例如约0.6重量％)的柠檬酸盐缓冲剂。

1.35前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。

1.36前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.37前述组合物中的任一种，其中组合物包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.38前述组合物中的任一种，其中组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％-1.5重量％)。

1.39前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约10％、15％、25％、30％和35％的水。

1.40前述组合物中的任一种，其包含另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯基醚(例如，三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如，西吡氯铵氯化物(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.41前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自辅酶Q-10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。

1.42前述组合物中的任一种，其包含美白剂。

1.43前述组合物中的任一种，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.44 1.43的组合物，其中增白剂是二氧化钛。

1.45前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

1.46前述组合物中的任一种，还包含聚合物，例如阴离子聚合物，例如聚羧酸盐聚合物(例如PVM/MA共聚物，其量为0.1-5％，例如0.2-2％，例如0.3-1％。

1.47前述组合物中的任一种，还包含微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠，例如其量为0.1-5％，例如0.5-2％，例如1％。

1.48前述组合物中的任一种，其还包含以下一者或两者：

a.量为1-6％(例如3重量％)的聚乙二醇；和

b.量为1-6％(例如4％重量)的丙二醇。

1.49前述组合物中的任一种，还包含量为0.5-3重量，例如约1.25重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

1.50前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的药剂，例如ELA或壳聚糖。

1.51前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

d.约2.0重量％的焦磷酸四钠。

1.52 1.0-1.48中的任一种，其中组合物包含

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5重量％的乳酸锌

c.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

d.约2.0重量％的三聚磷酸钠。

1.53组合物1.51或1.52中的任一种，还包含柠檬酸盐缓冲剂体系，其中缓冲剂体系包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如缓冲剂体系为组合物的约2.1重量％)。

1.54前述组合物中的任一种，当施加到口腔时(例如通过漱洗，任选地结合刷动)有效地：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏反应，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产生酸的细菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，(xi)减少牙斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能。

1.55前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.56一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.57前述组合物中的任一种，其中氧化锌、柠檬酸锌和/或乳酸锌是锌的唯一来源。

1.58前述组合物中的任一种，其中氟化亚锡和焦磷酸亚锡是亚锡的唯一来源。

1.59前述口腔组合物中的任一种，其中组合物可以是选自牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口水、喷雾剂和口香糖的任一种。

1.60前述口腔组合物中的任一种，其中组合物被掺入口香糖中。

1.61一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.62一种用于如前述组合物中的任一种中阐述的用途的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一个的口腔组合物，例如，用于以下方面的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减少牙齿的过敏反应，

v.减少或抑制齿龈炎，

vi.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vii.降低产生酸的细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，

xi.减少牙斑的蓄积，

xii.治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿腐蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适用范围。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

亚锡离子源

在一些实施方案中，第一亚锡源包含选自以下的亚锡源：氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或其混合物。在一些实施方案中，第一亚锡源包含氟化亚锡。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利No.3,535,421、授予Parran，Jr.等人的美国专利No.4,885,155和授予Widder等人的美国专利No.3,678,154，这些专利中的每一份以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包含但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包含氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如月桂基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意思是例如C_6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于制剂的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。

在另一个实施方案中，适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓及其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利No.3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利以引用方式并入。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及此类物质的混合物。

在另一个实施方案中，可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示例性两性离子表面活性剂包括：甜菜碱(诸如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及此类材料的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。用于本发明的实践中的风味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量5，例如0.1重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％，例如0.2重量％至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

在本公开的各种实施方案中(例如，组合物1.0以及下列等等)，组合物还包含一种或多种抗牙结石剂(牙垢控制剂)。合适的抗牙结石剂包括但不限于单磷酸盐(例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐或三碱式磷酸盐)和P1-6多磷酸盐(例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐和六偏磷酸盐)、锌盐(例如柠檬酸锌、氯化锌、三水柠檬酸锌)、

(甲基乙烯基醚(PVM)和马来酸(MA)的共聚物)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二膦酸盐。在某些实施方案中，其他抗牙结石剂是碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。在某些实施方案中，组合物包含单磷酸盐(例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐或三碱式磷酸盐)、P1-6多磷酸盐、Gantrez或其组合。仍然在某些实施方案中，组合物包含三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、Gantrez或其组合。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或酸与另一可聚合的烯属不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有约30,000至约1,000,000的分子量(M.W.)的1∶4至4∶1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利No.4,842,847中有所描述，该专利以引用方式并入本文。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，该材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的粒子，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的粒子将不通过325目筛。该材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括得自GMZ的

25-11 FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，粒子较小，例如，具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的粒子将不通过325目筛。该粒子可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。该粒子具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如得自Lagos Industria Quimica的

15 Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或二水磷酸二钙(CaHPO₄·2H₂O，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙；和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，诸如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，得自PQ Corporation，Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

水

水存在于本发明的口腔组合物(例如组合物1.0以及下列等等)中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的5重量％至45重量％，例如10重量％至20重量％，例如25-35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。卡尔费歇尔方法是计算游离水的一个措施。

湿润剂

在口腔组合物(例如组合物1.0以及下列等等)的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占组合物重量的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(组合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，诸如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此以引用的方式整体并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。应当理解，在描述制剂时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的制剂中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施方案。实施例仅仅为说明而给出，而不应被视为限制本发明，因为可以进行许多变化而不会背离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。

实施例1

洁齿剂制剂A

实施例2

洁齿剂制剂B

实施例3

用于监测金属离子沉积的体外测定法

使用以下制剂对制剂进行测试：

a.洁齿剂制剂A：0.454％SnF₂、1.0％ZnO和0.5％乳酸锌以及2％焦磷酸四钠(TSPP)、2.1％柠檬酸盐缓冲剂(包含1.5％柠檬酸钠和0.6％柠檬酸)和1％焦磷酸亚锡(实施例1中列出)

b.洁齿剂制剂C：0.454％SnF₂、1.0％ZnO和0.5％柠檬酸锌以及2％三聚磷酸钠(STPP)、2.1％柠檬酸盐缓冲剂(包含1.5％柠檬酸钠和0.6％柠檬酸)和1％焦磷酸亚锡；

当与含有0.454％SnF₂和2.5％乳酸锌但不含焦磷酸亚锡的对照制剂相比时，在体外牛摄取测定中显示出改善的金属沉积：

表1

洁齿剂制剂C也与具有以下主要成分的制剂进行比较：0.454％SnF₂、1.0％ZnO和0.5％柠檬酸锌、3％STPP以及3.6％柠檬酸盐缓冲剂(3.0％柠檬酸三钠二水合物、0.6％柠檬酸)。制剂C样品中可溶性锌的量大约增加32％，两种样品中的锡含量相当。

实施例4

体外ATP测定

为了筛选初步功效，将双重亚锡洁齿剂进行ATP-细菌活力测试。该方法基于对所存在的ATP的量化来确定培养物中活细菌细胞的数量。ATP是代谢活跃细胞的指标。该方法使用萤光素酶报告基因来测量所存在的细胞ATP的量，因此洁齿剂越有效，发现的ATP越少。

在ATP测定中，当与含有0.454％SnF₂和2.5％乳酸锌但不含焦磷酸亚锡的对照制剂相比时，洁齿剂制剂A(详述于实施例1中)大致显示出大于80％的细菌细胞活力降低。

实施例5

ESCA摄取测定

该摄取测定的目的是确定在薄膜生长、1％柠檬酸激发和如下表2详述的供试洁齿剂(洁齿剂Z)处理后在牛牙釉质表面上的金属离子摄取百分比。

表2

(值针对“1”归一化)

将牛牙釉质用唾液处理2小时，接受酸蚀，并用洁齿剂浆液处理。具体地讲，去除唾液，使牛牙釉质接受1％柠檬酸处理，然后用去离子水冲洗。一组用去离子水处理以建立基线。随后的试验组用1∶2比率的洁齿剂和去离子水浆液处理，然后用去离子水冲洗。牛牙釉质然后进行ESCA分析。

实施例6

代表性制剂1

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外规定，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (9)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

包含柠檬酸锌和氧化锌的锌源，其中以所述组合物的总重量计，所述柠檬酸锌以0.25至1.0重量％的量存在，并且所述氧化锌以0.75至1.25重量％的量存在；

包含氟化亚锡的第一亚锡源，所述氟化亚锡的量为总组合物的重量的约0.45％；和

第二亚锡源，其中所述第二亚锡源包含焦磷酸亚锡，所述焦磷酸亚锡的量为总组合物的重量的0.1％-3％。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的碱金属磷酸盐∶磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸一钠、三磷酸五钾及其混合物。

3.根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述组合物以所述组合物的总重量计包含1-20重量％的量的碱金属磷酸盐。

4.根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述碱金属磷酸盐是焦磷酸四钾。

5.根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述碱金属磷酸盐是三聚磷酸钠。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌；

b.约0.5重量％的柠檬酸锌；

c.约1.0重量％的焦磷酸亚锡；

d.约2.0重量％的焦磷酸四钠；

e.约0.45重量％的氟化亚锡。

7.根据权利要求6所述的组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂体系，其中所述缓冲剂体系包含柠檬酸三钠和柠檬酸。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是选自透明糊剂、凝胶、漱口水、喷雾剂和口香糖中的任一种。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是牙膏。