CN114989178A - 一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种螺[β‑内酰胺‑3,3’‑氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用。所述的螺[β‑内酰胺‑3,3’‑氧化吲哚]类衍生物，其具有式Ⅰ所示的结构；其中，R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素或酯基；R2选自烷基、烯基或苄基；R3选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；R4选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。研究表明所述的螺[β‑内酰胺‑3,3’‑氧化吲哚]类衍生物具有一定的抗病毒作用；此外本发明所述的制备方法可以在温和的条件下进行反应，操作简便、步骤少、官能团兼容性良好、产率高且非对映选择性高；因此，该方法在医药工业生产中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
β-内酰胺和螺环氧化吲哚环系是构成许多天然产物和具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有氧和氮等电负性比较强的杂原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中被誉为“优势结构”而广受关注。
上市药物青霉素和氨曲南均含有β-内酰胺结构单元；Horsfiline是一种从肉豆蔻科植物中分离得到的具有氧化吲哚和吡咯单元的手性螺环化合物，具有镇痛作用；Coerulescine和Elacomine分别是从金丝雀虉草和蔓胡颓子中分离得到的天然产物，具有良好的抑菌活性；Spirotryprostatins A同样是具有氧化吲哚和吡咯单元的螺环化合物，其对哺乳动物TsFT210细胞的G2/M期分裂能够完全抑制。近年来，手性螺环氧化吲哚的构建越来越受到药物化学家和合成化学家的关注。
但目前，对于螺环氧化吲哚类化合物结构的抗病毒作用研究较少；因此，提供一种具有抗病毒作用的螺环氧化吲哚类化合物，尤其是具有优异抗病毒作用的螺环氧化吲哚类化合物具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明提供了一种全新结构的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物；研究表明，所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物具有抗病毒作用，可以用于进一步开发具有抗病毒作用的药物。
本发明所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：
一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其具有式Ⅰ所示的结构：
其中R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素或酯基；
R2选自烷基、烯基或苄基；
R3选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；
R4选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
2、根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，其特征在于，
其中R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或C2-C6酯基；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或苄基；
R3选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；
R4选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
优选地，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或C2-C3酯基。
优选地，R2选自C1-C4烷基或C2-C4烯基。
优选地，R3选自苯基、取代苯基、呋喃环或噻吩环。
优选地，R4选自苯基或取代苯基。
优选地，所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物选自具有如下结构的化合物：
本发明还提供了一种上述螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，其以炔丙酰胺类化合物和硝酮类化合物为原料，然后加入一价铜盐催化剂、配体和碱，在惰性气体氛围下进行反应，反应结束后分离目标产物即得所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物。
本发明提供了一种全新的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法；该方法创新的通过一价铜催化炔丙酰胺类化合物和硝酮的连续Kinugasa反应/分子内碳碳偶联反应，一步高效构建螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类化合物。该方法以炔丙酰胺类化合物和硝酮为底物，一价铜盐为催化剂，在氮配体和碱作用下，环化得到螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类化合物，具有原料易得、催化剂便宜易得、合成条件简单、步骤少、非对映选择性高、产率高和底物适用范围广等优点，适合于医药和化工业大量生产及应用。
优选地，炔丙酰胺类化合物具有式II所示的结构；硝酮类化合物具有式III所示的结构；
其中，式II中的R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素或酯基，R2选自烷基、烯基或苄基；式III中的R3选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环，R4选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
进一步优选地，R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或C2-C6酯基；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或苄基；
R3选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；
R4选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
更进一步优选地，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或C2-C3酯基。
更进一步优选地，R2选自C1-C4烷基或C2-C4烯基。
更进一步优选地，R3选自苯基、取代苯基、呋喃环或噻吩环。
更进一步优选地，R4选自苯基或取代苯基。
优选地，所述一价铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、四氟硼酸四乙腈铜、氰化亚铜或三氟甲磺酸铜。
优选地，所述的配体为胺配体；所述的胺配体为N,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺，2,2’-联吡啶或1,10-菲罗啉。
最优选地，一价铜催化剂选自碘化亚铜，同时胺配体选自2,2’-联吡啶。
研究表明，碘化亚铜与2,2’-联吡啶配合的催化活性最好。
优选地，所述的碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CsF或tBuOLi。
最优选地，所述的碱为tBuOLi。
最优选地，所述的惰性气体环境为氮气环境或氩气环境。
本发明的环化反应在惰性气体氛围下进行，提供了一个无氧环境，减少了副反应，从而有效地提高产率。
优选地，所述氮配体与炔丙酰胺类化合物的摩尔比为0.1～0.2：1。
更优选地，所述胺配体与酰胺类化合物的摩尔比为0.1：1。
优选地，所述一价铜催化剂用量为炔丙酰胺类化合物摩尔量的5～10％。
更优选地，所述一价铜催化剂用量为炔丙酰胺类化合物摩尔量的10％。
优选地，所述碱与炔丙酰胺类化合物的摩尔比为1.5～4.5：1。
更优选地，所述碱与炔丙酰胺类化合物的摩尔比为2：1。
优选地，所述炔丙酰胺类化合物与硝酮的摩尔比为1～2：1。
优选地，所述溶剂为乙腈。
优选地，所述反应温度为15～30℃。
最优选地，螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法为：炔丙酰胺类化合物和硝酮类化合物溶于有机溶剂，加入一价铜催化剂、氮配体和碱，在惰性气体氛围下反应8小时，经柱色谱分离得到螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类化合物3。
本发明还提供了一种上述螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
优选地，所述的病毒为单纯疱疹病毒。
有益效果：
(1)本发明提供了一种全新结构的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，研究表明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物具有一定的抗单纯疱疹病作用。
(2)发明人在研究中发现，在本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的母核结构中，R1、R2、R3、R4被不同基团取代后得到的化合物，其抗单纯疱疹病作用的差别是巨大的；其中R1被烷基、烷氧基、酯基或卤素取代后得到得的化合物其具有较好的抗单纯疱疹病毒作用，相比于R1未被取代的化合物，其抗单纯疱疹病毒作用得到的明显的提高。发明人在进一步的研究中惊奇的发现，R3基团被杂环基取代后得到的化合物，具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用；其相比于被其它基团取代后得到的化合物，其抗单纯疱疹病毒作用得到的大幅度的提高。综上所述，将本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物用于开发具有抗单纯疱疹病毒的药物，具有广阔的应用前景。
(3)此外，本发明还提供了一种全新的高效简洁的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类化合物的制备方法；其采用较为便宜易得的一价铜作为催化剂，在温和的条件下进行反应，操作简便、步骤少、官能团兼容性良好、产率高且非对映选择性高；因此，该方法在医药工业生产中具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的合成路径图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物1和2的制备
本发明的原料化合物1为已报道化合物，通过参考文献报道的方法合成(Yan,J.etal.Org.Lett.2012,14,1262)，由芳香胺类化合物与丙炔酸的缩合反应制备。具体的合成方法如下：分别依次向装有芳香胺类化合物(5mmol)和炔丙酸(5mmol)的反应瓶中加入25mL干燥的二氯甲烷和二环己基碳二亚胺(DCC)(5mmol)。上述反应液在25℃搅拌24小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物式(I)(产率为74-80％)，合成反应式如下所示：
本发明的原料化合物2为已报道化合物，通过参考文献报道的方法合成(Biswas,P.K.et al.Synth.Commun.2011,41,1146)，由羟胺类化合物与醛反应制备。具体的合成方法如下：分别依次向装有羟胺类化合物(5mmol)和醛(5mmol)的反应瓶中加入25mL甲醇。上述反应液在25℃搅拌4小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物式(I)(产率为85-95％)，合成反应式如下所示：
实施例2化合物3aa的合成
化合物3aa的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1a(59.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3aa(54mg，收率为76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.29(m,10H),7.15(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,1H),3.04(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,161.3,144.4,136.8,131.7,129.9,129.1,129.0,128.2,127.6,124.6,124.1,123.2,122.9,117.7,108.6,68.4,65.6,26.4.HRMS calcd for C23H19N2O2 +(M+H)+355.1442,found355.1444.
实施例3化合物3ba的合成
化合物3ba的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1b(62.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ba(56mg，收率为73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.30(m,11H),7.14(q,J＝7.2Hz,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),5.51(s,1H),5.13-4.95(m,2H),4.31-4.21(m,1H),4.06-4.00(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,161.2,143.5,136.9,131.7,130.7,129.8,129.2,128.9,128.2,127.4,124.6,124.1,123.3,122.9,117.6,117.2,109.4,68.5,65.7,42.3.HRMS calcd for C25H21N2O2 +(M+H)+381.1598,found 351.1600.
实施例4化合物3ca的合成
化合物3ca的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ca(61mg，收率为71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.41(m,3H),7.39-7.32(m,7H),7.27-7.20(m,5H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.96-6.90(m,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.97(d,J＝15.6Hz,1H),4.45(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,161.2,143.4,136.9,135.2,131.7,129.8,129.2,129.0,128.6,128.2,127.5,127.4,127.1,124.6,124.1,123.4,123.0,117.7,109.5,68.7,65.9,43.7.HRMS calcd forC29H23N2O2 +(M+H)+431.1755,found 431.1754.
实施例5化合物3cb的合成
化合物3cb的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2b(43.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cb(65mg，收率为72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(m,3H),7.38-7.33(m,4H),7.29–7.22(m,4H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.01(m,3H),6.99-6.96(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.49(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,163.0(d,J＝247.0Hz),161.0,143.4,136.7,135.2,129.9,129.4(d,J＝9.0Hz),129.2,128.6,127.6,127.4(d,J＝3.0Hz),127.1,124.8,123.9,123.4,123.1,117.6,115.3(d,J＝22.0Hz),109.5,68.8,65.3,43.7.HRMS calcd for C29H22FN2O2 +(M+H)+449.1660,found449.1663.
实施例6化合物3cc的合成
化合物3cc的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2c(43.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cc(65mg，收率为70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.26(m,10H),7.24-7.21(m,3H),7.19-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.00-6.95(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.49(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,160.9,143.4,136.7,135.2,134.9,130.3,13.0,129.3,128.9,128.6,128.5,127.7,127.2,124.8,123.8,123.4,123.1,117.6,109.5,68.7,65.2,43.8.HRMS calcd for C29H22ClN2O2 +(M+H)+465.1365,found 465.1360.
实施例7化合物3cd的合成
化合物3cd的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2d(55.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cd(74mg，收率为73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.39(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.21(m,6H),7.19-7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.97-6.90(m,2H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.45(s,1H),4.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,160.9,143.4,136.7,135.2,131.5,130.8,130.0,129.3,129.2,128.7,127.7,127.2,124.8,123.7,123.4,123.2,123.1,117.6,109.5,68.7,65.3,43.8.HRMS calcd for C29H22BrN2O2 +(M+H)+509.0860,found 509.0865.
实施例8化合物3ce的合成
化合物3ce的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2e(45.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ce(61mg，收率为66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.33(m,5H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.16(m,4H),7.11(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.956-6.93(m,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),5.58(s,1H),4.91(d,J＝15.6Hz,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.6,168.7,160.7,143.4,138.6,136.6,136.5,135.0,130.1,129.6,129.3,128.7,128.1,127.7,127.1,125.0,123.5,123.4,123.2,117.5,109.7,68.7,65.0,43.8.HRMS calcd for C30H23N2O3 +(M+H)+459.1704,found459.1700.
实施例9化合物3cf的合成
化合物3cf的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2f(42.2mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cf(64mg，收率为72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.6Hz,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.26-7.13(m,8H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,1H),4.96(d,J＝15.6Hz,1H),4.49(d,J＝15.6Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,161.2,143.4,138.8,137.0,135.3,129.7,129.1,128.2,128.6,128.5,127.5,127.4,127.1,124.6,124.2,123.3,122.9,117.7,109.4,68.8,66.0,43.7,21.3.HRMS calcd for C30H25N2O2 +(M+H)+445.1911,found 445.1908.
实施例10化合物3cg的合成
化合物3cg的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2g(45.4mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cg(68mg，收率为74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,3H),7.38-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.17-7.13(m,1H),7.10(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.97-6.95(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.97(d,J＝15.6Hz,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,161.3,160.1,143.4,137.0,135.3,129.7,129.1,128.9,128.61,127.5,127.1,124.6,124.2,123.4,123.3,123.0,117.7,113.6,109.4,68.9,65.9,55.2,43.7.HRMS calcd for C30H25N2O3 +(M+H)+461.1860,found 461.1862.
实施例11化合物3ch的合成
化合物3ch的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2h(54.8mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ch(80mg，收率为78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.30-7.17(m,6H),7.15-7.07(m,3H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(s,1H),4.98(d,J＝15.6Hz,1H),4.57(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,161.2,143.5,136.7,135.1,132.5,132.1,130.3,130.0,129.6,129.3,128.5,127.5,127.2,126.9,124.8,124.7,123.0,123.9,121.9,117.6,109.5,68.1,64.2,43.9.HRMScalcd for C29H22BrN2O2 +(M+H)+509.0860,found 509.0863.
实施例12化合物3ci的合成
化合物3ci的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2i(44.6mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ci(68mg，收率为74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.47-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,6H),7.24-6.98(m,9H),6.84(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(d,J＝15.6Hz,1H),5.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.70(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,160.6,143.5,137.6,136.9,135.5,135.1,129.8,129.2,128.7,127.6,127.1,127.0,124.7,123.8,123.8,123.4,123.1,117.4,109.5,69.2,64.4,43.9.HRMS calcd forC31H25N2O2 +(M+H)+457.1911,found 457.1910.
实施例13化合物3cj的合成
化合物3cj的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2j(52.8mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cj(72mg，收率为72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.31(m,5H),7.27-7.15(m,5H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),6.34(d,J＝3.2Hz,1H),5.49(s,1H),5.10(d,J＝15.6Hz,1H),4.62(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,160.5,147.7,143.4,136.2,135.0,130.1,129.3,128.9,127.7,127.0,125.0,123.3,123.2,123.1,122.3,117.6,114.3,112.9,109.8,68.0,58.7,43.9.HRMScalcd for C27H20BrN2O3 +(M+H)+499.0654,found 499.0650.
实施例14化合物3ck的合成
化合物3ck的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2k(40.6mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ck(65.4mg，收率为75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.45(m,2H),7.41-7.32(m,4H),7.29-7.21(m,6H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.01(m,4H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(s,1H),5.00(d,J＝15.6Hz,1H),4.58(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,160.8,143.4,136.5,135.1,133.7,129.9,129.1,128.6,128.5,127.5,127.2,127.1,126.4,124.8,123.7,123.3,123.0,117.7,109.6,69.1,61.8,43.8.HRMS calcd for C27H21N2O2S+(M+H)+437.1319,found 437.1316.
实施例15化合物3cl的合成
化合物3cl的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2l(46.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cl(73mg，收率为78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.17(m,13H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.96(d,J＝15.6Hz,1H),4.44(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,161.1,143.4,135.4,135.1,131.2,129.9,129.8,129.3,129.1,128.6,128.3,127.5,127.4,127.1,123.8,123.4,123.0,118.9,109.5,69.0,66.1,43.7.HRMS calcd for C29H21ClN2O2 +(M+H)+465.1365,found 465.1361.
实施例16化合物3cm的合成
化合物3cm的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1c(72.0mg，0.2mmol)、硝酮2m(45.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3cm(68mg，收率为74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.33(m,7H),7.27-7.17(m,4H),7.11-1.07(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.96(d,J＝15.6Hz,1H),4.45(d,J＝15.6Hz,1H),3.79(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,160.6,156.5,143.4,135.2,131.8,130.4,129.7,128.9,128.6,128.2,127.5,127.1,124.1,123.4,123.0,119.0,114.4,109.4,68.7,65.9,55.4,43.6.HRMScalcd for C30H25N2O3 +(M+H)+461.1860,found 461.1858.
实施例17化合物3da的合成
化合物3da的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1d(87.6mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3da(73mg，收率为72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.33(m,10H),7.25-7.14(m,4H),6.98-6.87(m,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(s,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.44(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,160.3,142.4,136.7,134.7,132.6,131.3,129.2,129.1,128.7,127.7,127.5,127.1,126.6,126.0,124.9,117.7,115.6,110.9,68.5,65.8,43.8.HRMS calcd for C29H22BrN2O2 +(M+H)+509.0860,found 509.0862.
实施例18化合物3ea的合成
化合物3ea的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1e(84.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ea(74mg，收率为76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.33(m,10H),7.25-7.14(m,4H),6.98-6.87(m,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(s,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.44(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,160.3,142.4,136.7,134.7,132.6,131.3,129.2,129.1,128.7,127.7,127.5,127.1,126.6,126.0,124.9,117.7,115.6,110.9,68.5,65.8,43.8.HRMS calcd for C29H22BrN2O2 +(M+H)+509.0860,found 509.0862.
实施例19化合物3fa的合成
化合物3fa的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1f(78.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3fa(69mg，收率为78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.31(m,7H),7.25-7.14(m,4H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.95-6.93(m,2H),6.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(s,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.42(d,J＝15.6Hz,1H),3.77(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,161.1,156.3,136.9,136.8,135.3,131.7,129.2,129.0,128.6,128.2,127.4,127.1,125.1,124.6,117.7,114.5,110.4,110.0,69.1,66.0,55.9,43.7.HRMS calcd for C30H25N2O3 +(M+H)+461.1860,found 461.1857.
实施例20化合物3ga的合成
化合物3ga的合成反应式如下所示：
在氮气氛围下，分别依次向装有炔丙酰胺1g(65.0mg，0.2mmol)、硝酮2a(40.0mg，0.2mmol)和碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)的反应瓶中加入2mL干燥的乙腈、叔丁醇锂(34mg，0.4mmol)和2,2’-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)。上述反应液在25℃搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体产物3ga(60mg，收率为68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.4,0.8Hz,2H),7.39-7.32(m,7H),7.21-7.12(m,5H),6.92-6.85(m,3H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,1H),5.01(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝15.6Hz,1H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,160.9,143.7,137.1,135.4,134.9,131.8,129.7,129.3,128.8,128.5,128.2,127.6,127.4,127.1,125.0,124.7,121.7,117.5,107.1,69.2,62.5,43.6,17.9.HRMS calcd for C30H25N2O2 +(M+H)+445.1911,found 445.1910.
实验例1本发明螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物抗病毒活性测试
取MDCK细胞放入96孔细胞培养板中，待细胞长满单层后，用Eagle’s液进行清洗；清洗完成后弃去上清液，接着在96孔细胞培养板中每孔加入80μL100TCID50的I型单纯疱疹病毒液(SM44病毒株)，然后每孔再加入80μL用MEM倍比稀释的待测化合物；加药完成后，将细胞培养板放入培养箱中，在37℃、5％CO2以及饱和湿度下孵育48h；孵育结束后，弃去96孔板中的旧液，然后每孔加入10μL的CCK8溶液；继续孵育1h，然后采用酶标仪测试450nm下的吸光度；并计算IC50值；该实验同时设置病毒对照组和细胞对照组；测试结果见表1。
以药物浓度为X轴，细胞存活率为Y轴，在Origin作图，求出50％细胞存活率对应的药物浓度则为IC50；
细胞存活率＝(加药孔OD值－病毒对照组OD值)/(细胞对照组OD值－病毒对照组OD值)×100％。
表1.螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物抗病毒活性
由表1实验数据可以看出，本发明实施例2～20制备得到的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物均显示出抗单纯疱疹病活性；说明本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物具有一定的抗单纯疱疹病作用。
此外，由表1实验数据还可以看出，在本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的母核结构中，R1、R2、R3、R4被不同基团取代后得到的化合物，其抗单纯疱疹病作用的差别是巨大的；其中R1被烷基、烷氧基、酯基或卤素取代后得到得的实施例17～20的化合物其IC50值均小于10μM，具有较好的抗单纯疱疹病毒作用；相比于实施例4制备得到的R1未被取代的化合物，其IC50值得到了显著的降低。这说明：在本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的母核结构中，R1被烷基、烷氧基、酯基或卤素取代后得到得的化合物，相对于R1未被取代的化合物，其抗单纯疱疹病毒作用有着显著的提高。
此外，由表1实验数据还可以看出，实施例13和14制备得到的R3是被杂环基取代的化合物，其IC50值均小于1μM，相比与其它化合物大大降低，具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用。这说明：在本发明所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的母核结构中，R3基团被杂环基取代后得到的化合物，相比于被其它基团取代后得到的化合物，其抗单纯疱疹病毒作用得到了大幅度的提高，具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用。尤其是当R3基团被噻吩环取代后得到的化合物其IC50值达到0.27μM，具有最佳的抗单纯疱疹病毒作用。
Claims (10)
1.一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ所示的结构：
其中R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素或酯基；
R2选自烷基、烯基或苄基；
R3选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；
R4选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
2.根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，其特征在于，
R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或C2-C6酯基；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或苄基；
R3选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；
R4选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
3.根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或C2-C3酯基。
4.根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，R2选自C1-C4烷基或C2-C4烯基。
5.根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，R3选自苯基、取代苯基、呋喃环或噻吩环。
6.根据权利要求1所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物，其特征在于，R4选自苯基或取代苯基。
7.权利要求1～6任一项所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物的制备方法，其特征在于，
以炔丙酰胺类化合物和硝酮类化合物为原料，然后加入一价铜盐催化剂、配体和碱，在惰性气体氛围下进行反应，反应结束后分离目标产物即得所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物。
8.根据权利要求8所述的的制备方法，其特征在于，炔丙酰胺类化合物具有式II所示的结构；硝酮类化合物具有式III所示的结构；
其中，式II中的R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素或酯基，R2选自烷基、烯基或苄基；式III中的R3选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环，R4选自烷基、苯基、取代苯基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环。
9.权利要求1～6任一项所述的螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的病毒为单纯疱疹病毒。
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