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CN114981379B - 治疗甲癣的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提出了为甲下可施用制剂提供显著改善的物理和药理参数的组合物和方法。最有益地，本文提出的组合物具有一定的黏度和成膜能力，其可以保留足够量的液体制剂并且有助于渗透进通常与甲癣相关的多糖基质。在特别优选的方面，将载体配制为具有高浓度的活性药物活性剂(API)，以允许制剂在甲下空间迁移，并在促进API在甲板中以最小抑制浓度或高于最小抑制浓度扩散至更大治疗空间的同时减少全身吸收。

Description

治疗甲癣的组合物和方法
本申请要求于2019年10月8日提交的美国临时专利申请第62/912494号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及治疗甲下空间的组合物和方法，特别地涉及甲癣和/或皮肤癣菌瘤的治疗。
背景技术
背景描述包括对于理解本公开内容有用的信息。这并不是承认这里提供的任何信息是现有技术或与当前要保护的发明相关，或任何具体的或隐含引用的出版物是现有技术。
本文所有的出版物和专利申请均以引用的方式并入本文，如同每个出版物或专利申请都被具体且单独地指明以引用的方式并入。如果并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反，使用本文提供的术语的定义而不使用参考文献中术语的定义。
甲癣是甲床上相当常见的感染。由于感染的位置，递送足够高浓度(治疗有效)的抗真菌剂一直很困难。此外，由于真菌感染包括分裂细胞和孢子，因此治疗有效的浓度是相对高的，甚至可以使用相对强效的药物。例如，特比萘芬是一种强效的抗真菌剂，已经被批准用于口服治疗甲癣。虽然由于将药物全身递送至引起疾病的皮肤癣菌增殖的指甲下的软组织(甲床)时，口服形式对于治疗该疾病有些效果，但是由于特比萘芬的全身毒性(特别是肝毒性)，治疗的成功率通常有限。事实上，由于甲板上较低的局部药物浓度和较高的最小抑制浓度(MIC)，单一疗法显示出高失败率。(参见例如，Mycoses 2003,46,506-510)。为了提高有效性，特比萘芬的施用可以配合外科手术去提高治愈率(Journal ofDermatological Treatment(2000)11,259–262)。然而，这种治疗方法需要移除甲板，这是不理想的。为了减轻毒性，每2-4个月实施7天250mg/天的间歇性脉冲剂量，至少在结果上有一定的改善(参见例如，Arch Dermatol Vol 140,June 2004,p691-695)。然而，治愈率仍低于预期而且仍存在潜在的组织毒性。
为了避免与高度的全身性接触相关的问题，抗真菌剂应局部应用于甲板上。例如，已经开发出含有10％艾氟康唑的酒精溶液(市面上为JUBLIATM)。遗憾的是，甲板相当低的渗透率导致较低的完全治愈率，占总治疗人群的15.2％到17.8％(参见FDA处方信息)。
最近，已经提出将甲下施用作为将抗真菌药物递送至感染部位的方法，US 2013/0210925中描述了组合物和方法的实例。例如，US 2010/0048724和US 9446009教导了用于对甲下空间进行直接施用的非液体特比萘芬盐酸盐组合物，US 7135194教导了用于甲下施用的固体或半固体制剂。在其他的实例中，如US 2004/0062733和US 2007/0014743中描述的，将半固体用于甲下递送。然而，虽然能够局部施用相对高浓度的药物，但以固体或半固体载体递送特比萘芬经常不能促进活性剂扩散到相邻的区域。此外，这类固体或半固体载体也经常不会促进活性剂扩散至甲床和甲板中。因此，载体通常需要插入病变区域的前端，这在许多情况下会导致创伤和点状出血，最终导致甲板掀起。
在其他的的到达感染部位的尝试中，将与艾氟康唑相似的荧光标记酒精溶液应用于甲下皮和脚指甲的远端以使溶液扩散至指甲和远端皮肤区域的下表面。值得注意的是，一些应用溶液似乎通过甲下皮渗透进甲床和甲板之间的位置，一些溶液黏附在甲板上(参见JDrugs Dermatol 2014,Vol.13,No.11,1394-8)。然而，没有使用抗真菌剂，因此没有对抗真菌活性进行评估。鉴于艾氟康唑的浓度相对较低且载体的扩散体积相对较小，使用这类低浓度制剂的抗真菌治疗效果是不确定的。
已知的甲下施用的困难是存在由真菌产生的多糖基质，其自身表现为“皮肤癣菌瘤”。事实上，在多糖基质大量存在的情况下，抗真菌剂渗透的降低会使症状对标准的抗真菌疗法有抗性，通过外科手术移除甲板与口服特比萘芬组合通常是唯一有效的方法。
此外，在指甲以健康的方式和外观生长从而实现完全治愈的所需时间内，很难维持有效的抗真菌浓度。指甲生长的速度大约是1mm/月，要花费大约12个月让指甲长出来。因此，为了获得高局部剂量的抗真菌剂，持续时间长是更有效的。不幸的是，目前已知的抗真菌剂的浓度通常不能达到这么高的局部剂量。此外，应该理解的是为了根除休眠阶段的真菌孢子，需要1000倍浓度的抗真菌剂(参见例如，Mycoses(2002)46,506-510)。
因此，即使各种组合物和方法在本领域中是已知的，它们中的全部或几乎全部都具有不同的缺点。因此，需要提供可以为甲下空间提供有效的治疗改进的组合物和方法，特别是涉及对甲癣和/或皮肤癣菌瘤的治疗。
发明内容
本文提供了用于治疗甲癣和/或皮肤癣菌瘤的组合物和方法，其中使用了具有可控物理化学参数的药物组合物，药物组合物抗真菌剂使甲下治疗面积、局部浓度和保留最大化，在大多数情况下治疗剂是抗真菌剂。有利地，预期的组合物也会具有(1)对于经常与皮肤癣菌瘤相关的多糖基质的高黏附性和渗透性、(2)高的局部剂量和长时间的有效药物可用性、和(3)在甲板和甲床上的高二次扩散程度，同时伴随治疗剂的低全身吸收能力。另外，组合物可以采用不引起疼痛和/或创伤的方法以不引起毒副作用的剂量进行临床给药。
在一方面，发明人设想了一种液体药物组合物，其包含药学上可接受的载体(媒介物)和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的聚合物成膜剂。最典型地，抗真菌剂溶解在药学上可接受的载体中，其浓度为至少10重量％(更优选地至少20重量％，更优选地至少40重量％)。聚合物成膜剂可以包括在组合物中以提供优选约500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)、更优选约750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
例如，在一些实施方案中，疏水溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、异硬脂酸、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、和/或肉豆蔻酸异丙酯，适合的亲水溶剂包括碳酸亚丙酯、异山梨醇二甲醚、和/或乳酸，适合的成膜剂包括乳酸乙酯、柠檬酸三乙酯、二甲基、二乙基或邻苯二甲酸二丁酯和/或取代的聚合纤维素。关于适合的抗真菌剂，预期抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物、吗啉抗真菌药物、多烯类抗真菌药物、和/或唑类抗真菌药物。在其它的抗真菌剂中，优选的抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，特别是特比萘芬。
在其它的实施例中，抗真菌剂的浓度可以为至少20重量％或至少40重量％，并且当组合物存储在25℃和60％相对湿度中时，抗真菌剂稳定至少4周(或至少12周，或至少6个月)。因此，在一些实施方案中疏水溶剂可以包含异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯，还可以包含异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯、乳酸、或苯甲醇。此外，优选的聚合物成膜剂特别包含柠檬酸三乙酯和乙基纤维素。还预期，抗真菌剂是特比萘芬，抗真菌剂是游离碱形式的特比萘芬。
因此，从不同的角度来考虑，发明人设想了一种高剂量抗真菌液体药物组合物，抗真菌液体组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，所述载体包含疏水溶剂、聚合物成膜剂，抗真菌剂的浓度为组合物的至少30重量％。最典型地，抗真菌剂溶解在药学上可接受的载体中并且当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时抗真菌剂稳定至少4周(或至少12周，或至少6个月)，药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度，或更优选地约750cP(mPa*s)至约1500cP(mPa*s)的黏度。
在其他预期的实施方案中，抗真菌剂的浓度为组合物的至少40重量％，而优选的疏水溶剂包含苯甲醇、异硬脂酸、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、和肉豆蔻酸异丙酯，并且在使用时，优选的亲水溶剂包含异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯、和乳酸。进一步优选的聚合物成膜剂包含取代的纤维素。最典型地，抗真菌剂是烯丙胺抗真菌剂、和吗啉抗真菌剂、多烯抗真菌剂、或唑类抗真菌剂，最优选地是游离碱形式的特比萘芬。
在本发明主题的其他方面，发明人设想了一种治疗哺乳动物甲下空间的方法，包括将液体药物组合物施用至位于甲板和甲床之间的甲下空间的步骤。最典型地，药物组合物包含药学上可接受的载体，药学上可接受的载体包含治疗剂在其中溶解的疏水溶剂，和任选的聚合物成膜剂，其中药物组合物具有约500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度。此外，应该注意的是，在这些方法中，治疗剂以以下量在药物组合物中存在，该量确保治疗剂在甲下空间和优选治疗空间中的最小抑制浓度。最典型地，治疗剂以以下量在药物组合物中存在，该量确保治疗剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。当使用固体植入物时，使用高浓度的液体制剂进入治疗空间是特别期望的，常伴随有出血和创伤。相反，高浓度的液体制剂能通过甲下空间扩散并允许活性成分以MIC扩散至治疗空间。
虽然没有限制本发明的主题，通常优选的的是，甲下施用液体药物组合物的步骤包括在甲板和甲床之间无损地插入一个套管的步骤和另一个通过套管施用液体药物组合物的步骤。优选地，但不是必要的，套管是在套管的远端部分有至少一个侧开口的钝头套管。此外，值得注意的是甲下空间通常包括其中甲板已经部分从甲床上脱落(甲癣)的真菌感染的区域，其中治疗药剂是抗真菌剂。然而，应该注意的是液体药物组合物不需要直接递送到感染区域，液体药物组合物通过转移和扩散可以被动地迁移至感染区域。有利地，施用液体药物组合物的步骤还确保在甲床和甲板上治疗剂的最小治疗浓度。在其他有利的方面，应该认识到，本文设想的组合物将具有浓度大大超过MIC的抗真菌剂，从而提供长时间的抗真菌保护，在某些情况下甚至对休眠的孢子具有毒性。
在一些实施方案中，疏水溶剂相对于二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)减少了循环系统对治疗剂的吸收并且增加治疗剂对甲床和它的表面的可用性。最典型地，10μL至100μL的药物组合物将被注射进甲下空间。应该理解的是，在大多数实施方案中，钝头套管非创伤性的机械穿刺行为渗透进由皮肤癣菌产生的多孔多糖基质中，液体形式允许侧向流经多孔基质，聚合物成膜剂和/或液体药物组合物的黏度允许在甲下空间侧向流动，通常不会过度挤出和从甲下空间流失。因此，应该注意的是，实例性的液体药物组合物的黏度允许在甲下空间保留液体药物组合物的至少80％的施用体积。
最优选地，疏水溶剂是异硬脂酸、苯甲醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、和/或肉豆蔻酸异丙酯，适合的亲水溶剂是异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯、和/或乳酸，聚合物成膜剂是取代的纤维素(例如，乙基纤维素)，和/或治疗剂是抗真菌剂例如烯丙胺抗真菌药物、吗啉抗真菌药物、多烯类抗真菌药物、和/或唑类抗真菌药物。
在本发明主题的另一方面，发明人还设想了一种治疗甲癣的方法，包括甲下施用液体药物组合物的步骤，液体药物组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂。抗真菌剂优选地溶解在药学上可接受的载体中，并且其浓度为至少10重量％，药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。最典型地，抗真菌剂以以下量在药物组合物中存在，该量确保抗真菌剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。
如前所述，设想疏水溶剂可以是异硬脂酸、苯甲醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和/或肉豆蔻酸异丙酯，亲水溶剂可以是异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯、和/或乳酸，聚合物成膜剂包括取代的纤维素，抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物(最优选特比萘芬)、吗啉抗真菌药物、多烯类抗真菌药物和/或唑类抗真菌药物。
在一些实施方案中，抗真菌剂的浓度为至少20重量％并且当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时抗真菌剂稳定至少4周，或抗真菌剂的浓度为至少40重量％并且当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时抗真菌剂稳定至少4周。此外，当组合物存储在5℃中时，可以以均匀的可流动的形式保持稳定至少4周。在其它的实施方案中，组合物具有约750cP(mPa*s)至约1500cP(mPa*s)的黏度。例如，疏水溶剂可以包括肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯、和任选的苯甲醇，抗真菌剂是特比萘芬游离碱。
因此，发明人还设想了一种治疗皮肤癣菌瘤的方法，包括将液体药物组合物甲下施用至位于甲床和甲板之间的多糖基质中的步骤。在这些方法中，液体药物组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂和任选的亲水溶剂、聚合物成膜剂，抗真菌剂溶解在药学上可接受的载体中，并且其浓度为至少20重量％，并且其中药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。
最典型地，疏水溶剂是苯甲醇、异硬脂酸、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和/或肉豆蔻酸异丙酯，亲水溶剂是任选的，包含异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和/或乳酸，聚合物成膜剂包含取代的纤维素，和/或抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物、吗啉抗真菌药物、多烯类抗真菌药物、或唑类抗真菌药物。在这些方法中，抗真菌剂的浓度可以为至少40重量％，并且当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时抗真菌剂稳定至少4周，和/或组合物可以具有约750cP(mPa*s)至约1500cP(mPa*s)的黏度。例如，优选的疏水溶剂包括异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯、和任选的苯甲醇，而抗真菌剂是特比萘芬游离碱。
在本发明主题的另一方面，发明人设想了一种治疗甲癣的方法，包括通过插入不需要与受甲癣影响的区域的可见近端接触的位置的套管来甲下施用液体药物组合物的步骤，在该位置，液体组合物迁移至受甲癣影响的区域的可见近端。最典型地，组合物包含药学上可接受的载体和溶解在疏水/亲水溶剂混合物中的抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水(在一些情况下是亲水)溶剂、聚合物成膜剂，其中药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。在甲下施用后，允许液体药物组合物从该位置至少迁移至受甲癣影响的区域的可见近端。最典型地，抗真菌剂以以下量在药物组合物中存在，该量确保抗真菌剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。
例如，(套管的)该位置远离受甲癣影响的区域的可见近端至少1mm或至少3mm。此外，通常优选的是，使用通过钝头套管递送液体药物组合物的步骤来进行甲下施用。
从另一个角度来考虑，发明人还设想了一种在甲下治疗空间保留包含抗真菌剂的液体药物组合物的方法，其包括将液体药物组合物甲下施用至甲下空间中的步骤。最典型地，液体药物组合物包含药学上可接受的载体，药学上可接受的载体至少包含疏水溶剂、聚合物成膜剂，其中抗真菌剂溶解在药学上可接受的载体中。最典型地，液体药物组合物具有约750cP(mPa*s)至约1500cP(mPa*s)或约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。
优选地，但不是必要的，在甲下空间保留至少80％或至少90％的施用体积。如上所述，优选的疏水溶剂包含括苯甲醇、异硬脂酸、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、和肉豆蔻酸异丙酯，而亲水溶剂是任选的，可以是异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和/或乳酸，优选的聚合物成膜剂包含取代的纤维素(例如，乙基纤维素)。在大多数实施方案中，抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物(例如，特比萘芬)、吗啉抗真菌药物、多烯类抗真菌药物、和/或唑类抗真菌药物。有利地，抗真菌剂的浓度为至少20重量％或至少30重量％或至少40重量％，并且当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时抗真菌剂稳定至少4周。在其他优选的方面，抗真菌剂在低于室温的冷藏条件下是稳定的(例如，4℃至5℃)。
通过以下对优选实施例及附图的详细描述，各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显。
附图说明
图1是典型的患有甲癣的脚指甲的图片。
图2是描述特比萘芬浓度随不同的施用方式变化的图片。
图3是描述将单局部剂的约4.2mg/kg特比萘芬直接应用于汉福德微型猪的皮肤后，特比萘芬血浆浓度随时间变化的图片。
图4是描述通过Hill Top Chamber将单局部剂的约4.2mg/kg特比萘芬直接应用于汉福德微型猪后，特比萘芬血浆浓度随时间变化的图片。
图5是描述将单局部剂的约42mg/kg(十个应用位点)特比萘芬直接应用于汉福德微型猪的皮肤后，特比萘芬血浆浓度随时间的变化的图片。
图6是通过Hill Top Chamber将单局部剂的约42mg/kg(十个应用位点)特比萘芬直接应用于汉福德微型猪后，特比萘芬血浆浓度随时间变化的图片。
图7是将单局部剂的约4.2mg/kg或约42mg/kg特比萘芬直接应用于汉福德微型猪的皮肤后，特比萘芬平均血浆浓度随时间变化的图片。
图8是通过Hill Top Chamber将单局部剂的约4.2mg/kg或约42mg/kg特比萘芬直接应用于汉福德微型猪后，特比萘芬血浆浓度随时间变化的图片。
发明详述
发明人现在已经发现用于甲下施用的液体药物组合物允许在药学上可接受的载体中有高浓度的抗真菌剂。设想的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂，药物组合物的黏度不仅允许药物组合物通过小口径套管递送到甲下空间，而且允许该液体药物组合物通过转移、毛细作用、和/或表面张力在甲下空间侧向、近端和远端被动分布。有利地，在这里提到的组合物也允许以MIC或高于MIC的抗真菌剂扩散至甲板，而避免病人的循环系统对其全身性地吸收。此外，在这里提到的组合物也能使药物组合物分布至并穿过皮肤癣菌瘤的多糖基质，因此对甲癣和皮肤癣菌瘤的治疗都是适合的。在本文中，应该注意的是，药物组合物作为单一疗法是有效的(即，不包括第二种药物)，但是这种组合物可以包括额外的治疗成分。
如本文所述，重要的是认识到术语“甲下空间”指的是在甲床和甲板之间预先存在的空隙空间，其是甲癣患者的真菌生长结果。从不同的角度来考虑，甲下空间可以被认为是空的的连续开放空间，或是可以包括来自角蛋白、胶原蛋白、和/或真菌成分的碎片的连续开放空间。因此，甲下空间通常是可以延伸到指甲器官重要的部分的可变几何空间，还可以包括与当前和/或先前的真菌生长共存的区域。因此，从药物施用的角度看，甲下空间是可以从指甲器官的外部进入的部位，在进入时不会损伤或分离甲板和甲床。例如，在这里设想的组合物的施用能通过小规格钝头套管进行而不产生点状出血和甲板/甲床的分离。
因此，术语“甲下空间”与术语“治疗空间”的区别在于，治疗空间还包括在甲下空间的外部但其中存在活性成分(例如，通过扩散)的区域，优选量为至少活性剂的MIC(最小抑制浓度)。因此，在大多数情况下，治疗空间比甲下空间更广泛，并且包括不与治疗组合物直接接触的区域。例如，治疗空间通常包括由于扩散和/或指甲生长而存在活性成分的空间。例如，当将高浓度的特比萘芬溶液在不引起损伤的情况下施用于甲下空间时，治疗空间包括与甲下空间相邻的空间，其中特比萘芬浓度为至少MIC，并且特比萘芬已经扩散到甲板的一部分中。值得注意的是，在甲板中的这种区域可以随着指甲向远端生长而继续扩大治疗空间。
关于与本文所设想的组合物结合使用的术语“液体”，值得注意的是，术语“液体”是指包含液体组分(通常为室温下为液体的溶剂)的组合物，该液体组分中可溶解、分散或以其他方式分布有一种或多种其他组分(例如，抗真菌剂)。此外，固体可能会失去稳定状态成为无定形相，可能表现为液体。因此，本文的术语“液体”组合物和“可流动”组合物可以互换使用。最典型地，本文设想的液体的动态黏度为500cP至2500cP。
因此，应该理解的是，设想的组合物和方法允许治疗覆盖整个的霉菌甲床，快速根除增殖和未增殖的孢子，从而使没有疾病的甲板和下面的甲床能替代霉菌组织(与线性生长同时进行)。由于活性剂(优选特比萘芬)相对高的浓度，因此产生了可以通过甲床上的脊和从沉积位点向近端扩散的存储库。此外，由于载体的疏水特性，活性剂被甲板快速地吸收并因此形成了可以防止近端和腹侧的真菌侵袭的抗真菌屏障。还应该认识到载体的疏水特性会减少活性剂的全身性吸收，而同样会促进活性剂分散至甲板。此外，设想的制剂具有平衡甲下空间中流体分布的黏度，还具有通过小口径套管(例如，钝头30号套管)注射制剂的能力，从而防止或显著减少甲板的进一步掀起(甲剥离)。这种套管是足够钝的，从而允许活性剂递送到霉菌甲床空间的中心而不会对甲床上皮细胞造成创伤或损伤，其也是足够精准的，从而允许医生对入口处例如侧端进行治疗，并且能够进入难以治疗的真菌团(皮肤癣菌瘤)的中间。从不同的角度来看，设想的制剂的适当黏度将平衡对治疗效果的多种需求：将液体组合物以治疗量保留在指甲下空间中，允许液体制剂在整个甲下空间的施用和被动扩散(例如，通过毛细作用和/或由脚趾的运动产生的机械力)，而不会由于渗漏而损失。最优选地，使用具有防止创伤的尺寸的钝头套管进行这种施用。
因此，应该理解的是，用于治疗甲癣的设想的特比萘芬(或其它抗真菌剂)液体制剂是指可流动的液体形式的特比萘芬，可以以非常高的局部药物浓度(和/或在需要的地方也)递送到甲板的下面。优选地通过小口径套管递送浓缩的和黏性的液体制剂，并且通过充分填充由疾病产生的甲下空间而移动到难以到达的疾病区域的边界。在本文中，应该注意的是，药物的运动主要是由于液体流动的行为，很少依赖于药物通过组织的扩散。药物输送也得益于当患者行走并对脚趾产生压力时指甲上的周期性压力所导致的泵送行为。小口径套管也是渗透甲下空间中的皮肤癣菌所产生的碎片的有效工具。皮肤癣菌瘤是一种在指甲中出现不期望的黄色刺状物的霉菌疾病，其由真菌形成的多糖基质引起，并且由于药物渗透性差而难以治疗。值得注意的是，将套管穿过疾病基质并且在疾病区域的中心位置沉积液体药物是有效的递送方法。
显著地，应该认识到活性抗真菌剂(优选特比萘芬)在疾病位置的局部递送和保留不依赖于药物的全身性吸收。事实上，疏水溶剂的使用有助于防止活性抗真菌剂(优选地是特比萘芬)分散至甲床的毛细血管系统。因此，使用局部甲下施用的方法可以实现非常高的局部药物浓度而没有与口服药物施用相关的肝毒性风险。
特比萘芬通常以盐酸盐形式提供，其表现为结晶的高熔点固体。游离碱形式的特比萘芬是已知的，表现为低熔点的结晶固体。液体形式的特比萘芬可以通过将固体溶解在溶剂中制备。然而，可以达到的浓度会受到溶解度以及所用的溶剂的药学接受性的限制。对于达到高药物浓度更有用的方式是无定形形式的特比萘芬，它在室温下呈液体状。因此，可以通过确定适当的结晶抑制剂来制备无定形形式的特比萘芬，该结晶抑制剂被设计为防止形成热力学优选的结晶固体。然而，低熔点的游离碱形式更容易使物质稳定在液体状态，并且进一步得益于没有与盐形式发生的反荷离子相关的物质重量。
例如，一种特别地设想的液体药物组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、聚合物成膜剂，其中的抗真菌剂是稳定的或能溶解在药学上可接受的载体中，其浓度为至少10重量％、或至少20重量％、或至少40重量％，并且其中的药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。在优选的实施方案中，疏水溶剂包括己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸、和作为助溶剂的苯甲醇、作为聚合物成膜剂的乙基纤维素、和作为抗真菌剂的至少40重量％特比萘芬。如此，药物组合物的黏度可以为约750cP(mPa*s)至约1500cP(mPa*s)。
关于适合的疏水溶剂，应该注意的是，不同的溶剂、溶剂系统和结晶抑制剂也被认为是适合的，特别地，设想的疏水溶剂和助溶剂包括苯甲醇、异硬脂酸、异硬脂醇、肉桂醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和/或肉豆蔻酸异丙酯。还设想的疏水溶剂包括各种烷烃、烷醇、二烯基醚、环烷烃、各种饱和和不饱和脂肪酸(包括油酸、亚油酸)、酯(油酸油酯)、单脂肪酸甘油酯(单油酸甘油酯)、甘油二酯、甘油三酯、天然的和合成的油(芝麻油、大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、植物油等)等。例如，可替代溶剂和助溶剂包括己烷、环己烷、苯、甲苯、乙醚、1,4-二氧六环、蓖麻油等。在其他设想的实施方案中，特别是亲水溶剂可以和疏水溶剂混合时，这种亲水溶剂可以包含在载体中。能与疏水相和亲水相混合的特别设想的疏水溶剂包括2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸。在其他的设想的方面，值得注意的是游离碱形式的特比萘芬也可溶于在溶剂中溶解了固体或液体酸的溶液中。无机酸包括磷酸和盐酸，有机酸包括D-乳酸和/或L-乳酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、醋酸、抗坏血酸、和丙酸。用于溶解酸的溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、和苯乙酮。
在这一方面，必须理解的是优选的溶剂、溶剂系统、和结晶抑制剂(例如，具有至少两种作为溶剂或抑制剂混合物的溶剂，通常在单一相的混合物中)会溶解活性剂并防止其沉淀，特别地，特比萘芬盐或特比萘芬游离碱的浓度为至少15重量％、或至少20重量％、或至少25重量％、或至少30重量％、或至少35重量％、或至少40重量％、或至少45重量％。例如，在疏水溶剂中适合的活性剂(例如，特比萘芬)浓度为10重量％至15重量％、或15重量％至20重量％、或20重量％至25重量％、或25重量％至30重量％、或30重量％至35重量％、或35重量％至40重量％、或40重量％至45重量％、或45重量％至50重量％，或高于50重量％。因此，特比萘芬的浓度可以为15重量％至30重量％、或25重量％至40重量％，特别为40重量％或41重量％或42重量％或43重量％或44重量％或45重量％。
此外，当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时，增溶活性剂或液体活性剂会在较长的时间内以可流动的物理形式保持稳定(即，不会沉淀)，包括至少1周、至少2周、至少4周、至少8周或至少12周或至少6个月或至少1年。最优选地，即使抗真菌剂在较低的温度下(例如，4℃至5℃)长时间保存，在使用浓度下其也是稳定的(例如，至少1周、至少2周、至少4周、至少8周、或至少12周或至少6个月或至少1年)。
关于特比萘芬，还设想特比萘芬通常以盐酸盐的形式提供，作为结晶的高熔点固体出现。游离碱形式的特比萘芬也是已知的，表现为低熔点结晶固体。液体形式的特比萘芬可以通过将固体溶解在溶剂中制备。然而，可以达到的浓度会受到溶解度以及所用的溶剂的药学接受性的限制。对于达到高药物浓度更有用的方式是无定形相的特比萘芬，它在室温下呈液体状。无定型形式的特比萘芬可以通过确定适合的结晶抑制剂来制备，该结晶抑制剂被设计成防止形成热力学优选的结晶固体。然而，低熔点的游离碱形式更容易使物质稳定在液体状态，并且还得益于没有与盐形式中的反离子相关的物质重量。从不同的角度来看，可以制备如下特比萘芬制剂，其中特比萘芬以过饱和的形式存在而不会沉淀或结晶。
当然，应该理解的是，虽然特比萘芬是特别优选的抗真菌剂，但其它不同的抗真菌剂或治疗剂在本文也被认为是适合的，特别地设想的可替代抗真菌剂包括不同的烯丙胺抗真菌药物(例如，萘替芬、托萘酯)、吗啉抗真菌药物(例如，阿莫罗芬)、多烯类抗真菌药物(例如，两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、龟裂杀菌素、坎底辛)、和/或唑类抗真菌药物(例如，克霉唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑)。最典型地，在设想的液体药物组合物中这种化合物的药物浓度为至少10重量％、更典型地至少15重量％、或至少20重量％、至少25重量％、至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％，甚至大于40重量。例如，在疏水溶剂中，设想的可替代抗真菌剂的浓度为5重量％至10重量％、或10重量％至15重量％、或15重量％至20重量％、或20重量％至25重量％、或25重量％至30重量％、或30重量％至35重量％、或35重量％至40重量％、或40重量％至45重量％、或45重量％至50重量％，或大于50重量％。因此，特比萘芬的浓度可以为15重量％至30重量％、或25重量％至40重量％，特别地，为40重量％、或41重量％、或42重量％、或43重量％、或44重量％、或45重量％。
有利地，即使在这么高的浓度下，由于液体药物组合物的疏水特性，全身性吸收通常会减少或完全避免。因此，基本消除了全身和/或肝的不利影响。此外，在特比萘芬和其它可替代药物的浓度如此高的情况下，消灭真菌的效果是显著的，甚至对孢子形式的指甲真菌也是有效的。实际上，已经证明使用设想的制剂可以达到杀死甲板和甲床中孢子所需的MIC的成倍倍数。
适合的聚合物成膜剂特别包含线性聚合物成膜剂，其可以有聚合骨架或共聚骨架。例如，适合的线性聚合物成膜剂可以基于具有适合取代基的碳水化合物或聚乙烯骨架，或基于聚乙烯吡咯烷酮骨架。同样地，适合的成膜剂也包括不同的丙烯酸酯、丙烯酰胺等。最优选地，聚合物成膜剂溶解在疏水溶剂中，因此也是疏水成膜剂。此外，成膜剂也会影响活性剂的物理稳定性(例如，防止活性剂沉淀或结晶)，因此需要提供在所有设想的存储温度(包括冷藏温度)下均匀的可流动的物理形式。因此，设想的成膜剂包括烷基纤维素(特别地是乙基纤维素)、羟烷基纤维素(特别地是羟丙基纤维素)、不同形式的卡波姆(交联丙烯酸)和乙二醇，等。从不同的角度来看，优选的成膜剂特别地包括低极性成膜剂，其以能达到设想黏度的浓度溶解在疏水载体中。取代的成膜剂可以包括柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯、柠檬酸三甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、乳酸乙酯、脂肪酸(月桂酸、硬脂酸、异硬脂酸、癸酸、辛酸)、脂肪酸酯(单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯)、烷基醇(硬脂醇、棕榈醇)和酯(棕榈酯)。
在特别优选的方面，将疏水溶剂和成膜剂混合，使得所得的液体药物组合物具有允许通过小口径套管进行甲下施用的黏度，通常为至少25号(gauge)，更优选地为27号，更优选地为30号(或小于30号)。此外，黏度也应该足够高从而允许在甲下空间保留施用体积，液体药物组合物的施用量在甲下空间保留了至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％，而不会在日常活动后变干和/或流走。此外，优选的成膜剂也会促进制剂通过毛细作用、渗透、和/或表面张力在基本上整个甲下空间大量地分布。在其他设想的方面，成膜剂也会促进制剂透过位于皮肤癣菌瘤的甲床和甲板之间的多糖基质。有利地，这种渗透允许治疗之前认为无法治疗的区域。
因此，在一些实施方案中成膜剂以产生适合黏度的量加入到制剂中，用于在甲下空间通过套管进行施用和并保留在甲下空间。例如，设想的黏度为500cP(mPa*s)至700cP(mPa*s)、或700cP(mPa*s)至900cP(mPa*s)、或800cP(mPa*s)至1200cP(mPa*s)、或1000cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)、或1200cP(mPa*s)至1800cP(mPa*s)、或1500cP(mPa*s)至2000cP(mPa*s)、或1800cP(mPa*s)至2200cP(mPa*s)、或2000cP(mPa*s)至5500cP(mPa*s)、或2500cP(mPa*s)至4000cP(mPa*s)，在一些情况下甚至高于4000cP(mPa*s)。因此，设想的黏度通常低于3000cP、或低于2500cP、或低于2000cP、或低于1800cP、或低于1500cP、或低于1000cP。在其它的实施方案中，设想的黏度为至少500cP、或至少600cP、或至少700cP、或至少800cP、或至少900cP、或至少1000cP。
最值得注意的是，因此应该认识到疏水溶剂和聚合物成膜剂的组合会促进在施用期间和施用后组合物在甲下空间的侧向、近端、和远端移动，同时在甲下空间保留液体药物组合物。此外，由于特定的组合物，液体药物组合物也会渗透进并穿过通常与真菌感染相关的多糖基质。因此，设想的制剂的施用部位不必须达到患病区域的前缘，而是可以达到稍微远离该边缘的位置(例如，至少1mm远、或至少2mm远、或至少3mm远、或至少5mm远)。
此外，在选择适合的溶剂时，还必须认识到活性药剂的浓度要足够高，从而不仅在甲下空间达到MIC而且在治疗空间的相邻区域和感染区域的外部也达到MIC。事实上，由于液体药物组合物的疏水特性，活性成分(特别是特比萘芬)能扩散至甲板和甲床，因此在甲板和/或甲床上存在治疗有效浓度的活性成分(例如，至少1xMIC、或至少2xMIC、或至少5xMIC、或至少10xMIC)。因此，应该理解的是，不仅在甲下空间，而是明显更大的治疗空间实现了治疗效果(例如，杀死真菌，在许多情况下甚至能杀死孢子)。因此，设想治疗空间是甲下空间的至少105％、或至少110％、或至少120％、或至少125％、或至少130％，或大于130％。此外，应该理解的是，由于在设想的制剂中含有高浓度的特比萘芬并且在这种制剂中使用疏水溶剂(允许特比萘芬更偏向分散至甲板而不是循环系统)，在甲下空间和治疗空间中可起到抗真菌效果的MIC可维持至少1天至3天、或至少3天至7天、或至少14天、或至少30天、或至少60天、或至少90天、或大于90天。
因此，从不同的角度来看，在使用不超过100μL、或不超过90μL、或不超过80μL、或不超过70μL、或不超过50μL、或不超过40μL、或不超过30μL、或不超过20μL、或不超过10μL体积的液体制剂进行单次施用之后，在甲下和/或治疗空间的特比萘芬浓度能保持在MIC或高于MIC上持续至少7天、或至少14天、或至少30天。
在其它的方面，治疗效果的提升被认为是由高浓度的抗真菌剂(例如，特比萘芬)、在甲下空间高浓度的抗真菌剂(例如，特比萘芬)的运动性和保留、以及抗真菌剂(例如特比萘芬)从疏水性溶剂扩散到指甲板中以在指甲板中达到治疗有效浓度而产生的。在甲板向远端生长期间，抗真菌剂(例如，特比萘芬)会在甲板扩散和保留，对真菌生长和重建提供有效的屏障，健康的甲板最终会在生长的过程中替代患病的甲板。
容易理解的是，设想的药学上可接受的载体可以包含另外的成分例如抗氧化剂和/或稀释剂、和任选地可进一步有助于可视化例如色素、染料、和荧光剂的非功能剂。在需要的情况下，可以包含能消除沉淀或结晶的稳定剂，然而，应该理解的是在一些实施方案中，当存储在标准条件中时(25℃和60％的相对湿度)，流动的物理形式的抗真菌剂(例如，特比萘芬)在非常高的浓度下稳定至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少6个月、或至少9个月、或至少12个月。此外，当需要根除休眠孢子时，可以将另外的试剂例如环吡酮胺加入至设想的制剂中。
因此，从不同的角度来看，本发明主题的实施方案旨在提供高剂量的抗真菌液体药物组合物，其包括药学上可接受的载体和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂，抗真菌剂的浓度是组合物的至少20重量％、或至少25重量％、至少30重量％、或至少35重量％、或至少40重量％。最典型地，当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时，抗真菌剂在药学上可接受的载体中保持可流动的物理形式并且稳定至少4周，药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。如之前所述，应该理解的是，当组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时，这种制剂的稳定性可以超过4周，通常的稳定期包括至少8周、至少12周、至少6个月、至少9个月、和至少1年，甚至大于1年。关于疏水溶剂、亲水溶剂、聚合物成膜剂、抗真菌剂，采用上述同样的考虑。
此外，应该注意的是，本文提出的制剂通常适合作为任何药剂的载体用于甲下施用，期望该制剂能在甲下保留较长的时间。最典型地，至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少92％的制剂可以保留至少1天、或至少3天、或至少1周、或至少2周、或至少3周、或至少4周、或至少2个月或大于2个月。
鉴于上述情况，因此应该认识到设想的用途特别地包括哺乳动物甲下施用的不同方法。在这种方法中，通常设想将本文提到的液体药物组合物甲下施用至位于甲板和甲床之间的空间，通常是通过插入或穿过甲下皮的套管进行直接施用。在本文中，也应该认识到使用液体药物组合物进行施用不需要与受影响区域或感染部位的边缘直接接触，因为液体组合物是可流动的并且能被动地移动到受影响的区域(例如，通过日常活动中的压缩和压力)。典型地，通过套管进行施用需要将套管插入到甲下皮并且将套管推入在甲板和甲床之间的甲下空间。最优选地，套管是在套管的远端部分有一个或两个侧开口的钝头套管(例如，25号(gauge)、28号、30号)。此外，同样优选的是施用液体药物组合物以填充在甲床和甲板之间的至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少95％的空隙空间。如果需要，施用还可以包括在侧甲襞进行局部施用。施用也可以在甲板和甲床之间真菌大量存在的开放空间进行。
因为制剂以液体形式施用，可以推进至套管无法直接进入的甲下空间，因此甲下空间的施用可以在不引起损伤的情况下进行(即，不会导致出血和/或甲板/甲床的分离)。因此，治疗的舒适性和连续性显著提高且不需要使用麻醉药。
因此，设想的方法对于液体药物组合物甲下施用治疗甲癣是适合的。最典型地，液体药物组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、聚合物成膜剂，抗真菌剂在药学上可接受的载体中保持可流动的物理形式，其浓度为至少10重量％(例如，至少20％、或至少30％、或至少40％)。如上所述，通常还优选的是，药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。同样地，鉴于对多糖基质有很强的渗透能力，发明人也设想了治疗皮肤癣菌瘤(迄今为止被认为在不移除指甲的情况下是治疗困难的或无法治疗的)的方法，讲液体药物组合物甲下施用至位于甲床和甲板之间的多糖基质，而不用移去甲板。最典型地，抗真菌剂在药学上可接受的载体中保持可流动的物理形式，其浓度为至少20重量％，药物组合物具有约500cP(mPa*s)至约2500cP(mPa*s)的黏度。关于适合的液体药物组合物，同样的考虑与上述相同。
从另一个角度来看，发明人还设想了在甲下空间保留包含抗真菌剂的液体药物组合物的方法。在本文，重要的是要认识到，不仅是施用药物组合物，而且在受影响的区域的有效渗透和保留也能增加治疗的成功率。在这些方法中，将液体药物组合物甲下施用至甲下空间，其中液体药物组合物如上所述。有利地，由于配方的疏水特性，被动洗掉(例如，淋雨或沐浴)的情况也显著地减少。在使用特比萘芬游离碱的情况下，这种优点会进一步增加。
在施用后，通常设想至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少85％、或至少90％的施用体积保留在甲下空间。最典型地，保留时间为至少6小时、或至少12小时、或至少24小时、或至少2天、或至少7天。因此，非常高浓度的抗真菌剂在治疗空间被局部施用并保留在治疗空间内，这会有利地使抗真菌剂浓度维持在远超上述MIC的水平。例如，局部组织(甲床和甲板)的吸收提供了持续至少1个月、或至少2个月、或至少3个月，甚至大于3个月的显著的治疗性药物浓度。
因为设想的制剂有能力在甲下空间迁移并且扩散至更大的治疗区域，发明人也设想了治疗甲癣的方法，其中将如本文所述的液体药物组合物甲下施用至不与受甲癣影响的区域的可见近端接触的部位。液体药物组合物通常通过在走路过程中治疗区域的压迫/减压从施用位置至少迁移至受甲癣影响的区域的可见近端。例如，该位置可以远离与受甲癣影响的区域的可见近端至少1mm、或至少2mm、或至少3mm、或至少5mm。应该指出的是，这种被动迁移与扩散不同。然而，抗真菌剂从液体药物组合物中扩散至甲床中，特别是扩散至甲板中也是特别符合设想的。因此，特别需要含有赋形剂的稳定且可流动的液体形式的特比萘芬，该赋形剂促进二次扩散到指甲板中，以产生局部抗真菌药物浓度的储库。
此外，因为本文所述的组合物通常有高的抗真菌剂浓度，该液体药物组合物会在施用之后作为药物递送系统维持抗真菌剂浓度(例如，至少1xMIC)持续至少30天，更优选地至少60天，更优选地至少90天。
因此，应该理解的是，可流动的液体形式的特比萘芬能以非常高的局部浓度不引起损伤地局部递送到甲板下方和甲床表面上。液体药物的递送优选地使用小口径钝头套管进行，这避免了对甲床/甲板的连接区域造成损伤，以及对甲板的结构造成其它创伤。通过套管递送浓缩的和黏稠的液体药物，并且通过充分填充由疾病产生的甲下空间而使其到达难以到达的疾病区域。在本文中，应该注意的是，药物的运动主要是由于液体流动作用，很少依赖于药物通过组织的扩散。药物输送也得益于当患者行走并对脚趾产生压力时指甲上的周期性压力所导致的泵送行为。还应该理解的是，小口径套管也是渗透甲下空间中的皮肤癣菌所产生的碎片的有效工具。皮肤癣菌瘤是一种在指甲中出现不期望的黄色刺状物的霉菌疾病，其由真菌形成的多糖基质引起，并且由于药物渗透性差而难以治疗。将套管穿过疾病基质并且在疾病区域的中心位置沉积液体药物是有效的递送方法。值得注意的是，特比萘芬向疾病位置的局部递送不依赖于药物的全身性吸收。使用局部甲下递送的方法可以实现非常高的局部组织药物浓度而没有与口服药物施用相关的肝毒性。
实施例
制剂：
基于上面的考虑，发明人制备了不同的组合物，实施例的制剂以下面的表1提供。
表1
最值得注意的是，特比萘芬能在疏水载体中达到非常高的浓度。然而，只在制剂F7和F8中显示了标准条件下的稳定性(在25℃和60％的相对湿度中，存储9个月)，而制剂F1至F6最终沉淀。
施用：
为了确定是否能将设想的制剂递送到甲下空间，发明人在确认患有甲癣的对象中测试了30号(gauge)钝头套管(例如，TSK STERiGLIDETMAesthetic Cannula)的使用情况。图1描述了患有甲癣的实例性脚指甲，疾病的边缘用黑色进行标记。
以下方法用于所有的套管插入术：检查指甲并且提供所需的指甲治疗(对背部的甲板进行锉削和打磨有助于确保受影响的区域的可视化)。使用卡尺测量甲板的宽度，并确定2至4个建议的套管插入路径。沿着每条建议的套管插入路径测量受影响的指甲的长度并且确定每条套管插入路径中套管插入术的目标深度(目标插入深度为受影响的指甲长度的50％)。用异丙醇或聚维酮碘清理甲下皮，晾干后在30号套管上标记目标深度。沿着建议的套管插入路径插入套管。每个建议的套管使用1标记的套管用于插入。向前推进30号套管直到套管的尖端位于建议的套管插入深度的中间点。如果套管插入是不引起损伤的和无痛的，套管可以再向前推进的3毫米。如果可能的话，在套管正上方标记游离指甲边缘的位置。抽出套管并且把抽出的套管放在甲板表面并拍照。记录以下面的每个建议的套管插入路径的信息：可视化的甲癣的长度；套管插入术的目标深度；套管插入术的实际深度；套管插入的舒适程度；参与者对不适性的抱怨；和记录任何可观察到的出血。在完成程序后，在插入区域放置宽松的敷料或绷带。如果第二大脚趾和/或任何小脚趾的受感染指甲大于4mm(如果是小脚趾，则为2mm)，也可以评估这些指甲。所有的套管插入术都遵循套管插入程序。用于测试的对象和测试结果显示在以下表2和表3中。
表2
表3
显而易见地，12名对象经过了28次手术，所有手术都被研究者评为“非常容易”，所有插入的套管都达到了目标长度并且没有出血或自发的对疼痛的抱怨。患者认为75％的套管插入是无痛的而剩下的25％被评为“非常轻微的疼痛”(在1-10的等级中评分为1)。
组织浓度：
为了使可用于组织的特比萘芬的浓度显著提高，发明人比较了在不同的施用方式下特比萘芬在组织中的浓度。具体地，如US 7135194中口服施用特比萘芬、以固体丸剂(TMI-358)形式甲下施用特比萘芬的组织浓度，并且预测了本文所述的以液体制剂甲下施用特比萘芬的组织浓度。
表4和表5提供了这些治疗的实例性结果。更具体地，表4提供了所有用于治疗甲床、甲板、和远端指甲的特比萘芬浓度，表5提供了这些方法之间的数值比较。
表4
表5
图2描述了图片格式的结果。从图2中可以容易地看出，当口服施用特比萘芬时，在甲床上的特比萘芬浓度相对较低。在此，由于全身性暴露，特比萘芬的浓度增加到稳定的水平。相反，在使用固体植入物的甲下递送时，达到相对高的特比萘芬浓度，但是一段时间后会显著下降。在其它方面，当施用特比萘芬并基本上保留在指甲下空间和治疗空间中时，与两种可替换的施用方式相比，可以达到非常高的浓度并且维持在显著高的水平。
局部剂量(4.2mg/kg或42mg/kg)的特比萘芬在汉福德微型猪身上的单剂量药物动力学：试验品(HSG)是抗真菌(49％特比萘芬)的小分子。制剂的赋形剂包括丁基化的羟基甲苯、苯甲醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、和肉豆蔻酸异丙酯。特比萘芬游离碱在HSG中的浓度为0.49mg/μL，密度为0.98g/mL。
四个剂量组，每组三只汉福德微型猪，六只公猪六只母猪。一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤的4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过一个Hill Top室接受4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤上十个部位的42mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过十个Hill Top室接受42mg/kg单剂量的特比萘芬。
作为在汉福德微型猪身上的单剂量药物动力学研究的一部分，一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤的约4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过一个Hill Top室接受约4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤上十个部位的约42mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过十个Hill Top室接受约42mg/kg单剂量的特比萘芬。在施用之前提取每只动物的血液样品，在施用后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、216小时、240小时、288小时(第12天)、336小时(第14天)、384小时(第16天)、432小时(第18天)、和504小时(第21天)小时后测定血浆中的特比萘芬浓度用于药物动力学分析。使用WinNonLin软件，使用计算的而非标称的特比萘芬剂量计算药代动力学参数。。
作为在汉福德微型猪身上的单剂量药物动力学研究的一部分，一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤的约4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过一个Hill Top室接受约4.2mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只母猪和一只公猪组成，接受直接应用于皮肤上十个部位的约42mg/kg单剂量的特比萘芬。一组由两只公猪和一只母猪组成，通过十个Hill Top室接受约42mg/kg单剂量的特比萘芬。在施用之前提取每只动物的血液样品，在施用后1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240、288(12天)、336(14天)、384(16天)、432(18天)、和504(21天)小时后测定血浆中的特比萘芬浓度用于药物动力学分析。
施用剂量：将局部剂量的试验品施用在背部表面4cm2的区域。试验品是液体，通过吸管被缓慢地施用，使用玻璃棒的圆末端将试验品均匀地涂抹在该区域。第1组(低剂量)有一个施用区域，而第2组(高剂量)有10个施用区域。由于试验品(HSG)在皮肤施用后流走，决定按方案对每组中的3只动物施用，使用Hill Top Chamber(直径25mm)对其它每组中的3只动物施用。由于室内部webril衬垫湿润所需的试验品的量，在室内装有200μL试验品。
血液样品：从所有的研究动物身上收集药物动力学样品。在每个指定的时间点，通过颈静脉临时导管或者颈静脉或其它适合的血管直接静脉穿刺来收集约4mL全血。每次收集时间公差与SRC的标准操作流程一致。将血液样品放在包含抗凝剂K2EDTA的血液保存管中。按照SRC的标准操作流程对血液/血浆样品保存管进行标记。温和地混合样品并将其放在冰袋上或湿冰上等待处理。
在4℃下将样品以2000x g离心15分钟。然后，将血浆样品等分到预先标记的主用(至少0.5mL)和备用的冷冻管中并且暂时冷冻存储在干冰上直到存储温度达到大约-70℃。样品在干冰上转运到适合的生物分析实验室中(KCAS)。
分析方法：样品分析包括使用液液萃取法从基质中提取特比萘芬和加入的特比萘芬-d7(IS)。在萃取之后，残留物在Pursuit C18色谱柱上进行反向高效液相色谱，并且使用Sciex API5000 LC-MS/MS通过串联质谱对分析物进行检测。之前在0.0200ng/mL至2.00ng/mL范围内验证该方法。
药物动力学评估：使用WinNonlin专业软件(版本4.0.1,Pharsight,MountainView CA)进行药物动力学计算。使用非房室模型分析方法(面积/时刻分析)对浓度/时间数据进行分析。从观察到的数据中直接得到峰浓度(C最大)和达到C最大需要的时间(T最大)。将低于分析方法的定量限制的特比萘芬血浆浓度(<0.0200)看作0。对于此分析，WinNonlin软件选择了包括在λz计算中的数据点。WinNonlin软件用最后三个非零浓度重复回归，然后是最后四个、最后五个等。对于每个回归，计算调整的R2。
调整的
WinNonlin使用带有最大调整R2的回归估计λz。如果调整后的R2没有提高，但是在最大R2值的0.0001范围内，则使用带有更多数据点的回归。使用带有线性插值的线性梯形方法估算浓度-时间曲线(AUC)下的面积。
统计分析：除进行描述性统计计算外，没有进行统计分析。所有的计算都是在对数据四舍五入之前进行的。因此，使用报告中表格内的四舍五入后的数据对描述统计和药物动力学参数的值进行重新计算可以产生四舍五入差异。
浓度-时间曲线：表6显示了针对两只母猪和一只公猪的约4.2mg/kg单局部剂(一个应用位点)的特比萘芬血浆浓度-时间曲线。图3显示了时间与特比萘芬血浆浓度的关系图。
表6
表7显示了通过Hill Top室针对一只母猪和两只公猪的约4.2mg/kg单局部剂(一个应用部位)的特比萘芬血浆浓度-时间曲线。图4显示了时间与特比萘芬血浆浓度的关系图。
表7
表8显示了针对两只母猪和一只公猪的约42mg/kg单局部剂(十个应用部位)的特比萘芬血浆浓度-时间曲线。图5显示时间与特比萘芬血浆浓度的关系图。
表8
表9显示了通过Hill Top室用于一只母猪和两只公猪的约42mg/kg单局部剂(十个应用部位)的特比萘芬血浆浓度-时间曲线。图6显示了时间与特比萘芬血浆浓度的关系图。
表9
图7显示了将4.2mg/k和42mg/kg的特比萘芬直接应用于皮肤后时间与特比萘芬平均血浆浓度的关系图。图8显示了通过Hill Top室应用4.2mg/kg和42mg/kg特比萘芬后时间与特比萘芬平均血浆浓度的关系图。
药物动力学参数：直接施用于皮肤的特比萘芬体积为171μL(83.79mg)，加入到Hill Top室中的体积为200μL(98mg)。个体动物的重量为21.4kg至30.3kg。对于需要计算剂量值的药物动力学参数，计算每只动物获得的实际剂量并且显示在下面的表10中。没有考虑任何可能已经被Hill Top室衬垫吸收的剂量溶液。计算的特比萘芬剂量被用于药物动力学参数计算。
表10
下表11显示了针对两只母猪和一只公猪的约4.2mg/kg单局部剂的药物动力学参数估计值。
表11
下表12显示了通过Hill Top腔室用于一只母猪和两只公猪的约4.2mg/kg单局部剂的药物动力学参数估计值。
表12
下表13显示了针对两只母猪和一只公猪的约42mg/kg单局部剂的药物动力学参数估计值。
表13
下表14显示了通过Hill Top室针对一只母猪和两只公猪的约42mg/kg单局部剂的药物动力学参数估计值。
表14
表15显示了每个剂量组中平均药物动力学参数估计值的比较，包括高剂量/低剂量参数比的计算。
表15
局部施用与口服施用的比较：在人体中口服施用单一的250mg特比萘芬片剂会导致在施用后2小时内血浆峰浓度约为0.97μg/mL至1.5μg/mL。最终的半衰期为200小时至400小时，这是特比萘芬在例如皮肤和脂肪组织中缓慢消除的结果。AUC48h为4506ng·hr/mL。上面所述的局部高剂量特比萘芬的吸收缓慢，T最大为24小时至96小时。与局部施用的Lamisil一致，局部施用高剂量特比萘芬时，其向循环系统的渗透是极小的。在直接应用于皮肤的4.2mg/kg至42mg/kg的剂量组中，C最大和AUC0-inf会增加但是不与剂量成比例。终末半衰期较长，为196小时至322小时。为了与高剂量特比萘芬比较(4.2mg/kg)的相同局部剂量进行比较，单一口服250-mg片剂(4.2mg/kg)导致在施用后2小时内血浆峰浓度为1000ng/mL；AUC约为4560ng·h/mL。
显著地，上述4.2mg/kg单局部剂的高浓度制剂导致三只小型猪的平均血浆峰浓度低于相同人口服剂量情况的1/227。在施用后的48小时至96小时局部剂量达到血浆峰浓度，AUC504h达到562ng·hr/mL，平均的终末半衰期为约200小时。类似地，与低剂量组相比，更大剂量的42mg/kg局部剂量的HSG应用于10倍大的体表面，导致平均的血浆峰浓度为11.1ng/mL，AUC 504h为3077ng·hr/mL。显示了缓慢的吸收(24小时至72小时)和长的平均终末半衰期(322小时)。表面积和应用剂量增加了10倍导致全身性C最大和AUC的增加低于比例。
从以上数据看出，即使是高剂量的制剂局部/甲下施用也会有利地避免特比萘芬全身性暴露水平，而在口服递送时会观察到。此外，高剂量的制剂可以施用于甲下空间并且由于流动性将分布于在整个甲下空间(同时在甲下空间保留)。由于高浓度，特比萘芬能扩散并以高于MIC的浓度到达更广的治疗空间包括甲板和甲床。此外，由于能在甲板上达到高浓度，特比萘芬能在向远端生长的甲板中达到MIC或达到高于MIC，形成真菌生长的屏障，最终导致健康的指甲替代患病的指甲组织。
如本文所用，术语“施用”药物组合物或药物是指直接或间接施用药物组合物或药物，其中的药物组合物或药物直接的施用通常通过专业的健康护理人员进行(例如，医生、护士、等)，其中间接施用包括向专业的健康护理人员提供或制造药物组合物用于直接施用的步骤(例如，通过注射、输液、口服递送、局部递送等)。还应注意，“预知”或“预测”病情、疾病发展的敏感性、或预期治疗的反应旨在包括预知或预测(但不是治疗或诊断)病症、易感性和/或反应的行为，包括对象病情的进展率、改善、和/或持续时间的预测。
本文描述的所有在这里描述的方法能以任何适合的顺序进行，除非本文另有说明或上与下文明显冲突。本文提供的关于特定的实施方案的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅仅旨在更好的解释本发明而不对本发明其它权利要求的范围提出限制。说明书中的任何语言不应该被解释为指代对本发明的实施为必要的任何未要求保护的元素。
如本文所述的和随后的权利要求中使用的，要素前不使用数量词包括复数指代，除非上下文另有明确规定。同样，在这里的描述中使用的，“在……中”的意思包括“在……中”和“在……上”除非上下文另有明确规定。如本文所使用的，除非上下文另有规定，术语“结合到”包括直接结合(其中两个互相结合的元素互相联系)和间接结合(其中至少一个另外的元素位于两个元素之间)。因此，术语“结合到”和“与……结合”作为同义词被使用。
本领域的技术人员应当清楚，在不背离本文的发明构思的情况下，除了那些已经描述过的，还可进行更多修改。因此，除了所附权利要求的范围之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求时，应与与上下文尽可能一致的方式解释所有术语。特别的，术语“包括”和“包含”应该以非排他的方式解释为指代元素、组分、或步骤，指代的元素、组分、或步骤可以存在、使用、或与其它未被明确指代的元素、组分、或步骤组合在一起。当说明书和权利要求书涉及至少一种选自A、B、C……和N的对象时，文本应该被解释为只需要该组中的一个元素，不是A加N、或B加N等。

Claims (58)

1.一种液体药物组合物，其包含：
药学上可接受的载体，其包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、和任选的聚合物成膜剂；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；和
抗真菌剂，其中所述抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，其浓度为至少40重量％；
其中所述抗真菌剂溶解在所述药学上可接受的载体中，其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物成膜剂包含取代的纤维素。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述烯丙胺抗真菌药物是特比萘芬游离碱。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述抗真菌剂的浓度为42重量％并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周，并且其中当所述组合物存储在5℃时所述抗真菌剂是稳定的。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述抗真菌剂的浓度为至少40重量％并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周，并且其中当所述组合物存储在5℃时所述抗真菌剂是稳定的。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述疏水溶剂包含异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯。
8.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述疏水溶剂包含苯甲醇。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疏水溶剂包含异硬脂酸、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲醇。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述聚合物成膜剂是乙基纤维素。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗真菌剂是特比萘芬游离碱。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
13.液体药物组合物在制备用于治疗哺乳动物甲下空间的药物中的用途，其中所述液体药物组合物被施用至位于甲板和甲床之间的甲下空间；
其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包含治疗剂在其中溶解、分散或分布的疏水溶剂、任选的亲水溶剂、和任选的聚合物成膜剂，并且其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；
其中所述治疗剂以以下量在药物组合物中存在，所述量确保治疗剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度；和
其中所述药物组合物中的所述治疗剂是烯丙胺抗真菌药物，其浓度为至少20重量％。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述液体药物组合物通过在甲板和甲床之间插入套管而被施用至所述甲下空间。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述套管是在所述套管的远端部分中有至少一个侧开口的钝头套管。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述甲下空间包括真菌感染的区域。
17.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述疏水溶剂相对于二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)减少了体循环对治疗剂的吸收并且增加了甲床对治疗剂的吸收。
18.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述液体药物组合物以10μL至100μL的体积被施用至所述甲下空间中。
19.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中施用的液体药物组合物确保在甲床中治疗剂的最小治疗浓度。
20.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述聚合物成膜剂渗透进由皮肤癣菌产生的多糖基质中。
21.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述液体药物组合物的黏度允许在所述甲下空间中侧向流动。
22.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述液体药物组合物的黏度允许保留所述液体药物组合物的至少80％的施用体积。
23.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述聚合物成膜剂包含取代的纤维素。
24.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述烯丙胺抗真菌药物是特比萘芬游离碱。
25.组合物在制备用于通过甲下施用治疗甲癣的药物中的用途，所述组合物包含：
药学上可接受的载体和抗真菌剂，所述药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂和任选的聚合物成膜剂；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；
其中所述抗真菌剂溶解在所述药学上可接受的载体中，并且其浓度为至少20重量％，其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度；
其中所述抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，其以以下量在药物组合物中存在，所述量确保抗真菌剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述聚合物成膜剂包含取代的纤维素。
27.根据权利要求25至26中任一项所述的用途，其中所述烯丙胺抗真菌药物是特比萘芬游离碱。
28.根据权利要求25至26中任一项所述的用途，其中所述抗真菌剂的浓度为至少20重量％并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周。
29.根据权利要求25至26中任一项所述的用途，其中所述抗真菌剂的浓度为至少40重量％并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周。
30.根据权利要求25至26中任一项所述的用途，其中所述组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
31.根据权利要求25至26中任一项所述的用途，其中所述疏水溶剂包含异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯、和任选的苯甲醇。
32.组合物在制备用于通过将所述组合物甲下施用至位于甲床和甲板之间的多糖基质中来治疗皮肤癣菌瘤的药物中的用途，所述组合物包含：
药学上可接受的载体和抗真菌剂，所述药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；
其中所述抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，其溶解在所述药学上可接受的载体中，并且其浓度为至少20重量％，其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度；
其中所述抗真菌剂以以下量在药物组合物中存在，所述量确保抗真菌剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述聚合物成膜剂包含取代的纤维素。
34.根据权利要求32至33中任一项所述的用途，其中所述烯丙胺抗真菌药物是特比萘芬游离碱。
35.根据权利要求32至33中任一项所述的用途，其中所述抗真菌剂的浓度为至少40重量％并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周。
36.根据权利要求32至33中任一项所述的用途，其中所述组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
37.根据权利要求32至33中任一项所述的用途，其中所述疏水溶剂包含肉豆蔻酸异丙酯和/或己二酸二异丙酯、和任选的苯甲醇。
38.一种用于甲下施用的高浓度抗真菌液体药物组合物，其包含：
药学上可接受的载体和抗真菌剂，所述药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂，所述抗真菌剂的浓度为所述组合物的至少30重量％；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；
其中所述抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，其溶解在所述药学上可接受的载体中，并且当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少4周；
其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度。
39.根据权利要求38所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中所述抗真菌剂的浓度为所述组合物的至少40重量％。
40.根据权利要求38至39中任一项所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少3个月。
41.根据权利要求38至39中任一项所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中当所述组合物存储在25℃和60％的相对湿度中时所述抗真菌剂稳定至少6个月。
42.根据权利要求38至39中任一项所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中所述聚合物成膜剂包含取代的纤维素。
43.根据权利要求38至39中任一项所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中所述抗真菌剂是特比萘芬游离碱。
44.根据权利要求38至39中任一项所述的高浓度抗真菌液体药物组合物，其中所述药物组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
45.液体药物组合物在制备用于治疗甲癣的药物中的用途，其中所述液体药物组合物被施用至不与受甲癣影响的区域的可见近端接触的位置；
其中所述组合物包含药学上可接受的载体和抗真菌剂，所述药学上可接受的载体包含疏水溶剂、任选的亲水溶剂、任选的聚合物成膜剂，并且所述抗真菌剂溶解在疏水溶剂中，其中所述药物组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度；
其中所述疏水溶剂选自异硬脂酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯及其组合，并且其中所述任选的亲水溶剂选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸及其组合；
其中所述液体药物组合物被允许从所述位置至少迁移至受甲癣影响的区域的可见近端；和
其中所述抗真菌剂是烯丙胺抗真菌药物，其以至少20重量％的量在药物组合物中存在，所述量确保抗真菌剂在甲下空间和超出甲下空间的治疗空间中的最小抑制浓度。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述位置远离受甲癣影响的区域的可见近端至少1mm。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述位置远离受甲癣影响的区域的可见近端至少3mm。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的用途，其中所述甲下施用包括通过钝头套管递送所述液体药物组合物。
49.一种液体抗真菌组合物，其包含：
药学上可接受的载体，其包含
选自异硬脂酸、苯甲醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯的疏水溶剂；
选自异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯和D,L-乳酸的任选的亲水溶剂；
作为任选的聚合物成膜剂的取代的纤维素；
特比萘芬，其中所述特比萘芬的浓度为至少20重量％；和
其中所述液体抗真菌组合物具有500cP(mPa*s)至2500cP(mPa*s)的黏度。
50.根据权利要求49所述的液体抗真菌组合物，其中所述特比萘芬的浓度为至少30重量％。
51.根据权利要求49所述的液体抗真菌组合物，其中所述特比萘芬的浓度为至少40重量％。
52.根据权利要求49所述的液体抗真菌组合物，其中所述特比萘芬是特比萘芬游离碱。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的液体抗真菌组合物，其中所述液体抗真菌组合物具有750cP(mPa*s)至1500cP(mPa*s)的黏度。
54.根据权利要求49至52中任一项所述的液体抗真菌组合物，其中所述药学上可接受的载体包含异硬脂酸、己二酸二异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
55.根据权利要求49至52中任一项所述的液体抗真菌组合物，其中所述聚合物成膜剂是乙基纤维素。
56.根据权利要求54所述的液体抗真菌组合物，其中所述聚合物成膜剂是乙基纤维素。
57.根据权利要求49至56中任一项所述的液体抗真菌组合物在制备用于治疗甲癣和/或皮肤癣菌瘤的药物中的用途。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述治疗包括将所述液体抗真菌组合物不引起损伤地递送至甲下空间中。
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