CN114981280A - 寡核苷酸化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式[C－1－1]的化合物的制造方法，其包括如下工序：使通式[B－1－1]的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[B－1－2]的化合物；使通式[B－1－2]的化合物与通式[A－1]的化合物反应，形成通式[C－1－1]的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的寡核苷酸(Oligonucleotide)化合物的制造方法。
背景技术
作为寡核苷酸化合物的制造方法，已知固相法和液相法。固相法是一边使担载于固相载体的基质与包含反应试剂的溶液接触一边使核酸伸长的多相体系的反应方法。在固相法中，使用所谓的分批法(Batch method)，使用带过滤装置的反应容器，在容器内进行反应(例如，参照非专利文献1、专利文献1)。此外，还已知如核酸自动合成机(例如，DNA、RNA合成仪)那样，将固相载体装入柱，使包含反应试剂的溶液流过该柱，由此使其反应的伪流动合成法。
另一方面，液相法是通过在包含基质和反应试剂这两者的溶液中使其反应而使核酸伸长的均相体系的反应方法。液相法也使用在容器内进行反应的分批法(例如，参照专利文献2、专利文献3)。
无论在固相法、液相法、分批法、伪流动合成法中的哪一种方法的情况下，在寡核苷酸化合物的化学合成法中，均通过多次重复“脱保护”反应和“缩合”反应来使核酸伸长，“脱保护”反应将核酸化合物上的氧原子或氨基的保护基去除，“缩合”反应进行被脱保护而能进行反应的氧原子或氮原子与磷原子的键形成。
其中，对进行磷原子与氧原子或氮原子的键形成的“缩合”反应中的反应效率、反应速度进行控制，在寡核苷酸化合物的制造中是非常重要的，该缩合反应的条件成为对寡核苷酸化合物的制造期间产生很大影响的因素。
已知：由于固相法为固相载体与溶液的多相体系的反应，因此固相载体引起的位阻会导致缩合反应的反应性下降。作为固相载体，通常使用聚苯乙烯树脂，但在反应中因使用的反应溶剂而膨润，其体积与干燥状态相比变大。其膨润度取决于反应溶剂。
因此，固相法中的缩合反应的反应效率和反应速度取决于所使用的反应溶剂。特别是，聚苯乙烯树脂在通常用于寡核苷酸化合物的合成的乙腈之类的极性溶剂中，膨润度不那么大，从提高缩合反应的反应效率和反应速度的方面考虑，在固相法中使用极性溶剂不能说是优选的。
另一方面，作为均相体系的反应方法，已知液相法和使用了疏水性基团键合核苷、假固相保护核苷等的合成法。
液相法是在包含基质和反应试剂这两方的溶液中使其反应的均相体系的反应方法，与固相法相比，反应效率高，反应速度快，但为了去除成为杂质的反应试剂、反应溶剂，需要柱纯化(Column purification)等。
使用了疏水性基团键合核苷、假固相保护核苷等的合成法与液相法同样，能够在均相体系中进行反应，因此与固相法相比，反应效率高，反应速度快。而且，反应后，能通过从反应混合物中使目标化合物析出而去除不需要的反应试剂、反应溶剂(例如，参照专利文献4)。
在这些均相体系的反应方法中，在缩合反应中使用氯仿之类的非极性溶剂，但例如，如在吗啉基核酸(Morpholino nucleic acid)的合成中报告的那样(例如，参照专利文献5)，在非极性溶剂中的缩合反应需要非常长的时间，因此从提高缩合反应的反应效率和反应速度的方面考虑，在均相体系的反应中使用非极性溶剂不能说是优选的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报第1991/09033A1
专利文献2：国际公开公报第2014/077292A1
专利文献3：国际公开公报第2013/122236A1
专利文献4：日本专利第5548852号
专利文献5：国际公开公报第2016/060135A1
非专利文献
非专利文献1：Acc.Chem.Res.，Vol.24，278－284，1991
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种能缩短寡核苷酸化合物的制造期间的新型的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等发现了如下事实，从而完成了本发明，即，通过在寡核苷酸化合物的缩合反应中形成3价磷键，高效地进行缩合反应。
本发明例如可列举出一种方法，其特征在于，所述方法是用于使具有羟基或者伯氨基或仲氨基的化合物[A]与具有下述通式[1]所示的包含磷原子的取代基(以下，称为“取代基[1]”)的化合物[B]进行缩合反应来制造下述通式[C]所示的化合物(以下，称为“化合物[C]”)的方法，包括在该缩合反应中形成3价磷键的工序。
式中，**表示与化合物[B]的残基的键合位置；D表示卤素、5～6元饱和环状氨基或二(C1－6烷基)氨基；W0表示孤电子对、氧原子或硫原子；以及X表示被能够在中性条件下脱离的基团取代的羟基、1，1，3，3－四(C1－6烷基)胍基、C1－6烷氧基、二(C1－6烷基)氨基、单(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基、二(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基或下述通式[2]所示的取代基(以下，称为“取代基[2]”)。
式中，*表示与P的键合位置；a表示整数0～2；E表示CH2、CH－A1或N－A2；A1表示C1－6烷基、被能够在碱性条件下脱离的基团取代的单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基、被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基、被能够在碱性条件下脱离的基团取代的单(C1－6烷基)氨基、二(C1－6烷基)氨基、三(C1－6烷基)铵基、由被能够在碱性条件下脱离的基团取代的脒基取代的氨基或下述通式[3]所示的取代基(以下，称为“取代基[3]”)；以及A2表示C1－6烷基、被能够在碱性条件下脱离的基团取代的单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基、能够在碱性条件下脱离的基团、芳基或杂芳基。
式中，*表示与E的键合位置；b表示整数0～2；c表示0或1；R11表示C1－6烷基；M表示CH2、氧原子、硫原子或N－(能够在碱性条件下脱离的基团)。
式中，W0和X与上述同义；A表示从化合物[A]中去除了该化合物所具有的羟基或者伯氨基或仲氨基中的1个氢原子的残基；以及B表示从化合物[B]中去除了取代基[1]的残基。
发明效果
寡核苷酸化合物是具有2个～多个核苷单元经由磷键连接的结构的化合物。为了制造寡核苷酸化合物，需要多次进行缩合反应，在相邻的核苷单元间形成磷键。
根据本发明，能高效地形成磷键，因此结果可以预期缩短寡核苷酸化合物的制造时间。
附图说明
图1是举例示出连续反应中使用的反应器的示意图的图。F－1～F－5表示溶液容器，P－1～P－5表示泵，R－1～R－4表示流通反应器，以及S－1～S－5表示供给流路。
具体实施方式
本发明为一种方法，其特征在于，所述方法是用于使具有羟基或者伯氨基或仲氨基的化合物[A]与具有取代基[1]的化合物[B]进行缩合反应来制造化合物[C]的方法，通过该缩合反应形成3价磷键。
(A)关于化合物[A]
作为可用于本制造方法的化合物[A]，例如可列举出具有羟基或者伯氨基或仲氨基的化合物。
作为化合物[A]的具体方案之一，可列举出在其分子内包含1个～多个核苷单元的化合物。具体而言，包含1个～50个范围内的核苷单元的化合物是适当的，优选包含1个～30个范围内的核苷单元的化合物，更优选包含1个～25个范围内的核苷单元的化合物。
作为化合物[A]中所含的核苷单元，例如可列举出下述通式[4a]～[4d]所示的核苷单元(以下，分别称为“核苷单元[4a]”、“核苷单元[4b]”、“核苷单元[4c]”、“核苷单元[4d]”)。
式中，*表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置，(2)与氢原子的键合位置或(3)与下述通式[6]所示的取代基(以下，称为“取代基[6]”)的键合位置；**表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子或3’位氮原子的磷键的键合位置，(2)与氢原子的键合位置或(3)与取代基[6]的键合位置；d表示0或1；BP表示可任选地被保护的核碱基；R4a表示氢原子、被能够在中性条件下脱离的基团取代的羟基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷氧基－C1－6烷基、卤素、硝基或氰基；R4b1和R4b2分别相同或不同地表示氢原子或C1－6烷基，或者R4b1和R4b2与相邻的碳原子一起形成羰基；以及J表示氧原子或N－R4b3(R4b3表示C1－6烷基)。
G-T*
[6]
式中，*表示与化合物[A]的残基的键合位置；G表示：(1)硅取代基，(2)长链烷基－羰基，(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)下述通式[7]所示的取代基(以下，称为“取代基[7]”)；以及T表示单键或下述通式[11]所示的取代基(以下，称为“取代基[11]”)，在G为硅取代基的情况下，T为单键。
Z-L*
[7]
式中，*表示与T的键合位置；Z选自：(1)(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氧基，(2)(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氨基，(3)长链烷基氧基，(4)固相载体或(5)下述通式[8A]～[8N]所示的取代基(以下，分别称为“取代基[8A]”、“取代基[8B]”、“取代基[8C]”、“取代基[8D]”、“取代基[8E]”、“取代基[8F]”、“取代基[8G]”、“取代基[8H]”、“取代基[8I]”、“取代基[8J]”、“取代基[8K]”、“取代基[8L]”、“取代基[8M]”、“取代基[8N]”)；以及L表示通式[10]所示的取代基(以下，称为“取代基[10]”)。
式中，*表示与L的键合位置；j表示整数0～4；k表示整数0～5；R8a表示氢原子或C1－6烷基；R8b分别相同或不同地表示长链烷基；R8c分别相同或不同地选自下述通式[9A]～[9E]所示的取代基(以下，分别称为“取代基[9A]”、“取代基[9B]”、“取代基[9C]”、“取代基[9D]”、“取代基[9E]”)；R8d分别相同或不同地表示氢原子、卤素、可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基、或可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基氧基；R8e表示：(1)长链烷基，(2)长链烷基－羰基或(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基；以及R8f表示(1)长链烷基，(2)长链烷基－羰基或(3)长链烯基－羰基。
式中，*表示键合位置；以及R9表示长链烷基和/或长链烯基。
式中，*表示与Z的键合位置；**表示与氧原子的键合位置；以及L1表示可任选地被取代的C2－10亚烷基或可任选地被取代的C6－10亚芳基。
式中，X与上述同义；W表示孤电子对、氧原子或硫原子；*表示与O的键合位置；**表示与G的键合位置；以及q表示整数0～10。
作为核苷单元[4a]～[4d]的优选方案，分别例如可列举出下述通式[4a1]～[4d1]所示的核苷单元(以下，分别称为“核苷单元[4a1]”、“核苷单元[4b1]”、“核苷单元[4c1]”、“核苷单元[4d1]”)。
式中，d、BP、J、R4a、R4b1以及R4b2与上述同义；*表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置，(2)与氢原子的键合位置或(3)与取代基[6]的键合位置；以及**表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子或3’位氮原子的磷键的键合位置，(2)与氢原子的键合位置或(3)与取代基[6]的键合位置。
优选的是，在化合物[A]在其分子内包含多个核苷单元的情况下，该化合物中的相邻的核苷单元彼此经由磷键键合。
作为构成化合物[A]的各核苷单元间的磷键，分别相同或不同，例如可列举出下述通式[5]所示的键(以下，称为“磷键[5]”)。
式中，X与上述同义；*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氧原子或3’位氮原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置；以及W表示孤电子对、氧原子或硫原子。
W优选表示孤电子对或氧原子，更优选表示氧原子。
以下，示出化合物[A]的代表例。
(A－1)由1个～多个核苷单元[4d]构成的化合物[A]
在所述通式[4d]所示的核苷单元中，*为：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与氢原子的键合位置；**为：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氮原子的磷键的键合位置或(2)与取代基[6]的键合位置。
作为化合物[A]的方案之一，例如可列举出：5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子被例如取代基[6]取代的化合物。
在该情况下，作为构成化合物[A]的各核苷单元间的磷键，例如分别相同或不同，可列举出磷键[5]。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氮原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
作为化合物[A]的更具体的方案，例如可列举出下述通式[A－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1]”)。
[式中，BP、G、T、X以及W与上述同义；以及n表示整数1～50。]
n为整数1～50是适当的，优选整数1～30，更优选整数1～25。
作为化合物[A]的更具体的方案，例如可列举出下述通式[A－1－2]的化合物。
式中，BP为可任选地被保护的核碱基；Q2为H或能够在酸性条件下脱离的基团；W表示孤电子对、氧原子、或硫原子，优选表示孤电子对或氧原子，更优选表示氧原子；X为二(C1－6烷基)氨基；G选自由下式构成的组中；T为单键；n为1～25。
[式中，*表示与T的键合位置。]
(A－2)由选自由核苷单元[4a]、核苷单元[4b]以及核苷单元[4c]构成的组中的1
个～多个核苷单元构成的化合物[A]
在所述通式[4a]、[4b]以及[4c]所示的核苷单元中，*为：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与取代基[6]的键合位置；**表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与氢原子的键合位置。
作为化合物[A]的方案之一，例如可列举出3’末端侧的核苷单元的3’位氧原子被例如取代基[6]取代的化合物。
在该情况下，作为构成化合物[A]的各核苷单元间的磷键，例如磷键[5]是适当的。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氧原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
作为化合物[A]的更具体的方案，例如可列举出下述通式[A－2]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2]”)。
[式中，n、BP、G、R4a、T、X以及W与上述同义。]
作为化合物[A－1]和化合物[A－2]中的取代基[7]的具体例子，例如，可列举出以下的取代基。
[式中，*表示与T的键合位置。]
(B)关于化合物[B]
作为可用于本制造方法的化合物[B]，例如可列举出具有取代基[1]的化合物。
作为化合物[B]的具体方案之一，例如可列举出在其分子内包含1个～多个核苷单元的化合物。更具体而言，包含1个～10个范围内的核苷单元的化合物是适当的，优选包含1个～7个范围内的核苷单元的化合物，更优选包含1个～5个范围内的核苷单元的化合物。
作为化合物[B]中所含的核苷单元，例如可列举出下述通式[4e]～[4h]所示的核苷单元(以下，分别称为“核苷单元[4e]”、“核苷单元[4f]”、“核苷单元[4g]”、“核苷单元[4h]”)。
[式中，d、BP、J、R4a、R4b1以及R4b2与上述同义；***表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置，(2)与取代基[1]的键合位置或(3)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置；****表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子或3’位氮原子的磷键的键合位置，(2)与取代基[1]的键合位置或(3)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置。]
作为核苷单元[4e]～[4h]的优选方案，分别例如可列举出下述通式[4e1]～[4h1]所示的核苷单元(以下，分别称为“核苷单元[4e1]”、“核苷单元[4f1]”、“核苷单元[4g1]”、“核苷单元[4h1]”)。
[式中，d、BP、J、R4a、R4b1以及R4b2与上述同义；***表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置，(2)与取代基[1]的键合位置或(3)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置；以及****表示：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子或3’位氮原子的磷键的键合位置，(2)与取代基[1]的键合位置或(3)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置。]
优选的是，在化合物[B]在其分子内包含多个核苷单元的情况下，该化合物中的相邻的核苷单元彼此经由磷键键合。
在该情况下，作为构成化合物[B]的各核苷单元间的磷键，例如分别相同或不同，可列举出磷键[5]。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氧原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
以下，示出化合物[B]的代表例。
(B－1)由1个～多个核苷单元[4h]构成的化合物[B]
在所述通式[4h]所示的核苷单元中，***为：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置；****为：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氮原子的磷键的键合位置或(2)与取代基[1]的键合位置。
作为化合物[B]的方案之一，例如可列举出3’末端侧的核苷单元的3’位氮原子被能够在酸性条件下脱离的基团取代的化合物。
在该情况下，作为构成化合物[B]的各核苷单元间的磷键，例如分别相同或不同，可列举出磷键[5]。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氮原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
此外，在化合物[B]的5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子上，具有下述通式[1A]所示的包含磷原子的取代基是适当的。
[式中，D、W以及X与上述同义；以及**表示与化合物[B]的残基的键合位置。]
作为化合物[B]的更具体的方案，例如可列举出下述通式[B－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[B－1]”)。
[式中，BP、D、X以及W与上述同义；p表示整数1～10；以及Q1表示能够在酸性条件下脱离的基团。]
需要说明的是，p为整数1～10是适当的，优选整数1～7，更优选整数1～5。
作为p＝1的化合物[B－1]的具体例子，例如可列举出以下的表1所记载的化合物。
[表1]
(B－2)由选自由核苷单元[4e]、核苷单元[4f]以及核苷单元[4g]构成的组中的1
个～多个核苷单元构成的化合物[B]
在所述通式[4e]、[4f]以及[4g]所示的核苷单元中，***为：(1)与键合于相邻的核苷单元的3’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与取代基[1]的键合位置；****为：(1)与键合于相邻的核苷单元的5’位氧原子的磷键的键合位置或(2)与能够在酸性条件下脱离的基团的键合位置。
作为化合物[B]的方案之一，例如可列举出5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子被能够在酸性条件下脱离的基团取代的化合物。
在该情况下，作为构成化合物[B]的各核苷单元间的磷键，例如分别相同或不同，可列举出磷键[5]。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氧原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
此外，在化合物[B]的3’末端侧的核苷单元的3’位氧原子上，具有下述通式[1B]所示的包含磷原子的取代基是适当的。
[式中，D和X与上述同义；以及**表示与化合物[B]的残基的键合位置。]
作为化合物[B]的更具体的方案之一，例如可列举出下述通式[B－2]所示的化合物(以下，称为“化合物[B－2]”)。
[式中，p、BP、D、Q1、R4a、X以及W与上述同义。]
作为p＝1的化合物[B－2]的具体例子，例如可列举出以下的表2所记载的化合物。表2中的DMTr表示二甲氧基三苯甲基，TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
[表2]
(C)关于化合物[C]
作为化合物[C]，例如可列举出能通过使化合物[A]与化合物[B]进行缩合反应来制造的化合物。
以下，示出化合物[C]的代表例。
(C－1)由1个～多个核苷单元[4d]和1个～多个核苷单元[4h]构成的化合物[C]
作为化合物[C]的具体方案，例如可列举出下述通式[C－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[C－1]”)。
[式中，n、p、BP、G、Q1、T、W以及X与上述同义。]
将在下文进行叙述，作为在通过使化合物[A－1]与化合物[B－1]反应来制造化合物[C－1]的方法中新形成的磷键，例如，可列举出磷键[5]。其中，在所述通式[5]所示的磷键中，*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氮原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。
作为化合物[C]的具体方案，例如可列举出下述通式[C－1－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[C－1－1]”)。
[式中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
将在下文进行叙述，作为在通过使化合物[A－1]与化合物[B－1－2]反应来制造化合物[C－1－1]的方法以及使化合物[A－1－3]与化合物[B－1－1]反应来制造化合物[C－1－1]的方法中新形成的磷键，例如可列举出3价磷键。
化合物[B－1－1]为下述通式所示的化合物。
[式中，p、BP、Q1、W以及X与上述同义。]
作为p＝1的化合物[B－1－1]的具体例子，例如，可列举出以下的表3所记载的化合物。
[表3]
化合物[B－1－2]为下述通式所示的化合物。
[式中，p、BP、Q1以及X与上述同义，W为孤电子对，LG1为离去基团，例如为卤素(氯、溴、碘，特别是氯)。]
化合物[B－1－2]为化合物[B－1]的化合物且D为LG1、W为孤电子对的化合物。
作为p＝1的化合物[B－1－2]的具体例子，例如可列举出以下的表4所记载的化合物。
[表4]
(C－2)由选自由核苷单元[4a]、核苷单元[4b]以及核苷单元[4c]构成的组中的1
个～多个核苷单元和选自由核苷单元[4e]、核苷单元[4f]以及核苷单元[4g]构成的组中的
1个～多个核苷单元构成的化合物[C]
作为化合物[C]的具体方案之一，例如可列举出下述通式[C－2]所示的化合物(以下，称为“化合物[C－2]”)。
[式中，n、p、BP、G、Q1、R4a、T、W以及X与上述同义。]
将在下文进行叙述，作为在通过使化合物[A－2]与化合物[B－2]反应来制造化合物[C－2]的方法中新形成的磷键，例如可列举出下述通式[5a]所示的包含磷原子的键(以下，称为“磷键[5a]”)。
[式中，X与上述同义；以及*和**中的一方表示与核苷单元的3’位氧原子的键合位置，另一方表示与不同于所述核苷单元的核苷单元的5’位氧原子的键合位置。]
通过使化合物[C－2]与氧化剂反应，能转化为其分子内的磷键上的磷原子被氧化的下述通式[D－2]所示的化合物(称为“化合物[D－2]”)。
[式中，n、p、BP、G、Q1、R4a、T、W以及X与上述同义。]
(D)术语的说明
在此，作为“核碱基”，例如可列举出：腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或它们的修饰碱基。作为该修饰碱基，例如可列举出：假尿嘧啶核苷(pseudouridine)、3－甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、5－烷基胞嘧啶(例如，5－甲基胞嘧啶)、5－烷基尿嘧啶(例如，5－乙基尿嘧啶)、5－卤代尿嘧啶(5－溴尿嘧啶)、6－氮杂嘧啶(azapyrimidine)、6－烷基嘧啶(6－甲基尿嘧啶)、2－硫尿嘧啶、4－硫尿嘧啶、4－乙酰胞嘧啶、5－(羧基羟甲基)尿嘧啶、5’－羧基甲基氨基甲基－2－硫尿嘧啶、5－羧基甲基氨基甲基尿嘧啶、1－甲基腺嘌呤、1－甲基次黄嘌呤、2，2－二甲基鸟嘌呤、3－甲基胞嘧啶、2－甲基腺嘌呤、2－甲基鸟嘌呤、N6－甲基腺嘌呤、7－甲基鸟嘌呤、5－甲氧基氨基甲基－2－硫尿嘧啶、5－甲基氨基甲基尿嘧啶、5－甲基羰基甲基尿嘧啶、5－甲基氧基尿嘧啶、5－甲基－2－硫尿嘧啶、2－甲硫基－N6－异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶－5－氧基乙酸、2－硫胞嘧啶、嘌呤、2，6－二氨基嘌呤、2－氨基嘌呤、异鸟嘌呤、吲哚、咪唑、黄嘌呤，但并不限定于此。其中，BP核碱基的氨基或羟基可任选地被保护。
在本说明书中使用的“可任选地被保护的核碱基”包含未被保护的“核碱基”和被保护了的“核碱基”双方，例如可列举出氨基和/或羟基未被保护或被保护了的腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶等。
作为氨基的保护基，只要为用作核酸的保护基的基团就没有特别限制，具体而言，例如可列举出：苯甲酰基、4－甲氧基苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、4－叔丁基苯氧基乙酰基、4－异丙基苯氧基乙酰基、(二甲基氨基)亚甲基。作为氨基的保护基，优选苯甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、4－叔丁基苯氧基乙酰基。作为羟基的保护基，例如可列举出：2－氰基乙基、4－硝基苯乙基、苯基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基、可以在能取代的任意的位置被1～5个吸电子性基团取代的苯基、二苯基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基苯基氨基甲酰基、1－吡咯烷基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、4－(叔丁基羧基)苄基、4－[(二甲基氨基)羧基]苄基、4－(苯基羧基)苄基(例如，参照国际公开公报第2009/064471A1)。作为羟基的保护基，优选2－氰基乙基、4－硝基苯乙基、4－(叔丁基羧基)苄基。鸟嘌呤的6位羟基的保护基优选2－氰基乙基。
在一个实施方式中，作为被保护了的核碱基，例如可列举出以下所示的基团。
[式中，Pg表示保护基]。
作为被保护了的核碱基的更具体的方案，可列举出：氨基被苯甲酰基保护了的腺嘌呤(ABz)、氨基被苯甲酰基保护了的胞嘧啶(CBz)、羟基被2－氰基乙基保护了并且氨基被苯氧基乙酰基保护了的鸟嘌呤(GCE，Pac)等，但并不限定于这些。
“长链烷基”例如表示直链状或支链状的碳原子数10～300的烷基，优选表示直链状或支链状的碳原子数10～100的烷基，更优选表示直链状或支链状的碳原子数10～30的烷基。
“长链烷基－羰基”和“长链烷基氧基”的“长链烷基”部分可列举出与所述“长链烷基”相同的烷基。
“长链烯基”例如表示直链状或支链状的碳原子数10～300的烯基，优选表示直链状或支链状的碳原子数10～100的烯基，更优选表示直链状或支链状的碳原子数10～30的烯基。
“长链烯基氧基”和“长链烯基－羰基”的“长链烯基”部分可列举出与所述“长链烯基”相同的烯基。
“卤素”例如可列举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为“5～6元饱和环状氨基”，例如可列举出：可以具有一个O或S作为环构成原子的、具有1个或2个N的5元～6元饱和环状氨基，具体而言，可列举出：1－吡咯烷基、1－咪唑烷基、哌啶基、1－哌嗪基、1－四氢嘧啶基、4－吗啉代、4－硫吗啉代、1－高哌嗪基、噁唑烷－3－基。
“C1－6烷基”表示直链状或支链状的碳原子数1～6的烷基，具体而言，例如可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
“C1－6烷氧基”表示直链状或支链状的碳原子数1～6的烷氧基，具体而言，例如可列举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。
“C1－6烷氧基－C1－6烷基”的“C1－6烷氧基”部分可列举出与所述“C1－6烷氧基”相同的烷氧基。
“二(C1－6烷基)氨基”、单(被能够在碱性条件下去除的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基、二(被能够在碱性条件下去除的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基、单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基、单(C1－6烷基)氨基、二(C1－6烷基)氨基、三(C1－6烷基)铵基、单(氨基－C1－6烷基)氨基以及二(氨基－C1－6烷基)氨基的“C1－6烷基”部分可列举出与所述“C1－6烷基”相同的烷基。
“C2－10亚烷基”是通过从直链状或支链状的碳原子数2～10的烷基去除与不同的构成碳原子键合的一个氢原子而生成的2价基团，例如可列举出：亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。该“亚烷基”可以在能取代的任意的位置被1个～12个卤素取代。作为L1的“亚烷基”，特别优选亚乙基。
“C6－10亚芳基”是通过从碳原子数6～10的单环式或多环式的芳香族烃去除与2个不同的环构成碳原子键合的2个氢原子而生成的2价基团，例如可列举出：亚苯基、亚萘基。该“亚芳基”可以在能取代的任意的位置被1个～6个卤素取代。作为L1的“亚芳基”特别优选亚苯基。
“1，1，3，3－四(C1－6烷基)胍基”、“C1－6烷氧基－C1－6烷基”、“二(C1－6烷基)氨基”、“二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基”、“三(C1－6烷基)铵基”、“三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基”、“被能够在碱性条件下脱离的基团取代的单(C1－6烷基)氨基”、“被能够在碱性条件下脱离的基团取代的单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基”、“单(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基”、“二(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基”的“C1－6烷基”部分可列举出与所述“C1－6烷基”相同的烷基。
作为“能够在酸性条件下去除的基团”，例如可列举出：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲氧基三苯甲基。
作为“能够在碱性条件下去除的基团”，例如可列举出：三氟乙酰基。
作为“能够在中性条件下去除的基团”，例如可列举出能通过使四丁基氟化铵或三氟化氢/三乙胺盐发挥作用而使其脱离的基团，例如可列举出：2－氰基乙氧基甲氧基、2－氰基乙氧基－2－乙氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
作为“硅取代基”，例如可列举出：三苯基甲硅烷基、二异丙基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
“芳基”例如可列举出苯基。
“杂芳基”例如可列举出：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻嗯基、呋喃基。
作为“固相载体”，只要为通常能用于核酸、肽、肽核酸、糖等的固相合成的固相载体，就可以没有特别问题地使用，例如可列举出：可控孔度玻璃(controlled pore glass；CPG)、乙二酰化－可控孔度玻璃(例如，参照Nucleic Acids Research，Vol.19，1527(1991))、TentaGel支承体－氨基聚乙二醇衍生物化支承体(例如，参照TetrahedronLetters，Vol.34，3373(1993))、Poros－聚苯乙烯/二乙烯基苯的共聚物、聚苯乙烯系树脂、聚丙烯酰胺系树脂。
作为“溶解于有机溶剂的可溶性聚合物”，例如可列举出：没有交联的苯乙烯聚合物、聚乙二醇衍生物。
“(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氧基”和“(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氨基”的“溶解于有机溶剂的可溶性聚合物”部分可列举出与所述“溶解于有机溶剂的可溶性聚合物”相同的聚合物。
作为“没有交联的苯乙烯聚合物”，例如可列举出在未被二乙烯基苯交联的聚苯乙烯具有聚乙二醇等间隔基的衍生物(TentaGel系列、ArgoGel系列)。
作为“聚乙二醇衍生物”，例如可列举出在分子量100～40000的聚乙二醇具有取代基的衍生物等(SUNBRIGHT(注册商标)系列)。
(E)化合物[C]的制造方法
例如，能通过使具有羟基或者伯氨基或仲氨基的化合物[A]与具有取代基[1]的化合物[B]进行缩合反应来制造化合物[C]。
如下文叙述的实施例和试验例所记载的那样，通过在化合物[C]的制造中形成3价磷键，能高效地进行缩合反应。
作为可用于本制造方法的溶剂，只要是本技术领域中通常使用的溶剂就没有特别限定，可以单独使用溶剂，也可以将两种以上溶剂混合来使用。
作为可用于本制造方法的溶剂，例如可列举出：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；己烷、戊烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等脂肪族系溶剂、卤素系溶剂等。这些溶剂可以混合来使用。
作为可用于本制造方法的卤素系溶剂，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯或它们的混合溶剂。其中，优选氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷。
在本制造方法中，可以根据需要使用碱。作为可用于本制造方法的“碱”，例如可列举出：二异丙胺、N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、N－乙基吗啉、2，6－卢剔啶。
作为可用于本制造方法的碱的使用量，例如相对于化合物[A]1摩尔，按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～10倍量范围内，更优选在1倍量～5倍量范围内。
在本制造方法中，可以根据需要使用添加剂。作为可用于本制造方法的“添加剂”，例如优选LiBr、LiCl、LiI、NaI。
作为可用于本制造方法的添加剂的使用量，例如相对于化合物[A]1摩尔，按摩尔比计在0.2倍量～6.0倍量范围内是适当的，优选在0.4倍量～3.0倍量范围内，更优选在1.0倍量～2.5倍量范围内。
作为反应温度，例如在－78℃～130℃范围内是适当的，优选在－40℃～100℃范围内，更优选在0℃～80℃范围内。
作为反应时间，根据使用的化合物[A]的种类、化合物[B]的种类、反应溶剂的种类、碱的种类、反应温度而不同，例如在1分钟～300分钟范围内是适当的，优选在5分钟～120分钟范围内。
在可以制造作为寡核苷酸化合物的化合物[C]的情况下，本制造方法可以应用于分批法，也可以应用于流动法。
此外，本制造方法也可以在作为寡核苷酸化合物的制造方法已知的固相法、液相法、使用了疏水性基团键合核苷、假固相保护核苷等的液相法中应用。
在可以利用固相法来制造作为寡核苷酸化合物的化合物[C]的情况下，在化合物[A]的3’末端侧的核苷单元的3’位氧原子中或在化合物[A]的5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子中，可以使用担载于固相载体的氧原子。
在可以利用液相法来制造寡核苷酸化合物的情况下，在化合物[A]的3’末端侧的核苷单元的3’位氧原子中或在化合物[A]的5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子中，可以使用担载于溶解于有机溶剂的可溶性聚合物的氧原子。
在可以利用使用了疏水性基团键合核苷、假固相保护核苷等的液相法来制造寡核苷酸化合物的情况下，在化合物[A]的3’末端侧的核苷单元的3’位氧原子中或在化合物[A]的5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子中，例如可以使用疏水性基团所键合的氧原子或担载于假固相的氧原子(例如，参照日本特开2010－275254号公报、国际公开第2012/157723号)。
以下，以化合物[C－1]和化合物[C－2]为例子进行详细说明。
(E－1)化合物[C－1]的制造方法
[式中，n、p、BP、D、G、Q1、T、W以及X与上述同义。]
能通过使化合物[A－1]与化合物[B－1]进行缩合反应来制造化合物[C－1]。
作为可用于本制造方法的溶剂只要是本技术领域中通常使用的溶剂就没有特别限定，可以单独使用溶剂，也可以将两种以上溶剂混合来使用。
作为可用于本制造方法的溶剂，例如可列举出：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；己烷、戊烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等脂肪族系溶剂；卤素系溶剂；乙腈、丙腈等腈类；THF、1，4－二恶烷、乙醚等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；1，3－二甲基－2－咪唑啉酮等。这些溶剂可以混合来使用。
作为可用于本制造方法的卤素系溶剂，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯或它们的混合溶剂。其中，优选氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷。
在本制造方法中，可以根据需要使用碱。作为可用于本制造方法的“碱”，例如可列举出：二异丙胺、N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、N－乙基吗啉、2，6－卢剔啶。
作为可用于本制造方法的碱的使用量，例如相对于化合物[A]1摩尔，按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～10倍量范围内，更优选在1倍量～5倍量范围内。
在本制造方法中，可以根据需要使用添加剂。作为可用于本制造方法的“添加剂”，例如优选LiBr、LiCl、LiI、NaI。
作为可用于本制造方法的添加剂的使用量，例如相对于化合物[A]1摩尔，按摩尔比计在0.2倍量～6.0倍量范围内是适当的，优选在0.4倍量～3.0倍量范围内，更优选在1.0倍量～2.5倍量范围内。
作为反应温度，例如在－78℃～130℃范围内是适当的，优选在－40℃～100℃范围内，更优选在0℃～80℃范围内。
作为反应时间，根据使用的化合物[A]的种类、化合物[B]的种类、反应溶剂的种类、碱的种类、反应温度而不同，例如在1分钟～300分钟范围内是适当的，优选在5分钟～120分钟范围内。
在化合物[A－1]在其分子内具有固相载体的情况下，即，在化合物[A－1]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，例如，通过(1)将化合物[A－1]填充至适当的柱，洗脱包含化合物[B－1]的反应溶液；或者(2)在带过滤装置的反应容器内对包含化合物[A－1]和化合物[B－1]的反应溶液进行振荡或搅拌，能实施本缩合反应。
在化合物[A－1]中G为：(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，例如，通过(1)在适当的反应容器内在反应溶剂中对化合物[A－1]和化合物[B－1]进行搅拌；或者(2)将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1]的溶液分别独立地经由供给流路供给至流通反应器内或反应流路，在流通反应器等内将这些溶液混合，能实施本缩合反应。
在此，“供给流路”是指用于将溶液连续地供给的流路，“反应流路”是指能一边使溶液流通一边使其反应的流路，流通反应器是指同时进行溶液的投入、反应、生成物的回收，操作不间断的反应器。
作为用于将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1]的溶液供给至供给流路的单元，可列举出通常在本领域中使用的用于供给液体的泵，具体而言，例如可列举出：注射器泵、柱塞泵、隔膜泵、齿轮泵。
作为流通反应器，例如可列举出：微型反应器、静态混合器之类的连续混合器(inline mixer)。
作为用于将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1]的溶液从供给流路导入反应流路的单元，例如可列举出多级碰撞型微型混合器。
作为供给流路和反应流路的材质，例如可列举出：选自由全氟烷氧基烷烃(PFA)等氟系树脂、氯乙烯系树脂、聚酰胺系树脂以及芳香族聚醚酮系树脂构成的组中的合成树脂制的管；或选自由不锈钢、铜及其合金以及钛及其合金构成的组中的金属制的管。
供给流路和反应流路的内径例如通常从0.1mm～1.0mm范围内的大小中适当选择即可，例如优选从0.2mm～1.0mm范围内的大小中选择。
(E－1－1)化合物[C－1]的制造方法
作为本发明的一个方案，可列举出制备所述通式[C－1]的化合物的方法，其包括工序1)、工序2)以及工序3)。
所述工序1)中，使通式[B－1－1]的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[B－1－2]的化合物。
[式中，p、BP、Q1、W、以及X与上述同义。]
[式中，X与上述同义，LG1和LG2相同或不同地为离去基团，例如卤素(氯、溴、碘、特别是氯)。]
[式中，p、BP、Q1、W、X以及LG1与上述同义。]
所述工序2)中，使所述通式[B－1－2]的化合物与所述通式[A－1]的化合物反应，形成通式[C－1－1]的化合物。
[式中，n、BP、G、T、W以及X与上述同义。]
[式中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
所述工序3)中，用氧化剂对所述通式[C－1－1]的化合物进行处理。
[式中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
(E－1－2)化合物[C－1]的制造方法
作为本发明的一个方案，可列举出制备所述通式[C－1]的化合物的方法，其包括工序1’)、工序2’)以及工序3’)。
所述工序1’)中，使所述通式[A－1]的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[A－1－3]的化合物。
[式中，n、BP、W、X、G以及T与上述同义。]
[式中，X与上述同义，LG1和LG2相同或不同地为离去基团，例如卤素(氯、溴、碘、特别是氯)。]
[式中，n、BP、W、X、G、T以及LG1与上述同义。]
所述工序2’)中，使所述通式[A－1－3]的化合物与所述通式[B－1－1]的化合物反应，形成通式[C－1－1]的化合物。
[式中，p、BP、Q1、W以及X与上述同义。]
[式中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
所述工序3’)中，用氧化剂对所述通式[C－1－1]的化合物进行处理。
[式中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
通式[P]的化合物在以下也称为化合物[P]。化合物[P]可以为市售品或利用本技术领域中通常使用的方法来制备。作为化合物[P]的例子，可列举出二氯(二甲氨基)膦。
[式中，X与上述同义，LG1和LG2相同或不同地为离去基团，例如卤素(氯、溴、碘、特别是氯)。]
(E－1－1)和(E－1－2)的制造方法的反应条件
工序1)和工序1’)
在本工序中，例如相对于化合物[A－1]或化合物[B－1－1]1摩尔，按摩尔比计在0.6倍量～4.0倍量范围内，优选在0.75倍量～1.5倍量范围内使用化合物[P]。
在本工序中，可以根据需要使用碱。作为可用于本工序的“碱”，例如为N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、1，8－双(二甲氨基)萘、吡啶、2，4，6－三甲基吡啶、N－乙基吗啉、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N－甲基咪唑，优选为N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、1，8－双(二甲氨基)萘、吡啶、2，4，6－三甲基吡啶。
作为可用于本制造方法的碱的使用量，例如相对于化合物[A]或化合物[B]1摩尔，按摩尔比计在1倍量～10倍量范围内是适当的，优选在1倍量～5倍量范围内。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、以及将它们混合来使用，优选二氯甲烷、10％四氢呋喃/二氯甲烷、10％二甲基亚砜/二氯甲烷，更优选二氯甲烷、10％四氢呋喃/二氯甲烷。
作为本工序的反应温度，没有特别限定，例如为－78～60℃。
作为本工序的反应时间，没有特别限定，例如为0.05～20分钟，优选0.2～10分钟。
工序2)和工序2’)
在本工序中，可以根据需要使用碱。作为可用于本工序的“碱”，例如为N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、1，8－双(二甲氨基)萘、吡啶、2，4，6－三甲基吡啶、N－乙基吗啉、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N－甲基咪唑，优选为N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、1，8－双(二甲氨基)萘、吡啶、2，4，6－三甲基吡啶。
作为可用于本制造方法的碱的使用量，例如相对于化合物[A－1]或化合物[B－1－1]1摩尔，按摩尔比计在1倍量～10倍量范围内是适当的，优选在1倍量～5倍量范围内。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、以及将它们混合来使用，优选二氯甲烷、10％四氢呋喃/二氯甲烷、10％2－甲基四氢呋喃/二氯甲烷、10％二甲基亚砜/二氯甲烷，更优选二氯甲烷、10％四氢呋喃/二氯甲烷、10％2－甲基四氢呋喃/二氯甲烷。
作为本工序的反应温度，没有特别限定，例如为－78～60℃，优选为0～60℃。
作为本工序的反应时间，没有特别限定，例如为0.5～60分钟，优选为2～30分钟，更优选为1～30分钟。
工序3)和工序3’)
在本工序中，例如相对于化合物[C－1－1]1摩尔，使氧化剂按摩尔比计在1倍量～10倍量范围内，优选在1.5倍量～3倍量范围内。
在本工序中，氧化剂可以使用例如碘、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)、过乙酸、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、N－甲基吗啉氧化物、过氧化氢、二氧化锰，优选碘、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如根据使用的氧化剂适当选择即可，例如可以使用水、氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、或将它们混合来使用。
作为可用于本工序的溶剂，在使用碘作为氧化剂的情况下，例如可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、0.2％水/四氢呋喃；在使用MMPP作为氧化剂的情况下，例如可以使用水；在使用过乙酸作为氧化剂的情况下，例如可以使用二氯甲烷；在使用mCPBA作为氧化剂的情况下，例如可以使用二氯甲烷；在使用TBHP作为氧化剂的情况下，例如可以使用水、二氯甲烷；在使用N－甲基吗啉氧化物作为氧化剂的情况下，可以使用二氯甲烷；在使用过氧化氢作为氧化剂的情况下，例如可以使用水；在使用二氧化锰作为氧化剂的情况下，例如可以使用二氯甲烷。
作为本工序的反应温度，没有特别限定，例如为0～25℃。
作为本工序的反应时间，没有特别限定，例如为1～60分钟，优选为5～30分钟。
在化合物[A－1]在其分子内具有固相载体的情况下，即，在化合物[A－1]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，例如，通过(1)将化合物[A－1]填充至适当的柱，洗脱包含化合物[B－1－1]的反应溶液；或者(2)在带过滤装置的反应容器内对包含化合物[A－1]和化合物[B－1－1]的反应溶液进行振荡或搅拌，能实施本缩合反应。
在化合物[A－1]中G为(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，例如，通过(1)在适当的反应容器内在反应溶剂中对化合物[A－1]和化合物[B－1－1]进行搅拌；或者(2)将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1－1]的溶液分别独立地经由供给流路供给至流通反应器内或反应流路，在流通反应器等内将这些溶液混合，能实施本缩合反应。
在此，“供给流路”是指用于将溶液连续地供给的流路，“反应流路”是指能一边使溶液流通一边使其反应的流路，流通反应器是指同时进行溶液的投入、反应、生成物的回收，操作不间断的反应器。
作为用于将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1－1]的溶液供给至供给流路的单元，可列举出通常在本领域中使用的用于供给液体的泵，具体而言，例如可列举出：注射器泵、柱塞泵、隔膜泵、齿轮泵。
作为流通反应器，例如可列举出：微型反应器、静态混合器之类的连续混合器。
作为用于将含有化合物[A－1]的溶液和含有化合物[B－1－1]的溶液从供给流路导入反应流路的单元，例如可列举出多级碰撞型微型混合器。
作为供给流路和反应流路的材质，例如可列举出：选自由全氟烷氧基烷烃(PFA)等氟系树脂、氯乙烯系树脂、聚酰胺系树脂以及芳香族聚醚酮系树脂构成的组中的合成树脂制的管、或选自由不锈钢、铜及其合金以及钛及其合金构成的组中的金属制的管。
供给流路和反应流路的内径例如通常从0.1mm～1.0mm范围内的大小中适当选择即可，例如优选从0.2mm～1.0mm范围内的大小中选择。
(E－1－1)和(E－1－2)的制造方法的反应条件也可以应用于以下的方法。
＜方法1＞
使通式[B－0]的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[B－0－1]的化合物的方法。
[式中，BP和Q1与上述同义。]
[式中，X与上述同义，LG1和LG2相同或不同地为离去基团，例如卤素(氯、溴、碘、特别是氯)。]
[式中，BP、Q1、X以及LG1与上述同义。]
＜方法2＞
使所述通式[B－0－1]的化合物与通式[A－0]的化合物反应，形成通式[C－0－1]的化合物的方法。
[式中，BP、G以及T与上述同义。]
[式中，BP、Q1、G、T以及X与上述同义。]
＜方法3＞
用氧化剂对所述通式[C－0－1]的化合物进行处理，制备通式[C－0]的化合物的方法。
[式中，BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。]
(E－2)化合物[C－2]的制造方法
[式中，n、p、BP、D、G、Q1、R4a、T、W以及X与上述同义。]
通过使化合物[A－2]与化合物[B－2]进行缩合反应，能制造化合物[C－2]。
在本制造方法中，可以根据需要使用碱。作为可用于本制造方法的“碱”，例如可列举出：二异丙胺、N，N－二异丙基乙胺、三乙胺、N－乙基吗啉、2，6－卢剔啶。
在化合物[A－2]在其分子内具有固相载体的情况下，即，在化合物[A－2]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，例如，通过(1)将化合物[A－1]填充至适当的柱，洗脱包含化合物[B－2]的反应溶液；或者(2)在带过滤装置的反应容器内对包含化合物[A－2]和化合物[B－2]的反应溶液进行振荡或搅拌，能实施本缩合反应。
在化合物[A－2]中G为：(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，例如，通过(1)在适当的反应容器内在反应溶剂中对化合物[A－2]和化合物[B－2]进行搅拌；或者(2)将含有化合物[A－2]的溶液和含有化合物[B－2]的溶液分别独立地经由供给流路供给至流通反应器内或反应流路，在流通反应器等内将这些溶液混合，能实施本缩合反应。
进而，在进行了缩合反应后，(1)通过使用柱从反应混合物进行纯化而能得到化合物[C－2]；或者(2)通过在反应混合物中添加适当的溶剂并过滤所得到的析出物，用适当的溶剂进行清洗而能得到化合物[C－2]。
化合物[C－2]为构成该化合物的各核苷单元为核苷单元[4a]和核苷单元[4e]的化合物，但即使为核苷单元[4a]或核苷单元[4e]的全部或一部分替换为核苷单元[4b]、核苷单元[4c]、核苷单元[4f]或核苷单元[4g]的化合物，也能通过与上述同样的方法进行制造。
(F)关于化合物[C]的纯化方法
在化合物[C]在其分子内具有显现出非常高的脂溶性的取代基的情况下，不需要柱纯化等繁杂的操作，可以仅通过结晶析出(crystallization)、萃取操作简便地进行离析/纯化。
作为那样的化合物，例如可列举出在化合物[C－1]和化合物[C－2]中，G为(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的化合物。
另一方面，在化合物[C]在其分子内具有固相载体的情况下，例如，能通过将化合物[C]填充至适当的柱，使用适当的溶剂清洗化合物[C]，去除不需要的物质来进行纯化。
作为那样的化合物，例如可列举出在化合物[C－1]和化合物[C－2]中，G为取代基[7]且Z为固相载体的化合物。
此外，在化合物[C－1]和化合物[C－2]中，G为硅取代基的情况下，能通过使用适当的溶剂来进行柱纯化等操作来将目标化合物离析/纯化。
(G)化合物[C]的分子内的Q1的脱离方法
在化合物[C]为包含2个～多个核苷单元的化合物的情况下，有时可能在其分子内具有被能够在酸性条件下脱离的基团保护的羟基或者伯氨基或仲氨基。
在那样的情况下，对于通过将分子内的能够在酸性条件下脱离的基团选择性地去除来制造出的新的化合物，通过实施所述“(E)化合物[C]的制造方法”所记载的缩合反应，能进一步制造核苷单元增加了一个的化合物[C]。
以下，以化合物[C－1]和化合物[C－2]为例子进行详细说明。
(G－1)化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法
通过使化合物[C－1]与酸反应，能将取代于化合物[C－1]的3’末端侧的核苷单元的3’位氮原子的Q1脱离。通过将化合物[C－1]的分子内的Q1脱离，能制造下述通式[E－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[E－1]”)。
[式中，n、p、BP、G、Q1、T、W以及X与上述同义。]
在一个实施方式中，可以在将取代于化合物[C－1－1]的3’末端侧的核苷的3’位氮原子的Q1脱离前，首先使用氧化剂将通过所述缩合反应形成的磷键上的磷原子从3价氧化至5价，转换为通式[C－1]所示的化合物(以下，称为“化合物[C－1]”)。
在化合物[C－1]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，例如，通过(1)将化合物[C－1]填充至适当的柱，洗脱含有酸的溶液；或者(2)在带过滤装置的反应容器内对含有化合物[C－1]和酸的溶液进行振荡或搅拌，能实施本消除反应。
可在本消除反应中使用的溶剂只要是本技术领域中通常使用的溶剂就没有特别限定，可以单独使用溶剂，也可以将两种以上溶剂混合来使用。
作为可在本制造方法中使用的溶剂，例如可列举出苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；己烷、戊烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等脂肪族系溶剂、卤素系溶剂等。这些溶剂可以混合来使用。
作为可在本消除反应中使用的“酸”，例如可列举出：三氟乙酸、氰基吡啶三氟乙酸盐、三乙胺三氟乙酸盐、氰基乙酸、三氯乙酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸。在使用这些酸时，可以与碱(例如，三乙胺)组合来调节酸度地使用。
作为可在本消除反应中使用的酸的使用量，相对于化合物[C－1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
对可在本消除反应中使用的酸使用适当的溶剂，例如以成为5％～80％范围内的浓度的方式进行稀释是适当的，优选以成为5％～50％范围内的浓度的方式进行稀释。
作为用于溶解可在本消除反应中使用的酸的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本消除反应中，可以根据需要使用清除剂(scavenger)。
作为可在本消除反应中使用的“清除剂”，例如可列举出：乙醇、三异丙基硅烷、1－羟基苯并三唑、吡咯、吲哚、2，2，2－三氟乙醇、甲醇、茴香醚、巯基乙醇、茴香硫醚。
作为可在本消除反应中使用的清除剂的使用量，相对于化合物[C－1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
在化合物[C－1]中G为：(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，例如，通过(1)在适当的反应容器内在适当的反应溶剂中对化合物[C－1]和酸进行搅拌；或者(2)将含有化合物[C－1]的溶液和含有酸的溶液分别独立地经由供给流路供给至流通反应器内或反应流路，在流通反应器等内将这些溶液混合，能实施本消除反应。
可在本消除反应中使用的溶剂只要是本技术领域中通常使用的溶剂就没有特别限定，可以单独使用溶剂，也可以将两种以上溶剂混合来使用。
作为可在本制造方法中使用的溶剂，例如，可列举出苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；己烷、戊烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等脂肪族系溶剂、卤素系溶剂等。这些溶剂可以混合来使用。
作为可在本消除反应中使用的“酸”，可列举出与上述相同的酸。在使用这些酸时，可以与碱(例如，三乙胺)组合来调节酸度地使用。
作为可在本消除反应中使用的酸的使用量，相对于化合物[C－1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
对可在本消除反应中使用的酸使用适当的溶剂，例如以成为5％～80％范围内的浓度的方式进行稀释是适当的，优选以成为5％～50％范围内的浓度的方式进行稀释。
作为用于溶解可在本消除反应中使用的酸的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
作为可在本消除反应中使用的“清除剂”，可列举出与上述相同的清除剂。
作为可在本消除反应中使用的清除剂的使用量，相对于化合物[C－1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
作为用于供给至可在本消除反应中使用的供给流路的单元，可列举出通常在本领域中使用的用于供给液体的泵，具体而言，例如可列举出：注射器泵、柱塞泵、隔膜泵、齿轮泵。
作为可在本消除反应中使用的流通反应器，例如可列举出：微型反应器、静态混合器之类的连续混合器。
作为用于从可在本消除反应中使用的供给流路导入反应流路的单元，例如可列举出多级碰撞型微型混合器。
作为可在本消除反应中使用的供给流路和反应流路的材质，例如可列举出：选自由全氟烷氧基烷烃(PFA)等氟系树脂、氯乙烯系树脂、聚酰胺系树脂以及芳香族聚醚酮系树脂构成的组中的合成树脂制的管；或选自由不锈钢、铜及其合金以及钛及其合金构成的组中的金属制的管。
可在本消除反应中使用的供给流路和反应流路的内径，例如通常从0.1mm～1.0mm范围内的大小中适当选择即可，例如优选从0.2mm～1.0mm范围内的大小中选择。
如后述的试验例和实施例所记载的那样，在制造化合物[E－1]的方法中，通过将在本技术领域中通常使用的溶剂用作反应溶剂，向包含通过使化合物[A－1]与化合物[B－1]进行缩合反应而制造出的化合物[C－1]的反应混合物中添加包含酸的溶液，由此能在同一体系内将Q1的消除反应以本连续反应的方式实施。此外，在制造化合物[C－1]的方法中，能以本连续反应的方式来实施，其包括：将本技术领域中通常使用的溶剂用作反应溶剂，实施化合物[A－1－1]的Q1的消除反应，在同一体系内，使化合物[A－1]与化合物[B－1]进行缩合反应而形成化合物[C－1]。
可在本连续反应中使用的溶剂只要是在本技术领域中通常使用的溶剂就没有特别限定，可以单独使用溶剂，也可以将两种以上溶剂混合来使用。
作为可在本制造方法中使用的溶剂，例如可列举出：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；己烷、戊烷、庚烷、辛烷、壬烷、环己烷等脂肪族系溶剂、卤素系溶剂等。这些溶剂可以混合来使用。
作为本连续反应，例如可列举出如下方法：在本技术领域中通常使用的溶剂中，从式[A－1－1]的化合物中去除Q1而制成式[A－1]的化合物，使其与式[B－1]的化合物反应来制备式[C－1]的化合物。
式中，BP为可任选地被保护的核碱基；Q1为能够在酸性条件下脱离的基团；W为孤电子对、氧原子或硫原子；X为二(C1－6烷基)氨基、或者选自通式[2－1]～[2－8]所示的取代基，优选为二(C1－6烷基)氨基，更优选为二甲基氨基；G表示通式[7]所示的取代基；T为单键或下述通式[11]所示的取代基；n为1～25。
[式中，*表示与P的键合位置。]
Z-L*
[7]
式中，*表示与T的键合位置；Z选自通式[8A]～[8D]、[8E]、[8G]、[8H]、[8J]、[8K]、[8N]所示的取代基；L为通式[10]所示的取代基。
式中，*表示与L的键合位置；k表示整数0～5；R8a表示氢原子或C1－6烷基；R8b分别相同或不同地表示长链烷基；R8c分别相同或不同地表示下述通式[9A]所示的取代基；R8d分别相同或不同地表示氢原子、卤素、可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基或可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基氧基；R8e表示：(1)长链烷基，(2)长链烷基－羰基，或(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基；以及R8f表示：(1)长链烷基，(2)长链烷基－羰基，或(3)长链烯基－羰基。
*O-R9
[9A]
(式中，*表示键合位置；以及R9表示长链烷基和/或长链烯基。)
(式中，*表示与Z的键合位置；**表示与氧原子的键合位置；以及L1表示可任选地被取代的C2－10亚烷基或可任选地被取代的C6－10亚芳基。)
(式中，X和W与上述同义；*表示与O的键合位置；**表示与G的键合位置；以及q表示整数0～10。)
[式中，BP、W、X、G、T以及n与上述同义。]
[式中，BP、Q1、W、X、G以及T与上述同义；D为卤素，p为整数1～10。]
[式中，n、p、BP、Q1、W、X、G以及T与上述同义。]
作为本连续反应，例如可以包括：在本技术领域中通常使用的溶剂中，在三氟乙酸和2，2，2－三氟乙醇、根据情况加入的三异丙基硅烷或乙醇的存在下，从式[A－1－1]的化合物中去除Q1。
[式中，Q1为三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基，而且n、BP、W、X、G以及T与上述同义。]
本连续反应可以在流通反应器中进行。例如，可列举出如下方法：将含有所述通式[A－1－1]的化合物的溶液和含有酸的溶液供给至流通反应器来去除Q1而制成式[A－1]的化合物，然后，将含有所述通式[A－1]的化合物的溶液和含有所述通式[B－1]的化合物的溶液供给至下一个流通反应器来制备所述通式[C－1]的化合物。
根据情况，可以使用如下流通反应器：供给含有式[A－1]的化合物的溶液和含有清除剂的溶液的流通反应器、供给含有剩余的式[B－1]的化合物和式[C－1]的化合物的溶液和含有选自由吗啉、1－甲基哌嗪以及N－乙基吗啉构成的组中的至少一种的溶液的流通反应器。
(G－2)化合物[C－2]的分子内的Q1的脱离方法
由于化合物[C－2]为不稳定的化合物，因此，优选的是，在从化合物[C－2]将取代于其5’末端侧的核苷的5’位氧原子的Q1脱离前，首先使用氧化剂将通过所述缩合反应形成的磷键上的磷原子从3价氧化至5价，转化为下述通式[D－2]所示的化合物(以下，称为“化合物[D－2]”)。
[式中，n、p、BP、G、Q1、R4a、T、W以及X与上述同义。]
工序1化合物[D－2]的制造
在化合物[C－2]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，磷原子的氧化反应可以依据其本身公知的方法进行(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry：核酸化学中的现代实验室指南)。
作为可用于本工序的氧化剂，例如可列举出市售的核酸合成用的氧化溶液[氧化溶液－2、0.1mol/L碘/78％四氢呋喃/20％吡啶/2％水、富士胶片和光纯药株式会社制；氧化溶液、0.5M(1S)－(+)－10－樟脑磺哑嗪的0.5M丙酮溶液，Glen Research公司制)。
此外，在将磷原子氧化而进行硫代磷酸(phosphorothioate)化的情况下，磷原子的氧化反应可以依据其自身公知的方法进行(例如，参照Current Protocols in NucleicAcid Chemistry)。
作为可在本工序中使用的氧化剂，例如可列举出市售的核酸合成用的硫化试剂[3－{(N，N－二甲基氨基亚甲基)氨基})－3H－1，2，4－二噻唑－5－硫酮(DDTT)，GlenResearch公司制；核酸合成用5－苯基－3H－1，2，4－二噻唑－3－酮，富士胶片和光纯药株式会社制]。
在本工序中，将这些氧化剂溶解于适当的溶剂来使用是适当的。
在化合物[C－2]中G为：(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，磷原子的氧化反应可以依据其自身公知的方法进行(例如，参照NucleicAcids Research，Vol.21，No.5，1213－1217(1993))。
作为可在本工序中使用的氧化剂，例如可列举出(+)－樟脑磺哑嗪(CSO)(+)－8，8－二氯樟脑磺哑嗪(DCSO)、甲基乙基酮过氧化物、叔丁基过氧化氢(TBHP)。
工序2化合物[E－2]的制造
通过使化合物[D－2]与酸反应，能将取代于化合物[D－2]的5’末端侧的核苷单元的5’位氧原子的Q1脱离。通过从化合物[D－2]将其分子内的Q1脱离，能制造上述通式[E－2]所示的化合物(以下，称为“化合物[E－2]”)。
在化合物[D－2]中G为取代基[7]且Z为固相载体的情况下，例如，能通过将化合物[D－2]填充至适当的柱，洗脱含有酸的溶液；或者在带过滤装置的反应容器内对含有化合物[D－2]和酸的溶液进行振荡或搅拌来实施。
化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应可以依据其自身公知的方法进行(例如，参照Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)。
作为可用于本工序的酸，例如可列举出市售的核酸合成用的Deblock溶液[例如，Deblocking溶液－1，3w/v％三氯乙酸/二氯甲烷溶液(富士胶片和光纯药株式会社制)、Deblocking Mix 3％二氯乙酸/二氯甲烷溶液((Glen Research公司制)]。
在化合物[D－2]中G为：(1)硅取代基、(2)长链烷基－羰基、(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(4)取代基[7](其中，去除Z为固相载体的情况)的情况下，例如，能通过(1)在适当的反应容器内在适当的反应溶剂中对化合物[D－2]和酸进行搅拌；或者(2)将含有化合物[D－2]的溶液和含有酸的溶液分别独立地经由供给流路供给至流通反应器内或反应流路，在流通反应器等内将这些溶液混合来实施。
化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应可以依据其自身公知的方法进行(例如，参照Nucleic Acids Research，Vol.21，No.5，1213－1217(1993))。
作为可用于本工序的酸，例如可列举出：二氯乙酸、三氯乙酸。
(H)关于最终脱保护、核酸化合物的离析工序
在化合物[C－1]、化合物[D－2]、化合物[E－1]或化合物[E－2]在其分子内具有保护基的情况下，通过实施与保护基的种类或性质相应的脱保护处理，能制造全部的保护基被脱离的化合物。例如，依据“Green’s PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，第4版，2006年”所记载的脱保护方法，能去除化合物所具有的全部保护基。具体而言，例如，通过利用(1)氨水、(2)氨水/乙醇或(3)氨水和甲胺水溶液的混合溶液进行处理，能去除化合物[C－1]、化合物[D－2]、化合物[E－1]或化合物[E－2]在其分子内所具有的取代基[6]和核碱基的氨基或羟基的保护基。
此外，例如，通过利用与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“酸”相同的物质、与所述“化合物[C－2]的分子内的Q1的脱离方法”的“工序2化合物[E－2]的制造”所记载的“酸”相同的物质、或用适当的溶剂将盐酸或乙酸稀释而得的溶液进行处理，能去除化合物[C－1]的3’末端侧的核苷的3’位氨基的保护基和取代于化合物[D－2]的5’末端侧的核苷的5’位羟基的能够在酸性条件下脱离的基团。
在将核碱基部的保护基脱离后，在去除取代于化合物[D－2]的5’末端侧的核苷的5’位羟基的能够在酸性条件下脱离的基团的情况下，使用以水将酸稀释而得的溶液，在核碱基部被保护的情况下，使用以适当的有机溶剂将酸稀释而得的溶液。
(I)关于纯化分离工序
去除了化合物[C－1]或化合物[E－1]所具有的全部的保护基的化合物可以通过单独使用或组合使用通常的从反应混合物分离纯化的方法，例如：萃取、浓缩、中和、过滤、离心分离、重结晶、C8至C18的反相柱色谱法、阳离子交换柱色谱法、阴离子交换柱色谱法、凝胶过滤柱色谱法、高效液相色谱法、透析、超滤等方法来进行离析(例如，参照国际公开公报第1991/09033A1)。
在使用反相色谱法来将所期望的化合物纯化的情况下，作为洗脱溶剂，例如可以使用20mM的三乙胺/乙酸缓冲液和乙腈的混合溶液。
此外，在使用离子交换色谱法来将所期望的化合物纯化的情况下，例如可以使用1M的食盐水和10mM的氢氧化钠水溶液的混合溶液或50mM的磷酸缓冲液的0.3M的食盐水。
去除了化合物[D－2]或化合物[E－2]所具有的全部的保护基的化合物可以通过单独使用或组合使用上述通常的从反应混合物分离纯化的方法，例如：萃取、浓缩、中和、过滤、离心分离、重结晶、C8至C18的反相柱色谱法、C8至C18反相筒式柱(cartridge column)、阳离子交换柱色谱法、阴离子交换柱色谱法、凝胶过滤柱色谱法、高效液相色谱法、透析、超滤等方法来进行离析纯化。
作为“洗脱溶剂”，例如可列举出：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或水的单独溶剂或者这些溶剂的任意比率的混合溶剂。在该情况下，作为添加物，以1mM～2M的浓度添加例如磷酸钠、磷酸钾、氯化钠、氯化钾、乙酸铵、乙酸三乙铵、乙酸钠、乙酸钾、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)或乙二胺四乙酸，也可以将溶液的pH调节为1～9的范围。
(J)化合物[A]的制造
化合物[A]例如通过依据公知的方法向与化合物[A]对应的化合物所具有的羟基导入取代基[6]来制造。
以下，介绍代表性的例子，对化合物[A]的制造方法进行说明。
(J－1)化合物[A－1]的制造
例如，能依据以下的(i)～(iv)所记载的方法来制造由1个～多个核苷单元[4d]构成、各核苷单元间的磷键为磷键[5]的化合物[A]。
(i)G为硅取代基且T为单键的化合物[A－1]的制造
[式中，n、BP、Q1、X以及W与上述同义；Hal表示卤素；G1表示硅取代基。]
上述通式[A－1a]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1a]”)是G为硅取代基且T为单键的化合物[A－1]。
以下，记载化合物[A－1a]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[A－1a－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1a－Q1]”)的制造
通过使用上述通式[20A]所示的化合物(以下，称为“化合物[20A]”)向上述通式[21]所示的化合物(以下，称为“化合物[21]”)在化合物[21]的5’末端的羟基导入硅取代基，能制造化合物[A－1a－Q1]。该硅取代基的导入反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序2化合物[A－1a]的制造
通过对化合物[A－1a－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－1a]。
可用于本工序的“酸”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－1a－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－1a－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(ii)G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为单键的化合物[A－1]的制造
[式中，n、BP、Q1、X以及W与上述同义；G2表示：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]；以及Y表示羟基或卤素。]
上述通式[A－1b]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1b]”)为G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为单键的化合物[A－1]。
以下，记载化合物[A－1b]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[A－1b－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1b－Q1]”)的制造
通过使化合物[21]与上述通式[20B]所示的化合物(以下，称为“化合物[20B]”)进行缩合，能制造化合物[A－1b－Q1]。缩合反应可以根据其自身公知的方法进行。
在本工序中使用Y为羟基的化合物[20B]的情况下，可以在碱的存在或不存在下，使用缩合剂在－20℃～100℃范围内进行。
在本工序中使用Y为卤素的化合物[20B]的情况下，可以在碱的存在下，在－20℃～100℃范围内进行。
作为可用于本工序的缩合剂，例如可列举出：1，1’－乙二酰基二咪唑、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、O－(苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、1H－苯并三唑－1－基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。
作为可用于本工序的碱，例如可列举出：三乙胺、N，N－二异丙基乙胺、N，N－二甲基苯胺、吡啶、1，8－二氮杂双环[5，4，0]－7－十一碳烯等有机碱。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：THF、1，4－二恶烷、二乙醚等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈、丙腈等腈类、苯、甲苯等烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中使用Y为羟基的化合物[20B]的情况下，可以根据需要使用添加剂。
作为可用于本工序的添加剂，例如可列举出：4－二甲基氨基吡啶、1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常在10分钟～24小时范围内是适当的。
作为化合物[21]和缩合剂的使用量，例如相对于化合物[20B]1摩尔，在1倍摩尔～1.5倍摩尔范围内是适当的。
作为碱的使用量，例如相对于化合物[20B]在1当量～10当量范围内，优选在1当量～4当量范围内。
工序2化合物[A－1b]的制造
通过对化合物[A－1b－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－1b]。
可用于本工序的“酸”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－1b－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－1b－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(iii)G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为取代基[11]的化合物[A－1]的制造
[式中，n、q、BP、D、G2、Q1、T、X以及W与上述同义；Trt为三苯甲基。]
上述通式[A－1c]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1c]”)为G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为取代基[11]的化合物[A－1]。
以下，记载化合物[A－1c]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[23]所示的化合物(以下，称为“化合物[23]”)的制造
通过使上述通式[20C]所示的化合物(以下，称为“化合物[20C]”)与上述通式[22]所示的化合物(以下，称为“化合物[22]”)进行缩合，能制造化合物[23]。
化合物[20C]为羧酸体，但在本工序中也可以使用其反应性衍生物。作为化合物[20C]的反应性衍生物，例如可列举出酰卤(例如，酰氯、酰溴)等通常用于酯缩合形成反应的物质。
需要说明的是，化合物[22]可以依据公知的方法(例如，参照美国专利申请公开公报第2014/0330006A1)进行制造。
此外，可以依据公知的方法(例如，参照国际公开公报第2014/077292A1)，制造G为被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基的化合物[20C]。
工序2上述通式[24]所示的化合物(以下，称为“化合物[24]”)的制造通过利用酸使化合物[23]分子内的三苯甲基脱离，能制造化合物[24]。
工序3上述通式[A－1c－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1c－Q1]”)的制造
通过使化合物[24]与上述通式[25]所示的化合物(以下，称为“化合物[25]”)进行缩合，能制造化合物[A－1c－Q1]。缩合反应、脱保护反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序4化合物[A－1c]的制造
通过对化合物[A－1c－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－1c]。
可用于本工序的“酸”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－1c－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－1c－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(iv)G为取代基[7]且T为单键的化合物[A－1]的制造
[式中，n、BP、L1、Q1、X、W以及Z与上述同义。]
上述通式[A－1d]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1d]”)为G为取代基[7]且T为单键的化合物[A－1]。
以下，记载化合物[A－1d]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[A－1d－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－1d－Q1]”)的制造
通过使上述通式[20D]所示的化合物(以下，称为“化合物[20D]”)与上述通式[21]所示的化合物(以下，称为化合物[21])进行缩合，能制造化合物[A－1d－Q1]。缩合反应可以根据其自身公知的方法进行。
化合物[20D]为羧酸体，但在本工序中也可以使用其反应性衍生物。作为化合物[20D]的反应性衍生物，例如可列举出酰卤(例如，酰氯、酰溴)等通常用于酯缩合形成反应的物质。
在使用化合物[20D]的情况下，可以在碱的存在或不存在下，使用缩合剂在－20℃～100℃范围内进行反应。
作为可用于本工序的缩合剂，例如可列举出：1，1’－乙二酰基二咪唑、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、O－(苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、1H－苯并三唑－1－基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。
作为可用于本工序的碱，例如可列举出：三乙胺、N，N－二异丙基乙胺、N，N－二甲基苯胺、吡啶、1，8－二氮杂双环[5，4，0]－7－十一碳烯等有机碱。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：THF、1，4－二恶烷、二乙醚等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈、丙腈等腈类、苯、甲苯等烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类、或它们的混合溶剂。此外，可以根据需要使用添加剂。
作为可用于本工序的添加剂，例如可列举出：4－二甲基氨基吡啶、1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常在10分钟～24小时范围内是适当的。
作为化合物[21]和缩合剂的使用量，例如相对于化合物[20D]1摩尔在1倍摩尔～1.5倍摩尔范围内是适当的。
作为碱的使用量，例如相对于化合物[20D]在1当量～10当量范围内，优选在1当量～4当量范围内。
工序2化合物[A－1d]的制造
通过对化合物[A－1d－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－1d]。
可用于本工序的“酸”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－1d－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与所述“化合物[C－1]的分子内的Q1的脱离方法”所记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－1d－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
需要说明的是，例如能依据以下所记载的制法来制造化合物[20D]。
[式中，L1和Z与上述同义；R表示C1－6烷基。]
工序1上述通式[28]所示的化合物(以下，称为“化合物[28]”)的制造
通过使上述通式[26]所示的化合物(以下，称为“化合物[26]”)与上述通式[27]所示的化合物(以下，称为“化合物[27]”)进行缩合，能制造化合物[28]。缩合反应可以依据其自身公知的方法进行。
可用于本工序的试剂、反应条件等可以使用与上述“化合物[A－1b－Q1]的制造”同样的试剂、反应条件等。
工序2化合物[20D]的制造
通过对化合物[28]进行酯水解，能制造化合物[20D]。酯水解反应可以依据其自身公知的方法进行。
可用于本工序的溶剂没有特别限定，例如可列举出：水、甲醇、乙醇等醇类、四氢呋喃、1，4－二恶烷、二乙醚等醚类、乙腈、丙腈等腈类、苯、甲苯等烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。
本工序在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱的存在下，在20℃～100℃范围内进行。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常在10分钟～24小时范围内是适当的。
此外，化合物[26]例如能依据以下的(a)～(j)所记载的方法进行制造。
(a)例如，使用可作为市售品获取的伯胺化合物或者对可作为市售品获取的卤代烷进行氨基化，能制造Z为取代基[8A]且R8a为氢原子、R8b为长链烷基的化合物[26]。
(b)例如，通过对可作为市售品获取的伯胺化合物进行烷基化，能制造Z为取代基[8A]或取代基[8B]且R8a为C1－6烷基、R8b分别相同或不同地为长链烷基的化合物[26]。烷基化反应可以依据其自身公知的方法进行。
(c)依据公知的方法(例如，参照Cancer Res.，2008Nov 1；68(21)：8843－8851、Chem.Sci.，2016，7，2308－2321)，能制造Z为取代基[8C]的化合物[26]。
(d)例如，使邻苯二甲酸甲酯与1－(叔丁氧基羰基)哌嗪进行缩合，之后，使用氢氧化钠等碱将酯部分水解，进一步与Z为取代基[8A]的化合物[26]进行缩合后，使用三氟乙酸等酸脱离叔丁氧基羰基，由此能制造Z为取代基[8D]的化合物[26]。缩合反应、使用了碱的水解反应、以及使用了酸的叔丁氧基羰基的脱保护反应可以依据其自身公知的方法进行。
(e)例如，通过使用卤代烷对乙烷－1，2－二醇中的一方的羟基进行烷基化，能制造Z为取代基[8E]且R8e为长链烷基的化合物[26]。
例如，通过对乙烷－1，2－二醇中的一方的羟基进行长链烷基－羰基化，能制造Z为取代基[8E]且R8e为长链烷基－羰基的化合物[26]。作为用于进行长链烷基－羰基化的化合物，例如可以使用对应的羧酸化合物或其反应性衍生物。作为反应性衍生物，例如可列举出：酰卤(例如，酰氯、酰溴)等通常用于酯缩合形成反应的物质。
例如，通过使乙烷－1，2－二醇中的一方的羟基与化合物[20C]进行缩合，能制造Z为取代基[8E]且R8e为被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基的化合物[26]。
(f)例如，使用2－氨基－乙醇来代替乙烷－1，2－二醇，依据与上述Z为取代基[8E]的化合物[26]的制造方法同样的方法，能制造Z为取代基[8F]的化合物[26]。
(g)例如，使9－芴基甲基氧基羰基－苯基丙氨酸与Z为取代基[8A]的化合物[26]进行缩合后，利用哌啶将9－芴基甲基氧基羰基脱离，由此能制造Z为取代基[8G]的化合物[26]。缩合反应和9－芴基甲基氧基羰基的脱保护反应可以依据其自身公知的方法进行。
(h)例如，使用1－(叔丁氧基羰基)哌嗪来代替乙烷－1，2－二醇，依据与上述Z为取代基[8E]的化合物[26]的制造方法同样的方法进行制造后，利用酸将分子内的叔丁氧基羰基脱保护，由此能制造Z为取代基[8H]的化合物[26]。
(i)依据公知的方法(例如，参照日本专利第5705512号、Tetrahedron Letters，Vol.53，1936－1939(2012)、国际公开公报第2014/189142A1、国际公开公报第2016/060135A1、国际公开公报第2016/140232A1)，能制造Z为取代基[8I]、取代基[8J]、取代基[8K]、取代基[8L]、取代基[8N]的化合物[26]。
(j)例如，利用具有羟基的9H－呫吨－9－酮和氢化钠之类的碱进行处理，使适当的长链卤代烷进行作用，由此能制造对应的具有长链烷基氧基的9H－呫吨－9－酮。进而使可任选地被取代的苯基溴化镁进行作用，由此能制造Z为取代基[8M]的化合物[26]。需要说明的是，通过依据公知的方法制备具有各种取代基的9H－呫吨－9－酮衍生物或苯基溴化镁衍生物，能制造所期望的Z为取代基[8M]的化合物[26]。
此外，依据公知的方法(例如，参照国际公开公报第91/09033A1)，能制造n＝1的化合物[21]，依据下述记载的方法，能制造n＞1的化合物[21]。
[式中，n、BP、D、Q1、X以及W与上述同义，Ac表示乙酰基。]
工序1上述通式[30]所示的化合物(以下，称为“化合物[30]”)的制造
通过在碱的存在下，利用乙酸酐对上述通式[29]所示的化合物(例如，参照国际公开公报第91/09033A1)进行乙酰化，能制造化合物[30]。乙酰化反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序2上述通式[31]所示的化合物(以下，称为“化合物[31]”)的制造
通过对化合物[30]进行酸处理，能制造化合物[31]。Q1的消除反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序3上述通式[33]所示的化合物(以下，称为“化合物[33]”)的制造
通过使化合物[31]与上述通式[32]所示的化合物(以下，称为“化合物[32]”)进行缩合，能制造化合物[33]。缩合反应可以依据其自身公知的方法(例如，参照国际公开公报第91/09033A1)进行。需要说明的是，化合物[32]例如可以依据公知的方法(例如，参照国际公开公报第91/09033A1)进行制造。
工序4化合物[21]的制造
例如，通过使用甲醇钠之类的碱金属醇盐来将化合物[33]的乙酰基选择性地脱离，能制造化合物[21]。乙酰基的消除反应可以依据其自身公知的方法(例如，参照Tetrahedron Letters，Vol.50，1751－1753(2009))来进行。
(J－2)化合物[A－2]的制造
例如，可以依据以下的(i)～(iv)所记载的方法制造由选自由核苷单元[4a]、核苷单元[4b]以及核苷单元[4c]构成的组中的1个～多个核苷单元构成、各核苷单元间的磷键为磷键[5]的化合物[A]。
(i)G为硅取代基且T为单键的化合物[A－2]的制造
[式中，n、BP、G1、Hal、Q1、R4a、X以及W与上述同义。]
上述通式[A－2a]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2a]”)为G为硅取代基且T为单键的化合物[A－2]。
以下，记载化合物[A－2a]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[A－2a－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2a－Q1]”)的
制造
通过使用化合物[20A]向上述通式[34]所示的化合物(以下，称为“化合物[34]”)在化合物[34]的3’末端侧的核苷单元的3’位羟基导入硅取代基，能制造化合物[A－2a－Q1]。该硅取代基的导入反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序2化合物[A－2a]的制造
通过对化合物[A－2a－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－2a]。
可用于本工序的“酸”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－2a－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”所记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－2a－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(ii)G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基
取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为单键的化合物[A－2]的制造
[式中，n、BP、G2、Q1、R4a、X、Y以及W与上述同义。]
上述通式[A－2b]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2b]”)为G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为单键的化合物[A－2]。
以下，记载化合物[A－2b]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[A－2b－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2b－Q1]”)的
制造
通过使化合物[20B]与化合物[34]进行缩合，能制造化合物[A－2b－Q1]。缩合反应可以依据其自身公知的方法进行。
在本工序中使用Y为羟基的化合物[20B]的情况下，可以在碱的存在或不存在下，使用缩合剂在－20℃～100℃范围内进行。
在本工序中使用Y为卤素的化合物[20B]的情况下，可以在碱的存在下，在－20℃～100℃范围内进行。
作为可用于本工序的缩合剂，例如可列举出：1，1’－乙二酰基二咪唑、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、O－(苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、1H－苯并三唑－1－基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。
作为可用于本工序的碱，例如可列举出：三乙胺、N，N－二异丙基乙胺、N，N－二甲基苯胺、吡啶、1，8－二氮杂双环[5，4，0]－7－十一碳烯等有机碱。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：THF、1，4－二恶烷、二乙醚等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈、丙腈等腈类、苯、甲苯等烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中使用Y为羟基的化合物[20B]的情况下，可以根据需要使用添加剂。
作为可使用的添加剂，例如可列举出：4－二甲基氨基吡啶、1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常在10分钟～24小时范围内是适当的。
作为化合物[20B]和缩合剂的使用量，例如相对于化合物[34]1摩尔在1倍摩尔～1.5倍摩尔范围内是适当的。
作为碱的使用量，例如相对于化合物[34]在1当量～10当量范围内，优选在1当量～4当量范围内。
工序2化合物[A－2b]的制造
通过对化合物[A－2b－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－2b]。
可用于本工序的“酸”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－2b－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－2b－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(iii)G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基
取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为取代基[11]的化合物[A－2]的制造
[式中，n、q、BP、D、G2、Q1、R4a、T、X以及W与上述同义。]
上述通式[A－2c]所示的化合物(以下，“化合物[A－2c]”)是G为：(1)长链烷基－羰基、(2)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基或(3)取代基[7]且T为取代基[11]的化合物[A－2]。
以下，记载化合物[A－2c]的制造方法的一个例子。
工序1上述通式[36]所示的化合物(以下，称为“化合物[36]”)的制造
通过使化合物[24]与上述通式[35]所示的化合物(以下，称为“化合物[35]”)进行缩合，能制造化合物[36]。缩合反应、脱保护反应可以依据其自身公知的方法进行。
工序2上述通式[A－2c－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2c－Q1]”)的
制造
通过使氧化剂作用于化合物[36]，能制造化合物[A－2c－Q1]。氧化反应可以依据其自身公知的方法进行。
作为“氧化剂”，例如可列举出：碘、叔丁基过氧化氢。此外，可用于本工序的氧化剂也可以利用适当的溶剂以成为0.05～2M的浓度的方式进行稀释来使用。作为溶剂，没有特别限定，可列举出：吡啶、四氢呋喃、水或它们的混合溶剂。例如，可以使用碘/水/吡啶―四氢呋喃或者碘/吡啶―乙酸、过氧化剂(叔丁基过氧化氢/二氯甲烷等)。
反应温度优选20℃～50℃。
反应时间根据使用的氧化剂的种类、反应温度而不同，通常1分钟～30分钟是适当的。
氧化剂的使用量相对于化合物[36]为1～100倍摩尔量即可，更优选为10～50倍摩尔量。
工序3化合物[A－2c]的制造
通过对化合物[A－2c－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－2c]。
可用于本工序的“酸”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－2c－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－2c－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
(iv)G为取代基[7]且T为单键的化合物[A－2]的制造
[式中，n、BP、L1、Q1、R4a、X、W以及Z与上述同义。]
上述通式[A－2d]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2d]”)为G为取代基[7]且T为单键的化合物[A－2]。
以下，记载化合物[A－2d]的制造方法的一个例子。
工序1
通过使化合物[20D]与化合物[34]进行缩合，能制造上述通式[A－2d－Q1]所示的化合物(以下，称为“化合物[A－2d－Q1]”)。缩合反应可以依据其自身公知的方法进行。
化合物[20D]为羧酸体，但在本工序中也可以使用其反应性衍生物。作为化合物[20D]的反应性衍生物，例如可列举出酰卤(例如，酰氯、酰溴)等通常用于酯缩合形成反应的物质。
在使用化合物[20D]的情况下，可以在碱的存在或不存在下，使用缩合剂在－20℃～100℃范围内进行反应。
作为可用于本工序的缩合剂，例如可列举出：1，1’－乙二酰基二咪唑、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、O－(苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐、1H－苯并三唑－1－基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。
作为可用于本工序的碱，例如可列举出：三乙胺、N，N－二异丙基乙胺、N，N－二甲基苯胺、吡啶、1，8－二氮杂双环[5，4，0]－7－十一碳烯等有机碱。
作为可用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：THF、1，4－二恶烷、二乙醚等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈、丙腈等腈类、苯、甲苯等烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。此外，可以根据需要使用添加剂。
作为可用于本工序的添加剂，例如可列举出：4－二甲基氨基吡啶、1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常在10分钟～24小时范围内是适当的。
作为化合物[20D]和缩合剂的使用量，例如相对于化合物[34]1摩尔在1倍摩尔～1.5倍摩尔范围内是适当的。
作为碱的使用量，例如相对于化合物[34]在1当量～10当量范围内，优选在1当量～4当量范围内。
工序2
通过对化合物[A－2d－Q1]进行酸处理，能制造化合物[A－2d]。
可用于本工序的“酸”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“酸”相同的物质。
作为可用于本工序的酸的使用量，相对于化合物[A－2d－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～500倍量范围内是适当的，优选在2倍量～200倍量范围内。
可用于本工序的酸可以用适当的溶剂进行稀释，没有特别限定，例如可列举出：氯仿、二氯甲烷、1，1－二氯乙烷、1，2－二氯乙烷、1，1，2－三氯乙烷、1，2－二氯乙烯、2，2，2－三氟乙醇或它们的混合溶剂。
此外，在本工序中，可以根据需要使用清除剂。
可用于本工序的“清除剂”可列举出与在所述“化合物[D－2]的分子内的Q1的消除反应”中记载的“清除剂”相同的物质。
作为可用于本工序的清除剂的使用量，相对于化合物[A－2d－Q1]1摩尔，例如按摩尔比计在1倍量～100倍量范围内是适当的，优选在1倍量～50倍量范围内。
此外，可以基于公知的方法(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)制造n＝1的化合物[34]，此外，可以依据公知的方法(例如，参照美国专利申请公开公报第2010/273999A1)制造n＞1的化合物[34]。
化合物[A－2]为构成该化合物的各核苷单元为核苷单元[4a]的化合物，但核苷单元[4a]的全部或一部分替换为核苷单元[4b]或核苷单元[4c]的化合物也可以通过使用与上述同样的方法来制造。
(K)化合物[B]的制造
化合物[B]例如通过依据公知的方法在与化合物[B]对应的化合物所具有的羟基导入取代基[1]来制造。
以下，介绍代表性的例子，对化合物[B]的制造方法进行说明。
(K－1)化合物[B－1]的制造
例如，可以依据下述记载的方法制造由1个～多个核苷单元[4h]构成、各核苷单元间的磷键为磷键[5]的化合物[B]。
[式中，p、BP、Q1、D、X以及W与上述同义。]
工序1上述通式[39]所示的化合物(以下，称为“化合物[39]”)的制造
通过使上述通式[37]所示的化合物(以下，称为“化合物[37]”)与上述通式[38]所示的化合物(以下，称为“化合物[38]”)进行缩合，能制造化合物[39]。该缩合反应可以依据其自身公知的方法(例如，参照美国专利申请公开公报第2014/0330006A1、国际公开公报第2012/043730A1、国际公开公报第2013/082548A1)来实施。
工序2化合物[B－1]的制造
通过使上述通式[40]所示的化合物(以下，称为“化合物[40]”)与化合物[39]进行缩合，能制造化合物[B－1]。该缩合反应可以依据其自身公知的方法(例如，参照美国专利申请公开公报第2014/0330006A1、国际公开公报第2012/043730A1、国际公开公报第2013/082548A1、国际公开公报第91/09033A1)来实施。
需要说明的是，能通过使用与所述化合物[21]的制造方法同样的方法制造化合物[40]。
(K－2)化合物[B－2]的制造
例如，可以依据以下所记载的方法制造由选自由核苷单元[4e]、核苷单元[4f]以及核苷单元[4g]构成的组中的1个～多个核苷单元构成、各核苷单元间的磷键为磷键[5]的化合物[B]。
[式中，p、BP、Hal、Q1、D、R4a、X以及W与上述同义。]
工序1上述通式[42]所示的化合物(以下，称为“化合物[42]”)的制造
通过使化合物[37]与上述通式[41]所示的化合物(以下，称为“化合物[41]”)反应，能制造化合物[42]。该反应可以依据其自身公知的方法(例如，参照Helvetica ChimicaActa，Vol.70，175－186(1987)、国际公开公报第2003/106468A1、Acta Nature，6，116－118(2014)、Russian Journal of General Chemistry，Vol.67，No.1，62－64(1997))进行。
工序2化合物[B－2]的制造
依据公知的方法，使上述通式[43]所示的化合物(以下，称为“化合物[43]”)作用于化合物[42]，在3’末端侧的核苷单元的3’位羟基导入包含磷原子的取代基，由此能制造化合物[B－2]。
在本工序中，也可以根据需要使用活化剂。
作为用于本工序的溶剂，没有特别限定，例如可列举出：乙腈、四氢呋喃。
化合物[42]的使用量相对于化合物[43]为1～20倍摩尔量是适当的，优选1～10倍摩尔量。
作为“活化剂”，例如可列举出：1H－四唑、5－乙基硫代四唑、4，5－二氯咪唑、4，5－二氰基咪唑、苯并三唑三氟甲磺酸酯、咪唑三氟甲磺酸酯、吡啶鎓三氟甲磺酸酯、N，N－二异丙基乙胺、2，4，6－三甲吡啶/N－甲基咪唑。
“活化剂”的使用量相对于化合物[43]为1～20倍摩尔量是适当的，优选1～10倍摩尔量。
反应温度为0℃～120℃是适当的。
反应时间根据使用的原料的种类、反应温度等而不同，通常30分钟～24小时是适当的。
化合物[B－2]为构成该化合物的各核苷单元为核苷单元[4e]的化合物，但核苷单元[4e]的全部或一部分替换为核苷单元[4f]或核苷单元[4g]的化合物也可以依据与上述同样的方法来制造。
实施例
以下，列举出实施例、比较例以及试验例来对本发明进一步进行详细说明，但本发明并不限定于这些。
需要说明的是，“转化产率(％)”是指原料转化为目标物的比例，通过“通过{高效液相色谱法(以下，称为“HPLC”)检测出的与目标物对应的峰面积(％)}÷{通过HPLC检测出的与原料对应的峰面积(％)+通过HPLC检测出的与目标物对应的峰面积(％)}×100”来计算出。
HPLC的条件：
生成物以0.5mg溶解于乙腈或20％水/乙腈，在以下的条件下进行HPLC分析，偶联效率通过使用HPLC由UV＝264nm处的吸收而得到的峰面积的积分值来计算出。
＜ODS条件＞
柱：Waters XBridge C18(2.5μm，4.6×50mm)，60℃
检测波长：264nm
移动相A：20mM AcONH4aq.
移动相B：MeCN
流速：0.75mL/min
梯度：40％－95％B(0－15min)95％B(15－24min)40％B(24－30min)
LC/MS的条件：
使用设备：超高效流体色谱仪ACQUITY UPLC(waters)
四极杆飞行时间型质谱分析仪SYNAPT－MS(waters)
柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×50mm(waters)
温度：50℃
流速：0.2mL/min
移动相：10mM氨水
移动相：MeCN
梯度：50％－95％B(4min)
检测器1：UV264nm
检测器2：四极杆飞行时间型质谱分析仪
离子化法：ESI+
测定范围：100－2000m/z
实施例1
4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，
4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基]甲酯(以下，称为“G1－suc－morT－OFF”)
工序1
4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸(以下，称为“G1－suc”)的制造
向十八烷－1－胺(21.94g)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入琥珀酸酐(8.96g，1.1eq)和三乙胺(17mL，1.5eq.)，在室温下搅拌7小时。进行减压浓缩，向残渣中加入丙酮150mL，搅拌16小时。抽滤沉淀物，用丙酮清洗(400mL)后，在30℃下减压干燥3小时，得到白色粉体G1－suc(29.1g，96.6％)。
工序2
4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧
代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基]甲酯(以下，称为“G1－suc－morT－OFF”)
的制造
向G1－suc(14.4g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.56g，1.2eq.)，在室温下进行搅拌。之后，加入1－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－5－甲基嘧啶－2，4(1H，3H)－二酮(以下，称为“morT－OH”)(18g，1.0eq.)和4－(N，N－二甲基氨基)吡啶4.57g，在70℃水浴上搅拌1小时。冷却至室温后，加入0.1M的磷酸二氢钠水溶液并搅拌一段时间后，去除水层，将有机层用0.1M的磷酸二氢钠水溶液和用水稀释二倍而得的饱和食盐水各清洗一次。将水层合并成一体并用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，馏去溶剂，进行减压干燥，得到4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基]甲酯(以下，称为“G1－suc－morT－ON”)(白色无定形，28.1g，89.5％)。将其溶于二氯甲烷140mL，一边在冰浴上进行搅拌一边加入2，2，2－三氟乙醇20mL和三异丙基硅烷10.3mL并搅拌一段时间后，滴加三氟乙酸5.1mL。从滴加结束起1小时后，向饱和碳酸氢钠水溶液100mL中加入冰，一边搅拌一边将反应液注入该冷却后的液体。在确认水层为pH7～8后，使用二氯甲烷从水层萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行过滤、浓缩。将二氯甲烷－甲醇混液用作移动相，以硅胶进行柱色谱法纯化，通过进行减压干燥，以粉末的形式得到了G1－suc－morT－OFF 19.89g。
1H－NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，bs)；7.25(1H，d，J＝1.6Hz)；5.72(1H，dd，J＝9.6Hz，2.6Hz)；5.65(1H，m)；4.14(2H，d，J＝5.2Hz)；3.98(1H，m)；3.23(2H，dd、J＝12.8Hz，7.0Hz)；3.12(2H，dd，J＝12Hz，2.6Hz)；2.95(2H，dd，J＝12.8Hz，1.8Hz)；2.60～2.75(4H，m)；2.47(2H，t，J＝6.8Hz)；1.95(3H，d，J＝1.6Hz)；1.48(2H、m)、1.21～1.34(29H，m)；0.88(3H，t，J＝6.4Hz)
ESI－MS(+)：593.36(M+H)
实施例2琥珀酸{[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1－
基)吗啉－2－基]甲基}{2－十八酰基氧基－1－[(十八酰基氧基甲基)乙基]}(以下，称为
“G2－suc－morT－OFF”)
工序1
4－((1，3－双(硬脂酰基氧基)丙烷－2－基)氧基)－4－氧代丁酸(以下，
称为“G2－suc”)的制造
向2－羟基丙烷－1，3－二基二硬脂酸酯1g(1.60mmol)中加入二氯甲烷(8mL)，接着加入琥珀酸酐176mg(1.76mmol)、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶293mg(2.40mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入1M的磷酸二氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到G2－suc(1.40g)。
工序2琥珀酸{[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1－
基)－4－三苯甲基－吗啉－2－基]甲基}{2－十八酰基氧基－1－[(十八酰基氧基甲基)乙
基]}(以下，称为“G2－suc－morT－ON”)的制造
向G2－suc(900mg，1.24mmol)和1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐277mg(1.45mmol)中加入二氯甲烷(5.2mL)，接着加入morT－OH 500mg(1.03mmol)、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶132mg(1.09mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入0.1M的磷酸二氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到了G2－suc－morT－ON(1.09g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(1H，s)；7.17～7.51(15H，m)；6.98(1H，s)；6.12(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)；5.25(1H，m)；4.34～4.37(1H，m)；4.26～4.30(2H，m)；4.11～4.16(2H，m)；4.00～4.08(2H，m)；3.35(1H，d，J＝11.2Hz)；3.10(1H，d，J＝11.6Hz)；2.60(4H，s)；2.30(4H，t，J＝7.6Hz)；1.83(3H，s)；1.38～1.44(2H，m)；1.24(60H，m)；0.87(6H，t，J＝6.8Hz)
工序3
G2－suc－morT－OFF的制造
向G2－suc－morT－ON中加入二氯甲烷(4.2mL)，在0℃下进行搅拌。接着在0℃下加入三异丙基硅烷127μL(0.62mmol)、三氟乙酸64μL(0.82mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到G2－suc－morT－OFF(373mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(1H，bs)；7.24(1H，s)；5.70(1H，d，J＝2Hz)；5.21～5.26(1H，m)；4.28～4.31(2H，m)；4.13～4.17(4H，m)；3.96～4.00(1H，m)；3.11(1H，dd，J＝12.4，2Hz)；2.94(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)；2.57～2.65(6H，m)；2.32(4H，t，J＝7.6Hz)；1.95(3H，s)；1.25(60H，m)；0.88(6H，t，J＝7.6Hz)
实施例3[{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)
吗啉－2－基}甲基]琥珀酸1，3－双(油酰基氧基)丙烷－2－基酯(以下，称为“G3－suc－
morT－OFF”)
工序1[{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－
4－三苯甲基吗啉－2－基}甲基]琥珀酸1，3－双(油酰基氧基)丙烷－2－基酯(以下，称为
“G3－suc－morT－ON”)的制造
以2－羟基丙烷－1，3－二基二油酸酯为原料，通过与实施例2的工序1同样的方法制造出4－((1，3－双(油酰基氧基)丙烷－2－基)氧基)－4－氧代丁酸(以下，称为“G3－suc”)。接着通过与实施例2工序2同样的方法制造出G3－suc－morT－ON。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(1H，s)；7.17～7.51(15H，m)；6.99(1H，s)；6.09～6.12(1H，m)；5.29～5.38(4H，m)；5.20～5.25(1H，m)；4.33～4.37(1H，m)；4.26～4.30(2H，m)；4.12～4.16(2H，m)；4.00～4.09(2H，m)；3.35(1H，d，J＝11.6Hz)；2.15(1H，d，J＝11.6Hz)；2.60(4H，m)；2.30(4H，t，J＝7.2Hz)；1.97～2.02(8H，m)；1.83(3H，s)；1.57～1.61(2H，m)；1.28(44H，m)；0.89(6H，t，J＝6.8Hz)
工序2
G3－suc－morT－OFF的制造
通过与实施例2工序3同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.97(1H，bs)；7.24(1H，s)；5.69～5.72(1H，m)；5.29～5.38(4H，m)；5.21～5.25(1H，m)；4.27～4.31(2H，m)；4.13～4.17(4H，m)；3.97～3.99(1H，m)；3.11(1H，d，J＝12Hz)；2.94(1H，d，J＝13.2Hz)；2.57～2.67(4H，m)2.31(4H，t，J＝7.6Hz)；1.99～2.00(11H，m)；1.26～1.29(46H，m)；0.87(6H，t，J＝6.8Hz)
实施例4
4－氧代－4－(4－硬脂酰基哌嗪－1－基)丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲
基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G4－suc-
morT－OFF”)。
工序1
4－氧代－4－(4－硬脂酰基哌嗪－1－基)丁酸(以下，称为“G4－suc”)的
制造
向硬脂酸1.68g(5.91mmol)、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.13g(5.91mmol)、1－羟基苯并三唑0.79g(5.91mmol)中加入四氢呋喃26mL，接着加入三乙胺1.45mL(10.7mmol)、哌嗪－1－羧酸叔丁酯1g(5.37mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到了4－硬脂酰基哌嗪－1－羧酸叔丁酯(1.64g；67％)。向其中加入二氯甲烷18mL，在0℃下搅拌，在0℃下加入三氟乙酸2.77mL(36.2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到1－(哌嗪－1－基)十八烷－1－酮(1.30g)。向粗体1.3g(3.70mmol)中加入二氯甲烷18mL，接着加入琥珀酸酐0.41g(4.10mmol)、三乙胺0.77mL(5.50mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，馏去反应液，向残渣中加入丙酮，在室温下浆料(slurry)清洗16小时。通过抽滤收集不溶物，用丙酮清洗，进行干燥，得到G4－suc(1.20g)。
工序2
4－氧代－4－(4－硬脂酰基哌嗪－1－基)丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－
2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基}甲酯(以下，称为
“G4－suc－morT－ON”)的制造
向G4－suc(982mg，2.17mmol)和1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐555mg(2.90mmol)中加入四氢呋喃(10mL)，在70℃下进行搅拌。接着加入morT－OH(1g，2.07mmol)、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶265mg(2.17mmol)，在70℃下搅拌30分钟。反应结束后，放冷至室温，向反应液中加入0.1M的磷酸二氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到G4－suc－morT－ON(1.68g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(1H，s)；7.16～7.50(15H，m)；6.97(1H，s)；6.10(1H，d，J＝8Hz)；4.34～4.36(1H，m)；4.04(2H，d，J＝4.8Hz)；3.57～3.64(4H，m)；3.44～3.48(4H，m)；3.32～3.34(1H，m)；3.09～3.12(1H，m)；2.60～2.64(4H，m)；2.31(2H，t，J＝7.6Hz)；1.82(3H，s)；1.23～1.42(32H，m)；0.86(3H，t，J＝6.8)
工序3
G4－suc－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法进行了制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(1H，bs)；7.23(1H，s)；5.67～5.70(1H，m)；4.12～4.19(2H，m)；3.96～4.01(1H，m)；3.47～3.67(8H，m)3.10～3.13(1H，m)；2.95～2.98(1H，m)；2.60～2.72(4H，m)；2.33(2H，t，J＝7.2Hz)；1.95(3H，s)；1.25～1.31(32H，m)；0.88(3H，t，J＝7.6Hz)
实施例5
4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酸[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧
代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基]甲酯(以下，称为“G5－tpa－morT－OFF”。)
工序1
4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酸[(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧
代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基]甲酯(以下，称为“G5－
tpa－morT－ON”)的制造
使用4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酸，通过与实施例2的工序2同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(1H，s)；7.97(2H，d，J＝8Hz)；7.77(2H，d，J＝8Hz)；7.17～7.46(15H，m)；6.95(1H，s)；6.12～6.16(1H，m)；4.49～4.51(1H，m)；4.25～4.33(2H，m)；3.42～3.47(2H，m)；3.35～3.38(1H，m)；3.21～3.24(1H，m)；1.79(3H，s)；1.23～1.44(34H，m)；0.86(3H，t，J＝6.8Hz)
工序2 G5－tpa－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(1H，bs)；8.11(2H，d，J＝8.4Hz)；7.84(2H，d，J＝8.4Hz)；7.24(1H，s)；6.14～6.17(1H，m)；5.74～5.77(1H，m)；4.40～4.45(2H，m)；4.13～4.19(1H，m)；3.45～3.50(2H，m)；3.14～3.18(1H，m)；3.05～3.08(1H，m)；1.93(3H，s)；1.26～1.41(34H，m)；0.89(3H，t，J＝7.6Hz)
实施例6
4－(4－(4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酰基)哌嗪－1－基)－4－氧代
丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基}
甲酯(以下，称为“G6－suc－morT－OFF”)
工序1
4－(4－(4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酰基)哌嗪－1－基)－4－氧代丁
酸(以下，称为“G6－suc”)的制造
使用4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酸来代替硬脂酸，通过与实施例4的工序1同样的方法进行制造。
工序2
4－[4－{4－(十八烷基氨基甲酰基)苯甲酰基}哌嗪－1－基]－4－氧代丁
酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基
吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G6－suc－morT－ON”)的制造
通过与实施例2的工序2同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(1H，bs)；7.81(2H，d，J＝7.6Hz)；7.16～7.50(17H，m)；6.97(1H，s)；6.08～6.10(1H，m)；4.33～4.39(1H，m)；4.02～4.04(2H，m)；3.31～3.79(11H，m)；3.08～3.11(1H，m)；2.60～2.69(4H，m)；1.81(3H，s)；1.23～1.44(34H，m)；0.86(3H，t，J＝6.4Hz)
工序3
G6－suc－morT－OFF的制造
向G6－suc－morT－ON493mg(0.47mmol)中加入二氯甲烷4.6mL、2，2，2－三氟乙醇0.4mL，在0℃下进行搅拌。接着在0℃下加入三异丙基硅烷145μL(0.70mmol)、三氟乙酸53μL(0.70mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到G6－suc－morT－OFF(372mg；98％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(1H，bs)；7.79(2H，d，J＝7.6Hz)；7.45(2H，d，J＝7.6Hz)；7.23(1H，s)；6.08～6.11(1H，m)；5.67～5.69(1H，m)；4.10～4.15(2H，m)；3.96～3.99(1H，m)；3.36～3.79(8H，m)；3.08～3.11(1H，m)；2.93～2.96(1H，m)；2.57～2.70(6H，m)；1.92(3H，s)；1.23～1.38(34H，m)；0.86(3H，t，J＝7.2Hz)
实施例7
3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧
代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G7－morT－OFF”)
工序1
3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧
代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基－吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G7－
morT－ON”)的制造
使用3，4，5－三(十八烷氧基)苯甲酸，通过与实施例2的工序2同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(1H，bs)；7.12～7.45(17H，m)；6.97(1H，s)；6.12～6.14(1H，m)；4.46～4.51(1H，m)；4.28～4.32(1H，m)；4.16～4.20(1H，m)；3.90～4.00(6H，m)；3.37～3.40(1H，m)；3.22～3.25(1H，m)；1.78～1.82(5H，m)；1.23～1.50(96H，m)；0.86(9H，t，J＝6.8Hz)
工序2
G7－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(1H，bs)；7.22(3H，m)；5.69～5.72(1H，m)；4.32～4.36(2H，m)；4.08～4.12(1H，m)；3.94～4.01(6H，m)；3.11～3.14(1H，m)；3.02～3.05(1H，m)；2.64～2.72(2H，m)；1.90(3H，m)；1.23～1.45(96H，m)0.86(9H，t，J＝7.2Hz)
实施例8琥珀酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1
(2H)－基)吗啉－2－基}甲基(2－[{3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酰基氧基}氧基]乙基)
酯(以下，称为“G8－suc－morT－OFF”)
工序1
3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酸2－羟乙酯的制造
向3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酸1.5g(1.60mmol)、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐370mg(1.90mmol)、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶240mg(1.90mmol)中加入氯仿8.1mL，接着加入乙二醇120mg(1.90mmol)，在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入1M的磷酸二氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酸2－羟乙酯(882mg；56％)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.26(2H，s)；4.45～4.47(2H，m)；3.95～4.03(8H，m)；1.25～1.52(96H，m)；0.88(9H，t，J＝7.2Hz)
工序2琥珀酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－
基)－4－三苯甲基吗啉－2－基}甲基(2－[{3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酰基氧基}氧
基]乙基)酯(以下，称为“G8－suc－morT－ON”)的制造
通过与实施例2的工序1同样的方法，得到4－氧代－4－(2－[{3，4，5－三(十八烷基氧基)苯甲酰基}氧基]乙氧基)丁酸(以下，称为“G8－suc”)后，通过与实施例2的工序2同样的方法得到G8－suc－morT－ON。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(1H，bs)；7.12～7.43(17H，m)；6.97(1H，s)；6.07～6.10(1H，m)；4.33～4.46(5H，m)；3.91～4.07(8H，m)；3.31～3.34(1H，m)；3.07～3.10(1H，m)；2.56～2.60(4H，m)；1.68～1.80(5H，m)；1.23～1.50(96H，m)；0.86(9H，t，J＝7.2Hz)
工序3
G8－suc－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法得到G8－suc－morT－OFF。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，bs)；7，23(3H，m)；5.67～5.69(1H，m)；4.40～4.47(5H，m)；3.94～4.11(8H，m)；3.09～3.12(1H，m)；2.89～2.92(1H，m)；2.53～2.65(6H，m)1.90(3H，s)；1.23～1.45(96H，m)；0.86(9H，t，J＝6.8Hz)
实施例9
4－(双十八烷基氨基)－4－氧代丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－
二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G9－suc－morT－
OFF”)
工序1 4－(双十八烷基氨基)－4－氧代丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二
氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G9－
suc－morT－ON”)的制造
以N－十八烷基十八烷－1－胺为原料，通过与实施例2的工序1同样的方法制造出4－(双十八烷基氨基)－4－氧代丁酸(以下，称为“G9－suc”)。接着，通过与实施例2的工序2同样的方法制造出G9－suc－morT－ON。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(1H，bs)；7.17～7.43(15H，m)；6.98(1H，s)；6.06～6.09(1H，m)；4.31～4.35(1H，m)；4.01～4.03(2H，m)；3.08～3.34(8H，m)；2.52～2.64(4H，m)；1.82(3H，s)；1.23～1.52(64H，m)；0.85(6H，t，J＝6.8Hz)
工序2
G9－suc－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法进行制造。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(1H，bs)；7.27(1H，s)；5.68～5.72(1H，m)：4.12～4.20(2H，m)；3.98～4.01(1H，m)；3.10～3.29(5H，m)；2.94～2.97(1H，m)；2.60～2.70(6H，m)；1.95(3H，s)；1.25～1.49(64H，m)；0.88(6H，t，J＝7.2Hz)
实施例10
4－[{1－(十八烷基氨基)－1－氧代－3－苯基丙烷－2－基}氨基]－
4－氧代丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗
啉－2－基}甲酯(以下，称为“G10－suc－morT－OFF”)
工序1
4－[{1－(十八烷基氨基)－1－氧代－3－苯基丙烷－2－基}氨基]－4－
氧代丁酸{(2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三
苯甲基吗啉－2－基}甲酯(以下，称为“G10－suc－morT－ON”)的制造
向2－叔丁氧基羰基氨基－3－苯基－丙酸500mg(1.88mmol)中加入四氢呋喃9.4mL，接着，加入N－乙基－N－异丙基－丙烷－2－胺652μL(3.77mmol)、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶46mg(0.38mmol)、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐505mg(2.64mmol)、十八烷－1－胺，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入1M的磷酸二氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。通过硅胶色谱法对所得到的残渣进行纯化，得到叔丁氧基羰基氨基－N－十八烷基－3－苯基－丙烷酰胺(779mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18～7.28(5H，m)；5.57(1H，bs)；5.06(1H，bs)；4.20～4.26(1H，m)；2.95～3.12(4H，m)；1.40(9H，s)；1.14～1.28(32H，m)；0.86(3H，t，J＝6.8Hz)
向叔丁氧基羰基氨基－N－十八烷基－3－苯基－丙烷酰胺779mg(1.51mmol)中加入二氯甲烷15mL，接着加入三氟乙酸1.74mL(22.61mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，馏去溶剂，得到2－氨基－N－十八烷基－3－苯基－丙烷酰胺(620mg)。以粗生成物的状态进行与实施例2的工序1同样的反应，制造出G10－suc。接着，进行与实施例2的工序2同样的反应，制造出G10－suc－morT－ON。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(1H，bs)；7.16～7.32(20H，m)；6.98(1H，s)；6.29～6.31(1H，m)；6.10～6.12(1H，m)；5.56～5.59(1H，m)；4.51～4.57(1H，m)；4.35～4.37(1H，m)；4.02(2H，d，J＝5.6Hz)；3.73～3.77(1H，m)；2.92～3.33(6H，m)；2.39～2.67(4H，m)；1.84(3H，s)；1.21～1.45(32H，m)；0.88(3H，t，J＝7.6Hz)
工序2
G10－suc－morT－OFF的制造
通过与实施例2的工序3同样的方法得到目标物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.33(1H，bs)；7.16～7.32(6H，m)；6.38～6.40(1H，m)；5.67～5.71(2H，m)；4.54～4.58(1H，m)；4.08～4.16(3H，m)；3.94～4.01(1H，m)；2.91～3.17(5H，m)；2.46～2.79(5H，m)；1.94(3H，s)；1.13～1.36(32H，m)；0.88(3H，t，J＝7.6Hz)
以下，将上述实施例1～实施例10所记载的化合物的化学结构式示于表5。
[表5]
实施例11((2S，6R)－6－(4－苯甲酰胺－2－氧代嘧啶－1(2H)－基)－4－((二甲基氨基)(((2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)甲氧基)磷酰基)吗啉－2－基)甲基4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸酯(以下，称为G1－suc－PMO[C－T]－ON(3))的制造
将以流速0.1mL/分钟被送液的下述所示的a液2mL与以流速0.1mL/分钟被送液的下述所示的b液2mL在静态混合器(static mixer)中混合后，在0.8mL管式反应器中在室温下进行4分钟反应。之后，使其与以流速0.1mL/分钟被送液的下述所示的c液2mL混合，在5mL管式反应器中在室温下进行16.7分钟反应。之后，进一步使其与以流速0.3mL/分钟被送液的下述所示的d液混合，在10mL管式反应器中在室温下进行16.7分钟反应。用10％硫代硫酸钠水溶液将所得到的溶液回收后，用乙腈将有机层稀释10倍，通过HPLC进行了分析(原料Rt：14.79min，目标物Rt：17.13min，转化产率91.3％)。
a液：使二氯(二甲氨基)膦145μL(1.26mmol)溶解于二氯甲烷9mL。
b液：使1－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－5－甲基嘧啶－2，4(1H，3H)－二酮(1)609mg(1.26mmol)和N，N－二异丙基乙胺549μL(3.15mmol)溶解于二氯甲烷9mL。
c液：使4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸[(2S，6R)－6－(4－苯甲酰胺－2－氧代嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基]甲酯(2)430mg(0.63mmol)和N，N－二异丙基乙胺274μL(1.58mmol)溶解于二氯甲烷9mL。
d液：使双(单过氧邻苯二甲酸)镁六水合物(Magnesium MonoperoxyphthalateHexahydrate，MMPP)651mg(1.05mmol)溶解于水42mL。
实施例12((2S，6R)－4－((二甲基氨基)(((2S，6R)－4－((二甲基氨基)(((2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)甲氧基)磷酰基)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基)甲氧基)磷酰基)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基)甲基4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸酯(以下，称为G1－suc－PMO[T－T－T]－ON(5))的制造
将以流速0.5mL/分钟被送液的下述所示的a液2mL与以流速0.5mL/分钟被送液的下述所示的b液2mL在静态混合器中混合后，在0.4mL管式反应器中在室温下进行0.4分钟反应。之后，使其与以流速0.5mL/分钟被送液的下述所示的c液2mL混合，在5mL管式反应器中在室温下进行3.3分钟反应。将所得到的溶液中的100μL与0.02M碘溶液(THF/水＝99.8/0.2，v/v)200μL进行混合，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，将有机层和水层分离后，用乙腈将有机层稀释10倍，通过HPLC进行了分析(原料Rt：12.69min，目标物Rt：15.35min，转化产率90.4％)。
a液：使二氯(二甲氨基)膦40μL(0.35mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
b液：使1－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－5－甲基嘧啶－2，4(1H，3H)－二酮(1)169mg(0.35mmol)和N，N－二异丙基乙胺137μL(0.788mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
c液：使G1－suc－PMO[T―T]－OFF(4)162mg(0.175mmol)和N，N－二异丙基乙胺76μL(0.438mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
在实施例13～15中使用以下的分析条件。
＜ODS条件＞
柱：Waters XBridge C8(5μm，4.6×75mm)，60℃
检测波长：264nm
移动相A：50mM TEAAaq.
移动相B：MeOH
流速：0.75mL/min
梯度：70％－95％B(0－20min)95％B(20－26min)75％B(26－35min)
实施例13((2S，6R)－6－(6－苯甲酰胺－9H－嘌呤－9－基)－4－((((2S，6R)－6－(6－苯甲酰胺－9H－嘌呤－9－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)甲氧基)(二甲基氨基)磷酰基)吗啉－2－基)甲基4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸酯(以下，称为G1－suc－PMO[ABz―ABz]－ON(8))的制造
将以流速1mL/分钟被送液的下述所示的a液2mL与以流速1mL/分钟被送液的下述所示的b液2mL在静态混合器中混合后，在2mL管式反应器中在室温下进行1分钟反应。之后，使其与以流速1mL/分钟被送液的下述所示的c液2mL混合，在10mL管式反应器中在室温下进行3.3分钟反应。将所得到的溶液中的100μL与0.02M碘溶液(THF/水＝99.8/0.2，v/v)200μL进行混合，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，将有机层和水层分离后，用乙腈将有机层稀释10倍，通过HPLC进行了分析(原料Rt：13.40min，目标物Rt：18.72min，转化产率86.9％)。
a液：使二氯(二甲氨基)膦15μL(0.132mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
b液：使N－(9－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－9H－嘌呤－6－基)苯甲酰胺(6)55mg(0.114mmol)和N，N－二异丙基乙胺50μL(0.290mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
c液：使G1－suc－morA－OFF(7)62mg(0.0878mmol)和N，N－二异丙基乙胺38μL(0.220mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
实施例14((2S，6R)－6－(6－苯甲酰胺－9H－嘌呤－9－基)－4－((二甲基氨基)(((2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)甲氧基)磷酰基)吗啉－2－基)甲基4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸酯(以下，称为G1－suc－PMO[ABz―T]－ON(9))的制造
将以流速1mL/分钟被送液的下述所示的a液2mL与以流速1mL/分钟被送液的下述所示的b液2mL在静态混合器中混合后，在2mL管式反应器中在室温下进行1分钟反应。之后，使其与以流速1mL/分钟被送液的下述所示的c液2mL混合，在10mL管式反应器中在室温下进行3.3分钟反应。将所得到的溶液100μL与0.02M碘溶液(THF/水＝99.8/0.2，v/v)200μL进行混合，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，将有机层和水层分离后，用乙腈将有机层稀释10倍，通过HPLC进行了分析(原料Rt：13.63min，目标物Rt：18.79min，转化产率98.7％)。
a液：使二氯(二甲氨基)膦26μL(0.228mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
b液：使1－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－5－甲基嘧啶－2，4(1H，3H)－二酮(1)110mg(0.216mmol)和N－乙基吗啉73μL(0.580mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
c液：使G1－suc－morA－OFF(7)124mg(0.176mmol)和N，N－二异丙基乙胺76μL(0.439mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL。
实施例15((2S，6R)－4－((二甲基氨基)(((2S，6R)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)甲氧基)磷酰基)－6－(5－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢嘧啶－1(2H)－基)吗啉－2－基)甲基4－(十八烷基氨基)－4－氧代丁酸酯(以下，G1－suc－PMO[T―T]－ON(11))的制造
将以流速0.5mL/分钟被送液的下述所示的a液2mL与以流速0.5mL/分钟被送液的下述所示的b液2mL在静态混合器中混合后，在2mL管式反应器中在室温下进行2分钟反应。之后，使其与以流速1mL/分钟被送液的下述所示的c液2mL混合，在10mL管式反应器中在室温下进行6.7分钟反应。将所得到的溶液100μL与0.02M碘溶液(THF/水＝99.8/0.2，v/v)200μL进行混合，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，将有机层和水层分离后，用乙腈将有机层稀释10倍，通过HPLC进行了分析(原料Rt：12.21min，目标物Rt：18.10min，转化产率96.5％)。
a液：使二氯(二甲氨基)膦38μL(0.333mmol)溶解于二氯甲烷2.4mL。
b液：使1－((2R，6S)－6－(羟甲基)－4－三苯甲基吗啉－2－基)－5－甲基嘧啶－2，4(1H，3H)－二酮(1)105mg(0.216mmol)和N，N－二异丙基乙胺95μL(0.549mmol)溶解于二氯甲烷2.4mL。
c液：使G1－suc－morT－OFF(10)100mg(0.166mmol)和N，N－二异丙基乙胺72μL(0.416mmol)溶解于二氯甲烷2.4mL。
Claims (21)
1.一种通式[C－1－1]所示的化合物的制造方法，其包括如下工序：
使通式[B－1－1]所示的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[B－1－2]的化合物；
工序2)，使所述通式[B－1－2]的化合物与通式[A－1]所示的化合物反应，形成通式[C－1－1]所示的化合物，
式[B－1－1]中，
BP分别相同或不同地表示可任选地被保护的核碱基；
p表示整数1～10；
Q1表示能够在酸性条件下去除的基团；
W分别相同或不同地表示孤电子对、氧原子或硫原子；以及
X分别相同或不同地表示被能够在中性条件下脱离的基团取代的羟基、1，1，3，3－四(C1－6烷基)胍基、C1－6烷氧基、二(C1－6烷基)氨基、单(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基、二(被能够在碱性条件下脱离的基团取代的氨基－C1－6烷基)氨基或下述通式[2]所示的取代基，
式[2]中，
*表示与P的键合位置；
a表示整数0～2；
E表示CH2、CH－A1或N－A2；
A1表示C1－6烷基、被能够在碱性条件下去除的基团取代的单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基、被能够在碱性条件下去除的基团取代的氨基、被能够在碱性条件下去除的基团取代的单(C1－6烷基)氨基、二(C1－6烷基)氨基、三(C1－6烷基)铵基、由被能够在碱性条件下去除的基团取代的脒基取代的氨基或下述通式[3]所示的取代基；以及
A2表示C1－6烷基、被能够在碱性条件下去除的基团取代的单(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、二(C1－6烷基)氨基－C1－6烷基、三(C1－6烷基)铵基－C1－6烷基、能够在碱性条件下去除的基团、芳基或杂芳基，
式[3]中，
*表示与E的键合位置；
b表示整数0～2；
c表示0或1；
R11表示C1－6烷基；以及
M表示CH2、氧原子、硫原子或N－(能够在碱性条件下去除的基团)，
式[P]中，X与上述同义，LG1和LG2相同或不同地为离去基团，例如卤素，所述卤素是氯、溴、碘，特别是氯，
式[B－1－2]中，p、BP、Q1、W、X以及LG1与上述同义；
式[A－1]中，
BP、W以及X与上述同义，
G表示：
(1)硅取代基，
(2)长链烷基－羰基，
(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基，或
(4)下述通式[7]所示的取代基；
n表示整数1～50；以及
T表示单键或下述通式[11]所示的取代基，在G为硅取代基的情况下，T为单键，
Z-L*
[7]
式[7]中，
*表示与T的键合位置；
Z表示：
(1)(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氧基，
(2)(溶解于有机溶剂的可溶性聚合物)－氨基，
(3)长链烷基氧基，
(4)固相载体，或
(5)下述通式[8A]～[8N]所示的取代基；以及
L表示通式[10]所示的取代基，
式[8A]～[8N]中，
*表示与L的键合位置；
j表示整数0～4；
k表示整数0～5；
R8a表示氢原子或C1－6烷基；
R8b分别相同或不同地表示长链烷基；
R8c分别相同或不同地表示下述通式[9A]～[9E]所示的取代基；
R8d分别相同或不同地表示氢原子、卤素、可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基或可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基氧基；
R8e表示：
(1)长链烷基，
(2)长链烷基－羰基，或
(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基；以及R8f表示：
(1)长链烷基，
(2)长链烷基－羰基，或
(3)长链烯基－羰基，
式[9A]～[9E]中，
*表示键合位置；以及
R9表示长链烷基和/或长链烯基，
式[10]中，
*表示与Z的键合位置；
**表示与T的键合位置；以及
L1表示可任选地被取代的C2－10亚烷基或可任选地被取代的C6－10亚芳基，
式[11]中，
X和W与上述同义；
*表示与上述通式[4a]～[4d]的**O、*O或*N的键合位置；
**表示与G的键合位置；以及
q表示整数0～10，
式[C－1－1]中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。
2.一种通式[C－1－1]所示的化合物的制造方法，其包括如下工序：
使通式[A－1]所示的化合物与通式[P]的化合物反应，形成通式[A－1－3]的化合物；以及
工序2’)，使所述通式[A－1－3]的化合物与通式[B－1－1]所示的化合物反应，形成通式[C－1－1]所示的化合物，
式[A－1]中，n、BP、G、T、W以及X与权利要求1同义，
式[P]中，X、LG1以及LG2与权利要求1同义，
式[A－1－3]中，n、BP、W、X、G、T以及LG1与权利要求1同义，
式[B－1－1]中，p、BP、W、X、Q1与权利要求1同义，
式[C－1－1]中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，还包括如下工序：
用氧化剂对通过权利要求1或2所述的方法形成的通式[C－1－1]的化合物进行处理，形成通式[C－1]所示的化合物，
式[C－1]中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与权利要求1和2同义。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，还包括如下工序：
在包含通过权利要求3的方法形成的化合物[C－1]的反应混合物中添加包含酸的溶液，在同一体系内连续实施Q1的去除反应，形成通式[E－1]所示的化合物，
式[E－1]中，n、p、BP、Q1、G、T、W以及X与权利要求1和2同义。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，还包括如下工序：
从通式[A－1－1]的化合物去除Q1，形成通式[A－1]的化合物，
式[A－1－1]中，n、BP、Q1、G、T、W以及X与权利要求1和2同义，
式[A－1]中，BP、W、X、G、T以及n与上述同义。
6.一种通式[C－1]所示的化合物的制造方法，其包括如下工序：
从通式[A－1－1]的化合物去除Q1，形成通式[A－1]的化合物，使该通式[A－1]的化合物与通式[B－1]的化合物反应，形成通式[C－1]所示的化合物，
式[A－1－1]中，n、BP、G、T、W以及X与权利要求1和2同义，
式[A－1]中，BP、W、X、G、T以及n与上述同义，
式[B－1]中，BP、Q1、W、X、G以及T与上述同义；
D为卤素，
p为整数1～10，
式[C－1]中，n、p、BP、Q1、W、X、G以及T与上述同义。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，包括如下工序：
将含有所述通式[A－1]的化合物的溶液和含有所述通式[B－1]的化合物的溶液供给至流通反应器，形成所述通式[C－1]的化合物，然后，根据情况，
将含有所述通式[C－1]的化合物的溶液和含有酸的溶液供给至流通反应器，去除Q1来形成式[E－1]的化合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，包括如下工序：
将含有所述通式[A－1－1]的化合物的溶液和含有酸的溶液供给至流通反应器，去除Q1来形成式[A－1]的化合物，
然后，将含有所述通式[A－1]的化合物的溶液和含有所述通式[B－1]的化合物的溶液供给至下一个流通反应器，形成所述通式[C－1]的化合物。
9.一种通式[B－0－1]的化合物的制造方法，其包括如下工序：
使通式[B－0]的化合物与通式[P]的化合物反应，
式[B－0]中，BP和Q1与权利要求1同义，
式[P]中，X、LG1以及LG2与权利要求1同义，
式[B－0－1]中，BP、Q1、X以及LG1与上述同义。
10.一种通式[C－0－1]的化合物的制造方法，其包括如下工序：
使通式[B－0－1]的化合物与通式[A－0]的化合物反应，
式[B－0－1]中，BP、Q1、X以及LG1与权利要求1同义，
式[A－0]中，BP、G以及T与权利要求1同义，
式[C－0－1]中，BP、Q1、G、T以及X与上述同义。
11.一种通式[C－0]的化合物的制造方法，其包括如下工序：
用氧化剂对通式[C－0－1]的化合物进行处理，
式[C－0－1]中，BP、Q1、G、T以及X与权利要求1和2同义，
式[C－0]中，BP、Q1、G、T、W以及X与上述同义。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其中，
BP为可任选地被保护的核碱基；
Q1为能够在酸性条件下脱离的基团；
W为孤电子对、氧原子或硫原子；
X为二(C1－6烷基)氨基或选自通式[2－1]～[2－8]所示的取代基；
G选自通式[7]所示的取代基；
T为单键或下述通式[11]所示的取代基，
n为1～25，
式[2－1]～[2－8]中，*表示与P的键合位置，
Z-L*
[7]
式[7]中，
*表示与T的键合位置；
Z为通式[8A]～[8D]、[8E]、[8G]、[8H]、[8J]、[8K]、[8N]所示的取代基；
L为通式[10]所示的取代基，
式[8A]～[8D]、[8E]、[8G]、[8H]、[8J]、[8K]、[8N]中，
*表示与L的键合位置；
k表示整数0～5；
R8a表示氢原子或C1－6烷基；
R8b分别相同或不同地表示长链烷基；
R8c分别相同或不同地表示下述通式[9A]所示的取代基；
R8d分别相同或不同地表示氢原子、卤素、可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基或可任选地被1个～13个卤素取代的长链烷基氧基；
R8e表示：
(1)长链烷基，
(2)长链烷基－羰基，或
(3)被1个～5个长链烷基氧基和/或长链烯基氧基取代的苯甲酰基；以及
R8f表示：
(1)长链烷基，
(2)长链烷基－羰基，或
(3)长链烯基－羰基，
*O-R9
[9A]
式[9A]中，
*表示键合位置；以及
R9表示长链烷基和/或长链烯基，
式[10]中，
*表示与Z的键合位置；
**表示与氧原子的键合位置；以及
L1表示可任选地被取代的C2－10亚烷基或可任选地被取代的C6－10亚芳基，
式[11]中，
X和W与上述同义；
*表示与O的键合位置；
**表示与G的键合位置；以及
q表示整数0～10。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其中，
BP为可任选地被保护的核碱基；
Q1为H或能够在酸性条件下脱离的基团；
W为氧原子；
X为二(C1－6烷基)氨基；
G选自由下式构成的组中；
T为单键；
n为1～25，
式中，*表示与T的键合位置。
14.根据权利要求4～13中任一项所述的制造方法，其包括如下工序：
在三氟乙酸和2，2，2－三氟乙醇以及根据情况加入的三异丙基硅烷或乙醇的存在下，从化合物去除Q1，
式中，Q1为三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基，
并且，n、BP、W、X、G以及T与上述同义。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中，
可任选地被保护的核碱基分别独立地为腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或它们的修饰碱基。
16.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中，
被保护的核碱基为该核碱基的氨基或羟基被保护基保护的核碱基，氨基的保护基分别独立地选自由苯甲酰基、4－甲氧基苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、4－叔丁基苯氧基乙酰基、4－异丙基苯氧基乙酰基、(二甲基氨基)亚甲基构成的组中，羟基的保护基分别独立地选自由2－氰基乙基、4－硝基苯乙基、苯基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基、可任选地在可取代的任意的位置被1～5个吸电子基团取代的苯基、二苯基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基苯基氨基甲酰基、1－吡咯烷基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、4－(叔丁基羧基)苄基、4－[(二甲基氨基)羧基]苄基、4－(苯基羧基)苄基构成的组中。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的方法，其中，
G选自由下式构成的组中；
T为单键，
式中，*表示与T的键合位置。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，
X为二(C1－6烷基)氨基。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的方法，其中，
LG1和LG2相同或不同地为卤素。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，其中，
W为氧原子。
21.根据权利要求3～19中任一项所述的方法，其中，
氧化剂为碘或单过氧邻苯二甲酸镁六水合物。
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